HU214055B - Process for preparing aspartic acid derivs. and process to prepare (r)-4-oxo-5-phosphonorvaline derivs. from the said compds. - Google Patents

Process for preparing aspartic acid derivs. and process to prepare (r)-4-oxo-5-phosphonorvaline derivs. from the said compds. Download PDF

Info

Publication number
HU214055B
HU214055B HU9401469A HU9401469A HU214055B HU 214055 B HU214055 B HU 214055B HU 9401469 A HU9401469 A HU 9401469A HU 9401469 A HU9401469 A HU 9401469A HU 214055 B HU214055 B HU 214055B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
oxo
formula
phosphono
trityl
derivs
Prior art date
Application number
HU9401469A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT70551A (en
HU9401469D0 (en
Inventor
Duane E Rudisill
Jeffrey P Whitten
Original Assignee
Merrell Dow Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Dow Pharma filed Critical Merrell Dow Pharma
Publication of HU9401469D0 publication Critical patent/HU9401469D0/hu
Publication of HUT70551A publication Critical patent/HUT70551A/hu
Publication of HU214055B publication Critical patent/HU214055B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3808—Acyclic saturated acids which can have further substituents on alkyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/04—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C229/24—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having more than one carboxyl group bound to the carbon skeleton, e.g. aspartic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

(57) KIVONAT A találmány tárgya eljárás (II) és (III) általánős képletű vegyületekelőállítására, ahől az általánős képletben R és R' jelentéseegyidejűleg metil vagy etilcsőpőrt. A találmány s erint úgy járnak el,hőgy a (II) általánős képletű vegyületek előállítására a megfelelő(R)-dialkil--aszpartátőt trifenil-metil-klőriddal és egy bázissalkezelik, és kívánt esetben a (III) képletű vegyületek előállítására akapőtt (II) képletű vegyületet egy megfelelő metallő-dimetil-metil-főszfőnáttal reagáltatják. A találmány tárgya tővábbá a b-ketőfőszfőnát NMDA antagőnista (R)-4-őxő-5-főszfőnő-nőrvalinelőállítása a (III) általánős képletű vegyületekből. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás új (R)-dimetil-N-tritil-aszpartát-vegyületek és új (R)-alkil-N-tritil-4-oxo-5-foszfono-norvalinát-származékok előállítására, amelyek alkalmasak az (Ib) képletű NMDA antagonista vegyület előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás az (Ib) képletű NMDA antagonista (R)-4-oxo-5-foszfono-norvalin előállítására.
A β-ketofoszfonát NMDA antagonista hatású vegyületek jelentősek az epilepszia, az idegi traumák, mint például hüdés, szívmegállás, alacsony vércukorszint és a fizikai károsodások - amelyek akár az agyban vagy a gerincagyban történhetnek, mint például neurodegeneratív betegségek - és a szorongás kezelésében, továbbá fájdalomcsillapító hatással is rendelkeznek (Jeffrey P. Whitten, „Heterociklusos NMDA antagonisták” című, 1991. május 16-án benyújtott, EP418 863 számon közzétett bejelentése). Ezek az izgató hatású aminosav-antagonista vegyületek, amelyek az NMDA receptor komplexre hatnak, az (I) általános képlettel írhatók le, ahol R jelentése hidrogénatom, metilcsoport vagy etilcsoport.
Az (I) általános képletű (R)-4-oxo-5-foszfono-norvalin-származékokat úgy állítják elő, hogy az (R)-aszparaginsavat CBZ- (azaz benzil-oxi-karbonil)-oxazolonként védőcsoporttal látják el, majd a kapott savat savkloriddá alakítják és végül a savkloridot valamely kupráttal kapcsolják, miáltal a β-keto-foszfonátot állítják elő. Kétlépéses védőcsoport eltávolítási eljárással a kívánt (I) általános képletű (R)-4-oxo-5-foszfono-norvalin-származékot nyerik, amelyet kromatográfía segítségével tisztítanak.
Az új (II) általános képletű (R)-dialkil-N-tritil-aszpartátokat és az új (III) általános képletű (R)-alkil-N-tritil-4-oxo-5-foszfono-norvalinát-származékokat, amelyeket a találmány szerinti eljárással állítunk elő, alkalmazhatjuk az (Ib) képletű (R)-4-oxo-5-foszfono-norvalin NMDA antagonista vegyület előállítására kiindulási anyagként. Ez utóbbi eljárás szintén a találmány tárgyát képezi. A könnyen rendelkezésre álló (R)-aszparaginsavból előállítható (II) és (III) általános képletű vegyületek kiindulási anyagként való alkalmazása azt eredményezi, hogy jó kitermeléssel és a kiralitás retenciójának magas fokával állítható elő az (Ib) képletű (R)-4-oxo-5-foszfono-norvalin. Ezen túlmenően a találmány szerinti új (R)-dialkil-N-tritil-aszpartát vegyületek és az új (R)-alkil-N-tritil-4-oxo-5-foszfono-norvalinát-származékok felhasználása lehetővé teszi a rövidebb szintézisút megvalósítását és kiküszöböli a réz alkalmazását.
Továbbá az (R)-dimetil-N-tritil-aszpartát és az (R)-metil-N-tritil-4-oxo-5-foszfononorvalinát-származékok stabil kristályos anyagot szolgáltatnak a szintézis minden lépésében, és így a végső kromatográfiás művelet szükségességét elkerülhetjük.
A találmány tárgya tehát eljárás az új (II) és (III) általános képletű vegyületek - ahol az általános képletben R és R' jelentése egyidejűleg metilcsoport vagy etilcsoport - előállítására, valamint ezeknek a vegyületeknek felhasználásával új eljárás (R)-4-oxo-5-foszfono-norvalin előállítására.
A találmány szerinti eljárás során egy megfelelő (R)-dialkil-aszpartátot trifenil-metil-kloriddal és egy bázissal kezelünk és kívánt esetben a kapott (II) általános képletű (R)-dialkil-N-tritil-aszpartátot valamely metallo-dimetil-foszfonáttal reagáltatjuk, és így a (III) általános képletű (R)-alkil-N-tritil-4-oxo-5-foszfono-norvalinát-származékot állítjuk elő. Az általános képletekben előnyösen R és R' jelentése egyidejűleg metilcsoport. A fenti elnevezésekben Ph jelölés jelentése nem szubsztituált fenilcsoport.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (R)-4-oxo-5-foszfono-norvalin előállítására, melynek során egy (III) általános képletű (R)-alkil-N-tritil-4-oxo-5-foszfono-norvalinát-származékot savval reagáltatunk.
Az új (II) általános képletű (R)-dialkil-N-tritil-aszpartát vegyületek és a (III) általános képletű (R)-alkil-N-tritil-4-oxo-5-foszfono-norvalinát-származékok és ezek kiindulási anyagának általános előállítási eljárását az A reakcióvázlatban mutatjuk be.
Az a) reakciólépésben - amely a találmány szerinti eljárások kiindulási vegyületeinek előállítására szolgál az (1) általános képletű (R)-aszparaginsavat észterezzük, és így a (2) általános képletű (R)-dialkil-aszpartátot állítjuk elő. A reakcióban a szakirodalomban jól ismert eljárásokat alkalmazunk. Például az (1) általános képletű (R)-aszparaginsavat a (2) általános képletű (R)-dialkil-aszpartáttá alakíthatjuk úgy, hogy megfelelő aktiváló reagenst, mint például tionil-kloridot adagolunk az (1) általános képletű (R)-aszparaginsav alkoholban, előnyösen metanolban vagy etanolban képzett oldatához. A reaktánsokat jellemzően 10 óra 3 nap időtartamon át keverjük és kb. 0°C - szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük a reakciót. A kapott (2) általános képletű (R)-dialkil-aszpartát vegyületet a reakcióelegyből az oldószer elpárologtatásával izoláljuk.
A b, reakciólépésben a (2) általános képletű (R)-dialkil-aszpartát-hidrokloridot a (II) általános képletű (R)-dialkil-N-tritil-aszpartát-származékká alakítjuk úgy, hogy a (2) általános képletű (R)-dialkil-aszpartát-hidrokloridot trifenil-metil-kloriddal és alkalmas bázissal, előnyösen trietilaminnal reagáltatjuk. A reaktánsokat jellemzően alkalmas szerves oldószerben, mint például acetonitrilben elegyítjük. A reakciót jellemzően szobahőmérsékleten végezzük kb. 2-24 óra időtartamon át. A kapott (2) általános képletű (R)-dialkil-N-tritil-aszpartát vegyületet a reakcióelegyből extrakció segítségével a szakirodalomban ismert módszerrel izoláljuk.
A c, reakciólépésben a (2) általános képletű (R)-dialkí 1-N-tritil-aszpartát vegyületet a (III) általános képletű (R)-dialkil-N-tritil-4-oxo-5-foszfono-norvalinát-származékká alakítjuk úgy, hogy a (II) általános képletű (R)-dialkil-N-tritil-aszpartát vegyületet alkalmas (3) általános képletű metallo-metil-dimetil-foszfonáttal reagáltatjuk. Alkalmas (3) általános képletű metallo-vegyületek például a lítium-metil-dimetil-foszfonát, a kálium-metil-dimetil-foszfonát, a nátrium-metil-dimetil-foszfonát, a magnézium-metil-dimetil-foszfonát és hasonló vegyületek. A reaktánsokat jellemezőén alkalmas vízmentes szerves oldószerben, mint például tetrahidrofuránban elegyítjük. A reaktánsokat jellemzően 15 perc - 5 óra
HU 214 055 Β időtartamon át -78 °C —40 °C közötti hőmérsékleten elegyítjük. A (III) általános képletű (R)-alkil-N-tritil-4-oxo-5-foszfono-norvalinát-származék vegyületeket a reakcióelegyből a reakcióelegy savas semlegesítésével, majd extrakcióval izolálhatjuk, amely a szakirodalomban ismert eljárás. A terméket átkristályosítás segítségével tovább tisztíthatjuk.
Az A. reakcióvázlatban alkalmazott kiindulási anyagok a szakember számára könnyen rendelkezésre állnak.
Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk az A. reakcióvázlat szerinti előállítási eljárást. A példák illusztratív jellegűek és nem jelentik a találmány tárgykörének korlátozását. A példákban leírt rövidítések az alábbiak: „g” gramm; „mmol” millimól; „ml” milliliter; „fp” forráspont; „op” olvadáspont; „°C” Celsius-fok; „Hgmm” higanymilliméter; ,,μΐ” mikroliter; „pg” mikrogram és „pm” mikromol.
1. példa (R)-Dimetil-N-tritil-aszpartát a reakciólépés: (R)-Dimetil-aszpartát-hidroklorid 39,9 g (0,30 mól) (R)-aszparaginsavat szuszpendálunk 250 ml metanolban, majd a szuszpenziót 0 °C-re hütjük és nitrogén atmoszférába helyezzük. Ezután 0,5 óra alatt a szuszpenzióhoz hozzácsepegtetünk 50,1 g (0,42 mól) tionil-kloridot. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd 48 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot éterrel eldolgozzuk, majd a terméket leszűrjük, és így fehér, szilárd csapadék cím szerinti vegyületet kapunk (60,1 g, 100% termelés). Ή-NMR spektrum (DMSO-d6) δ 4.3 (t, 1 H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (m, 2H).
b reakciólépés: (R)-Dimetil-N-tritil-aszpartát g (0,288 mól) (R)-dimetil-aszpartát-hidrokloridot, 75,0 g (0,27 mól) trifenil-metil-kloridot és acetonitrilt elegyítünk. Ezután az elegyet jól elkeverjük, majd 2 óra időtartam alatt 85 ml (0,27 mól) trietilamint csepegtetünk hozzá. A kapott reakcióelegyet további 4 órán át keverjük, majd 500 ml etilacetátot adagolunk hozzá. A kapott elegyet 500 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, majd 100 ml kloroformot adagolunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékhoz 250 ml metanolt adagolunk, majd keveijük, és így kristályosodást idézünk elő. A kristályos anyagot leszűrjük, és így fehér, szilárd cím szerinti vegyületet nyerünk (83 g, 74% termelés).
'H-NMR spektrum (CDC13) δ 7.5-7.25 (m, 15H), 4.78 (m, 1 H), 4.72 (s, 3H), 3.3 (s, 3H), 2.95 (szs, 1 H), 2.62 (m,2H).
2. példa (R)-Metil-N-tritil-4-oxo-5-(dimetil-foszfono)-norvalinát ml (0,766 mól) dimetil-metil-foszfonátot oldunk 800 ml vízmentes tetrahidrofuránban, majd az oldatot inért atmoszférában -78 °C hőmérsékletre hűtjük. Ezután az oldathoz 15 percen át 306 ml (2,5m oldat, 0,766 mól) n-butil-lítium oldatot csepegtetünk. A kapott áttetsző oldatot további 0,5 órán át keverjük, miközben az oldat hőmérsékletét-7 8 °C értéken tartjuk. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten az oldathoz 15 perc időtartamon át hozzácsepegtetjük további 71 g (0,182 mól) (R)-dimetil-N-tritil-aszpartát 200 ml vízmentes tetrahidrofuránban készült, ugyancsak -78 °C hőmérsékletű oldatát. Az elegyet további 0,5 órán át keverjük, majd a reakciót 45 ml ecetsav hozzáadásával leállítjuk és a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezt követően az elegyhez 500 ml etil-acetátot adagolunk, majd 250 ml telített nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, majd szilikagélen leszűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott szilárd maradékot ezután terc-butil-metil-éter/hexán elegyből átkristályosítjuk, és így fehér, szilárd cím szerinti vegyületet nyerünk (61,0 g, 69% termelés).
'H-NMR spektrum (CDC13) δ 7.5-7.25 (m, 15H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (t, 3H), 3.08 (d, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.65 (szs, 1 H).
Az (I) képletű (R)-4-oxo-5-foszfono-norvalint a (III) általános képletű (R)-alkil-N-tritil-4-oxo-5-foszfono-norvalinát-származékból a B. reakcióvázlaton leírt eljárás szerint állíthatjuk elő.
A B. reakcióvázlatban bemutatjuk a találmány szerinti eljárást az (Ib) képletű (R)-4-oxo-5-foszfono-norvalin előállítására a (III) általános képletű (R)-alkil-N-tritil-4-oxo-5-foszfono-norvalinát-származékokból kiindulva.
A reakcióvázlat szerint a (III) általános képletű vegyület foszfonát-metil-észter valamint karboxilát-funkciós csoportjait lehasítjuk, és így az (Ib) képletű (R)-4-oxo-5-foszfono-norvalint állítjuk elő.
A megfelelő (III) általános képletű (R)-alkil-N-tritil-4-oxo-5-foszfono-norvalinát-származékot savval - előnyösen alkalmas erős vizes ásványi savval, mint például sósavval, hidrogénbromiddal, kénsavval és hasonlóval reagáltatjuk. A reaktánsokat jellemzően 5 perc - 2 óra időtartamon át elegyítjük, szobahőmérséklet és visszafolyatási hőmérséklet közötti hőmérsékleten. A kapott (Ib) képletű (R)-4-oxo-5-foszfono-norvalint a reakcióelegyből hidroklorid-só formában az oldószer elpárologtatósával nyerjük ki. A vegyület szabad bázis formává alakítható úgy, hogy a terméket propilén-oxiddal reagáltatjuk a szakirodalomban ismert módszer szerint.
A további példában részletesen bemutatjuk az eljárást, amelynek során a (III) általános képletű (R)-alkil-N-tritil-4-oxo-5-foszfono-norvalinát-származékokat alkalmazzuk az (Ib) képletű (R)-4-oxo-5-foszfono-norvalin előállítására. A példa illusztratív jellegű és nem jelenti a találmány tárgykörének korlátozását.
3. példa (R)-4-Oxo-5-foszfono-norvalin
1,0 g (2,02 mmol) (R)-metil-N-tritil-4-oxo-5-(dimetil-foszfono)-norvalinátot adagolunk 10 ml vizes 5m sósav oldathoz, majd az elegyet 15 órán át visszafolyatás mellett forraljuk. Ezután az oldatból az oldószert elpárologtatjuk, majd a maradékot 8 ml metanolban oldjuk. Az oldathoz 0,5 ml propilén-oxidot adagolunk, majd 0,5 órán át keverjük. A kapott szilárd anyagot leszűrjük, majd
HU 214 055 Β ml metanollal mossuk. Ezután a szilárd anyagot vízzel (30 ml) elegyítjük, majd szárítva fagyasztjuk, és így fehér, szilárd anyagként a cím szerinti vegyületet nyeljük. 'H-NMR spektrum (D,O, 300 MHz) 4.3 (m, 1 H), 3.48 (m, 2H),3.12(m, 2H);
!3C-NMR spektrum (D2O, 300 MGz) 208.283,175,121, 52.161 ,42.1 10,46.106;
3IPNMR spektrum (D2O, 121 MHz) 12.4;
MF spektrum (FAB) m/e 212 (M+H+),
161 (M++-HCO2H), 139 (+H3PO3CH2COCH3),
132 [+CH3COCH2CH(CH3+)CO2H]
Elemanalízis a C5H10NO6O.5H2O képlet alapján: számított: C, 27.28; H, 5.04; N, 6.45; mért: C, 27.38; H, 4.77; N, 6.45.

Claims (2)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás (II) és (ΙΠ) általános képletű vegyületek előállítására, ahol az általános képletben R és R'jelentése egyi5 dejűleg metilcsoport vagy etilcsoport, azzal jellemezve, hogy a (Π) általános képletű vegyületek előállítására a megfelelő (R)-dialkil-aszpartátot trifenil-metil-kloriddal és egy bázissal kezeljük, és kívánt esetben a (III) képletű vegyületek előállítására a kapott (II) képletű vegyületet egy
    10 megfelelő metallo-dimetil-metil-foszfonáttal reagáltatjuk.
  2. 2. Eljárás az (R)4-oxo-5-foszfono-norvalin előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű (R)-alkil-N-tritil-4-oxo-5-foszfono-norvalinátot, ahol az általános képletben R jelentése metil- vagy etilcsoport,
    15 megfelelő savval kezeljük, majd a kapott sóból az (R)-4-oxo-5-foszfono-norvalint felszabadítjuk.
HU9401469A 1991-11-15 1992-10-13 Process for preparing aspartic acid derivs. and process to prepare (r)-4-oxo-5-phosphonorvaline derivs. from the said compds. HU214055B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US79283491A 1991-11-15 1991-11-15

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9401469D0 HU9401469D0 (en) 1994-08-29
HUT70551A HUT70551A (en) 1995-10-30
HU214055B true HU214055B (en) 1997-12-29

Family

ID=25158215

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9401469A HU214055B (en) 1991-11-15 1992-10-13 Process for preparing aspartic acid derivs. and process to prepare (r)-4-oxo-5-phosphonorvaline derivs. from the said compds.

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0613459B1 (hu)
JP (1) JP3168563B2 (hu)
KR (1) KR100241480B1 (hu)
AT (1) ATE134989T1 (hu)
AU (1) AU667845B2 (hu)
CA (1) CA2121835A1 (hu)
DE (1) DE69208888T2 (hu)
DK (1) DK0613459T3 (hu)
ES (1) ES2087555T3 (hu)
FI (1) FI942248A0 (hu)
GR (1) GR3019587T3 (hu)
HU (1) HU214055B (hu)
IL (1) IL103710A (hu)
MX (1) MX9206448A (hu)
NO (1) NO305314B1 (hu)
WO (1) WO1993010075A1 (hu)

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2025326C (en) * 1989-09-19 2001-04-24 Jeffrey P. Whitten Nmda antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
EP0613459A1 (en) 1994-09-07
IL103710A (en) 1998-02-08
DE69208888T2 (de) 1996-08-01
MX9206448A (es) 1993-05-01
ATE134989T1 (de) 1996-03-15
IL103710A0 (en) 1993-04-04
ES2087555T3 (es) 1996-07-16
HUT70551A (en) 1995-10-30
CA2121835A1 (en) 1993-05-27
DK0613459T3 (da) 1996-04-01
NO941820D0 (no) 1994-05-13
DE69208888D1 (de) 1996-04-11
NO941820L (no) 1994-05-13
FI942248A (fi) 1994-05-13
WO1993010075A1 (en) 1993-05-27
KR100241480B1 (ko) 2000-03-02
FI942248A0 (fi) 1994-05-13
GR3019587T3 (en) 1996-07-31
AU2864292A (en) 1993-06-15
HU9401469D0 (en) 1994-08-29
NO305314B1 (no) 1999-05-10
EP0613459B1 (en) 1996-03-06
JP3168563B2 (ja) 2001-05-21
JPH07501523A (ja) 1995-02-16
AU667845B2 (en) 1996-04-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5117493B2 (ja) ヒンバシン類似体の合成において使用される｛［５−（３−フルオロフェニル）−ピリジン−２−イル］メチル｝ホスホン酸ジエチルの合成
JP2010508376A (ja) ビホスホン酸、及びその塩の製造方法
HU205915B (en) Process for producing herbicide ortho-carboxy-aryl-imidazolinone derivatives
HU214055B (en) Process for preparing aspartic acid derivs. and process to prepare (r)-4-oxo-5-phosphonorvaline derivs. from the said compds.
JPS5936914B2 (ja) セフアロスポリン類縁体
EP3681893B1 (en) Pentafluorophosphate derivative, its uses and an appropriate manufacturing method
KR101195631B1 (ko) ９-［２-(포스포노메톡시)에틸］아데닌의 개선된 제조방법
US5554773A (en) N-trityl protected aspartic acid derivatives for the preparation of phosphonate NMDA antagonists
JP3046258B2 (ja) １−クロロカルボニル−４−ピペリジノピペリジンまたはその塩酸塩の製造方法
JP3127505B2 (ja) ピラゾロピリジン誘導体の製造法
KR880000154B1 (ko) 아미노니트로피리딘의 제조방법
AU627609B2 (en) New quinoline derivatives and process for the preparation thereof
JP2001512129A (ja) ［２−（（８，９）−ジオキソ−２，６−ジアザビシクロ［５．２．０］ノナ−１（７）−エン−２−イル）エチル］ホスホン酸の製造方法
JP3385208B2 (ja) ヘテロ環ビス（フォスフォン酸）誘導体の新規製造法
JP4070608B2 (ja) 光学的に活性なジヒドロピロンの製造方法
US20040138182A1 (en) Colchicine derivatives, process for preparing them, products obtained therefrom and use thereof
JP2959811B2 (ja) 酸塩化物の製造法
KR960011778B1 (ko) 신규한 결정성 세팔로스포린 유도체의 제조방법
WO1991001315A1 (en) New quinoline derivatives and process for the preparation thereof
KR890001851B1 (ko) 아미노알칸올에스테르의 신규 제조방법
KR100343551B1 (ko) 4-알콕시카르보닐-5-클로로피라졸 유도체의 제조방법
JPS5852995B2 (ja) フルフラ−ル誘導体の製造法
JPS6411019B2 (hu)
JPH05148248A (ja) 環状カルバミン酸エステル誘導体及びその製造、利用法
JPH0544465B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee