PT756480E - Graos matriciais de libertacao retardada e processo para a sua preparacao - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO

GRÃOS MATRICIAIS DE LIBERTAÇÃO RETARDADA E PROCESSO PARA A SUA

PREPARAÇÃO A presente invenção refere-se a uma forma de libertação retardada (grãos) sólida, de preferência farmacêutica, em que a substância activa está incorporada numa mistura de um polímero insolúvel em água, um lípido bem como um polímero hidrossolúvel coloidal de elevada viscosidade que forma gel ou que aumenta, pelo menos, de volume com a água. A preparação é efectuada num processo contínuo numa única fase por meio de extrusão em fusão e moldagem, de preferência por meio de fraccionamento a quente.

Estado da técnica

Para a extrusão em fusão e a preparação de formas de libertação retardada são substâncias matriciais apropriadas polímeros e lípidos plastificáveis sob pressão e temperatura. Speiser et al. descrevem em Pharm. Acta Helv. 46, 31 (1971) a utilização de resinas de epóxido- -amina solúveis no suco gástrico bem como de copolímeros solúveis em meio intestinal de acetato de vinilo/ácido crotónico para formas medicamentosas moldadas por injecção (cfr. a este respeito o que se refere sobre US 3 432 592) . Huttenrauch e Schmeiss investigaram a libertação de substâncias activas modelo a partir de uma matriz de polietileno preparada por meio de extrusão por pistão (Pharmazie 30, 229, 536 (1975)).

Mank et al. descrevem em Pharmazie 44, 773 (1989) e ibid. 45, 592 (1990) a libertação de substâncias activas a partir de matrizes termoplásticas insolúveis. Estes métodos não possibilitam qualquer ajuste da acção de retardamento e a substância activa não é completamente libertada, em especial da matriz de polietileno. Além disso, estes processos apresentam os inconvenientes da moldagem por injecção como sejam a permanência durante um longo período de tempo a temperaturas altas e a elevada perda de material através dos canais de injecção, cujo conteúdo não deve ser objecto de reutilização. Além 2 2

disso, os custos de moldagem são relativamente elevados em relação à velocidade de produção. N.A. EI Gindy et al. descrevem em Acta Pharm. Technol. 33^, 208-211 (1987) a preparação de comprimidos por fusão de misturas de substâncias activas com polímeros hidrossolúveis (polietilenoglicóis e polímeros de bloco de polioxietileno-polioxopropileno) e polímeros insolúveis seguida de compressão. Com base na selecção do polímero, estas formas apresentam uma libertação mais ou menos rápida. O processo de preparação é descontínuo. N. Follonier et al. referem-se em Capsule News 1 (1991), 2 e em Resumos da 6th International Conference on Pharmaceutical Technology, Paris, França, 2 a 4 de Junho de 1992, à preparação de grãos de libertação retardada por meio de extrusão em fusão a partir de uma extrusora de um parafuso. O produto extrudido solidificado é triturado num granulador de facas. Como matriz utilizam-se polímeros insolúveis em água. Além da granulometria, investigaram-se diferentes aditivos para controlar a libertação da substância activa. A base de polímero era principalmente um copolímero de etileno-acetato de vinilo. No entanto não foi possível obter a partir destas formas uma libertação da substância activa segundo uma "cinética de ordem nula".

Na US 3,432,592 descreve-se a moldagem por injecção de massas fundidas de polímero que contêm substâncias activas. Os polímeros utilizados neste caso devem ser pelo menos em parte solúveis em suco digestivo. Como polímero solúvel descreve-se fundamentalmente um produto de condensação complexo não usual na técnica farmacêutica de um aminodiol com um epóxido. Consegue-se um efeito de retardamento por meio de utilização conjunta de termoplásticos pouco solúveis no suco digestivo. As combinações de polímeros citadas nesta referência não são apropriadas para retardar a libertação de substâncias activas hidrossolúveis a partir de grãos, em virtude da proporção superfície/volume pouco favorável. Em geral, a libertação retardada por· este método é difícil de controlar e quando o retardamento é elevado, uma parte da substância activa fica insolúvel no grão (libertação da substância activa de acordo com a regra de Vt; cfr. T. Higuchi, J. Pharm. Sei. 52, 1145-1149 (1963)). Não se consegue uma libertação de acordo com uma "cinética de ordem nula" (cfr. Tabela I) . 3 A extrusão de massas poliméricas fundidas que contêm substâncias activas, de preferência de copolímeros de vinilpirrolidona, é conhecida a partir de EP-A 240 904 e de EP-A 240 906. O ajuste de um perfil de libertação da substância activa determinado por meio de misturas de polímeros não está executado neste caso. Além disso, verificou-se que os produtos preparados por este processo são, em muitos casos, pouco resistentes à armazenagem, desaparecendo o efeito de retardamento com o tempo.

Na EP-B 204 596 descreve-se a preparação de grãos por incorporação de uma substância activa numa matriz dos seguintes componentes: pelo menos um polímero não hidrófilo e uma mistura de pelo menos duas substâncias lipídicas, das quais uma apresenta propriedades de solvente ou de gelificação do polímero e a outra apresenta propriedades de lubrificante, ou uma substância lipídica que reúne em si as duas referidas propriedades, e eventualmente um ou vários aditivos, seleccionados de diluentes e agentes anti-estãticos. Inconvenientes mais graves: em quantidades mais elevadas (a partir de 20%) de "polímero não hidrófilo" a libertação para um preparado de libertação retardada ocorre com demasiada rapidez; para quantidades mais reduzidas a libertação altera-se fortemente durante o armazenamento e é incompleta.

Na EP-A 544 144 descreve-se formas sólidas farmacêuticas de libertação retardada, que são obtidas por meio de extrusão em fusão de misturas de uma substância activa farmacêutica com uma mistura de polímeros, em que a mistura de polímeros contém pelo menos um poli (met) acrilato insolúvel em água bem como um derivado de hidroxialquilcelulose hidrossolúvel ou um polímero de N-vinilpirrolidona ou misturas destes. A presente invenção tem como objectivo a preparação de grãos, de preferência para fins farmacêuticos, a partir dos quais a substância activa é libertada com um perfil de retardamento ajustável, portanto com qualquer retardamento pretendido, mas por completo. Este objectivo deve acr atingido por meio de grãus numa matriz, ou seja sem uma película de revestimento de retardamento rodeando os núcleos dos grãos.

Além do controlo da libertação da substância activa por meio da cumposiçâo da matriz (grãos matriciais de libertação retardada) teve de ser desenvolvida uma técnica para a preparação económica e .fácil destes grãos. Este processo tinha de ser continuo e numa única fase, sem mistura prévia nem pré-granulação dos componentes e sem drageificação final na forma de esferas ou uma moldagem ou arredondamento dos grãos após o processo de preparação.

Solução

Verificou-se agora, que é possível preparar, por meio de extrusão em fusão de determinadas matrizes de polímero contendo substâncias activas e por subsequente moldagem contínua de modo fácil, grãos de libertação retardada com elevado conteúdo das substâncias activas e mesmo de substâncias activas com solubilidade em água muito elevada, conseguindo-se por este meio alcançar um perfil de libertação ajustável entre amplos limites, com elevada estabilidade durante a armazenagem, apenas pela composição da matriz de polímero sem um revestimento de polímero para controlo da difusão. 0 princípio básico da matriz de polímero de acordo com a presente invenção é uma matriz plastificada por meio de substâncias lipofílicas apropriadas de um polímero insolúvel em água e nos fluidos gastrointestinais. Ao contrário do estado da técnica acima citado, é possível agora um perfil de libertação retardada livremente ajustável entre amplos limites quando se incorpora adicionalmente um gelificante na matriz de polímero insolúvel e de componentes lipofílicos, ou seja um polímero solúvel de alta viscosidade em agua (hidrocolóide) ou que, pelo menos, se dilate na água. Nas matrizes do estado da técnica acima citadas a libertação da substância activa é já controlada por meio da concentração em polímero insolúvel, mas no caso de uma quantidade demasiado reduzida de polímero existe o perigo de desagregação da forma de apresentação, enquanto que o caso de uma quantidade de polímero demasiado elevada pode, por seu lado, originar que a libertação da substância activa seja incompleta. Fracções da substância activa ficam completamente aprisionadas e não estão disponíveis. Por meio da adição de acordo com a presente invenção de um gelificante consegue-se "romper" a matriz de libertação retardada por meio do aumento de volume deste polímero e a substância activa pode ser libertada completamente (cfr. Tabela I) . 5 A matriz de polímero de acordo com a presente invenção para o grão matricial de libertação retardada é uma nova combinação de matrizes inertes, lipofílicas e hidrófilas, que podem ser processadas por meios termoplásticos.

Por conseguinte, é objecto da presente invenção uma forma de libertação retardada farmacêutica sólida (grãos matriciais) preparada por um processo de uma única fase por meio de extrusão em fusão numa extruoora, de preferência numa extrusora de dois parafusos ou numa extrucora de um parafuso com secção de mistura, a uma temperatura de 50 a 200 *c e moldagem contínua (de preferência por fraccionamento a quente) de uma mistura com a seguinte composição: a) pelo menos um composto com actividade biológica ("substância activa"; de preferência um fármaco para medicina humana ou veterinária, mas também vitaminas bem como insecticidas, fungicidas e herbicidas sistémicos) numa quantidade de 0,1 a 87, de preferência de 1 a 75, de modo especialmente preferido de 45 a 75% em peso, b) pelo menos um polímero natural, semi-sintético ou sintético insolúvel em água e nos fluidos gastrointestinais numa quantidade de 5 a 50, de preferência de 10 a 40% em peso, c) 5 a 45, de preferência 10 a 35% em peso de pelo menos um componente lipofílico insolúvel em água com propriedades de plastificante em relação ao polímero b) e propriedades deslizantes ou lubrificantes, d) 3 a 40, de preferência 5 a 25% em peso de pelo menos um polímero hidrófilo natural ou semi-sintético solúvel em água ou nos fluidos gastrointestinais com formação de soluções coloidais de elevada viscosidade ou com formação de um gel ou que apresente, pelo menos, um aumento de volume (na presente descrição designado abreviadamente por "yeliricanLe") , e e) 0 a 50, de preferência 0 a 40% em peso de um ou de vários adjuvantes de formulação habituais. os dados em percentagem reterem-se sempre ao peso total do grão. e São formas farmacêuticas de libertação retardada no sentido da presente invenção por exemplo granulados, de preferência grãos, com libertação retardada da substância activa. Os grãos obtidos também podem ser posteriormente moídos em pó ou ser utilizados nessa forma (por exemplo em cápsulas de gelatina dura). O revestimento posterior dos grãos com uma película de revestimento de uma cobertura com sabores, como é habitual no estado da técnica (por exemplo com poliacrilatos, ésteres de celulose como ftalatos de hidroxipropil-metilcelulose e éteres de celulose como etilcelulose, hidroxipropil-metilcelulose ou hidroxipropilcelulose) não está excluído, mas em regra não é necessário.

Em muitos casos é possível a compressão dos grãos para formar comprimidos. Esta compressão é de interesse, entre outros, nos casos em que a dose de substância activa é elevada e por conseguinte resultariam formas medicamentosas de grande dimensão pouco desejáveis. Por regulação das condições de compressão (principalmente da pressão da prensa) é possível, se as circunstâncias o permitirem, desintegrar os grãos individuais, de tal modo que a libertação da substância activa não deve ser diferente essencialmente de grãos análogos que fossem (sem compressão) utilizados para o enchimento de cápsulas. A compressão para a preparação de comprimidos provoca uma redução do volume da forma medicamentosa que em alguns casos pode ser vantajosa. Por meio da adição de agentes com actividade osmõtica (por exemplo sais inorgânicos) podem ainda ser obtidos grãos que podem ser utilizados como camada de origem de actividade osmótica (cfr. WO 92/04011), a fim de que a libertação da substância activa, por exemplo a partir de comprimidos (após compressão) obedeça a um princípio de osmose.

Por substâncias farmacêuticas a) no sentido da presente invenção entendem-se todas as substâncias com uma acção farmacêutica e o menor número possível de efeitos secundários, desde que não se decomponham sob as condições de processamento. A quantidade de substância activa por unidade de dosagem e a concentração podem variar bastante, conforme a eficácia e a velocidade de libertação desejada. A única condição é ser suficiente para alcançar o efeito desejado. Assim, a concentração da substância activa pode situar-se entre 0,1 e 87, de preferência entre 1 e 80, especialmente entre 45 e 75% em peso. As substâncias activas no sentido da presente invenção são também, tal 7 como foi já mencionado, outros compostos com acção biológica. De preferência são betametasona, ácido tióctico, sotalol, salbutamol, norfenef rina, silimarina, di-hidroergotamina, buflomedilo, etofibrato, indometacina, oxazepam, beta-acetildigoxima, piroxicam, haloperidol, ISMN, amitriptilina, diclofenac, nifedipina, verapamil, piritinol, nitrendipina, doxiciclina, bromexina, metilprednisolona, clonidina, fenofibrato, alopurinol, pirenzepina, levotiroxina, tamoxifeno, metildigoxina, o-(beta-hidroxietil)rutósido, propicilina, mononitrato de aciclovir, paracetamol, naftidrofurilo, pentoxifilina, propafenona, acebutolol, L-tiroxina, tramadol, bromocriptina, loperamida, cetotifeno, fenoterol, dobelisato de cálcio, propranolol, minociclina, nicergolina, ambroxol, metoprolol, beta-sitosterina, hidrogenomaleato de enalapril, benzaf ibrato, ISDN, galopamil, xantinolnicotinato, digitoxina, f lunitrazepam, benciclan, dexapantenol, pindolol, lorazepam, diltiazem, piracetam, fenoximetilpenicilina, furosemida, bromazepam, flunarizina, eritromicina, metoclopramida, acemetacina, ranitidina, biperideno, metamizol, doxepina, clorazepato dipotássico, tetrazepam, estramustinofosfato, terbutalina, captopril, maprotilina, prazosina, atenolol, glibenclamida, cefaclor, etilefrina, cimetidina, teofilina, hidromorfona, ibuprofeno, primidona, clobazam, oxaceprol, medroxiprogesterona, flecainida, piridoxal-5-fosfatoglutaminato de magnésio, himecromona, clofibrato de etofilina, vincamina, cinarizina, diazepam, cetoprofeno, flupentixol, molsidomina, glibomuride, dimetindeno, melperon, soquinolol, di-hidrocodeína, clometiazol, clemastina, glisoxepid, calidinogenase, oxifedrina, baclofeno, carboximetilcisteína, tioridacina, beta-histina, L-triptofano, mirtol, bromalaina, prenilamina, salazosulfa-piridina, astemizol, sulpirid, benzerazid, dibenzepina, ácido acetilsalicilico, miconazol, nistatina, cetoconazol, picosulfato de sódio, colestiramina, gemfibrocil, rifampicina, fluor corto lona, mexiletina, amoxicilina, terfenadrina, éster do ácido mucopolissacárido-polisulfúrico, triazolam, mianserina, ácido tiaprofénico, metilsulfato de amezinío, mefloquina, probucol, quinidina, carbamepina, L-aspartato de magnésio, penbutolol, piretanida, amitriptilina, ciproterona, valpropinato de sódio, mebeverina, bisacodil, ácido 5-aminossalicilico, di-hidralazina, magaldrato, fenoprocumona, amantadina, naproxeno, carteolol, famotidina, metildopa, auranofina, estriol, nadolol, levomepromazina, doxorubicina, medofenoxato, azatioprina, flutamida, norfloxacina, fendilina, bitartarato de prajmalío, escina. 8 São especialmente preferidas soluções sólidas das seguintes substâncias activas: acetaminofeno (= paracetamol), aceto-hexamida, acetildigoxima, ácido acetilsalicílico, acromicina, anipamil, benzocaína, beta-carotina, cloranfenicol, clordiazepóxido, acetato de clormadino, clorotiazida, cinarizina, clonazepam, codeína, dexametasona, diazepam, dicumarol, digitoxina, digoxina, di--hidroergotamina, drotaverina, f lunitrazepam, furosemida, gramicidina, griseofluvina, hexobarbital, hidroclorotiazida, hidrocortisona, hidro-flumetazida, indimetazina, cetoprofeno, lonetilo, medazepam, mefrusida, metandrostenolona, metilprednisolona, metilsulfadiazina ( = sulfaperina), ácido nalidíxico, nifedipina, nitrazepam, nitrofurantoína, nistatina, estradiol, papaverina, fenacetina, fenobarbital, fenilbutazona, fenitoína, prednisona, reserpina, espironolactona, estreptomicina, sulfadimidina (= sulfametazina) , sulfametizol, sulfametoxazol (= sulfameter), sulfaperina, sulfatiazol, sulf isoxazol, testosterona, tolazamida, tolbutamida, trimetoprim, tirotricina. 0 significado de "soluções sólidas" é bem conhecido dos especialistas, veja-se a este respeito Chiou e Riegelman, J. Pharm. Sei. 60, 1281- -1302 (1971) . Em soluções sólidas de substâncias activas em polímeros, a substância activa encontra-se dividida em dispersão molecular na matriz. O polímero b) natural, semi-sintético ou sintético insolúvel em água e em fluidos gastrointestinais pode ser, por exemplo, um éter de celulose como etilcelulose ou um éster de celulose como diacetato de celulose, triacetato de celulose, acetato-propionato de celulose e acetato-butirato de celulose. Além disso, podem ser utilizados também polissacáridos insolúveis como quitina e derivados de quitina e celulose microcristalina. São exemplos de polímeros sintéticos apropriados ésteres de ácido poli(met)acrílico, homopolímeros e copolímeros do acetato de vinilo e outros, sendo preferida a etilcelulose . 0 componente lipofílico insolúvel em água c) , com características plastificantes em relação ao polímero b) e características deslizantes e lubrificantes, pode ser, por exemplo, um álcool gordo tal como álcool cetílico ou estearílico, um ácido gordo tal como ácido esteárico ou uma cera como, por exemplo, cera de éster à base de cera 9 de montana. De acordo com a presente invenção também podem ser utilizados, por exemplo, álcoois gordos, ácidos gordos e óleos vegetais polioxetilados, óleos vegetais hidrogenados, monoglicéridos, diglicéridos e triglicéridos, bem como lecitina. Além disso, podem ser utilizados ésteres de ácidos gordos de poliglicerina, glicéridos polioxetilados saturados, óxidos de polietileno, óxidos de polipropileno, bem como os seus polímeros em bloco, ésteres de ácido ftálico e monoglicéridos acetilados. São preferidos os monoglicéridos, diglicéridos e triglicéridos ou misturas destes e ésteres de ácidos gordos de poliglicerina. São preferidos os componentes lipofílicos c) com um valor de HLB (hydrophilic/lipophilic balance = equilíbrio hidrofilia/lipofilia) entre 1 e 9, especialmente entre 2 e 5. São especialmente considerados como gelificantes d), que formam soluções ou géis coloidais, de elevado grau de viscosidade em água ou polímeros que aumentam de volume pelo menos em água, derivados de celulose hidrossolúveis tais como alquilceluloses, hidroxialquilceluloses, hidroxialquilalquilceluloses, por exemplo metilcelulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, hidroxibutilcelulose, hidroxietilmetilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose; além disso carboxialquilceluloses, carboxialquilalquilceluloses, ésteres de carboxialquilcelulose, por exemplo carboximetilcelulose e seus sais alcalinos. Também podem ser outros polissacáridos hidrossolúveis, tal como ácidos algínicos e seus sais (alginatos), carragenano, goma de guar, goma de xantano, agar--agar, goma-arábica e gomas semelhantes, pectina, galactomanano, goma adragante e outros derivados de quitina hidrossolúveis como quitosano. São preferidos alquilceluloses, hidroxialquilceluloses ou hidroxialquilalquilceluloses que apresentam como solução a 2%, a 20°C, um índice de viscosidade superior a 1000 cps, de preferência entre 3500 e 120 000 cps. São especialmente preferidos hidroxipropil-metilceluloses com um índice de metilação entre 1,36 e 1,81 e um índice de hidroxipropilação entre 0,12 e 0,23, bem como hidroxi-propilceluloses. aniónicos São especialmente vantajosos os aumentos sinergísticos de viscosidade por meio de misturas dos componentes poliméricos, por exemplo hidroxipropilceluloses com polímeros aniónicos como carboxi-metilceluloses ou alginato de sódio. "Hidrossolúvel" significa que se dissolvem, em 100 gramas de água a 20°C, pelo menos 0,5, de preferência pelo menos 2 gramas, do polímero coloidal.

Como componente polimérico d) podem utilizar-se também polímeros insolúveis em água ou em fluidos intestinais, mas hidrófilos, que aumentam de volume, tais como polivinilpirrolidona reticulada ou amidos reticulados, derivados de amido como glicolato de sódio-amido, croscarmelose sõdica, hidroxilpropilcelulose substituída inferior e carboximetilcelulose sódica substituída inferior reticulada. É decisivo para que um polímero seja apropriado como componente d) que por um lado este seja hidrofílico, por outro lado que não se dissolva com demasiada rapidez no tracto digestivo. Deve-se, por um lado, possibilitar a difusão da substância activa a partir do interior do grão, por outro lado, esta difusão deve ocorrer apenas lentamente. Em consequência deve formar com a água um gel ou uma solução de elevada viscosidade. A selecção destes componentes e a respectiva quantidade exercem uma influência decisiva sobre o efeito de retardamento. Verificou-se surpreendentemente que os polímeros naturais ou semi-sintéticas hidrófilos acima citados, gelificantes garantem uma elevada estabilidade durante o armazenamento (o efeito de retardamento conserva-se constate durante o armazenamento), ao contrário do que ocorre com os polímeros integralmente sintéticos, tais como a PVP ou os copolímeros vinilpirrolidona-acetato de vinilo.

Os componentes e) podem consistir num ou em vários adjuvantes dos habituais para fins semelhantes, como cargas, lubrificantes, desmoldantes, plastificantes, propulsores, estabilizadores, corantes, diluentes, fluidificantes, bem como as suas misturas. São exemplos de cargas as cargas inorgânicas como os óxidos de magnésio, alumínio, silício, titânio etc., bem como celulose microcristalina e celulose em pó, diferentes amidos e os seus produtos de decomposição (maltodextrina), lactose, manitol, difosfato de cálcio numa concentração de 0,02 a 50, de preferência de 0,20 a 20% em peso, com referência ao peso total do grão. São exemplos de lubrificantes os estearatos de alumínio e cálcio bem como talco e silicones numa concentração de 0,1 bis 5, de preferência de 0,1 a 3% em peso, com referência ao peso total do grão. 11

Os exemplos de plastificantes abrangem óxidos de poli(alquilenò) de baixo peso molecular, tais como poli (etilenoglicóis) , poli (propilenoglicóis) , poli (etileno-propilenoglicóis) ; plastif icantes orgânicos com baixo peso molecular, tais como glicerina, pentaeritritol, monoacetato, diacetato ou triacetato de glicerina, propilenoglicol, sorbitol, dietilsulfonassuccinato de sódio, adicionados em concentrações de 0,5 a 15, de preferência de 0,5 a 5% em peso, com referência ao peso total do grão. São exemplos de corantes os corantes os azóicos conhecidos, pigmentos orgânicos e inorgânicos, ou corantes de origem natural. São preferidos os pigmentos inorgânicos, em concentrações de 0,001 a 10, de preferência de 0,5 a 3% em peso, com referência ao peso total do grão.

Por adjuvantes no sentido da presente invenção entendem-se também substâncias para a preparação de uma solução sólida com a substância activa farmacêutica. Estes adjuvantes são por exemplo açúcares e açúcares-álcoois como manitol, sorbitol, xilitol, e ainda ureia, pentaeritritol e tetra-acetato de pentaeritritol, polímeros como óxido de polietileno ou óxido de polipropileno e os seus copolítneros de bloco (poloxâmeros) , fosfatídeos como lecitina, homopolímeros e copolímeros da vinilpirrolidona, substâncias tensioactivas como estearato de polioxiethyleno-40 bem como ácido cítrico e ácido succínico, ácido gálico, esterinas e outros, como por exemplo citados em J.L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61, 69-88 (1986) .

Como adjuvantes farmacêuticos podem também utilizar-se aditivos com bases ou ácidos para controlar a solubilidade de uma substância activa (ver, por exemplo, K. Thoma et al., Pharm. Ind. 51, 98-101 (1989)). A mistura da substância activa ou das substâncias activas com os aglomerantes poliméricos e eventualmente outros aditivos galénicos habituais pode ter lugar antes ou após a fusão do aglomerante polimérico de acordo com os processos habituais da técnica. É preferível que a mistura tenha lugar na extrusora, de preferência numa extrusora de dois parafusos ou numa extrusora de um parafuso com secção de mistura. A mistura aglomerante polimérica deve ser amolecida ou fundida na mistura conjunta de todos os componentes, a uma temperatura entre os 12 > % t limites de 50 e 200, de preferência de 50 a 180, de modo espécialmente preferido de 60 a 150 °C, de modo que a massa possa ser extrudida.

As massas fundidas estão isentas de solvente. Com isto quer-se dizer que não se adiciona nem água nem qualquer solvente orgânico. A preparação da forma final tem lugar por extrusão sob fusão a uma temperatura de 50 a 200, de preferência de 50 a 180, de modo especialmente preferido de 60 a 150 °C, e em seguida moldagem contínua dos cordões ainda plásticos, por exemplo por moldagem em comprimidos, p. ex. de acordo com a EP-A 240 906 por introdução dos cordões entre dois rolos motorizados rolando em sentidos opostos com concavidades situadas em frente na cobertura dos rolos, cuja forma define a forma dos compr imido3. Também se considera o fraccionamento a frio.

De modo preferido, efectua-se o fraccionamento a quente. Neste caso, os cordões são triturados imediatamente depois da saída do conjunto de fieira3 na extrusora, por exemplo por meio de facas rotativas ou de outro dispositivo adequado, de modo conveniente em pedaços cujo comprimento é aproximadamente igual ao diâmetro do cordão. Estes pedaços de massa fundida fraccionada são arrefecidos numa corrente de ar ou de gás até que a superfície de um pedaço em contacto com outro ou com uma parede do aparelho jã não tenda a aderir, mas por outro lado de modo que os pedaços ainda tenham uma plasticidade tal que possam assumir uma forma esférica por choques, por exemplo com as paredes de um ciclone ligado ao circuito. Obtém-se assim de modo fácil partículas essencialmente esféricas ou de forma lenticular com diâmetros de 0,5 a 4, de preferência de 0,8 a 2 mm. As partículas de preferência menores são em primeira linha adequadas para o enchimento de cápsulas. A presente invenção permite de modo fácil e ecológico (sem solvente) a preparação de grãos matriciais de libertação retardada que podem ser controlados entre limites amplos no que se refere à respectiva libertação de substância activa. A libertação retardada de substância activa tem lugar sem ser necessário um revestimento de uma película de controlo, que teria de ser aplicada a partir de solventes orgânicos ou de dispersões aquosas e implicaria uma fase de secagem. A libertação de substância activa tem lugar com controlo por erosão ou por difusão. A presente invenção oferece a possibilidade também de conseguir uma 13 libertação de substância activa independente do pH. As formas de acordo com a presente invenção são apropriadas para substâncias activas com solubilidades muito diferentes. O efeito de retardamento pode também ser ajustado de modo muito extraordinário em formas de libertação retardada de pequena dimensão. O processo permite a preparação de soluções sólidas com substâncias activas em matrizes de polímeros por meio da tecnologia de fusão sem utilização de solventes orgânicos. As soluções sólidas caracterizam-se por uma biodisponibilidade melhorada. O processo é muito económico porque é contínuo, e pode ser levado a efeito por meio de processos de peletização tradicionais. Os grãos de acordo com a presente invenção podem conter um elevado teor de substância activa. A dispersão da libertação da substância activa é mínima, em virtude da homogeneidade das massas, e perfeitamente reprodutível. A cinética da libertação da substância activa, mesmo sob condições climáticas de armazenamento extremas (pelo menos 1 mês de armazenagem a uma temperatura de 50 °C ou de 30°C e com 75% de humidade relativa do ar) , conserva-se estável de modo surpreendente (desvio na libertação máxima de 20% absolutos, cfr. Tabela II). A vantagem do processo de extrusão em comparação com outras técnicas como granulação e compressão reside na tecnologia simples, em evitar a utilização de solventes orgânicos, na minimização do número e da quantidade de adjuvantes, na possibilidade de mistura dos componentes, por outras palavras numa composição equilibrada de confiança de cada forma de libertação retardada durante todo o decurso da preparação. Para este fim contribuem as vantagens de um processamento em contínuo com um elevado rendimento e uma perda reduzida de material.

Exemplos

As quantidades em peso dadas nas Tabelas de substâncias activas, polímeros e componentes lipofílicos e de outros adjuvantes foram previamente misturadas ou introduzidas directamente no funil de alimentação de uma exLxusuia de dois parafusos (Wemer & Pfleiderer, ZSK 30) por meio de balanças de doseamento separadas. A extrusão em fusão foi efectuada com um caudal de produto de aproximadamente 3 a 4 kg/h. As temperaturas em cada uma das zonas de temperatura ("lance") da extrusora eram de 30/150/100/100/100 “C, a temperatura da chapa da fieira aquecida é dada em separado na Tabela. A chapa da fieira apresenta 7 furos de 1 mm de diâmetro cada. Os cordões de massa fundida que saem através da chapa da fieira da extrusora foram fraccionados a quente com um granulador de facas rotativas para se obterem grãos. A libertação da substância activa foi medida por meio do método das pás rotativas (Método de Paddle de acordo com USP XXI) . Este método de ensaio in vitro serve para determinar a velocidade de dissolução de formas que contêm substâncias activas, por exemplo comprimidos.

Para este fim, temperaram-se 900 ml de um tampão de fosfato com um valor de pH de 6,8 num balão de 1 1 de fundo redondo a 37 °C.

Introduziu-se uma quantidade pesada de grãos (aproximadamente 300 mg) com uma granulometria de 1,25 a 1,60 mm. Determinou-se por espectroscopia de UV a libertação de substância activa dos grãos em percentagem neste ensaio No-Change de acordo com USP XXI com um número de rotações das pás de 100 rpm e em cada caso após 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 e 8 horas. substâncias activas em cada um dos Exemplos 1 a 39 utilizou-se 50% em peso de cloridrato de galopamil

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Lisboa,

iMaria Silvina Ferreira ADVOGADA Agente Oficial de Propriedade Industrial R. Castilho, 50-5?- 1250 - 071 LISBOA Te!. 21 381 50 50 - Fax. 21 383 11 50

Claims (8)

1 4 REIVINDICAÇÕES 1. Grãos matriciais de libertação retardada com configuração de forma esférica ou lenticular e diâmetros uniformes máximos entre os limites de 0,5 a 4 mm, constituídos por a) 0,1 a 87% em peso de pelo menos um composto com actividade biológica, b) 5 a 50% em peso de pelo menos um polímero insolúvel em água, c) 5 a 45% em peso de pelo menos um componente lipofílico como plastlficante para o polímero b), d) 3 a 40% em peso de pelo menos um gelificante natural ou semi- -sintético, e) 0 a 50% em peso de um ou de vários adjuvantes de formulação habituais.

2. Grãos matriciais de libertação retardada de acordo com a reivindicação 1, caracterizados pelas seguintes concentrações dos componentes: a) la 75% em peso, b) 10 a 40% em peso, c) 10 a 35% em peso, d) 5a 25% em peso, e) 0 a 40% em peso.

3. Grãos matriciais de libertação retardada de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizados por apresentarem um diâmetro máximo de 0,8 a 2 mm. Grãos matriciais de libertação retardada de acordo com uma das reivindicações 1 a 3, caracterizados por a substância activa (a) ser de natureza farmacêutica.

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5. Processo continuo numa única fase para a preparação de grãos matriciais de libertação retardada de acordo com uma das reivindicações 1 a 4 por extrusão da mistura em fusão dos componentes a uma temperatura de 50 a 200 “C e moldagem contínua.

6. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a extrusão ter lugar a uma temperatura entre 50 e 180 “C.

7. Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por a extrusão ter lugar a uma temperatura entre 60 e 150 “C.

8. Processo de acordo com uma das reivindicações 5 a 7, caracterizado por a moldagem ter lugar por fraccionamento a quente. Lisboa, j 9 ψγ'\: f

Maria Silvina Ferreira ADVOGADA Agente Oficia) de Propriedade Industrial R. Castilho, 50 - 5?- 1250 - 071 LISBOA Tel. 2138150 50 - Fax. 21383 1150