JPH07501523A

JPH07501523A - ホスネートｎｍｄａ拮抗剤の調製用ｎ−トリチルアスパラギン酸誘導体類

Info

Publication number: JPH07501523A
Application number: JP5509245A
Authority: JP
Inventors: ホイッテン，　ジェフリー　ピー．; ラディシル，　デュアン　イー．
Original assignee: メレルダウファーマス−ティカルズ　インコーポレイテッド
Priority date: 1991-11-15
Filing date: 1992-10-13
Publication date: 1995-02-16
Anticipated expiration: 2016-05-21
Also published as: IL103710A; MX9206448A; FI942248A0; DE69208888D1; ES2087555T3; HU9401469D0; NO941820D0; NO305314B1; WO1993010075A1; ATE134989T1; EP0613459B1; JP3168563B2; CA2121835A1; KR100241480B1; NO941820L; DE69208888T2; AU667845B2; HUT70551A; EP0613459A1; GR3019587T3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】発明の名称ホスホネー）　ＮＭＯＡ拮抗剤の調製用の＼−トリチル尋ｉ４←←せ１１アスパラギンな誘導体類本発明は、ある挿の・＼−クケトホスホネー１−ＮＭＤＡ拮抗剤の！ｌｌ製に有用な、新規な（Ｒ）−ツメチルＮ−）リチルアスパルテート及び新規な（Ｒン− アルキル’ｆ−）クチルー１−オキソ−５−ホスホノノルハリ、、−ｌ、　ｐ）導１本類に関する。

ヘーターケトホスホオ−ＩＮＭ１．２拮抗剤類は、癲層、神経の外Ｉ！であって例えば卒中、心滲止、低血糖症、及び脳又は脊髄の物理的なｔ！１などによって起こるもの、神経変性病（ｎｅｕｒｏｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ　ｄＩｓｅ４ｓｅｓ＞　−Ｔ安の処置、及び苦痛の軽減に重要である［欧州出願番号第ＤＩ１０７Ｃ１二。

６号、ジエフリー・Ｆ・ホｃ　ソ？ン（ＪｅＨｒｅ＞　Ｐ、　Ｗｈ己しｎ）、名称「複素環式Ｎ　Ｎ　Ｄ　Ａ拮抗剤Ｊ　ＩＱり１年５月１６日出Ｍ］。

ＮＭＤＡ受容器複合体において作用する興奮性アミノ該拮抗剤のこの類ｉ、ｔ、Ｒが水嚢、メチル又はエチルである場合の式ｌによって記載できる・式Ｉの（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン誘導体類は、（Ｒ）−アスパラギン酸をＣＢＺオキサシロンとして筺謹し、生ずる酸を酸塩化物に転１ヒし、次にクブレー）（１酸塩）てカップリングして、ベーターケトホスホネートを生ずることにより合成されてきた。２段階のＩｇ　匡謹は、クロマトグラフィ段１式Ｉの所望の（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン誘導１本を生した。

本発明の新規な（Ｒ）−ジアルキルＮ−）リチルアスバルデート及びＭＭｌな（Ｒ）−アルキルＮ−）ジチル−４−オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体類；よ、・＼−タ・ケトホスホネ−１・Ｎ　Ｍ　Ｄ　Ａ拮抗削類の調製に有用である。これらの化合物類は、入手の容易な（Ｒ）・アスパラギン酸から、高いキラリティー（立体配ｔ７）を維持したまま弐Ｉの（Ｒン−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン誘導体類を生ずる。更に、本発明のＭ　ＩＪｔな（Ｊ）−ジアルキルＮ−）リチルアスバルテート及び新規な（Ｒ）−アルキルＮ−）リチルー４・オキソ−５−ホスホノノルハリオー１・誘導体類を使用すると、高い収量でより短時間の合成が可能となり、銅の関ｍを＠避できる。

しかも１本発明の（Ｒ）−ジメチルＮ−）リヂルアスパラルテート及び（Ｒ）− メチルＮ−）リチルー４・オキソ−５・ホスホノノルバリネート誘導体類を使用すると、各段階で安定な結晶物質を与え、このためクロマトグラフィの必要が回避される。

発明のまとめ本発明は、式１１の新規な（Ｒ）−ジアルキルＮ−）リチルアスバルテート及び式Ｉ１１の新規な（Ｒ）−アルキルＮ−）リチルー４−オキソ−５−ホスホノノルバリン誘導体類を提供する。

式中ＲとＲｏは同時にメチル又はエチルである。

本発明は更に、式１１の（Ｒ）−ジアルキルＮ−）リチルアスバルテートの使用法を提供しており、二の方法は、（ａ）式１１の（Ｒ）−ジアルキルＮ−トリチルアスパルテートを適当な金属ジメチルメチルホスホネートと反応さすて、式１１％式％バリネート誘導法を纒、（し）式１１１のこの（Ｒ）−アルキルＮ−トリチル・４・オキソ−５−ホスホノノルハリネート誘導体を適当な鉱水１１ｊｔα又はヨウ化トリメチルシリルと反応さする、という段階からなる。ＲとＲｏが同時にメチルであるのが好ましい１本明！ＩＮで使用されるＰｈは、未置換フェニル環を表わす。

本発明は更に、式Ｉの（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン誘導体類の製法を提供しており、この方法は、（ａ）式１１の（Ｒ）−ジアルキルＮ−トリチル７スパルテートを適当な金属ジメチルメチルホスホネートと反応さすて、式１１１の（Ｒ）−アルキルＮ−トリチル−４−オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体を１′４、（ｂ）式１１１のこの（Ｒ）−アルキルＮ−トリチル−４ −オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体を適当な酸又は適当なトリメチルシリルハライドと反応させる、という段階からなる。ＲとＲｏが同時にメチルであるのが好ましい。

〔発明の詳細な説明〕

式１１の新規な（Ｒ）−ジアルキル＼−トリチルアスパルテート及び式１１１の新規な（Ｒ）−フルキルトトリチル−４−オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導１ｔは、当業者に周知の認められた手順及び技術を用いてｇ４製できる。これらの化合物類を調製する一般的な合成手順は反応経路Ａに記載されている。

反応経路Ａ反応経路Ａは１式１１の＜Ｒ）−ジアルキルＮ−）リチルアスバルテート及び式１１１の新規な（Ｒ）−アルキルＮ−）クチルー４−オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体類の合成手順を提供している。

段階（ａ）で、当業者にｒＥＩ知の認められた手法及び手順によフて、（Ｒ）− アスパラギンｉＨ（＋）をエステル１ヒすると、＜Ｒ）−ジアルキルアスパルテート（２）を生ずる０例えば。

メタノール又はエタノールのような適当なアルコール中で、（Ｒ）−アスパラギン駿（１）のｕ　、！！　ｉαに塩化チオニルのような適当な活性１ヒ剤を加えることにより、（Ｒ）−アスパラギン１ｍ　（＋）は（Ｒ）−ジアルキルアスパルテート（２）に転化される。典型的には、０て°〜宜温の温度範囲で、１０時間ないし３日間にわたり反ｃ、１本ｇｍを一緒二こかきまぜる。生ずる（Ｒ）− ジアルキルアスパルテート（２）は、溶媒蒸発によって反応帯域から回収される。

段階（ｂ）で、（Ｒ）−ジアルキルアスパルテート塩酸塩（２ンをトリフェニルメチルクロライ！・及び適当な塩基、例えばトリエチルアミンて処理することにより、（Ｒ）−ジアルキルアスパルテート塩酸塩（２）は式１１の（Ｒ）−ジアルキルＮ−トリチルアスパルテート：こ転化される。典型的には、ア七トニトリルのような適当な有機溶媒中で、反応体類を接触させる＊Ｍ４で２−２４時間にわたり、反応体類を一緒にかきまぜる。生ずる式１１のＣＲ’）・ンアルキルンートリチルアスバルテートは、当業者に知られた抽出法によって、反応ｉ域から回収され；５６段Ｆ’Ｊ（ｃ）で、式１１の（Ｒ）−ジアルキルＮ−トリチルアスパルテートを構造（３）の適当な金属メチルジメチルホスホネートで処理することにより１式１１の（Ｒ）−ジアルキルＮ−トリチルアスパルテートは式１１１の（Ｒ）−フルキルＮ−トリチル−４−オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導１本類ζこ転化されろ、構造り３）の適当な金属化合物類はリチウムメチルジメチルホスホネ−１・、カリウムメチルジメチルホスホネート、ナトリウムメチルジメチルホスホネート、マグネシウムメチルジメチルホスホネート″４を包含する。

典型的には、テトラヒドロフランのような適当な無水有機溶媒中で、反応体類を接触させる。典型的には、−７８℃ないし一４０℃の温度範囲で、１５分ないし５時間にわたり、反応体類を一緒にかきまぜる０式１１１の（Ｒ）−アルキルＮ −）リチルー４−オキソー５−ホスホノノルバリネート誘導体順は、当業者に知られているとおり、酸中和に続いて抽出法によって１反応帯域から回収される。

これを再結晶によフて精製できる。

反応経路Ａで吏用される出発材料は、当業者に容易に人手できる。

以下の実施例は、反応経路Ａで記載された典型的な合成を示している。これらの実施例はｍ示的なものにすぎず、いかなる形でも本発明の範囲なル１限する意図はないことが理解されよう０本明″ａｉＦで使用される°以下の用語は、示された意味をもっている。「ｇ」はグラムを指す。

「■ＩＩｏ１」はミリモルを指す、ｒｍＬＪはミリリットルを指す、ｒｂｐＪは沸点を指す、ｒｌｌｐＪは融点を指す、ｒ℃」は摂氏の度数を指す、「■■ＨｇＪは水銀のミリメートルをルす、「μＬ」はマイクロリットルを指す、「８ｇ」はマイクログラムを指す、また、ｒμ門」はマイクロモルを指す。

実施［Ｍｌ　（Ｒ）−ジメチルＮ−）リチル７スバルテート段ＰＪ（ａ）　（Ｒ）−ジメチルアスパルテート塩酸塩（Ｒ）−アスパラギン：ｊ！（３０，９３＋　０．３０モル）をメタノール（２５０■Ｌ）に懸濁し、０℃に冷却し、窒素雰囲ス下に置く、塩化チオニル（５０，１３，０，４２モル）を０．５時間かけて適加する。室温に暖め、４８時間かきまぎろ、溶媒を蒸発させ、残留ｆＩｌｌｌをエーテルですり砕き、濾過によって集めると、表題化合物を白色固体（ＧＯ，１ｇ、　１００％）として生ずる。

ＩＩ　ＮＭＲ（Ｄイｌ５Ｉ）−ｄ６）ｕ　４．３（Ｌ、１）ｌ）、３．７５（ｓ、３）１）、３．Ｇ７（−、２Ｈ）段Ｐａｂ：（Ｒ）−ツメチルト４−トリチルアスパルテート（Ｒ）−ジメチルアスパルテート塩酸塩（５７５，０，２８８モル）、トリフェニルメチルクロライド（７５，０ｇ＋　０．２７モル）及びア七トニトリルを混合する。よくかきまぜ、トリエチルアミン（８５＊Ｌ、　０．２７モル）を２詩問かけて適加する。

生ずる混合物を更に４時間かきまず、次に酢酸エチル（５００■Ｌ）を加える。

飽和塩ＩＬすトリウム（５００馬Ｌ）で洗い、クロロホルム（１００ｉ＋Ｌ）を加える。有機相を分離し、乾燥（Ｎａ２Ｓ＋）４）　Ｌ　、残留物まで蒸発させる。メタノール（２５０ｉＬ）を加え、結晶１ヒを起こすためにかきまぜる。濾過すると、表題化合物を白色固体（８３ｇ、　７４％）として生ずる。

’ＨＮＭＲ（ＣＤ１′：＋３）ＩＪ　７．５−７．２５（＠ｌ、１５）１＞、４．７８（霧、ＩＨ）、４゜７２（ｓ、　３）１）、　３．３（ｓ、　３Ｈ）、２．０３（ｂｓ、　ＩＨ）、　２．８２（＋ｗ、　２Ｈ）。

実ｆ！例２（Ｒ）−メチルＮ−）リチルー４−オキソ−５−（ジメチルホスホノ）ノルバリネートジメチルメチルホスホネー）　（８３＊Ｌ、　０．７６６モル）を無水テトラヒドロフラン（８００■Ｌ）に溶解し・、・７８℃に冷却し、不活性雰囲気下に置＜　ａ　＋＋−ブチルリチウム（２，５Ｍ溶液３００ｍＬ、　０．７Ｇ１３モル）を１５分間かけて適加する。生ずる透明箔ｉαを更に０．５ＢＩ間かきまぜる。溶液を一７８℃に深持しながら、やはり−７８℃で、二の溶液を版本テトラヒドロフラン（２００■Ｌ）中の（Ｒ）−ジメチルＮ−トリチルアスパルテー）　（７１ｇ、　０．１８２モル）の別の溶ｉαに、１５分間かけて面前する。更に０．５時間かきまぜ、酢鼠（４５■Ｌ）で停止させ、室温に暖める。酢酸エチル（５００ｓＬ）と飽和重炭酸ナトリウム（２５０ｓＬ）を加える。有機相を分越し。

シリカゲルに通して濾過し、溶媒を蒸発させると、画法残留物を生ずる。結晶化（ｔ−ブチルメチルエーテル／ヘキサン）させると、表題化合物を白色固体（Ｇ１．Ｏｇ、　０９％）として生ずる。

’ＨＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）　δ　７−５．−７−２５（＋ｓ＋　１５）ＩＬ　３．８２（ｓ＋　３８）＋　３゜７９（ｓ、　３Ｈ）、　３．７５（Ｌ、　３）１）、　３．０８（ｃｌ、　２１１）、　２．８８（ｍ、　２Ｈ）。

１、Ｇ５（ｂｓ、　１）ＩＬ式■の（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン誘導Ｉｌｌは、反応経路Ｂに示すように、式１１１の（Ｒ）−アルキルＮ−トリチルー４−オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体類から：Ｊ４Ｉ！できる。

反応経路Ｂ反応経路Ｂは、式■の（Ｒ）−４・オキソ−５・ホスホノノルバリン誘導１本類をつくるために、式１１１の（Ｒ）・アルキルＮ−トリチルー４−オキソ−５− ホスホノノルバリネート誘導体類を使用する一般的な方法を提供している。

段階ａｌて、式Ｉｌ＋の適当な（Ｒ）−アルキルＮ−）クチルー４−オキソ−５ −ホスホノノルバリネート３４１本類のホスホネートメチルエステル官能基を切り離すと、対応する式１ａの（Ｒ１４−オキソ−５−ホスホノノルバリン誘導体を生ずる。

例えば、式１１１の適当な（Ｒ）−アルキルＮ−）リチル・４−オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体をヨウ化トリメチルシリルや臭化トリメチルシリルのような適当なトリメチルンリルハライトの２モル当量で処理する。典型的には、アセトニトリルや塩１メチレンのような適当な有２−１Ｏ時間にわたり、反応体類を一緒にかきまぜる。生ずる式１ａの（Ｒ１４−オキソ・５−ホスホノノルバリン誘導体は、この技術で知られたとおりに、抽出法：こよって反応′Ｍ域から回収される。これをクロマトグラフィて精製てきる。

段階ａ２て、式１１１の適当な（Ｉｔ）−アルキルＮ−トリチル＋オキソ−５− ホスホノノルバリネート誘導体類のホスホネートメチルエステル及びカルボキシレート官能基を切ｉノ離すと、対応する式１ｂの（Ｒ）−４−オキソ・５−ホスホノノルバリン誘導体を生ずる。

例えば、式１１１の適当な（Ｒ）−アルキルＮ−）リチルー４・オキソ−５−ホスホノノルバリネート誘導体を塩酸、臭化水素酸、硫酸等のような適当な強い鉱故水溶（αて処理する。

典型的には、室温ないし還流温度の温度範囲で、５分ないし２時間にわたり、反応体類を一緒にかき混する。生する弐１ｂの（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン誘導体は、溶媒蒸発によってその塩酸塩として反応帯域から回収される。これをこの技術て知られたとお；〕二Ｓ１プロピレンオキシド処理によって、その逆層塩基に転化できる。

任意付加的に行なってもよい段階すて、式１ａの適当な（Ｒ）−４−オキソ−５ −ホスホノノルバリン誘導体のカルボキシし一ト官能基を切り離すと、段階、鬼、ですて−二述べたとおりに、式１１＋の（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン誘導体を生ずる。

以下の実施例は、式■の（Ｒ１４−オキソ−５−ホスホノノルバリン誘導体類を形成させるための、式１１１の（Ｒ）−アルキルＮ−トリチル−４−オキソ−５ −ホスホノフルバｌ／ネート囲を限定する意図のものてないと理解されるへきである。

実施ＶＡ３　（Ｒ）−４−オキソ−５・ホスホノノルバリン（Ｒ）−メチルＮ− トリチル−４−オキソ−５（ジメチルホスホノ）−ノルバリネー）　（１，０ｇ＋　２．０２１１１１０１）を５ご１塩酸水溶液（１０■Ｌ）に加え、１５時間還流する。生ずるｉａｆαを蒸発させると残留物を生じ、これをメタノール（８ ■Ｌ）中に取り上ｃｙる。プロピレンオキシド（０，５■Ｌ）を加え、０．５時間かきまぜる。生ずる固体を濾過し、メタノール（５■Ｌ）で洗う、生ずる固体を水（３０■Ｌ）中に取り上げ、１結乾燥すると、表題化合物を白色固体として生゛ｒる。

１）Ｉ　ＮＭＲ（口２＋、１．３００ＭＨｚ）４．３（＋ｇ、Ｎｌ）、３．４８（ｍ、］Ｉ）、３゜１２（ｍ、２Ｈ）： ”ＣＮＭＲ（１１゜＋３．　３００８）１ｚ）　２０８．２８３．　１７５．１２１．　５２．１６１゜５２．１１０．　４６．１０（ｉ；３１Ｐ　Ｎ　Ｎ　Ｒ（Ｄ　２０　＋　＋　２１　Ｍ　ＨＺ　）　１２−４　；ＭＳ　（ＦＡＢ）ａｌｅ　２１２　（Ｍ÷）ｌ”）、１６７　（旧」”−１１ｃｏ、Ｈ）、１３９（＋Ｈ３Ｐ０３Ｃ）１２ｃｌ）ＣＨＪ）　、１３２　（＋ＣＨ３ＣＵＣＨ２Ｃ）ｌ（ＮＨ３÷＞ＣＯ□Ｈ）。

分析：　ｔＪｔ。Ｎｌ：ｌ、・ｔ＋−５ｏ２ｕの計算値：　＋：、　２７．２８：　Ｌ　５．０４；Ｎ、６．４５：測定ｋｉ［：　Ｃ，２７，３８：　Ｈ，４，７７：　Ｎ、　（３，４５（Ｔ１１％損失＝４゜４）。

国際調査報告　。ｒＴ／ｌｉｔ。、７ｎＱ７ｔ。

Claims

【特許請求の範囲】

１．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中ＲとＲ′は同時にメチル又はエチルである］の化合物。
２．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中Ｒはメチル又はエチル］の化合物。
３．（ａ）請求項１の化合物を適当な金属ジメチルメチルホスホネートと反応させて、請求項２の化合物を得；（ｂ）該請求項２の化合物を適当な酸と反応させる；段階からなる（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン誘導体類の製法。
４．請求項２の化合物を適当なトリメチルシリルハライドと反応させることからなる、（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノルバリンエステル誘導体類の製法。
５．（ａ）請求項２の化合物を適当なトリメチルシリルハライドと反応させて、（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノルバリンエステル誘導体類を得；（ｂ）この（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノルバリンエステル誘導体類を適当な酸と反応させる；段階からなる（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン誘導体類の製法。
６．請求項１の化合物を適当な金属ジメチルメチルホスホネートと反応させることからなる、請求項２の化合物をつくるために請求項１の化合物を使用する方法。
７．請求項２の化合物を適当な酸と反応させることからなる、（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン誘導体類をつくるために請求項２の化合物を使用する方法。
８．請求項２の化合物を適当なトリメチルシリルハライドと反応させることからなる、（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノルバリンエステル誘導体類をつくるために請求項２の化合物を使用する方法。
９．ａ）請求項２の化合物を適当なトリメチルシリルハライドと反応させて、（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノルバリンエステル誘導体類を得；ｂ）この（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノルバリンエステル誘導体類を適当な酸と反応させる；段階からなる（Ｒ）−４−オキソ−５−ホスホノノルバリン誘導体類をつくるために請求項２の化合物を使用する方法。