ES2296338T3 - Procedimiento para la preparacion de imidazolonas. - Google Patents
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-
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de los compuestos de la fórmula general I (Ver fórmula) en la que R 1 es hidrógeno o alquilo C1-C6, y sus sales, caracterizado por - reacción de un compuesto de fórmula II (Ver fórmula) con un compuesto de la fórmula general III, (Ver fórmula) en la que R es alquilo C1-C4 y R 1 es como en la fórmula I, calentando una mezcla de compuestos de fórmulas II y III de pH neutro a la temperatura de ebullición de la mezcla para obtener un compuesto de la fórmula general IV, (Ver fórmula) en la que R y R 1 ¿ son como se definen más arriba, y - ciclación del compuesto de fórmula IV para obtener el compuesto de fórmula I elevando adicionalmente la temperatura de la mezcla de reacción neutra, y opcionalmente - transformación del compuesto de la fórmula general I en una sal, - o liberación del compuesto de la fórmula general I a partir de una de sus sales.
Description
Procedimiento para la preparación de
imidazolonas.
La presente invención se refiere a un nuevo
procedimiento para la preparación de compuestos de la fórmula
general I
en el que R^{1} es hidrógeno o
alquilo
C_{1}-C_{6},
y sus sales,
y a compuestos intermedios de ellos de la
fórmula general (IV)
en la que R es alquilo
C_{1}-C_{4}, y R^{1} es como se define
anteriormente.
Los compuestos de fórmula general I son
intermedios de compuestos con actividad antagonista de angiotensina
II que se describen en la Patente Húngara Núm. 211839 y en la
patente equivalente US 5 270 317.
El documento US 5 270 317 describe generalmente
la reacción de \alpha-aminoamidas con ortoésteres
de alquilo bajo condiciones ácidas que llevan a los
correspondientes
1,3-diaza-4-oxocicloalqu-1-enos
cíclicos, sin dar, sin embargo, un ejemplo para la síntesis de
compuestos de la fórmula I anterior.
Para una persona experta, en base al
conocimiento de la técnica anterior, esta ruta de reacción, donde se
aplica un medio ácido, no parece ser factible, ya que se ha sabido
que los ortoésteres sufren la descomposición por el efecto de
ácidos (Houben-Weyl, Band VI/3, S.315 (1965)). Es
bien conocido, además, que el par libre de electrones de aminas
primarias no está disponible para reacciones adicionales en un medio
ácido, ya que toma parte en la formación de la sal. También se sabe
que en un medio ácido, las aminas primarias y ortoésteres también
dan lugar a la formación de
N-aril-N-alquilformamidas,
de las cuales los compuestos de fórmula general I no pueden
formarse (J. Am. Chem. Soc. 78, p. 4778 (1956)).
En Chem. Ber. 89, 1363 (1956), la reacción
anterior como se describe en el documento US 5 270 317 se usa para
la preparación de imidazolinonas 1,3-disustituidas
bajo condiciones neutras de reacción.
Reacciones similares que se llevan a cabo sin
usar catalizadores ácidos se describen en J. Gen. Chem. USSR 54,
2414 (1984).
En el conocimiento de la técnica anterior previa
está el problema en que se basa la presente invención para
proporcionar un procedimiento para la preparación de compuestos de
la fórmula general I que avance con buen rendimiento y de por
resultado productos puros, y para proporcionar un producto
intermedio adecuado.
El problema anterior se resuelve según las
reivindicaciones independientes. Las reivindicaciones dependientes
se refieren a realizaciones preferidas de la invención.
\newpage
El procedimiento de la presente invención para
la preparación de compuestos de la fórmula general I
en el que R^{1} es hidrógeno o
alquilo
C_{1}-C_{6},
y sus sales
se caracteriza por
la reacción de un compuesto de fórmula II
con un compuesto de fórmula general
III,
\vskip1.000000\baselineskip
en el
que
R es alquilo C_{1}-C_{4}
y
R^{1} es como en la fórmula I,
calentando una mezcla de compuestos de fórmulas
II y III de pH neutro a la temperatura de reflujo de la mezcla
para obtener un compuesto de la fórmula general
IV
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R y R^{1}' son como se
definen más
arriba,
y
- -
- ciclación del compuesto de fórmula IV para obtener el compuesto de fórmula I elevando adicionalmente la temperatura de la mezcla de reacción neutra, y opcionalmente
- -
- transformación del compuesto de la fórmula general I en una sal,
- -
- o liberación del compuesto de la fórmula general I a partir de una de sus sales.
Según una realización preferida, el
procedimiento de la invención se caracteriza en que la reacción del
compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III, en el que
R es metilo y R^{1} es n-butilo, se lleva a cabo
a 70 a 80ºC bajo condiciones de reflujo.
De acuerdo con una realización preferida
adicional, el procedimiento según la invención se caracteriza en
que el compuesto resultante de la fórmula general I se transforma en
la mezcla de reacción en su sal de hidrocloruro y se aísla en forma
de esta sal.
La invención se refiere además a compuestos
intermedios de la fórmula general IV,
en los
que
R es alquilo C_{1}-C_{4}
y
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}.
Compuestos preferidos de fórmula IV son
N-(1-Carboxamidociclopentil-1)-formimino-etil-éter
y
N-(1-Carboxamidociclopentil-1)-pentanimino-metil-éter.
Los compuestos de la fórmula general I se
obtienen en condiciones muy puras, casi en rendimientos teóricos,
incluso aplicando solo cantidades equivalentes de reactivos.
Los nuevos compuestos de la fórmula general IV
son intermedios útiles en el procedimiento descrito
anteriormente.
Según una realización preferida de la invención,
el compuesto de fórmula II se mezcla con un compuesto de la fórmula
general III, la reacción se lleva a cabo en el punto de ebullición
de la mezcla, el compuesto resultante de la fórmula general IV,
opcionalmente sin aislamiento, se cicla entonces aumentando la
temperatura de la mezcla de reacción a 110-160ºC,
en medio de reacción neutro, bajo condiciones de destilación o
destilación al vacío. Cuando la mezcla de reacción que contiene los
compuestos resultantes de fórmula general I se acidula, los
compuestos de fórmula I se obtienen en forma de sus sales de adición
de ácido.
El compuesto de fórmula II puede sintetizarse
como se describe en las dos patentes anteriores en los Ejemplos 2a
y 2b, mientras que los compuestos de fórmula general III pueden
prepararse según J. Am. Chem. Soc. 68, p. 1923 (1946).
Detalles adicionales del procedimiento de la
invención se ilustran mediante los siguientes ejemplos, sin limitar
las reivindicaciones al contenido de los ejemplos.
Monohidrocloruro de
2-Butil-1,3-diaza-espiro[4,4]non-1-en-4-ona
20 g (0,156 moles) de
1-aminociclopentano-1-carboxamida
y 31 g (0,19 moles) de ortovalerato de trimetilo se dejan a reflujo
a 70-80ºC durante 1 h. El condensador se cambia
entonces a un condensador de "No retención", mientras se
continua calentando y agitando para destilar los componentes
volátiles. La reacción se completa al vacío. El residuo se disuelve
entonces en 150 ml de acetona, el pH se ajusta a
1-2, y después de enfriar la suspensión resultante,
el producto se filtra. Se obtienen 31 g del compuesto del título,
rendimiento del 86,4%.
- \quad
- IR: 3600-2200: vibr, NH; 1779: \gamma C = O; 1642 \gamma C, 1517: \delta NH (IRFT Perkin Elmer).
- \quad
- 1H-NMR: 0,9 ppm T(CH_{3}), 1,34 ppm S(CH_{2}), 1,73 ppm Q (CH_{2}), 1,78-2,01 ppm M ciclopentano (CH_{2}); 2,78 ppm T (CH_{2}); 9-15 ppm (NH, N).
- \quad
- MS: 194, 179, 166, 165, 152, 124, 84, 83, 54, 41.
- \quad
- TLC: eluyente cloroformo: metanol = 6:1, TLC placa Kieselgel GF254.
- \quad
- Detección: vapores de I_{2} Rf = 0,64.
\vskip1.000000\baselineskip
Monohidrocloruro de
1,3-Diazaspiro[4,4]non-1-en-4-ona
20 g (0,156 moles) de
1-aminociclopentano-1-carboxamida
y 28 g (0,19 moles) de ortoformiato de trimetilo se dejan a reflujo
durante 1 h. El condensador se cambia entonces a un condensador de
"No retención", y la temperatura se eleva a 140ºC. El residuo
se disuelve entonces en 150 ml de acetona, el pH se ajusta a
1-2 con ácido clorhídrico concentrado, y después de
enfriar la suspensión resultante, el producto se filtra. Se
obtuvieron 25 g del compuesto del título; rendimiento 92,2%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
N-(1-Carboxamidociclopentil-1)-formimino-etil-éter
12,8 g (0,1 moles)
1-amino-1-carboxamidociclopentano
y 15 g (0,101 moles) de ortoformiato de trietilo, se calentaron a
80ºC durante 1 h. Los materiales volátiles formados en la reacción
se destilaron en vacío fino. Los 18 g residuales (97,8%) de
material oleoso se identificaron por IR y MS como el compuesto del
título.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
N-(1-Carboxamidociclopentil-1)-pentanoimino-metil-éter
12,8 g (0,1 moles) de
1-amino-1-carboxamidociclopentano
y 16,2 g (0,1 moles) de ortovalerato de trimetilo, se agitaron a
80ºC durante 1 h. Los materiales volátiles formados en la reacción
se destilaron en vacío fino. Los 22,6 g residuales (99%) de
material oleoso se identificaron por IR y MS como el compuesto del
título.
Claims (6)
1. Un procedimiento para la preparación de los
compuestos de la fórmula general I
en la que R^{1} es hidrógeno o
alquilo
C_{1}-C_{6},
y sus sales,
caracterizado por
- reacción de un compuesto de fórmula II
con un compuesto de la fórmula
general
III,
en la
que
R es alquilo C_{1}-C_{4}
y
R^{1} es como en la fórmula I,
calentando una mezcla de compuestos de fórmulas
II y III de pH neutro a la temperatura de ebullición de la mezcla
para obtener un compuesto de la fórmula general IV,
en la que R y R^{1}' son como se
definen más
arriba,
y
- -
- ciclación del compuesto de fórmula IV para obtener el compuesto de fórmula I elevando adicionalmente la temperatura de la mezcla de reacción neutra,
y opcionalmente
- -
- transformación del compuesto de la fórmula general I en una sal,
- -
- o liberación del compuesto de la fórmula general I a partir de una de sus sales.
2. El procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado en que la reacción del compuesto de fórmula II
con un compuesto de fórmula III, en el que R es metilo y R^{1} es
n-butilo, se lleva a cabo a 70 a 80ºC bajo
condiciones de reflujo.
3. El procedimiento según la reivindicación 1 o
2, caracterizado en que el compuesto resultante de la fórmula
general I se transforma en la mezcla de reacción en su sal de
hidrocloruro y se aísla en forma de su sal.
4. Compuestos de la fórmula general IV,
en la
que
R es alquilo
C_{1}-C_{4},
y
R^{1} es hidrógeno o alquilo
C_{1}-C_{6}.
5.
N-(1-Carboxamidociclopentil-1)-formimino-etil-éter.
6.
N-(1-Carboxamidociclopentil-1)-pentanimino-metil-éter.
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