NO333590B1 - Fast termoformbar farmasoytisk sammensetning for den kontrollerte frigivelse av perindopril - Google Patents

Abstract

Oppfinnelsen vedrører en ny fast farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse oppnådd ved termoforming, i den varme tilstand, av en blanding basert på polymerer som tilhører polymetakrylatfamilien og perindopril eller av dens farmasøytisk akseptable salter.

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en ny fast farmasøytisk sammensetning for den kontrollerte frigivelse av perindopril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, oppnådd ved termoforming, i den varme tilstand, av en blanding basert på polymerer) som tilhører polymetakrylatfamilien.

Tallrike farmasøytiske sammensetninger tiltenkt den kontrollerte frigivelse av far-masøytisk aktive ingredienser har blitt foreslått og fremstilt for administrasjon ved de orale, bukkale, sublingvale, okulære, rektale, vaginale og/eller parenterale ruter. Formålene med disse nye sammensetninger var i hovedsak:

å redusere administrasjonsfrekvensen av medikamentene,

å oppnå relativt konstante nivåer av aktiv ingrediens i målmediet eller på det

biologiske sete,

å oppnå frigivelsesprofiler som passer til den farmakologiske aktivitet av

medikamentene.

Det vanligste, anvendte prinsipp for å kontrollere frigivelse er å inkorporere de(n) aktive ingrediens(er) sammen med eksipienser, hvilke som oftest er polymere av natur, i matrikser.

Uansett de forutsette matrikssammensetninger er deres fremstilling plaget med spesifikke produksjonsproblemer: en fremstillingsprosess som er kompleks og sammensatt av flere trinn,

stabilitet av den aktive ingrediens under fremstillingsprosessen og i forhold

til de anvendte eksipienser,

finkontroll av frigivelseshastigheten av de(n) aktive ingrediens(er), hvilken ofte er variabel over tid og avhengig for eksempel av partikkelstørrelsen til batchene av polymerer med kompresjonsprosessene,

en fremstillingsprosess som tillater en farmasøytisk form å bli erholdt hvilken

i hovedsak er egnet bare for en administrasjonsrute,

reproduserbarhet av batchene som skyldes multiplisiteten av trinn.

Perindopril, forbindelsen med formel:

har verdifulle, farmakologiske egenskaper. Den har, spesielt, en hemmende virk-ning på visse enzymer, for eksempel karboksypolypeptidaser, enkefalinaser og kininase II. Den hemmer spesielt konversjonen av dekapeptidet angiotensin I til ok-tapeptidet angiotensin II - som, i noen tilfeller, er ansvarlig for arteriell hyperten-sjon - ved å virke på det konverterende enzym.

Den terapeutiske anvendelse av perindopril og farmasøytisk akseptable salter derav gjør det mulig å redusere, eller til og med undertrykke, aktiviteten av disse enzymer ansvarlige for hypertensiv sykdom og hjertesvikt. Virkningen på kininase II fører til en økning i sirkulerende bradykinin og også, på denne måten, i en reduk-sjon i arteriell spenning.

Tert- buty la mi nsa I tet av perindopril administreres for tiden via den orale rute i form av en farmasøytisk sammensetning med øyeblikkelig frigivelse. Det har derfor vært spesielt verdifullt å foreslå nye farmasøytiske sammensetninger som tillater den kontrollerte frigivelse av denne aktive ingrediens.

Målet for den foreliggende oppfinnelse er et alternativ som, ved å anvende termo-formingsteknikker, tillater vaskelighetene av en generell natur beskrevet i det foregående å bli overvunnet for å oppnå faste farmasøytiske sammensetninger som tillater den kontrollerte frigivelse av perindopril og dens farmasøytisk akseptable salter. Den tillater spesielt antallet trinn i fremstillingen av endelige galeniske former å bli redusert, og begrenser derved problemene med reproduserbarhet og den økonomiske kostnad, samt sikrer besparelser av tid og rom innenfor en produk-sjonskjede.

Mer spesielt er oppfinnelsen rettet mot en ny anvendelse av polymetakrylater i fremstillingen av de nevnte faste, farmasøytiske sammensetninger uten tilsetning av mykner og uten tilsetning av midler som modifiserer frigivelsen av de(n) aktive ingrediens(er). Oppfinnelsen, som fullendt av søkeren, tillater følgelig antallet pro-dukter involvert i en galenisk formulering å bli begrenset, og begrenser derved problemene med lagring og levering, samt problemene forbundet med håndtering av miljøet.

Termoforming i den varme tilstand vedrører spesielt ekstrusjons-, koekstrusjons-, injeksjons- og koinjeksjonsteknikkene. Disse forskjellige teknikker er velkjente i feltet for plaststoffer og har blitt vidt anvendt i bil- og emballeringssektorene.

På grunn av deres karakteristika og de fysikokjemiske egenskaper til polymerene som kan anvendes for termoforming, anvendes de nevnte teknikker, og spesielt enkel ekstrusjon, i økende grad i feltet for formulering av aktive ingredienser.

Forskjellige patenter beskriver følgelig farmasøytiske sammensetninger med kontrollert frigivelse som oppnås ved ekstrusjon av en blanding omfattende minst en aktiv ingrediens, en eller flere ekstruderbare og farmasøytisk akseptable polymerer, en mykner og/eller en retardant, den sistnevnte forbindelse tillater at frigivelsen av den aktive ingrediens modifiseres.

WO 98/56355 beskriver en farmasøytisk sammensetning som omfatter tre kompo-nenter

i) initial dose omfattende den aktive ingrediens;

ii) første type av forsinket frigivende pellet som er belagt;

iii) andre type av forsinket frigivende pellet som også er belagt;

hvor mengdene av belegg er til stede i et forhold basert på vekten innenfor området fra 1:2 til 1:7.

De tre distinkte komponentene av den farmasøytiske sammensetningen ifølge WO

98/56355 har distinkt sammensetning for å sikre den kontrollerte frigivelsen og den forlengede frigivelsesperioden av den aktive ingrediensen. Faktisk har hver kompo-nent i), ii) eller iii) av den farmasøytiske sammensetningen en spesifikk frigivelses-tid og -posisjon i fordøyelseskanalen som funksjon av denne sammensetning og spesielt som funksjon av sammensetningen av filmbelegget.

EO 544144 beskriver en prosess for fremstilling av en fast legemiddelform oppnådd ved smelteekstrusjon og omfattende

en farmasøytisk ingrediens; og

6% av polymetakrylater;

(1) vannløselig hydroksyalkylcellulose, eller (2) hydroksyalkylmetylcellulose eller (3) N-vinylpyrrolidon eller en blanding derav; og

0-30% av konvensjonelle farmasøytiske hjelpemidler.

Spesielt krever patentsøknad WO 96/14058 en farmasøytisk sammensetning som spesielt inkluderer som terapeutisk middel et opioid, hvilket er dispergert i en matriks fremstilt ved ekstrusjon. Matriksen for ekstrusjon omfatter derfor en aktiv ingrediens, et hydrofobt materiale som kan smeltes, slik som en alkylcellulose eller en akryl- eller metakrylpolymer og et hydrofobt materiale, slik som en fettsyre eller en fettalkohol. Sistnevnte forbindelse tjener som retardant og tillater frigivelsen av den aktive ingrediens å bli bremset ned og kontrollert. En mykner tilsettes til blandingen med det formål å redusere ekstrusjonstemperaturen.

US patent 5 102 668 beskriver en farmasøytisk sammensetning for kontrollert frigivelse som er uavhengig av pH, sammensetningen oppnås ved våt-ekstrusjon av polymerer slik som polymetakrylater, polymerene er hydrofile ved lav pH og hy-drofobe ved høy pH. Det foretrukne anvendte polymetakrylat er Eudragit<®>E100. De derved oppnådde ekstrudater må deretter undergå et sfæronisasjonstrinn og deretter, følgelig, dekkes de med en polymerfilm sammensatt av Eudragit<®>NE 30 D. Sammenslutningen mellom polymeren omfattende ekstrudatet og polymeren omfattende beleggingsfilmen tillater det spesielle tekniske problem ved denne oppfinnelse å bli løst, nemlig kontroll av frigivelsen av den aktive ingrediens som en funksjon av pH i oppløsningsmediet.

Blant den tidligere teknikk kan det også nevnes beskrivelsen DE 41 38 513, som presenterer en fremgangsmåte for fremstillingen av en farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse ved kontinuerlig ekstrusjon av en blanding omfattende minst en aktiv ingrediens, et polymetakrylat, og en polymer av N-vinylpyrrolidon og/eller hydroksyalkyl-(metyl)cellulose. De sistnevnte forbindelser anvendes som myknere og spiller en rolle i regulering av den kontrollerte frigivelse av den aktive ingrediens.

Artikkelen Pharm. Res. 1996, 13 (5), 804-808 beskriver også varm-ekstrusjonen av Eudragit<®>E100, til hvilken en mykner (minst 12 % trietylcitrat) har blitt tilsatt, for å oppnå filmer som tillater den kontrollerte frigivelse av aktive ingredienser.

På lignende vis rapporterer journalene J. Cont. Rel. 1995, 36, 243-250 og Drug Dev. Ind. Pharm. 1994, 20, 1323-1339 anvendelsen av Eudragit<®>RS PM, til hvilken en mykner (triacetin) har blitt tilsatt, for å oppnå granuler ved varm-ekstrusjon. Frigivelseskinetikken av den aktive ingrediens er hurtig og granulene frigir ikke all den aktive ingrediens. Ekstrusjonstemperaturene er lokalisert i området fra 130°C til 140°C.

Disse forskjellige dokumenter beskriver derfor anvendelsen av teknikkene for enkel ekstrusjon for å oppnå nye farmasøytiske sammensetninger. Injeksjons- og koinjeksjonsteknikkene har blitt mye mindre studert og angår prinsipielt faste farma-søytiske sammensetninger hvori matriksen er basert på cellulosederivater, stivelse eller polyetylenglykol.

Til sist, med hensyn på koekstrusjonsteknikken, beskriver patentsøknad

FR 2 766 088 en fremgangsmåte for fremstillingen av en gjenstand fra hvilken det er mulig å fremstille anordninger med kontrollert frigivelse, fremgangsmåten omfattende å utføre koekstrusjon av polymer og aktive ingrediens, den anvendte polymer er fortrinnsvis en organosilikatforbindelse i stand til å kryssbinde i nærvær eller fravær av et kryssbindingsmiddel.

Den foreliggende oppfinnelse tillater, på en enkel og økonomisk måte, en fast far-masøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse å bli erholdt direkte, ved enkel blanding av perindopril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og polymer(er) som har plastiske egenskaper og er farmasøytisk akseptable, uten tilsetning av mykner eller retardant, blandingen termoformes. Den kontinuerlige kontroll av frigivelsen av aktiv ingrediens i sammensetningen oppnås utelukkende ved hjelp av skjønnsomt valg av de(n) anvendte plastiske polymer(er) og mengden derav relativt til den av den aktive ingrediens. I tillegg til det faktum at de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen er nye, tillater de galeniske former å bli oppnådd som er lett tilpasningsdyktig til perindopril og farmasøytisk akseptable salter derav og til deres beste administrasjonsmåte og som sikrer kontrollert og reproduserbar frigivelse derav.

Ett av formålene ved oppfinnelsen var å oppnå en fast farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse omfattende en enkel blanding av perindopril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og polymer(er) som har plastiske egenskaper, polymeren(e) er sammensatt av gruppen av polymeta kry låtene, uten tilsetning av mykner og/eller retardant, og uten bruk av løsningsmiddel.

Overraskende kan søkerens faste farmasøytiske sammensetninger, på grunn av deres spesifikke beskaffenhet, underkastes teknikken for ekstrusjon, koekstrusjon og også for injeksjon eller koinjeksjon like godt. Anvendelse av de nevnte teknikker resulterer i matrikser som oppnås i former som har en størrelse og geometri egnet for forskjellige administrasjonsruter, slik som, spesielt, de orale, bukkale, sublingvale, okulære, vaginale, rektale og parenterale ruter. Denne fordel ved de farma-søytiske sammensetninger av den foreliggende oppfinnelse gjør det mulig å tenke seg fremstilling, startende fra det samme utgangsmateriale, av den galeniske formulering best egnet for perindoprilen og det farmasøytisk akseptable salt derav inkorporert i sammensetningen og, på den samme tid, for den mest egnede administrasjonsrute derfor og populasjonen som må anvende formuleringene.

Til sist var ett av formålene ved oppfinnelsen å oppnå en fast farmasøytisk sammensetning hvori det ville være mulig, ved enkel tilpassing av mengdene med perindopril og plastiske polymerer anvendt, å modifisere frigivelsen av trimetazidin på enkel måte.

Mer spesielt vedrører den foreliggende oppfinnelse en fast farmasøytisk sammensetning for den kontrollerte frigivelse av perindopril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav,karakterisert vedat den omfatter en termoformbar blanding av perindopril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og av en eller flere polymerer valgt fra gruppen av polymetakrylatene, frigivelsen av perindoprilen kontrolleres utelukkende av naturen til de(t) anvendte polymetakrylat(er), av mengden derav relativt til perindoprilen og av teknikken anvendt i fremstillingen av sammensetningen.

I de farmasøytiske sammensetninger i henhold til oppfinnelsen er perindoprilen fordelaktig i form av tert-butylaminsaltet.

En farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse er forstått å bety frigivelse av perindopril over en periode på fra flere minutter (som tilsvarer øyeblikkelig frigivelse) til en periode på mer enn 20 timer (som tilsvarer forlenget frigivelse), det er mulig for frigivelsen å finne sted på en måte som er forsinket i tid etter administrasjon av sammensetningen. I tilfellet av en farmasøytisk sammensetning med forsinket frigivelse, kan latenstiden (som tilsvarer tiden mellom administrasjon av sammensetningen og frigivelse av den aktive ingrediens) være en periode på fra 30 minutter til 8 timer, det er mulig for frigivelsen av den aktive ingrediens deretter å være øyeblikkelig frigivelse eller forlenget frigivelse som definert i det foregående. Innenfor konteksten av oppfinnelsen, er det likeledes mulig for farmasøytiske sammensetninger å bli oppnådd som har en kombinasjon av frigivelsesprofiler, for eksempel øyeblikkelig frigivelse for en del av den aktive ingrediens etterfulgt av en eller flere forsinkede frigivelser.

Et polymetakrylat er forstått å være en kopolymer av metakrylsyre som tilsvarer en fullstendig polymerisert kopolymer av metakrylsyre og akryl- eller metakrylester. Polymetakrylatene refereres vanligvis til ved navnet Eudragit<®>og kan fremstilles i form av et pulver eller granuler.

En termoformbar blanding er forstått å være en blanding i stand til å undergå transformasjon under den kombinerte effekt av varme og skjærkrefter av en ende-løs skrue, foreksempel ekstrusjons-, koekstrusjons-, injeksjons- og koinjeksjonsteknikkene.

Blant de forskjellige kommersielt tilgjengelige Eudragit<®->produkter, er de fortrinnsvis anvendt innenfor konteksten av oppfinnelsen Eudragit<®>RL og RS, som refererer til kopolymerer av ammoniummetakrylat som består av fullstendig polymeriserte kopolymerer av akrylsyre og metakrylsyreester med en liten mengde av kvaternæ-re ammoniumgrupper.

Eudragit<®->produktene tilsvarer den generelle formel (I):

hvori:

Ri representerer et hydrogenatom eller en metylgruppe,

R2representerer en metyl- eller etylgruppe,

R3representerer en metylgruppe,

og R4representerer en gruppe CH2-CH2-N(CH3)3, Cl<e.>

e

Spesielt fordelaktig er de anvendte Eudragit<®->produkter i den termoformbare blanding av oppfinnelsen Eudragit<®>RLPO og/eller RSPO, som tilsvarer poly(etylakrylat, metylmetakrylat, trimetylaminoetylmetakrylatklorid)'er i de relative forhold på hen-holdsvis 1:2:0,2 og 1:2:0,1.

I henhold til en annen fordelaktig utførelse av oppfinnelsen kan den termoformbare blanding av oppfinnelsen omfatte Eudragit<®>av type E. Denne polymer tilsvarer et poly(butylmetakrylat, (2-dimetylaminoetyl)metakrylat, metylmetakrylat) i de relative forhold på 1:2:1. Eudragit<®>av type E kan anvendes som den eneste polymetak-rylatpolymer i den termoformbare blanding eller kan anvendes sammen med Eudragit<®>RLPO og/eller RSPO.

Blant Eudragit<®->produktene av type E kan spesielt nevnes Eudragit<®>E100, hvis spesielle trekk er at den er løselig ved pHer lavere enn 5, som tillater hurtig frigivelse av den aktive ingrediens i magen. Som et resultat av dette faktum, er anvendelsen av Eudragit<®>av type E, og mer spesielt av type E100, spesielt godt egnet for å oppnå faste farmasøytiske sammensetninger med øyeblikkelig frigivelse som administreres ved den orale rute.

I henhold til en tredje utførelse av oppfinnelsen kan den termoformbare blanding av oppfinnelsen omfatte Eudragit<®>av type L100, L100-55 og/eller S100. Eudragit<®>L100 tilsvarer et poly(metakrylsyre, metylmetakrylat) i de relative forhold 1:1. Eudragit<®>L100-55 tilsvarer et poly(metakrylsyre, etylakrylat) i de relative forhold på 1:1. Eudragit<®>S100 tilsvarer et poly(metakrylsyre, metylmetakrylat) i de relative forhold på 1:2. Disse typer av Eudragit<®>kan anvendes som den eneste polyme-takrylatpolymer i den termoformbare blanding eller kan anvendes sammen med en eller flere av de andre typer med Eudragit<®>nevnt i det foregående. Disse polymetakrylater er løslige ved pl-Ter høyere enn 5,5, og tillater derved frigivelse av den aktive ingrediens i tarmen og/eller kolon. Anvendelse av Eudragit<®->produkterene er spesielt verdifull for å oppnå gastrobestandige faste farmasøytiske sammensetninger med kontrollert frigivelse.

De farmasøytiske sammensetninger oppnådd derved innenfor rammen av oppfinnelsen tillater, uventet, kontrollert frigivelse av perindopril å bli oppnådd over en periode på fra flere minutter til mer enn 20 timer, det er mulig for denne frigivelse å være lineær, avhengig av matriksens beskaffenhet og den anvendte teknikk.

De farmasøytiske sammensetninger av oppfinnelsen oppnås derfor ved blanding av perindopril eller farmasøytisk akseptable salter derav og en eller flere polymetakry-latpolymerer, som senker viskositeten til blandingen under effekten av varme og skjærkreftene av en endløs skrue innvendig i et fat, og deretter behandling av den smeltede blanding på en av de følgende måter: - utdriving fra ekstruderen gjennom en kalibrert åpning av variabel størrelse og form, det oppnådde materiale blir deretter kuttet i henhold til den ønskede slutt-størrelse på matriksen; dette utgjør teknikken for enkel ekstrusjon, - eller den første ekstruder inneholdende blandingen med redusert viskositet beskrevet i det foregående forbindes med en andre ekstruder inneholdende en blanding omfattende:<*>enten, utelukkende, ett eller flere polymetakrylater for kontrollen av frigivelsen av perindopril eller et addisjonssalt derav fra sentralporsjonen,<*>eller ett eller flere polymetakrylater, i blanding med en eller flere aktive ingredienser, som kan være de samme som eller forskjellige fra det (eller de) inneholdt i sentralporsjonen, hver ekstruder opererer kontinuerlig og føder den samme åpning; åpningen tillater passasjen av blandingen som kommer fra den første ekstruder, som sikrer dannelsen av det indre lag av sluttmatriksen, og også passasjen av blandingen som kommer fra den andre ekstruder, som sikrer dannelsen av det ytre lag av sluttmatriksen; det derved oppnådde ekstrudat kuttes deretter i henhold til den ønskede sluttstørrelse og kan eventuelt undergå forming; ekstrudatets ender kan eventuelt lukkes ved hjelp av en passende teknologi; dette utgjør koekstrusjonsteknikken; - eller injeksjon under trykk, innenfor en presse, inn i former som har en form og et volum perfekt definert i henhold til de ønskede geometriske karakteristika for matriksen; dette utgjør injeksjonsteknikken; - eller pressen utstyres med en pluralitet av injeksjonsenheter som tillater injeksjon inn i en og den samme form, sekvensielt eller samtidig, av minst to blandinger, som kan være de samme eller forskjellige; den første injeksjonsenhet injiserer blandingen, beskrevet i det foregående, som utgjør sentralporsjonen, eller hjerte, av matriksen; den andre injeksjonsenhet injiserer, ved periferien av sentralporsjonen, et ytre lag av en blanding omfattende:<*>enten, utelukkende, ett eller flere polymetakrylater for kontrollen av frigivelsen av perindopril eller et addisjonssalt derav,<*>eller ett eller flere polymetakrylater, i blanding med perindopril eller et addisjonssalt derav, som kan være de samme som eller forskjellige fra det (eller de) inneholdt i sentralporsjonen;

dette utgjør koinjeksjonsteknikken, som på den samme tid omfatter teknikkene for multikomponentinjeksjon og "sandwich"-injeksjon.

I henhold til den anvendte teknikk er det derfor mulig, innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelse, å oppnå faste farmasøytiske sammensetninger med kontrollert frigivelse som er administrerbare spesielt ved de orale, bukkale, sublingvale, okulære, rektale, vaginale eller parenterale ruter, som er av variabel størrelse og geometri, er monolag eller multilag og er best egnet for de mest passende frigivelsesprofiler for perindopril.

De farmasøytiske sammensetninger kan anvendes direkte, uten at en annen trans-formasjonsteknikk utføres bortsett fra innpakking. Hvis ønsket kan imidlertid de farmasøytiske sammensetninger undergå transformasjon ved finmaling eller granu-lering for introduksjon inn i en gelatinkapsel eller for kompresjon eller kan underkastes for belegging.

De farmasøytiske sammensetninger av oppfinnelsen kan eventuelt også omfatte farmakologisk akseptable eksipienser valgt, for eksempel, fra gruppen av antioksidanter, smaksstoffer, fargestoffer, preservativer, søtningsstoffer og antiklebemidler.

Termoformingstemperaturen er fra 60°C til 150°C. Temperaturen er fortrinnsvis fra 80°C til 130°C.

Eksemplene som følger illustrerer oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1: Ekstrusion

Sammensetningene i eksempel 1 oppnås ved ekstrusjonsteknikken. De inneholder alle 4 mg perindopril-tert-butylaminsalt.

Sammensetningene er sammensatt av en blanding omfattende 2 % perindopril-tert-butylaminsalt og 98 % polymetakrylat.

Dette eksempel viser innvirkningen av naturen av de anvendte polymetakrylater på in vitro oppløsningskinetikken av den aktive ingrediens.

Ekstrusjonstemperaturen for batchene omfattende Eudragit<®>RLPO og RSPO er fra 105°C til 110°C og er 95°C for batchen omfattende Eudragit<®>E100. Ekstrusjon utføres ved å anvende en dyse 2 mm i diameter og skruehastigheten er 10 om-dreininger/min.

In wtro-oppløsningskinetikkenene ble målt ved å analysere, ved å anvende høyytel-ses væskekromatografi (HPLC), ekstrudater inneholdende ca 4 mg perindopril-tert-butylaminsalt i et bufferet oppløsningsmedium med pH 2.

Oppløsningskinetikkene presenteres i den vedlagte figur 1.

Resultatene viser at avhengig av typen anvendt Eudragit<®>kan frigivelseskinetikken av perindopril-tert-butylaminsalt modifiseres fra, for eksempel, 100 % av forbindelsen frigitt øyeblikkelig til 100 % av forbindelsen frigitt over 12 timer.

Dessuten, og på overraskende måte, har det blitt vist at perindopril-tert-butylaminsaltet, som vanligvis er ustabilt for temperatur eller sammen med visse sure eksipienser, ikke ble degradert, eller bare i liten grad degradert, under ekstrusjon i den varme tilstand utført ved temperaturer fra 95°C til 110°C (mindre enn 3 % degradering).

Til sist, har en stabilitetsstudie over 6 måneder under variable temperatur- og relative fuktighetsbetingelser demonstrert utmerket stabilitet av perindopril-tert-butylaminsaltet i innpakning av aluminium/PVC-blister-typen.

EKSEMPEL 2: Koekstrusion

Sammensetningene i dette eksempel ble oppnådd ved koekstrusjonsteknikken. Sammensetningene inneholder 4 mg perindopril-tert-butylaminsalt.

Det indre lag er sammensatt av en blanding omfattende 4 % perindopril-tert-butylaminsalt og 96 % Eudragit<®>E100. Det ytre lag er sammensatt av 100 % Eudragit<®>RLPO.

Nærværet av et ytre lag av RLPO-polymetakrylat tillater frigivelseskinetikken av den aktive ingrediens fra det indre lag å bli saktnet.

Koekstrusjonstemperaturene er 85°C for det indre lag og fra 80 til 105°C for det ytre lag.

In vitro oppløsningskinetikkene ble målt ved å analysere, ved å anvende HPLC, ekstrudater inneholdende 4 mg perindopril-tert-butylaminsalt.

Oppløsningskinetikkene presenteres i den vedlagte figur 2.

Resultatene indikerer at tilsetningen av et ytre lag tillater frigivelseskinetikken av perindoprilen å bli gjort lineær og/eller å bli saknet: jo tykkere det ytre lag er, de-sto mer bremses kinetikkene ned.

Claims (15)

1. Fast farmasøytisk sammensetning for den kontrollerte frigivelse av perindopril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, karakterisert vedat den omfatter en termoformbar blanding av perindopril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og av en eller flere polymerer valgt fra gruppen av polymeta kry låtene, frigivelsen av perindoprilen kontrolleres utelukkende av naturen til de(t) anvendte polymetakrylat(er), av mengden derav relativt til perindoprilen og av teknikken anvendt i fremstillingen av sammensetningen.

2. Fast farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse ifølge krav 1,karakterisert vedat de(t) anvendte polymetakrylat(er) i den termoformbare blanding tilhører familien av Eudragit<®->produktene RL og/eller RS.

3. Fast farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse ifølge enten krav 1 eller krav 2, karakterisert vedat de(t) anvendte polymetakrylat(er) i den termoformbare blanding er Eudragit<®>RLPO og/eller Eudragit<®>RSPO.

4. Fast farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert vedat den termoformbare blanding omfatter Eudragit<®>av type E, alene eller sammen med ett eller flere av Eudragit<®->produktene nevnt i det foregående.

5. Fast farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert vedat den termoformbare blanding omfatter Eudragit<®>av type L100, L100-55 og/eller S100, alene eller sammen med ett eller flere av Eudra-git<®->produktene nevnt i det foregående.

6. Fast farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse ifølge krav 1,karakterisert vedat sammensetningen er administrerbar ved en av rutene valgt fra de orale, bukkale, sublingvale, okulære, vaginale, rektale og parenterale ruter.

7. Fast farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, karakterisert vedat sammensetningen er administrerbar ved den orale rute.

8. Fast farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse ifølge krav 1,karakterisert vedat termoformingstemperaturen til blandingen er fra 60°C til 150°C.

9. Fast farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse ifølge enten krav 1 eller krav 8, karakterisert vedat termoformingstemperaturen til blandingen er fra 80°C til 130°C.

10. Fast farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse ifølge krav 1,karakterisert vedat blandingen termoformes i henhold til ekstrusjonsteknikken.

11. Fast farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse ifølge krav 1,karakterisert vedat blandingen termoformes i henhold til injeksjonsteknikken.

12. Fast farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse ifølge krav 1,karakterisert vedat blandingen termoformes i henhold til koekstrusjonsteknikken, det indre lag av sammensetningen er i dette tilfelle sammensatt av blandingen og det ytre lag av sammensetningen er sammensatt enten av ett eller flere polymetakrylater eller av ett eller flere polymetakrylater i blanding med perindopril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

13. Fast farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse ifølge krav 1,karakterisert vedat blandingen termoformes i henhold til koinjeksjonsteknikken, sentralporsjonen av sammensetningen er i dette tilfelle sammensatt av blandingen og det ytre lag av sammensetningen er sammensatt enten av ett eller flere polymetakrylat(er) eller av ett eller flere polymetakrylat(er) i blanding med perindopril eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

14. Fast farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse ifølge krav 1,karakterisert vedat den eventuelt inneholder en eller flere farmakologisk akseptable eksipienser valgt fra antioksidanter, smaksstoffer, fargestoffer, preservativer, søtningsstoffer og antiklebemidler.

15. Fast farmasøytisk sammensetning med kontrollert frigivelse ifølge krav 1,karakterisert vedat perindoprilen er i form av tert-butylaminsaltet.