KR100542473B1 - 페린도프릴의 조절 방출을 위한 열성형가능한 고체 약제조성물 - Google Patents

페린도프릴의 조절 방출을 위한 열성형가능한 고체 약제조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 페린도프릴 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염과, 폴리메타크릴레이트 족에 속하는 중합체를 기재로 하는 혼합물의 가열식 열성형에 의해 수득되는, 방출이 조절된 신규한 고체 약제 조성물에 관한 것이다.
페린도프릴, 폴리메타크릴레이트, 열성형.

Description

페린도프릴의 조절 방출을 위한 열성형가능한 고체 약제 조성물 {THERMOFORMABLE SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR CONTROLLED RELEASE OF PERINDOPRIL}
본 발명은 폴리메타크릴레이트 족에 속하는 중합체(들)를 기재로 하는 혼합물을 고온 상태에서 열성형시킴에 의해 수득되는, 페린도프릴(perindopril)의 조절 방출을 위한 신규한 고체 약제 조성물에 관한 것이다.
약제 활성 성분을 조절 방출하기 위한, 경구, 구강, 설하, 눈, 직장, 질 및/또는 비경구 경로 투여용의 수많은 약제 조성물이 제안 및 제조되어왔다. 이러한 신규한 조성물의 목적은 본질적으로:
- 약제의 투여 빈도를 감소시키고,
- 표적 매질 또는 생리적 부위에서 활성 성분이 비교적 일정한 수준이 되도록 하며,
- 약제의 약리적 활성에 맞는 방출 프로파일을 획득하는 것이다.
조절 방출을 위해 가장 일반적으로 이용되는 원리는 가장 빈번하게 자연에서 중합성인, 매트릭스 중의 부형제와 함께 활성 성분(들)을 혼합시키는 것이다.
착안된 매트릭스 조성물이 어떤 것이든지, 이들의 제조는 다음과 같은 특정한 제조상의 문제에 직면한다:
- 여러 단계로 구성된 복잡한 제조 공정,
- 사용되는 부형제와 관련하여 제조 공정 동안 활성 성분의 안정성,
- 종종 경시적으로 가변적이며, 예를 들어 압축 공정에서 중합체 회분의 입경에 의존적인 활성 성분(들)의 방출 속도의 정밀한 조절,
- 본질적으로 단지 하나의 투여 경로에 적절한 약제 형태가 수득되도록 하는 제조 공정,
- 다수의 단계로 인한 회분들의 재현성.
다음 화학식의 화합물, 페린도프릴은
Figure 112003022927784-pct00001
매우 유용한 약리적 특성을 갖는다. 이것은 특히, 예를 들어, 특정 효소인 카르복시폴리펩티다아제, 엔케팔리나아제 및 키니나아제 II에 대한 억제 작용을 갖는다. 이것은 특히, 전환 효소에 대한 작용에 의해 -몇몇 경우, 동맥 고혈압의 원인이 되는- 옥타펩티드 앤지오텐신 II로의 데카펩티드 앤지오텐신 I의 전환을 억제한다.
페린도프릴 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 사용으로 고혈압 질환 및 심장 장애의 원인이 되는 효소들의 활성을 감소시키거나, 심지어 억제할 수 있다. 키니나아제 II에 대한 작용이 순환하는 브래디키닌을 증가시키고, 또한 그 에 의해 동맥압을 감소시킨다.
현재 페린도프릴의 tert-부틸아민 염은 즉시-방출되는 약제 조성물의 형태로 경구 경로를 통해 투여된다. 따라서, 이 활성 성분을 조절 방출하도록 하는 신규한 약제 조성물의 제안은 특히 가치있는 것이다.
본 발명의 목적은 열성형 기술을 이용하여, 페린도프릴 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 조절 방출할 수 있도록 하는 고체 약제 조성물을 획득함에 의해 상기 기술한 일반적인 성질의 문제점을 해소시킬 수 있는 대안을 제공하는 것이다. 이것은 특히 최종 생약 형태의 제조를 위한 제조 단계수를 감소시킴으로써, 재현성 및 경제적인 비용의 문제를 해결할 뿐 아니라, 일련의 제조내에서 시간 및 공간을 절약할 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명은 상기 고체 약제 조성물의 제조 중에 가소제 및 활성 성분(들)의 방출을 조절하는 제제를 첨가하지 않도록 하는 폴리메타크릴레이트의 신규한 적용에 관한 것이다. 본 출원인이 완성한 대로, 본 발명은, 따라서, 생약 제형화에 수반되는 제품의 수를 제한하고, 그에 의해 저장(stocking) 및 공급의 문제 뿐 아니라 환경 관리와 관련된 문제들을 축소시킨다.
고온 상태에서의 열성형은 특히 압출 성형, 공동(co)-압출 성형, 사출 성형 및 공동(co)-사출 성형 기술과 관련이 있다. 이러한 별개의 기술은 플라스틱 분야에 잘 알려져 있고, 자동차 및 포장 부분에서 광범위하게 이용되어 왔다.
이러한 특성, 및 열성형에 이용가능한 중합체의 물리 화학적 성질 때문에, 상기 기술, 특히 단순 압출 성형은 활성 성분을 제형화하는 분야에서 그 적용이 증 가하고 있다.
따라서, 많은 특허가, 하나 이상의 활성 성분, 하나 이상의 압출 성형 가능한 약제학적으로 허용되는 중합체, 가소제 및/또는 저지제를 포함하는 혼합물 (마지막 화합물이 활성 성분의 방출을 조절할 수 있음)의 압출 성형에 의해 얻어진 조절 방출성 약제 조성물에 대해 기술하고 있다.
특히, 특허 출원 WO 96/14058호는, 특히 치료 제제로서 압출 성형에 의해 생성된 매트릭스 중에 분산되는 오피오이드를 포함하는 약제 조성물을 청구한다. 따라서, 압출 성형용 매트릭스는 활성 성분, 용융될 수 있는 소수성 물질, 예컨대 알킬 셀룰로오스 또는 아크릴산 또는 메타크릴산 중합체, 및 소수성 물질, 에컨대 지방산 또는 지방산 알코올을 포함한다. 마지막 화합물이 저지제로서 기능하여 상기 활성 성분의 방출이 늦추어지도록 조절할 수 있다. 압출 성형 온도를 낮추기 위해 매트릭스에 가소제를 첨가시킨다.
미국 특허 제 5,102,668호에서는 pH에 독립적으로 조절 방출되는 약제 조성물을 기술하고, 상기 조성물은 폴리메타크릴레이트와 같은 중합체의 습윤 압출 성형에 의해 수득되며, 이 중합체는 낮은 pH에서 친수성이고 높은 pH에서 소수성이다. 폴리메타크릴레이트로서 Eudragit
Figure 112003022927784-pct00002
(유드라지트
Figure 112003022927784-pct00003
) E100을 이용하는 것이 바람직하다. 이렇게 수득된 압출물은 후속적으로 구형화 단계를 거쳐야 하며, 이후 Eudragit
Figure 112003022927784-pct00004
(유드라지트
Figure 112003022927784-pct00005
) NE 30 D로 구성된 중합체 필름으로 덮히는 것이 바람직하다. 압출물을 포함하는 중합체와 코팅 필름을 포함하는 중합체 사이의 결합이 이 발명의 특정한 기술적 문제를 해결하며, 즉 용해 매질의 pH의 함수로서 활성 성 분의 방출을 조절한다.
또한 언급될 수 있는 종래 기술 중에서, DE 41 38 513호의 명세서에서는 하나 이상의 활성 성분, 폴리메타크릴레이트 및 N-비닐피롤리돈 및/또는 히드록시알킬 (메틸)셀룰로오스의 중합체를 포함하는 혼합물의 연속적인 압출 성형에 의한 조절 방출 약제 조성물의 제조 방법을 제시한다. 마지막 화합물이 가소제로서 사용되어 활성 성분의 조절 방출을 제어하는 역할을 한다.
또한, 논문 Pharm. Res. 1996, 13(5), 804-808은 Eudragit
Figure 112003022927784-pct00006
(유드라지트
Figure 112003022927784-pct00007
) E100의 고온 압출 성형에 대해 기술하고, 활성 성분의 조절 방출을 가능하게 하는 필름을 생성하기 위해 여기에 가소제 (12% 이상의 트리에틸 시트레이트)를 첨가시켰다.
유사하게, 저널 J. Cont. Rel. 1995, 36, 243-250 및 Drug Dev. Ind. Pharm. 1994, 20, 1323-1339에서는 가소제(트리아세틴)를 첨가시킨 Eudragit
Figure 112003022927784-pct00008
(유드라지트
Figure 112003022927784-pct00009
) RS PM을 이용하여 고온 압출 성형에 의해 미립을 생성하는 것을 보고한다. 활성 성분의 방출 동력학은 신속하며, 미립은 모든 활성 성분을 방출시키지 않는다. 압출 성형 온도는 130℃ 내지 140℃ 범위이다.
따라서, 이렇게 다양한 문서에서 신규한 약제 조성물을 얻기 위한 단순 압출 성형 기술의 적용을 기술하고 있다. 사출 성형 및 공동-사출 성형 기술은 훨씬 덜 연구되었고, 주로 셀룰로오스 유도체, 전분 또는 폴리에틸렌 글리콜을 기재로 하는 매트릭스의 고체 약제 조성물과 관련이 있다.
마지막으로, 공동-압출 성형 기술과 관련하여, 특허 출원 FR 2 766 088호는 조절 방출 장치를 제조할 수 있는 제품의 제조 방법에 대해 기술하며, 상기 방법은 중합체와 활성 성분을 공동-압출 성형시키는 것을 포함하고, 이용된 중합체는 가교제의 존재 또는 부재하에 가교화가 가능한 유기 규산염 화합물인 것이 바람직하다.
본 발명은 페린도프릴 또는 약제학적으로 허용되는 그 염과, 가소성을 갖고 약제학적으로 허용되는 중합체(들)의 단순 혼합에 의해 가소제 또는 저지제 첨가 없이 간단하고 경제적인 방법으로 조절 방출성 고체 약제 조성물을 직접 제조하는 것을 가능하게 하고, 여기서 상기 혼합물은 열성형된다. 상기 조성물에서 활성 성분의 양에 대하여 단지 사용되는 가소성 중합체(들) 및 그 양을 신중하게 선택함에 의해 활성 성분의 방출을 지속적으로 조절할 수 있다. 본 발명에 따른 약제 조성물이 신규하다는 사실 이외에, 이들에 의해 페린도프릴 및 약제학적으로 허용되는 그 염 및 최상의 투여 방법에 용이하게 적용가능한 생약 형태를 수득하는 것이 가능하고, 이것은 조절 방출 및 재현 가능한 방출을 확실하게 한다.
본 발명의 한가지 목적은 페린도프릴 또는 약제학적으로 허용되는 그 염, 및 가소성을 갖는 중합체(들)의 단순 혼합물을 포함하는 조절 방출성 고체 약제 조성물을 획득하는 것이고, 상기 중합체(들)는, 가소제 및/또는 저지제의 첨가 및 용매의 사용 없이, 폴리메타크릴레이트의 군으로 구성된다.
놀랍게도, 본 출원인의 고체 약제 조성물은, 이들의 특정 구조로 인해, 압출 성형, 공동-압출 성형, 그리고 또한 사출 성형 또는 공동-사출 성형의 기술에 균일하게 잘 적용될 수 있다. 상기 기술에 적용시킴으로써, 예컨대, 특히 경구, 구강, 설하, 눈, 질, 직장 및 비경구 경로의 다양한 투여 경로에 적절한 크기 및 기하학 을 갖는 형태로 매트릭스를 초래한다. 본 발명에 따른 약제 조성물의 이러한 이점이, 동일한 원료에서 출발하여, 상기 조성물에 혼입된 페린도프릴 및 약제학적으로 허용되는 그 염, 및 이것을 위한 가장 적절한 투여 경로에 가장 적합한 생약 제형의 제조를 예견할 수 있도록 한다.
최종적으로, 본 발명의 한가지 목적은 사용된 페린도프릴과 가소성 중합체의 양을 단순히 조절하여 간단한 방법으로 페린도프릴의 방출을 조절할 수 있는 고체 약제 조성물을 수득하는 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은, 특히 경구 경로를 통해 투여할 수 있는, 페린도프릴 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 폴리메타크릴레이트의 군으로부터 선택된 하나 이상의 중합체의 열성형 혼합물을 포함하는 조절 방출성 고체 약제 조성물에 관한 것이고, 페린도프릴의 조절 방출은 단지 사용된 폴리메타크릴레이트(들)의 양, 화학적 성질 및 상기 조성물의 제조에 적용되는 기술에 의해 확보된다.
본 발명에 따른 약제 조성물에서, 페린도프릴은 tert-부틸아민 염의 형태인 것이 바람직하다.
조절 방출 약제 조성물이란 수분(즉시 방출에 상응함) 내지 20시간 이상의 기간(연장된 방출에 상응함)에 걸쳐 페린도프릴을 방출시키는 것을 의미하고, 상기 방출이 조성물의 투여 이후 지연된 시간 후에 발생할 수 있도록 하는 것으로 이해된다. 방출 지연 약제 조성물의 경우, 잠복 시간 (상기 조성물의 투여와 활성 성분의 방출 사이의 시간에 상응함)은 30분 내지 8시간일 수 있고, 활성 성분이 상기 정의한대로 즉시 방출되거나 연장 방출될 수 있다. 본 발명내에서, 또한 방출 프 로파일의 조합, 예를 들어 활성 성분의 일부를 즉시 방출하고 이어서 한번 이상의 지연된 방출(들)을 갖는 약제 조성물을 수득할 수 있다.
폴리메타크릴레이트는 메타크릴산과 아크릴산 또는 메타크릴산 에스테르의 완전히 중합된 공중합체에 상응하는 메타크릴산의 공중합체인 것으로 이해된다. 상기 폴리메타크릴레이트는 일반적으로 Eudragit
Figure 112005041026709-pct00010
(유드라지트
Figure 112005041026709-pct00011
)의 명칭으로 언급되며 분말 또는 미립 형태로 존재할 수 있다.
열성형성 혼합물이란 가열 및 순환 스크류에 의한 전단 응력의 연합 효과하에, 예를 들어 압출 성형, 공동-압출 성형, 사출 성형 및 공동-사출 성형의 기술에 의해 변형을 진행시킬 수 있는 혼합물로 이해된다.
시판되는 다양한 Eudragit
Figure 112003022927784-pct00012
(유드라지트
Figure 112003022927784-pct00013
) 제품 중에서, 본 발명에서는 Eudragit
Figure 112003022927784-pct00014
(유드라지트
Figure 112003022927784-pct00015
) RL 및 RS를 이용하는 것이 바람직하고, 이것은 소량의 4차 암모늄기를 갖는 메타크릴산 에스테르 및 아크릴산의 완전히 중합된 공중합체로 구성된 암모늄 메타크릴레이트의 공중합체이다.
상기 Eudragit
Figure 112003022927784-pct00016
(유드라지트
Figure 112003022927784-pct00017
) 제품이 다음 화학식 (I)에 해당된다:
Figure 112003022927784-pct00018
상기 식에서,
R1은 수소 원자 또는 메틸기이고,
R2는 메틸기 또는 에틸기이며,
R3는 메틸기이고,
R4는
Figure 112003022927784-pct00019
기이다.
특히 바람직하게는, 본 발명의 열성형성 혼합물에 이용된 Eudragit
Figure 112005041026709-pct00020
(유드라지트
Figure 112005041026709-pct00021
) 제품이 Eudragit
Figure 112005041026709-pct00022
(유드라지트
Figure 112005041026709-pct00023
) RLPO 및/또는 RSPO이고, 이것은, 각각 1:2:0.2 및 1:2:0.1 비율의 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸 메타크릴레이트 클로라이드)들에 해당된다.
본 발명의 또다른 바람직한 구체예에 따라서, 본 발명의 열성형성 혼합물은 타입 E의 Eudragit
Figure 112005041026709-pct00024
(유드라지트
Figure 112005041026709-pct00025
)를 포함할 수 있다. 이 중합체는 1:2:1 비율의 폴리(부틸 메타크릴레이트, 2-(디메틸아미노에틸)메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트)에 해당된다. 타입 E의 Eudragit
Figure 112005041026709-pct00026
(유드라지트
Figure 112005041026709-pct00027
)를 폴리메타크릴레이트 중합체로서 열성형성 혼합물 중에 단독으로 이용할 수 있거나, Eudragit
Figure 112005041026709-pct00028
(유드라지트
Figure 112005041026709-pct00029
) RLPO 및/또는 RSPO와 함께 이용할 수 있다.
타입 E의 Eudragit
Figure 112003022927784-pct00030
(유드라지트
Figure 112003022927784-pct00031
) 제품 중에서, 활성 성분을 위에서 급속히 방출시키면서 5 미만의 pH에서 가용성인 독특한 특징을 갖는 Eudragit
Figure 112003022927784-pct00032
(유드라지트
Figure 112003022927784-pct00033
) E100을 특히 언급할 수 있다. 이러한 사실로 인해, 경구 경로에 의해 투여되는 즉시 방출성의 고체 약제 조성물을 수득하기 위해 타입 E의 Eudragit
Figure 112003022927784-pct00034
(유드라지트
Figure 112003022927784-pct00035
) 및 보다 구체적으로 타입 E100의 Eudragit
Figure 112003022927784-pct00036
(유드라지트
Figure 112003022927784-pct00037
)를 이용하 는 것이 특히 매우 적절하다.
본 발명의 세번째 구체예에 따라서, 본 발명의 열성형성 혼합물이 타입 L100, L100-55 및/또는 S100의 Eudragit
Figure 112005041026709-pct00038
(유드라지트
Figure 112005041026709-pct00039
)를 포함할 수 있다. Eudragit
Figure 112005041026709-pct00040
(유드라지트
Figure 112005041026709-pct00041
) L100은 1:1 비율의 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트)에 해당된다. Eudragit
Figure 112005041026709-pct00042
(유드라지트
Figure 112005041026709-pct00043
) L100-55는 1:1 비율의 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트)에 해당된다. Eudragit
Figure 112005041026709-pct00044
(유드라지트
Figure 112005041026709-pct00045
) S100은 1:2 비율의 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트)에 해당된다. 이러한 종류의 Eudragit
Figure 112005041026709-pct00046
(유드라지트
Figure 112005041026709-pct00047
)를 열성형성 혼합물 중에 단독의 폴리메타크릴레이트 중합체로서 이용할 수 있거나, 상기 언급한 하나 이상의 다른 타입의 Eudragit
Figure 112005041026709-pct00048
(유드라지트
Figure 112005041026709-pct00049
)와 함께 사용할 수 있다. 이러한 폴리메타크릴레이트는 5.5 이상의 pH에서 가용성이므로, 장 및/또는 결장에서 활성 성분을 방출시킬 수 있다. 위에 내성인 조절 방출성 고체 약제 조성물을 수득하기 위해 상기 Eudragit
Figure 112005041026709-pct00050
(유드라지트
Figure 112005041026709-pct00051
) 제품을 이용하는 것이 특히 유용하다.
본 발명에서 이렇게 수득된 약제 조성물은, 예상치 못하게, 수분 내지 20시간 이상의 기간에 걸쳐 페린도프릴의 조절 방출을 가능하게 하였고, 매트릭스의 구조 및 적용 기술에 따라 선형 방출이 가능하다.
따라서, 본 발명의 약제 조성물은 배럴 내부의 가열 및 회전 스크류의 전단 응력의 효과하에 상기 혼합물의 점도를 낮추면서, 페린도프릴 또는 약제학적으로 허용되는 그 염 및 하나 이상의 폴리메타크릴 중합체의 혼합에 의해 수득되고, 이후 다음 방법 중의 하나에 의해 용융 혼합물이 처리된다:
- 압출 성형기로부터 다양한 크기 및 형태의 눈금 구멍을 통해 압출 성형시키고, 수득된 재료를 이후 소망하는 최종 크기의 매트릭스에 따라서 절단하거나; 이것이 단순 압출 성형 기술을 구성함,
- 상기 기술한 대로 점도가 감소된 상기 혼합물을 포함하는 첫번째 압출 성형기와,
*중심 부분으로부터 활성 성분의 방출을 조절하는 하나 이상의 폴리메타크릴레이트(들)를 단독으로 포함하거나,
*중심 부분에 함유된 것(또는 것들)과 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 활성 성분(들)과 혼합된 하나 이상의 폴리메타크릴레이트(들)을 포함하는 혼합물을 함유하는 두번째 압출 성형기를 결합시키며; 각 압출 성형기는 연속하여 동작하고 동일한 구멍을 공급하며,
구멍은 첫번째 압출 성형기로부터 혼합물을 통과시켜 최종 매트릭스의 내층을 형성하고, 또한 혼합물이 두번째 압출 성형기로부터 수송되어 최종 매트릭스의 외층을 형성하고; 이렇게 얻어진 압출물이 이후 소망하는 최종 크기에 따라 절단되어 임의로 몰딩을 진행할 수 있고; 적절한 기술에 의해 압출물의 마무리가 임의로 완료될 수 있다; 이것이 공동-압출 성형 기술을 구성함,
- 매트릭스에 대한 바람직한 기하학 특성에 따라서 이상적으로 정의된 형태 및 부피를 갖는 주형으로, 프레스 내에서 가압하에 사출 성형하거나; 이것이 사출 성형 기술을 구성함,
- 동일하거나 상이할 수 있는 둘 이상의 혼합물을 연속하여 또는 동시에 하나의 주형 및 동일한 주형으로 사출 성형시킬 수 있는 다수의 사출 성형 유닛이 프레스에 장착되고; 첫번째 사출 성형 유닛이 상기 기술한대로, 매트릭스의 중심 부분 또는 중심을 구성하는 상기 혼합물을 사출 성형시키고; 두번째 사출 성형 유닛이,
*페린도프릴 또는 그 첨가염의 방출을 조절하는 하나 이상의 폴리메타크릴레이트(들)를 단독으로 포함하거나,
*중심 부분에 함유된 것(또는 것들)과 동일하거나 상이할 수 있는 페린도프릴 또는 그 첨가염이 혼합된 하나 이상의 폴리메타크릴레이트(들)을 포함하는 혼합물의 외층을 중심 부분의 표면에 사출 성형한다;
이것이 공동-사출 성형 기술을 구성하고, 동시에 다중 성분 사출 성형 및 "샌드위치" 사출 성형의 기술을 포함한다.
적용된 기술에 따라서, 본 발명내에서, 특히 경구, 구강, 설하, 눈, 직장, 질 또는 비경구 경로에 의해 투여가능하며, 단층이거나 다층이고, 페린도프릴의 최적의 방출 프로파일에 가장 적절한 조절 방출성 고체 약제 조성물을 수득할 수 있다.
포장과 별개로 수행되는 또다른 변형 기술 없이, 약제 조성물을 직접 이용할 수 있다. 그러나, 소망한다면, 젤라틴 캡슐로의 도입이나 압축을 위해 분쇄 또는 미립화에 의해 약제 조성물의 변형을 수행하거나 이를 코팅시킬 수도 있다.
또한 본 발명의 약제 조성물은, 예를 들어 항산화제, 향미제, 착색제, 방부 제, 감미료 및 항점착제의 군으로부터 선택되는 약리적으로 허용되는 부형제를 임의로 포함할 수 있다.
열성형 온도는 60℃ 내지 150℃이다. 이 온도는 80℃ 내지 130℃인 것이 바람직하다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며 어떤 식으로든 본 발명을 제한하지 않는다.
실시예 1: 압출 성형
압출 성형 기술에 의해 실시예 1의 조성물을 수득한다. 이들은 모두 4mg의 페린도프릴 tert-부틸아민 염을 포함한다.
이 조성물은 2%의 페린도프릴 tert-부틸아민 염과 98%의 폴리메타크릴레이트의 혼합물로 구성된다.
이 실시예는 적용된 폴리메타크릴레이트의 성질이 활성 성분의 시험관내 용해 동력학에 미치는 효과를 표시한다.
Eudragit
Figure 112003022927784-pct00052
(유드라지트
Figure 112003022927784-pct00053
) RLPO 및 RSPO를 포함하는 회분의 압출 성형 온도는 105℃ 내지 110℃이고, Eudragit
Figure 112003022927784-pct00054
(유드라지트
Figure 112003022927784-pct00055
) E100을 포함하는 회분에 대해서는 95℃이다. 직경이 2mm인 다이를 이용하여 압출 성형을 수행하며, 스크류의 속도는 10회전/분이다.
표 1: 시험 회분의 조성
회분
폴리메타크릴레이트 (조성의 98%) 1 2 3
Eudragit
Figure 112003022927784-pct00056
(유드라지트
Figure 112003022927784-pct00057
) E100		 98 - -
Eudragit
Figure 112003022927784-pct00058
(유드라지트
Figure 112003022927784-pct00059
) RLPO		 - 98 -
Eudragit
Figure 112003022927784-pct00060
(유드라지트
Figure 112003022927784-pct00061
) RSPO		 - - 98
pH가 2인 완충 용해 매질 중에 약 4mg의 페린도프릴 tert-부틸아민 염을 포함하는 압출물을 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하여 분석함에 의해 시험관내 용해 동력학을 측정하였다.
용해 동력학 결과를 첨부된 도 1에 도시한다.
이 결과로부터, 사용된 Eudragit
Figure 112003022927784-pct00062
(유드라지트
Figure 112003022927784-pct00063
)의 종류에 따라서, 페린도프릴 tert-부틸아민 염의 방출 동력학이, 예를 들어 100%의 화합물을 즉시 방출시킴으로부터 12시간에 걸쳐 100%의 화합물을 방출시킴에 이르기까지 조절될 수 있다는 것을 알 수 있다.
더욱이, 놀랍게도, 대체로 온도에 불안정한 페린도프릴 tert-부틸아민 염 또는 특정한 산성 부형제와 혼합된 페린도프릴 tert-부틸아민 염이 95℃ 내지 110℃의 온도에서 수행된 고온 상태에서의 압출 성형 동안 붕해되지 않거나, 단지 조금만 붕해되는 것이 관찰되었다 (3% 미만의 붕해).
마지막으로, 가변적인 온도 및 상대 습도 하에 수행된 6개월 동안의 안정성 연구로부터, 알루미늄/PVC 블리스터 타입의 포장 중에서 페린도프릴 tert-부틸아민 염의 우수한 안정성이 입증되었다.
실시예 2: 공동-압출 성형
공동-압출 성형 기술에 의해 이 실시예의 조성물을 수득하였다. 이 조성물 은 4mg의 페린도프릴 tert-부틸아민 염을 포함한다.
내층은 4%의 페린도프릴 tert-부틸아민 염과 96%의 Eudragit
Figure 112003022927784-pct00064
(유드라지트
Figure 112003022927784-pct00065
) E100을 포함하는 혼합물로 구성된다. 외층은 100%의 Eudragit
Figure 112003022927784-pct00066
(유드라지트
Figure 112003022927784-pct00067
) RLPO로 구성된다.
RLPO 폴리메타크릴레이트의 외층의 존재는 내층으로부터 활성 성분의 방출 동력학이 늦추어지도록 할 수 있다.
공동-압출 성형 온도는 내층에 대해 85℃이고 외층에 대해 80℃ 내지 105℃이다.
HPLC를 이용하여, 4mg의 페린도프릴 tert-부틸아민 염을 포함하는 압출물을 분석함에 의해 시험관내 용해 동력학을 측정하였다.
용해 동력학 결과를 첨부된 도 2에 도시한다.
이 결과는, 외층의 첨가가 페린도프릴의 방출 동력학을 선형으로 만들고/거나 이를 늦출 수 있다는 것을 지적한다; 외층이 두꺼울수록, 방출 동력학이 더욱 늦추어진다.

Claims (15)

  1. 페린도프릴 또는 약제학적으로 허용되는 그 염과, 폴리메타크릴레이트의 군으로부터 선택된 하나 이상의 중합체의 열성형성 혼합물을 포함하고,
    상기 열성형성 혼합물에 사용된 폴리메타크릴레이트(들)이 소량의 4차 암모늄 기를 가지는 메타크릴산 에스테르 및 아크릴산의 완전 중합된 공중합체로 구성된 암모늄 메타크릴레이트의 공중합체; 1:2:0.2 및 1:2:0.1 비율의 폴리(에틸 아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸 메타크릴레이트 클로라이드); 1:2:1 비율의 폴리(부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸) 메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트); 또는 1:1 비율의 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트), 1:1 비율의 폴리(메타크릴산, 에틸 아크릴레이트), 및/또는 1:2 비율의 폴리(메타크릴산, 메틸 메타크릴레이트)이고,
    상기 혼합물이 압출 성형 또는 사출 성형 기술에 따라 열성형되는 페린도프릴 또는 약제학적으로 허용되는 그 염의 조절 방출을 위한 고체 약제 조성물로서,
    페린도프릴의 방출이 단지 사용된 폴리메타크릴레이트(들)의 성질에 의해, 페린도프릴에 대한 폴리메타크릴레이트(들)의 양에 의해 그리고 상기 조성물의 제조에 적용된 기술에 의해 조절되는, 페린도프릴 또는 약제학적으로 허용되는 그 염의 조절 방출을 위한 고체 약제 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제 1항에 있어서, 조성물이 경구, 구강, 설하, 눈, 질, 직장 및 비경구 경로로부터 선택된 하나의 경로에 의해 투여가능함을 특징으로 하는 조절 방출성 고체 약제 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 조성물이 경구 경로에 의해 투여가능함을 특징으로 하는 조절 방출성 고체 약제 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 혼합물이 60℃ 내지 150℃로 열성형됨을 특징으로 하는 조절 방출성 고체 약제 조성물.
  9. 제 1항 또는 제 8항에 있어서, 혼합물이 80℃ 내지 130℃로 열성형됨을 특징으로 하는 조절 방출성 고체 약제 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 제 1항에 있어서, 혼합물이 공동-압출 성형의 기술에 따라 열성형되고, 이 경우 조성물의 내층이 상기 혼합물로 구성되고 조성물의 외층이 하나 이상의 폴리메타크릴레이트(들) 또는 페린도프릴 또는 약제학적으로 허용되는 그 염과 혼합된 하나 이상의 폴리메타크릴레이트(들)로 구성됨을 특징으로 하는 조절 방출성 고체 약제 조성물.
  13. 제 1항에 있어서, 혼합물이 공동-사출 성형의 기술에 따라 열성형되고, 이 경우 조성물의 중심 부분이 상기 혼합물로 구성되고 조성물의 외층이 하나 이상의 폴리메타크릴레이트(들) 또는 페린도프릴 또는 약제학적으로 허용되는 그 염과 혼합된 하나 이상의 폴리메타크릴레이트(들)로 구성됨을 특징으로 하는 조절 방출성 고체 약제 조성물.
  14. 제 1항에 있어서, 항산화제, 향미제, 착색제, 방부제, 감미료 및 항점착제로부터 선택된 약리적으로 허용되는 하나 이상의 부형제를 임의로 포함함을 특징으로 하는 조절 방출성 고체 약제 조성물.
  15. 제 1항에 있어서, 페린도프릴이 tert-부틸아민 염의 형태임을 특징으로 하는 조절 방출성 고체 약제 조성물.
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