RU2155031C2 - Матричные гранулы продленного действия - Google Patents

Матричные гранулы продленного действия Download PDF

Info

Publication number
RU2155031C2
RU2155031C2 RU96122469/14A RU96122469A RU2155031C2 RU 2155031 C2 RU2155031 C2 RU 2155031C2 RU 96122469/14 A RU96122469/14 A RU 96122469/14A RU 96122469 A RU96122469 A RU 96122469A RU 2155031 C2 RU2155031 C2 RU 2155031C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
granules
water
active principle
polymer
release
Prior art date
Application number
RU96122469/14A
Other languages
English (en)
Other versions
RU96122469A (ru
Inventor
Грабовски Свен
Розенберг Ерг
Заннер Аксель
Original Assignee
Басф Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Басф Аг filed Critical Басф Аг
Publication of RU96122469A publication Critical patent/RU96122469A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2155031C2 publication Critical patent/RU2155031C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient

Abstract

Гранулы имеют шарико- или чечевицеобразную форму с единым максимальным диаметром 0,5-4 мм. Гранулы состоят из 0,1-87 вес.% по меньшей мере одного биологически активного соединения, 5-50 вес.% по меньшей мере одного водонерастворимого полимера, 5-45 вес.% по меньшей мере одного липофильного компонента в качестве пластификатора указанного полимера, 3-40 вес.% природного или полусинтетического полимерного гелеобразователя, 0-50 вес.% одного или нескольких стандартных вспомогательных веществ. Полимерный гелеобразователь представляет собой водорастворимое производное целлюлозы или водорастворимый полисахарид или их смеси. Гранулы получены путем экструзии расплавленной смеси компонентов при 50-200°С и непрерывного формования. Матричные гранулы обеспечивают полное управляемое высвобождение активного начала по замедленному профилю. 7 з.п. ф-лы, 4 табл.

Description

Изобретение относится к твердой предпочтительно фармацевтической форме продленного действия (гранулам), у которой активное начало вработано в смесь водонерастворимого полимера, липида и коллоидально высоковязкого водорастворимого, гелеобразующего или по меньшей мере способного к набуханию в воде полимера. Получение осуществляется в одностадийном непрерывном процессе путем экструзии расплава полимера и формования предпочтительно путем обрезания в горячем состоянии.
Пригодными для экструзии расплава и процесса замедления высвобождения активного начала матричными веществами являются пластифицируемые под давлением и термообработкой полимеры и липиды. Авторы Speiser и др. в источнике Pharm. Acta Helv. , 46, с. 31, 1971 г. описывают применение растворимых в желудочном соке эпоксидных аминовых смол и растворимых в кишечном соке сополимеров винилацетата и кротоновой кислоты для лекарственных форм, полученных в результате литья под давлением (см. патент US N 3432592). Авторы Huttenrauch и Schmeiss исследовали высвобождение модельных активных начал из полученной в результате поршневой экструзии полиэтиленовой матрицы (см. Pharmazie 30, с. 229, 536, 1975 г.).
Авторы Mank и др. в источниках Pharmazie 44, с. 773, 1989 г., и Pharmazie 45, с. 592, 1990 г. описывают высвобождение активного начала из нерастворимых термопластичных матриц. Эти методы не позволяют управлять свободно устанавливаемым замедлением высвобождения активного начала, и, в частности, из полиэтиленовых матриц активное начало не полностью высвобождается. Сюда добавляются еще недостатки литья под давлением, такие как длительное время выдержки при высокой температуре и высокие потери материала из-за наличия литниковых каналов, содержимое которых нельзя подвергать повторному использованию. Кроме того, издержки формования относительно к производственной скорости чрезвычайно высоки.
Авторы N. A. El Gindy и др. в источнике Acta Pharm. Technol. 33, с. 208-211, 1987 г. описывают получение таблеток путем расплавления смесей активных начал с водорастворимыми (полиэтиленгликолями и блок-сополимерами полиоксиэтилена и полиоксипропилена) и нерастворимыми полимерами и последующего прессования. В зависимости от выбранных полимеров данные формы высвобождают активное начало более или менее быстро. Способ получения периодический.
Авторы N. Follonier и др. в источнике Capsule News 1, 1991 г., 2 и в резюме 6-й Международной конференции по фармацевтической технологии, состоявшейся 2-4 июня 1992 г. в Париже, описывают получение гранул продленного действия путем экструзии расплава на одночервячном экструдере. Затвердевший экструдат измельчают в ножевом грануляторе. В качестве матрицы применяют водонерастворимые полимеры. Кроме размера гранул исследовали различные добавки для управления высвобождением активного начала. Полимер матрицы состоял из сополимера этилена и винилацетата. Высвобождение активного начала из этих форм по "кинетике нулевого порядка", однако, не удалось.
В патенте US N 3432592 описано литье под давлением содержащих активное начало расплавов полимера. Согласно данным патента применяемые полимеры по меньшей мере частично растворимы в пищеварительных соках. В качестве растворимого полимера главным образом описывается нестандартный в фармацевтике комплексный продукт конденсации аминодиола и эпоксида. Замедление высвобождения активного начала обеспечивается одновременным употреблением труднорастворимых в пищеварительных соках термопластов. Указанные в источнике комбинации полимеров непригодны к замедлению высвобождения хорошо растворимых в воде активных начал из гранул из-за неблагоприятного соотношения поверхность/объем. В общем замедление высвобождения активного начала по данному режиму плохо управляемо, при сильном замедлении часть активного начала остается в гранулах в нерастворенном виде (высвобождение активного начала по √t-закону: см. T. Higuchi, J. Pharm. Sci. 52, с. 1145-1149, 1963 г.). Высвобождение активного начала по "кинетике нулевого порядка" не удалось (см. таблицу 1).
Экструзия содержащих активное начало расплавов полимера, предпочтительно сополимеров винилпирролидона, известна из заявок EP N 240904 и 240906. Установление определенного профиля высвобождения активного начала с помощью смесей полимеров там не описано. Кроме того, показывалось, что полученные таким образом продукты во многих случаях являются малостабильными при хранении, эффект замедления со временем снижается.
В заявке ЕР N 204596 описано получение гранул путем включения активного начала в матрицу, состоящую из следующих компонентов: по меньшей мере один негидрофильный полимер и либо смесь по меньшей мере двух липидов, один из которых имеет растворяющее полимер(ы) свойство или способен к гелеобразованию с полимером, а другой - свойства смазочного средства, либо липид, объединяющий в себе оба названных свойства, и в случае необходимости одна или несколько добавок, выбранных из группы наполнителей и антистатических средств. Существенным недостатком является тот факт, что в случае больших количеств (свыше около 20%) "негидрофильного полимера" высвобождение активного начала для препарата продленного действия осуществляется слишком быстро, а в случае меньших количеств режим высвобождения резко изменяется после хранения, и высвобождение оказывается неполным.
Задачей изобретения является получение гранул предпочтительно для фармацевтических целей, из которых активное начало высвобождается по устанавливаемому профилю замедления высвобождения активного начала, то есть с любым замедлением, но полностью. Эта задача должна решаться матричными гранулами, то есть без нанесенных на ядро гранул замедляющих пленочных покрытий.
Наряду с управлением высвобождением активного начала за счет состава матрицы (матричные гранулы продленного действия) должен быть разработан простой и не требующий больших затрат способ получения этих гранул. Этот способ должен быть непрерывным и одностадийным без предыдущего смешивания или предварительного гранулирования компонентов и без заключительной сферонизации или подобного формования/закругления гранул после процесса получения.
Было найдено, что путем экструзии расплава определенных содержащих активное начало полимерных матриц и последовательного непрерывного формования простым образом обеспечивается получение гранул продленного действия с высокой концентрацией активного начала, в том числе и отлично водорастворимых активных начал, при этом одним лишь изменением состава полимерной матрицы без контролирующих диффузию полимерных покрытий достигаются устанавливаемые по широкому диапазону профили высвобождения активного начала с высокой стабильностью при хранении.
Полимерная матрица согласно изобретению в основном представляет собой пластифицированную пригодными липофильными веществами матрицу, состоящую из не растворимого в воде и в желудочно-кишечных жидкостях полимера. В отличие от вышеуказанных в уровне техники решений данное решение обеспечивает свободно устанавливаемый по широкому диапазону профиль высвобождения активного начала, если в матрицу из нерастворимого полимера и липофильного компонента дополнительно врабатывается гелеобразователь, то есть высоковязкорастворимый в воде (гидроколлоид) или по меньшей мере набухаемый полимер. В случае вышеприведенных в уровне техники матриц контролируется, правда, высвобождение активного начала посредством концентрации нерастворимого полимера, однако при слишком малом количестве полимера существует опасность распада препарата, а при слишком большом количестве полимера высвобождение активного начала может быть неполным, части активного начала полностью заключены и недоступны. Благодаря предлагаемой добавке гелеобразователя достигается "разрыв" матрицы путем набухания данного полимера, и активное начало может полностью высвобождаться (см. табл. I).
Предлагаемая полимерная матрица для матричных гранул продленного действия представляет собой новую комбинацию инертной, липофильной и гидрофильной матриц, которая поддается термопластичной обработке.
Поэтому объектом изобретения является твердая фармацевтическая форма продленного действия (матричные гранулы), получаемая одностадийным способом в результате экструзии расплава на экструдере, предпочтительно на двухчервячном экструдере или одночервячном экструдере с смесительной секцией при 50-200oC, и непрерывного процесса формования (предпочтительно путем обрезания в горячем состоянии) смеси следующего состава:
а) по меньшей мере одно биологически активное соединение ("активное начало", предпочтительно медицинское или ветеринарное, но и витамины, а также системные инсектициды, фунгициды и гербициды) в количестве 0,1-87, предпочтительно 1-75, в частности 45-75 вес.%,
б) по меньшей мере один не растворимый в воде и желудочно-кишечных жидкостях природный, полусинтетический или синтетический полимер в количестве 5-50, предпочтительно 10-40 вес.%,
в) 5-45, предпочтительно 10-35 вес.%, по меньшей мере одного не растворимого в воде липофильного компонента со свойствами пластификатора относительно полимера б) и свойствами смазки или же смазочного средства,
г) 3-40, предпочтительно 5-25 вес.%, по меньшей мере одного коллоидально растворимого в воде или желудочно-кишечных жидкостях, образующего высоковязкие растворы или гели или по меньшей мере набухаемого природного или полусинтетического гидрофильного полимера (в дальнейшем употребляется условное сокращение "гелеобразователь"), и
д) 0-50, предпочтительно 0-40 вес.%, одного или нескольких стандартных вспомогательных веществ.
Процентные указания относятся к общему весу гранул.
Твердыми фармацевтическими формами продленного действия согласно изобретению являются, например, грануляты, предпочтительно гранулы с замедленным высвобождением активного начала. Полученные формованные изделия можно потом измельчать до получения порошка и применять в этой форме (например, в твердых желатиновых капсулах). Последующее нанесение на формованные изделия известных маскирующих вкус пленочных покрытий (таких, как, например, полиакрилаты, сложные эфиры целлюлозы, как фталаты гидроксипропилметилцеллюлозы, и простые эфиры целлюлозы, как, например, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или гидроксипропилцеллюлоза) не исключается, но, как правило, не требуется.
Таблетирование гранул путем прессования возможно во многих случаях. Прессование рекомендуется среди прочего в тех случаях, где доза активного начала является высокой и, таким образом, получались бы нежелательно большие лекарственные формы. В результате управления условиями таблетирования (в частности, давлением прессования) отдельные гранулы могут распасться, так что высвобождение активного начала может существенно не отличаться от аналогичных гранул, загруженных в капсулы в непрессованном виде. Таблетирование приводит к снижению объема лекарственной формы, которое может быть преимущественным в отдельных случаях. Путем добавления агентов с осмотическим действием (например, неорганических солей) можно далее получать гранулы, которые можно применять в качестве осмотически активного слоя набухания (см. международную заявку WO N 92/04011), чтобы обеспечить высвобождение активного начала, например, из таблеток (после прессования) или капсул по принципу осмоса.
Под фармацевтическими активными началами а) согласно изобретению следует подразумевать любые вещества с фармацевтическим действием и как можно меньшими побочными действиями, поскольку они не распадаются в условиях переработки. Количество активного начала на дозу, а также концентрация могут варьиировать в широких пределах в зависимости от активности и желаемой скорости высвобождения. Единственным условием является достаточность для достижения желаемого эффекта. Таким образом концентрация активного начала может составлять 0,1-87, предпочтительно 1-80, в частности 45-75 вес.%. Активными началами согласно изобретению являются также, как уже упомянуто, другие биологически активные соединения. Предпочтительными соединениями являются бетаметасон, тиоктовая кислота, соталол, салбутамол, норфенефрин, силимарин, дигидроэрготамин, буфломедил, этофибрат, индометацин, оксазепам, бета-ацетилдигоксим, пироксикам, галоперидол, ИСМН, амитриптилин, диклофенак, нифедипин, верапамил, пиритинол, нитрендипин, доксициклин, бромгексин, метилпреднисолон, клонидин, фенофибрат, аллопуринол, пирензепин, левотироксин, тамоксифен, метилдигоксин, о-(бета-гидроксиэтил)рутозид, пропициллин, ацикловир-мононитрат, парацетамол, нафтидрофурил, пентоксифиллин, пропафенон, ацебутолол, Л-тироксин, трамадол, бромокриптин, лоперамид, кетотифен, фенотерол, Ca-добелизат, пропранолол, миноциклин, ницерголин, амброксол, метопролол, бета-ситостерин, эналаприлгидрогенмалеат, бензафибрат, ИСДН, галлопамил, ксантинолникотинат, дигитоксин, флунитразепан, бенциклан, дексапантенол, пиндолол, лоразепам, дилтиазем, пирацетам, феноксиметилпенициллин, фуросемид, бромазепам, флунаризин, эритромицин, метоклопрамид, ацеметацин, ранитидин, бипериден, метамизол, доксепин, дикалий-хлоразепат, тетразепам, эстрамустинфосфат, тербуталин, каптоприл, мапротилин, празосин, атенолол, глибенкламид, цефаклор, этилефрин, циметидин, теофиллин, гидроморфон, ибупрофен, примидон, клобазам, оксацепрол, медроксипрогестерон, флекаинид, Mg-пиридоксал-5-фосфатглутаминат, гимехромон, этофиллинклофибрат, винкамин, циннаризин, диазепам, кетопрофен, флупентиксол, молсидомин, глиборнурид, диметинден, мелперон, соквинолол, дигидрокодеин, клометиазол, клемастин, глисоксепид, каллидиногеназа, оксифедрин, баклофен, карбоксиметилцистеин, тиоридацин, бетагистин, Л-триптофан, миртол, бромалаин, прениламин, салазосульфапиридин, астемизол, сулпирид, бензеразид, дибензепин, ацетилсалициловая кислота, миконазол, нистатин, кетоконазол, Na-пикосульфат, колестирамин, гемфиброцил, рифампицин, флуорокортолон, мексилетин, амоксициллин, терфенадрин, сложный эфир мукополисахаридполисерной кислоты, триазолам, миансерин, тиапрофеновая кислота, амезинийметилсульфат, мефлоквин, пробукол, хинидин, карбамепин, Mg-Л-аспартат, пенбутолол, пиретанид, амитриптилин, ципротерон, Na-валпропинат, мебеверин, бисакодил, 5-аминосалициловая кислота, дигидралазин, магалдрат, фенпрокумон, амантадин, напроксен, картеолол, фамотидин, метилдопа, ауранофин, эстриол, надолол, левомепромазин, доксорубицин, медофеноксат, азатиоприн, флутамид, норфлоксацин, фендилин, праймалийбитартрат, аэсцин.
Особенно предпочтительными являются твердые растворы активных начал, таких, как, например, ацетаминофен (=парацетамол), ацетогексамид, ацетилдигоксим, ацетилсалициловая кислота, акромицин, анипамил, бензокаин, бета-каротин, хлорамфеникол, хлордиазепоксид, хлормадиноацетат, хлортиазид, цинаризин, клоназепам, кодеин, дексаметасон, диазепам, дикумарол, дигитоксин, дигоксин, дигидроэрготамин, дротаверин, флунитразепам, фуросемид, грамицидин, грисеофлувин, гексобарбитал, гидрохлоротиазид, гидрокортизон, гидрофлуметазид, индиметазин, кетопрофен, лонетил, медазепам, мефрузид, метандростенолон, метилпреднисолон, метилсульфадиазин (=сульфаперин), налидиксиновая кислота, нифедипин, нитразепам, нитрофурантоин, нистатин, эстродиол, папаверин, фенацетин, фенобарбитал, фенилбутазон, фенитоин, преднисон, резерпин, спиронолактон, стрептомицин, сульфадимидин (=сульфаметазин), сульфаметизол, сульфаметоксазол (= сульфаметер), сульфаперин, сульфатиазол, сульфисоксазол, тестостерон, толазамид, толбутамид, триметоприм, тиротрицин.
Термин "твердые растворы" известен специалисту (см. Chiou и Riegelman, J. Pharm. Sci. 60, с. 1281-1302, 1971 г.). В твердых растворах активных начал в полимерах активное начало имеется в матрице в молекулярно-дисперсном распределении.
Не растворимый в воде и желудочно-кишечных жидкостях природный, полусинтетический или синтетический полимер б) может представлять собой, например, простой эфир целлюлозы как этилцеллюлозу или сложный эфир целлюлозы как диацетат целлюлозы, триацетат целлюлозы, пропионат ацетата целлюлозы и бутират ацетата целлюлозы. Кроме того, можно применять нерастворимые полисахариды, как хитин и производные хитина, и микрокристаллическую целлюлозу. Примерами пригодных синтетических полимеров являются сложные эфиры поли(мет)акриловой кислоты, гомо- и сополимеры винилацетата и т.п. Предпочтительными являются этилцеллюлозы.
Водонерастворимый липофильный компонент в) со свойствами пластификатора относительно полимера б) и свойствами смазки или же смазочных средств может представлять собой, например, спирт жирного ряда, как цетиловый спирт или стеариловый спирт, жирную кислоту, как стеариновую кислоту или воск, например эфирный воск на основе горного воска. Применяемыми согласно изобретению являются и полиоксэтилированные спирты жирного ряда, жирные кислоты и растительные масла, гидрированные растительные масла, моно-, ди- и триглицериды, а также лецитины. Кроме того, можно и применять сложные полиглицеринэфиры жирной кислоты, насыщенные полиоксэтилированные глицериды, полиэтиленоксиды, полипропиленоксиды или их блок-сополимеры, сложные эфиры фталевой кислоты, ацетилированные моноглицериды. Предпочтительными являются моно-, ди- или триглицериды или их смеси и сложные полиглицеринэфиры жирной кислоты. Предпочитают липофильные компоненты в), значение гидрофильно-липофильного баланса которых составляет 1-9, в частности 2-5.
В качестве гелеобразователей г), т.е. образующих в воде высоковязкие коллоидные растворы или гели или по меньшей мере набухающих в воде полимеров, пригодны, в частности, водорастворимые производные целлюлозы, как алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы, гидроксиалкил-алкилцеллюлозы, например метилцеллюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксибутилцеллюлоза, гидроксиэтилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, далее карбоксиалкилцеллюлозы, карбоксиалкил-алкилцеллюлозы, сложные эфиры карбоксиалкилцеллюлозы, например карбоксиметилцеллюлоза и ее щелочные соли. Они могут также представлять собой другие водорастворимые полисахариды, такие, как, например, альгиновые кислоты и их соли (альгинаты), каррагенаны, гуаровая смола, ксантановая смола, агар-агар, гуммиарабик и родственные резины, пектины, галактоманнаны, трагант, далее водорастворимые производные хитина, как хитозан. Предпочтительными являются водорастворимые алкилцеллюлозы, гидроксиалкилцеллюлозы или гидроксиалкил-алкилцеллюлозы, которые в качестве 2%-ного раствора в воде при 20oC имеют вязкость, равную свыше 1000 сП, предпочтительно 3500-120000 сП. Особенно предпочитают гидроксипропилметилцеллюлозы со степенью метилирования 1,36-1,81 и степенью гидроксипропилирования 0,12-0,23, а также гидроксипропилцеллюлозы.
Синергетические повышения вязкости за счет смесей полимеров, например гидроксипропилцеллюлоз с анионными полимерами, как, например, карбоксиметилцеллюлозами или альгинатом натрия, являются особенно преимущественными.
"Водорастворимый" означает, что в 100 г воды с температурой 20oC по меньшей мере 0,5, предпочтительно по меньшей мере 2 г полимера коллоидально растворяется.
В качестве полимерного компонента г) пригодны и не растворимые в воде или желудочно-кишечных жидкостях, но гидрофильные набухаемые полимеры, как сшитый поливинилпирролидон или сшитые крахмалы, производные крахмала, как натриевая соль крахмально-гликолевой кислоты, натриевая соль кроскармеллозы, низко замещенная гидроксилпропилцеллюлоза и низко замещенная сшитая карбоксиметилцеллюлоза натрия.
Решающий критерий для пригодности полимера в качестве компонента г) заключается в том, что полимер, с одной стороны, является гидрофильным, а с другой стороны, не слишком быстро растворяется в пищеварительном тракте. С одной стороны, он должен обеспечить выделение в результате диффузии активного начала из гранул, а с другой стороны, этот процесс должен проходить медленно. Поэтому полимер должен образовать вместе с водой гель или высоковязкий раствор. Выбор данного компонента и его количества имеет решающее влияние на эффект продленного действия. Неожиданно было найдено, что вышеназванные природные или полусинтетические гидрофильные, гелеобразующие полимеры - в отличие от полностью синтетических полимеров, таких, как, например, поливинилпирролидон или сополимер винилпирролидона и винилацетата, - обеспечивают высокую стабильность при хранении (постоянство эффекта продленного действия при хранении).
Компонент д) может состоять из одного или нескольких стандартных вспомогательных веществ, таких, как, например, наполнители, смазочные средства, смазки, пластификаторы, вспенивающие агенты, стабилизаторы, красители, придающие текучесть средства и их смеси. Примерами наполнителей являются неорганические наполнители, как оксиды магния, алюминия, кремния, титана и т.п., а также микрокристаллическая целлюлоза и порошковая целлюлоза, различные крахмалы и их продукты разложения (мальтодекстрины), лактоза, маннит, дифосфат кальция в концентрации 0,02-50, предпочтительно 0,20-20% от общего веса гранул.
В качестве примеров смазочных средств можно назвать стеараты алюминия и кальция, а также тальк и силикон в концентрации 0,1-5, предпочтительно 0,1-3% от общего веса гранул.
Примерами пластификаторов являются низкомолекулярные поли(алкиленоксиды) как поли(этиленгликолы), поли(пропиленгликолы), поли(этилен-пропиленгликолы); органические пластификаторы с низким молекулярным весом, как глицерин, пентаэритрит, моноацетат, диацетат или триацетат глицерина, пропиленгликоль, сорбит, диэтилсульфосукцинат натрия, добавляемые в концентрациях от 0,5 до 15, предпочтительно от 0,5 до 5% от общего веса гранул.
В качестве примеров красителей можно назвать известные азокрасители, органические и неорганические пигменты или красители природного происхождения. Предпочитают неорганические пигменты в концентрациях от 0,001 до 10, предпочтительно от 0,5 до 3% от общего веса гранул.
Под вспомогательными веществами согласно изобретению следует также подразумевать вещества для получения твердого раствора с фармацевтическим активным началом. Эти вспомогательные вещества охватывают, например, сахар и многоатомные спирты, дающие при окислении моносахарид, такие, как маннит, сорбит, ксилит, далее мочевину, пентаэритрит и тетраацетат пентаэритрита, полимеры, как полиэтиленоксиды или же полипропиленоксиды и их блок-сополимеры (полоксамеры), фосфатиды, как лецитин, гомо- и сополимеры винилпирролидона, поверхностно-активные вещества, как полиоксиэтилен-40-стеарат, а также лимонную кислоту, янтарную кислоту, желчные кислоты, стерины и другие, указанные, например, в источнике J.L. Ford, Pharm. Acta Helv. 61, с. 69-88, 1986 г.
Фармацевтическими вспомогательными веществами также считают основания или кислоты для управления растворимостью активного начала (см., например, К. Thoma и др., Pharm. Ind. 51, с. 98-101, 1989 г.).
Смешивание активного начала или активных начал с полимерными связующими и в случае необходимости дополнительными стандартными галеновыми добавками может происходить до или после расплавления полимерного связующего по стандартным способам. Предпочитают смешивание на экструдере, предпочтительно на двухчервячном экструдере или одночервячном экструдере сo смесительной секцией.
После смешивания всех компонентов смесь полимерных связующих должна размягчаться или расплавляться в диапазоне температур 50-200oC, предпочтительно 50-180oC, в частности 60-150oC, с тем чтобы масса поддавалась экструзии.
Расплавы свободны от растворителей. Это означает, что не добавляют ни воды, ни органического растворителя.
Формование осуществляют путем экструзии расплава при температуре 50-200oC, предпочтительно 50-180oC, в частности 60-150oC, и последующего непрерывного формования еще пластичного жгута, например формования в таблетки, например согласно заявке ЕР N 240906 путем пропускания жгута между двумя вращающимися в противоположном направлении валками с расположенными друг напротив друга углублениями в поверхности валков, выполнение которых определяет форму таблеток. Также возможно обрезание в холодном состоянии.
Предпочитают так называемое обрезание в горячем состоянии. При этом жгуты непосредственно после выхода из соплового узла экструдера подвергают дроблению, например вращающимися ножами или другим пригодным приспособлением, целесообразно с получением кусков, длина которых приблизительно равняется диаметру жгута. Обрезанные частицы в воздушном или газовом потоке остывают настолько, что поверхность уже перед соприкосновением с другими частицами или стенкой сосуда без отлипа, с другой стороны, однако, частицы еще настолько пластичны, что они в результате столкновений, например со стенкой подключенного циклона, принимают сферическую форму. Так простым образом получают в основном шарико- или чечевицеобразные частицы с диаметром, составляющим 0,5-4, предпочтительно 0,8-2 мм. Предпочтительные более мелкие частицы в первую очередь пригодны для загрузки в капсулы.
Настоящее изобретение простым и экологически чистым образом (без применения растворителя) позволяет получить матричные гранулы продленного действия, которые относительно высвобождения активного начала являются управляемыми в широких пределах. Замедление высвобождения активного начала возможно без нанесения управляющего пленочного покрытия, состоящего из органических растворителей или водных дисперсий и требующего последующей стадии сушки. Высвобождение активного начала осуществляется в результате эрозии и диффузии. Изобретение предоставляет возможность достижения независимого от значения pH высвобождения активного начала. Предлагаемые формы пригодны для активных начал с очень разными свойствами растворения. Желаемый эффект замедления может устанавливаться также в случае более маленьких форм продленного действия. Способ позволяет получать твердые растворы активных начал в полимерной матрице за счет технологии расплава без применения органических растворителей. Твердые растворы отличаются улучшенной биологической доступностью. Данный способ является очень экономным, так как он непрерывный. Таким образом, он превосходит стандартные способы гранулирования. Предлагаемые гранулы могут иметь высокую долю активного начала. Рассеяние высвобождения активного начала благодаря хорошей гомогенности масс является низким и отлично воспроизводимым. Кинетика высвобождения активного начала даже в крайних климатических условиях хранения (хранение по меньшей мере в течение месяца при температуре 50oC или же при 30oC и 75%-ной относительной влажности воздуха) остается неожиданно стабильной (отклонение от режима высвобождения активного начала макс. 20% абсолютно, см. табл. II).
Преимущество способа экструзии по сравнению с другими способами, такими, как, например, гранулирование и таблетирование, заключается в простой технологии, избежании применения растворителей, минимизации числа и количества вспомогательных веществ, возможности получения твердых растворов, избежании возможностей расслоения компонентов, другими словами - в надежном равномерном составе отдельных форм продленного действия в течение всего процесса производства. Сюда добавляются еще преимущества непрерывного действия способа с высоким расходом при низкой потере материала.
Примеры
Приведенные в табл. III весовые части активного начала, полимера, липофильного компонента и других вспомогательных веществ либо предварительно перемешивают, либо через отдельные дозирующие устройства непосредственно подают в загрузочную зону двухчервячного экструдера типа ZSK 30 фирмы Werner & Pfleiderer. Экструзия расплава осуществляется с расходом продукта, равным приблизительно 3-4 кг/ч. Температуры отдельных зон ("впрысков") экструдера составляют 30/150/100/100/100oC, а температура обогреваемого соплового узла указана отдельно. Сопловый узел имеет семь отверстий с диаметром по 1 мм. Выходящие из обогреваемого соплового узла жгуты гранулируют путем охлаждаемой воздухом обрезки в горячем состоянии с помощью ножевых валков.
Высвобождение активного начала определяют в соответствии с USP XXI в лопастной аппаратуре согласно Фармакопее США. Данный метод испытания "ин витро" служит для определения скорости растворения содержащих активное начало формованных изделий, например таблеток.
Для проведения испытания 900 мл фосфатсодержащего буфера со значением pH 6,8 в круглодонном сосуде емкостью 1 л нагревают до 37oC. Дозируют пригодное количество гранул (около 300 мг) с размером зерен 1,25-1,60 мм. Процентное высвобождение активного начала из гранул в этом испытании определяют УФ-спектроскопией при скорости вращения лопаты, составляющей 100 об/мин, через 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 и 8 ч соответственно.
В табл. IV приведены сравнительные испытания по стабильности хранения (согласно заявке ЕР N 0024596).

Claims (7)

1. Матричные гранулы продленного действия шарико- или чечевицеобразной формы с единым максимальным диаметром, составляющим 0,5 - 4 мм, состоящие из а) 0,1 - 87 вес.% по меньшей мере одного биологически активного соединения (а), б) 5 - 50 вес.% по меньшей мере одного водонерастворимого полимера, в) 5 - 45 вес.% по меньшей мере одного липофильного компонента в качестве пластификатора полимера б), г) 3 - 40 вес.% природного или полусинтетического полимерного гелеобразователя, представляющего собой водорастворимое производное целлюлозы или водорастворимый полисахарид или их смеси, д) 0 - 50 вес.% одного или нескольких стандартных вспомогательных веществ.
2. Матричные гранулы продленного действия по п.1, отличающиеся следующими концентрациями компонентов:
а) - 1 - 75 вес.%
б) - 10 - 40 вес.%,
в) - 10 - 35 вес.%
г) - 5 - 25 вес.%
д) - 0 - 40 вес.%
3. Матричные гранулы продленного действия по п.1 или 2, отличающиеся тем, что максимальный диаметр составляет 0,8 - 2 мм.
4. Матричные гранулы продленного действия по одному из пп.1 - 3, отличающиеся тем, что активное начало (а) по своей природе является фармацевтическим.
5. Матричные гранулы продленного действия по одному из пп.1 - 4, отличающиеся тем, что они получены путем экструзии расплавленной смеси компонентов при 50 - 200oC и непрерывного формования.
6. Матричные гранулы продленного действия по п.5, отличающиеся тем, что они получены путем экструзии при 50 - 180oC.
7. Матричные гранулы продленного действия по п.5, отличающиеся тем, что они получены путем экструзии при 60 - 150oC.
8. Матричные гранулы продленного действия по одному из пп.5 - 7, отличающиеся тем, что они получены путем формования за счет обрезания в горячем состоянии.
RU96122469/14A 1994-04-18 1995-04-05 Матричные гранулы продленного действия RU2155031C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4413350A DE4413350A1 (de) 1994-04-18 1994-04-18 Retard-Matrixpellets und Verfahren zu ihrer Herstellung
DEP4413350.2 1994-04-18

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU96122469A RU96122469A (ru) 1999-01-20
RU2155031C2 true RU2155031C2 (ru) 2000-08-27

Family

ID=6515707

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU96122469/14A RU2155031C2 (ru) 1994-04-18 1995-04-05 Матричные гранулы продленного действия

Country Status (23)

Country Link
US (1) US6290990B1 (ru)
EP (1) EP0756480B1 (ru)
JP (1) JP4099225B2 (ru)
KR (1) KR100371885B1 (ru)
CN (1) CN1131024C (ru)
AT (1) ATE204747T1 (ru)
AU (1) AU2256495A (ru)
BR (1) BR9507328A (ru)
CA (1) CA2188185C (ru)
CZ (1) CZ301396A3 (ru)
DE (2) DE4413350A1 (ru)
DK (1) DK0756480T3 (ru)
ES (1) ES2162635T3 (ru)
FI (1) FI964175A (ru)
HU (1) HU221981B1 (ru)
IL (1) IL113316A (ru)
MX (1) MXPA96004911A (ru)
NO (1) NO313735B1 (ru)
NZ (1) NZ284064A (ru)
PL (1) PL317936A1 (ru)
PT (1) PT756480E (ru)
RU (1) RU2155031C2 (ru)
WO (1) WO1995028147A1 (ru)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009088319A1 (ru) * 2007-12-29 2009-07-16 Physics Depertment M.V. Lomonosov Moscow State University Магнитные полимерные гранулы и способ формирования блокирующей гелевой пробки
WO2009088318A1 (ru) * 2007-12-29 2009-07-16 Physics Depertment M.V. Lomonosov Moscow State University Магнитные полимерные гранулы и способы их применения
RU2535049C1 (ru) * 2013-07-11 2014-12-10 Общество с ограниченной ответственностью "КОМПАНИЯ "ДЕКО" Способ получения стабилизированной субстанции дротаверина гидрохлорида

Families Citing this family (104)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5656290A (en) * 1993-02-26 1997-08-12 The Procter & Gamble Company Bisacodyl dosage form with multiple enteric polymer coatings for colonic delivery
US5965161A (en) † 1994-11-04 1999-10-12 Euro-Celtique, S.A. Extruded multi-particulates
DE19531277A1 (de) 1995-08-25 1997-02-27 Basf Ag Verwendung von Lipiden als Hilfsmittel bei der Herstellung von festen Arzneiformen nach dem Schmelzextrusionsverfahren
DE19539362A1 (de) * 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen
DE19539360A1 (de) * 1995-10-23 1997-04-24 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von festen Arzneiformen
FR2748209B1 (fr) * 1996-05-06 1998-06-05 Adir Composition pharmaceutique a base de matrices lipophiles stabilisees pour la liberation controlee de principes actifs
DE19637082A1 (de) * 1996-09-12 1998-03-19 Boehringer Mannheim Gmbh Schnellzerfallende Pellets
US8828432B2 (en) * 1996-10-28 2014-09-09 General Mills, Inc. Embedding and encapsulation of sensitive components into a matrix to obtain discrete controlled release particles
FR2761605B1 (fr) * 1997-04-07 2001-02-23 Prographarm Lab Forme pharmaceutique multiparticulaire, ses particules constitutives, procede et installation pour leur fabrication
AU747549B2 (en) * 1998-03-23 2002-05-16 General Mills Inc. Encapsulation of components into edible products
DE19842753A1 (de) 1998-09-18 2000-03-23 Bayer Ag Agitationsunabhängige pharmazeutische Retardzubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
CZ2002336A3 (cs) 1999-07-30 2002-06-12 Smithkline Beecham Plc Multikomponentní farmaceutická dávková forma
DE10045904B4 (de) * 1999-10-01 2007-07-12 Degussa Gmbh alpha-Liponsäure(-Derivate) enthaltende Retardform
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
EP2295043A1 (en) 1999-10-29 2011-03-16 Euro-Celtique S.A. Controlled release hydrocodone formulations
US7364752B1 (en) 1999-11-12 2008-04-29 Abbott Laboratories Solid dispersion pharamaceutical formulations
WO2001034119A2 (en) * 1999-11-12 2001-05-17 Abbott Laboratories Inhibitors of crystallization in a solid dispersion
US9522217B2 (en) 2000-03-15 2016-12-20 Orbusneich Medical, Inc. Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same
US8088060B2 (en) 2000-03-15 2012-01-03 Orbusneich Medical, Inc. Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device
WO2001078725A2 (en) * 2000-04-13 2001-10-25 Synthon B.V. Modified release formulations containing a hypnotic agent
DE10026698A1 (de) * 2000-05-30 2001-12-06 Basf Ag Selbstemulgierende Wirkstoffformulierung und Verwendung dieser Formulierung
CN101317825A (zh) 2000-10-30 2008-12-10 欧罗赛铁克股份有限公司 控释氢可酮制剂
US7883721B2 (en) 2001-01-30 2011-02-08 Smithkline Beecham Limited Pharmaceutical formulation
GB0102342D0 (en) 2001-01-30 2001-03-14 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
US7842308B2 (en) 2001-01-30 2010-11-30 Smithkline Beecham Limited Pharmaceutical formulation
US6555581B1 (en) 2001-02-15 2003-04-29 Jones Pharma, Inc. Levothyroxine compositions and methods
US20030198671A1 (en) * 2001-08-10 2003-10-23 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique plasma AUC properties
DE10150938A1 (de) * 2001-10-04 2003-04-24 Frunol Delicia Gmbh Schädlingsbekämpfungsmittel und Verfahren zu dessen Herstellung
US20030181524A1 (en) * 2001-10-29 2003-09-25 Franz G. Andrew Levothyroxine compositions having unique triiodothyronine Tmax properties
US7700134B2 (en) * 2002-01-17 2010-04-20 The Regents Of The University Of Michigan Prevention of cisplatin induced deafness
US20050182056A9 (en) * 2002-02-21 2005-08-18 Seth Pawan Modified release formulations of at least one form of tramadol
US8128957B1 (en) 2002-02-21 2012-03-06 Valeant International (Barbados) Srl Modified release compositions of at least one form of tramadol
US7776314B2 (en) 2002-06-17 2010-08-17 Grunenthal Gmbh Abuse-proofed dosage system
MXPA05000018A (es) * 2002-06-27 2005-04-08 Cilag Ag Formulaciones de pellas esfericas.
US10004729B2 (en) 2002-07-05 2018-06-26 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
WO2004004693A1 (en) * 2002-07-05 2004-01-15 Collgegium Pharmaceutical Abuse-deterrent pharmaceutical compositions of opiods and other drugs
US8840928B2 (en) 2002-07-05 2014-09-23 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
AU2003268078A1 (en) * 2002-08-10 2004-02-25 King Pharmaceuticals, Inc. Levothyroxine compositions and methods
DE10247037A1 (de) * 2002-10-09 2004-04-22 Abbott Gmbh & Co. Kg Herstellung von festen Dosierungsformen unter Verwendung eines vernetzten nichtthermoplastischen Trägers
KR20040043589A (ko) * 2002-11-19 2004-05-24 경동제약 주식회사 서방성 세파클러 제제 및 그 제조방법
SI21353A (sl) * 2002-11-27 2004-06-30 Lek farmacevtska družba, d.d. Pelete vsebujoče brezvodne tekočine in proces njihove priprave
ES2208124B1 (es) * 2002-11-29 2005-10-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Uso de los compuestos 2,5-dihidroxibencenosulfonicos para la fabricacion de un medicamento.
ES2208123A1 (es) * 2002-11-29 2004-06-01 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Uso de los compuestos 2,5-dihidroxibencenosulfonicos para la fabricacion de un medicamento.
ES2545454T3 (es) * 2002-12-10 2015-09-11 Nortec Development Associates, Inc. Método de preparación de formulaciones biológicamente activas
US20060153915A1 (en) * 2003-01-23 2006-07-13 Amorepacific Corporation Sustained-release preparations and method for producing the same
US20070059358A1 (en) * 2003-07-02 2007-03-15 Tianjin Tasly Pharmaceutical Co., Ltd., China Matrix adjuvants and the drop pills prepared with them
TW200526274A (en) 2003-07-21 2005-08-16 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulations
DE102005005446A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Bruchfeste Darreichungsformen mit retardierter Freisetzung
DE10361596A1 (de) 2003-12-24 2005-09-29 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US8075872B2 (en) 2003-08-06 2011-12-13 Gruenenthal Gmbh Abuse-proofed dosage form
US20070048228A1 (en) 2003-08-06 2007-03-01 Elisabeth Arkenau-Maric Abuse-proofed dosage form
DE10336400A1 (de) 2003-08-06 2005-03-24 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte Darreichungsform
DE102004032051A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten, festen Darreichungsform
US8025899B2 (en) 2003-08-28 2011-09-27 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage form
US8377952B2 (en) 2003-08-28 2013-02-19 Abbott Laboratories Solid pharmaceutical dosage formulation
GB0403098D0 (en) * 2004-02-12 2004-03-17 Euro Celtique Sa Extrusion
TWI350762B (en) * 2004-02-12 2011-10-21 Euro Celtique Sa Particulates
TW200539903A (en) 2004-03-12 2005-12-16 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulations
HUE037643T2 (hu) 2004-06-12 2018-09-28 Collegium Pharmaceutical Inc Visszaélésre nem alkalmas gyógyszerkészítmények
DE102004032049A1 (de) 2004-07-01 2006-01-19 Grünenthal GmbH Gegen Missbrauch gesicherte, orale Darreichungsform
CN1988889A (zh) * 2004-07-22 2007-06-27 株式会社太平洋 含托吡酯的缓释制剂及其制备方法
WO2006070593A1 (ja) * 2004-12-27 2006-07-06 Kaneka Corporation 熱可塑性樹脂組成物
RU2007128817A (ru) * 2004-12-27 2009-02-10 Канека Корпорейшн (Jp) Способ получения агрегированных латексных частиц
WO2006070592A1 (ja) * 2004-12-27 2006-07-06 Kaneka Corporation 熱可塑性樹脂組成物
DE102005005449A1 (de) 2005-02-04 2006-08-10 Grünenthal GmbH Verfahren zur Herstellung einer gegen Missbrauch gesicherten Darreichungsform
US7803413B2 (en) 2005-10-31 2010-09-28 General Mills Ip Holdings Ii, Llc. Encapsulation of readily oxidizable components
US20070184163A1 (en) * 2006-02-07 2007-08-09 International Flavors, & Fragrances Inc. Non-hygroscopic flavor particles
ES2572180T3 (es) * 2006-04-26 2016-05-30 Alphapharm Pty Ltd Formulaciones de liberación controlada que comprenden unidad(es) discreta(s) sin recubrimiento y una matriz de liberación prolongada
US20080069891A1 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
EP2144599B1 (en) * 2007-03-02 2010-08-04 Farnam Companies, Inc. Sustained release pellets comprising wax-like material
DE102007011485A1 (de) 2007-03-07 2008-09-11 Grünenthal GmbH Darreichungsform mit erschwertem Missbrauch
JP2011503048A (ja) 2007-11-08 2011-01-27 グラクソ グループ リミテッド 医薬製剤
EP2249811A1 (en) 2008-01-25 2010-11-17 Grünenthal GmbH Pharmaceutical dosage form
KR101094231B1 (ko) * 2008-02-18 2011-12-14 하나제약 주식회사 서방성 고형 제제 및 그의 제조방법
HUE030803T2 (en) 2008-05-09 2017-06-28 Gruenenthal Gmbh Process for the preparation of an intermediate powder formulation and a final solid dosage form using a spraying step \ t
EP2317873A4 (en) * 2008-07-22 2015-04-22 Gen Mills Inc FRUIT PRODUCTS CONTAINING OMEGA-3 FATTY ACIDS
CA2762824C (en) * 2009-06-05 2017-10-10 General Mills, Inc. Encapsulated omega-3 fatty acids for baked goods production
PE20120572A1 (es) 2009-07-22 2012-06-06 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion de oxidacion estabilizada resistente a la manipulacion
EP2456427B1 (en) 2009-07-22 2015-03-04 Grünenthal GmbH Hot-melt extruded controlled release dosage form
EP2506709B2 (en) 2009-12-02 2019-10-09 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Amantadine compositions and methods of use
US10668060B2 (en) 2009-12-10 2020-06-02 Collegium Pharmaceutical, Inc. Tamper-resistant pharmaceutical compositions of opioids and other drugs
MX2012012991A (es) 2010-05-11 2012-11-30 Cima Labs Inc Formas de dosificacion oral de liberacion prolongada resistentes al alcohol y que contienen metoprolol.
PE20131126A1 (es) 2010-09-02 2013-10-21 Gruenenthal Chemie Forma de dosificacion resistente a alteracion que comprende un polimero anionico
NZ607392A (en) 2010-09-02 2015-03-27 Gruenenthal Chemie Tamper resistant dosage form comprising inorganic salt
DE102011018403A1 (de) * 2011-04-21 2012-10-25 Automatik Plastics Machinery Gmbh Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Erzeugnissen aus einem Schmelzematerial
EP2736495B1 (en) 2011-07-29 2017-08-23 Grünenthal GmbH Tamper-resistant tablet providing immediate drug release
DK2736497T3 (da) 2011-07-29 2017-11-13 Gruenenthal Gmbh Stød-resistent tablet, der tilvejebringer en øjeblikkelig frigivelse af et lægemiddel.
MX356421B (es) 2012-02-28 2018-05-29 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente a la manipulacion indebida que comprende un compuesto farmacologicamente activo y un polimero anionico.
LT2838512T (lt) 2012-04-18 2018-11-12 GrĆ¼nenthal GmbH Pažeidimui atspari ir dozės atpalaidavimo nuokrypiui atspari farmacinė vaisto forma
US10064945B2 (en) 2012-05-11 2018-09-04 Gruenenthal Gmbh Thermoformed, tamper-resistant pharmaceutical dosage form containing zinc
MX2015016254A (es) 2013-05-29 2016-04-20 Gruenenthal Gmbh Forma de dosificacion resistente al uso indebido con perfil de liberacion bimodal.
US10154966B2 (en) 2013-05-29 2018-12-18 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form containing one or more particles
WO2014204933A1 (en) 2013-06-17 2014-12-24 Adamas Pharmaceuticals, Inc. Amantadine compositions and methods of use
KR20160031526A (ko) 2013-07-12 2016-03-22 그뤼넨탈 게엠베하 에틸렌-비닐 아세테이트 중합체를 함유하는 템퍼 내성 투여형
WO2015065547A1 (en) 2013-10-31 2015-05-07 Cima Labs Inc. Immediate release abuse-deterrent granulated dosage forms
CA2931553C (en) 2013-11-26 2022-01-18 Grunenthal Gmbh Preparation of a powdery pharmaceutical composition by means of cryo-milling
EP3142646A1 (en) 2014-05-12 2017-03-22 Grünenthal GmbH Tamper resistant immediate release capsule formulation comprising tapentadol
US9872835B2 (en) 2014-05-26 2018-01-23 Grünenthal GmbH Multiparticles safeguarded against ethanolic dose-dumping
WO2016170097A1 (en) 2015-04-24 2016-10-27 Grünenthal GmbH Tamper-resistant dosage form with immediate release and resistance against solvent extraction
WO2017042325A1 (en) 2015-09-10 2017-03-16 Grünenthal GmbH Protecting oral overdose with abuse deterrent immediate release formulations
WO2017222575A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Collegium Pharmaceutical, Inc. Process of making more stable abuse-deterrent oral formulations
MX2020002078A (es) 2017-08-24 2020-09-21 Adamas Pharma Llc Composiciones de amantadina, preparaciones de estas y métodos de uso.
WO2020225773A1 (en) 2019-05-07 2020-11-12 Clexio Biosciences Ltd. Abuse-deterrent dosage forms containing esketamine

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL297357A (ru) 1962-08-31
US4421736A (en) * 1982-05-20 1983-12-20 Merrel Dow Pharmaceuticals Inc. Sustained release diethylpropion compositions
FR2581541B1 (fr) * 1985-05-09 1988-05-20 Rhone Poulenc Sante Nouvelles compositions pharmaceutiques permettant la liberation prolongee d'un principe actif et leur procede de preparation
DE3612211A1 (de) 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Kontinuierliches verfahren zum tablettieren
DE3612212A1 (de) 1986-04-11 1987-10-15 Basf Ag Verfahren zur herstellung von festen pharmazeutischen formen
US5326572A (en) * 1989-03-23 1994-07-05 Fmc Corporation Freeze-dried polymer dispersions and the use thereof in preparing sustained-release pharmaceutical compositions
US4983399A (en) * 1989-10-18 1991-01-08 Eastman Kodak Company Direct compression carrier composition
WO1993007859A1 (en) * 1991-10-23 1993-04-29 Warner-Lambert Company Novel pharmaceutical pellets and process for their production
DE4138513A1 (de) * 1991-11-23 1993-05-27 Basf Ag Feste pharmazeutische retardform

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009088319A1 (ru) * 2007-12-29 2009-07-16 Physics Depertment M.V. Lomonosov Moscow State University Магнитные полимерные гранулы и способ формирования блокирующей гелевой пробки
WO2009088318A1 (ru) * 2007-12-29 2009-07-16 Physics Depertment M.V. Lomonosov Moscow State University Магнитные полимерные гранулы и способы их применения
RU2535049C1 (ru) * 2013-07-11 2014-12-10 Общество с ограниченной ответственностью "КОМПАНИЯ "ДЕКО" Способ получения стабилизированной субстанции дротаверина гидрохлорида

Also Published As

Publication number Publication date
BR9507328A (pt) 1997-09-30
CZ301396A3 (en) 1997-03-12
CA2188185C (en) 2005-06-07
WO1995028147A1 (de) 1995-10-26
PL317936A1 (en) 1997-04-28
US6290990B1 (en) 2001-09-18
NO313735B1 (no) 2002-11-25
EP0756480B1 (de) 2001-08-29
FI964175A0 (fi) 1996-10-17
FI964175A (fi) 1996-12-16
AU2256495A (en) 1995-11-10
KR970702028A (ko) 1997-05-13
CN1131024C (zh) 2003-12-17
NO964410D0 (no) 1996-10-17
HU9602878D0 (en) 1996-12-30
IL113316A0 (en) 1995-07-31
CA2188185A1 (en) 1995-10-26
JP4099225B2 (ja) 2008-06-11
MXPA96004911A (es) 2004-08-19
HU221981B1 (hu) 2003-03-28
ATE204747T1 (de) 2001-09-15
NO964410L (no) 1996-12-17
HUT75161A (en) 1997-04-28
EP0756480A1 (de) 1997-02-05
DE59509563D1 (de) 2001-10-04
DE4413350A1 (de) 1995-10-19
NZ284064A (en) 1998-03-25
CN1147764A (zh) 1997-04-16
PT756480E (pt) 2002-02-28
DK0756480T3 (da) 2001-10-08
ES2162635T3 (es) 2002-01-01
KR100371885B1 (ko) 2003-04-10
IL113316A (en) 1999-12-31
JPH09511992A (ja) 1997-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2155031C2 (ru) Матричные гранулы продленного действия
US6318650B1 (en) Method for producing small-particle preparations of biologically active substances
US5945127A (en) Storage-stable drug form
RU2405539C2 (ru) Экструзионный способ приготовления композиций, содержащих плохо прессующиеся лекарственные соединения
JP4308339B2 (ja) 固体または半固体の、少なくとも２相の活性成分含有製剤およびその製造方法
KR101387249B1 (ko) 물에 난용성인 유효 성분과 중합체의 혼합물을 함유하는제약 조성물
CN1942174B (zh) 微粒
CA1308353C (en) Preparation of solid pharmaceutical forms
US5073379A (en) Continuous preparation of solid pharmaceutical forms
EP0729748B1 (en) Process for producing stable medicinal composition
KR20000036066A (ko) 압출성형에 의한 고상 제형의 제조 방법
JP4861552B2 (ja) シクロデキストリン含有固形剤型の製造方法
DE19848849A1 (de) Verfahren zur Herstellung von festen, sphärischen Formen, enthaltend eine biologisch aktive Substanz
EP1083196B1 (de) Unterwassergranulation wirkstoffhaltiger Schmelzen
EP2349218A1 (de) Verfahren zur herstellung oraler darreichungsformen mit kontrollierter freisetzung
CN102528965A (zh) 生产包含至少一种水溶性组分的粒料的方法
CA2276283C (en) Composition with release-controlling action
WO2008080773A1 (de) Verfahren zur herstellung von festen dosierungsformen enthaltend pfropfcopolymere
DE19809242A1 (de) Verfahren zur Herstellung von festen, sphärischen Formkörpern, enthaltend pharmazeutische Wirkstoffe in einer Bindemittelmatrix
McGinity The University of Texas at Austin, Austin, Texas, USA Feng Zhang PharmaForm LLC, Austin, Texas, USA
CN103040720A (zh) 一种不溶性骨架控释制剂
CN1179101A (zh) 贮存稳定的剂型