CN101277966A - 合成HMG-CoA还原酶抑制剂的方法 - Google Patents

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Abstract

他汀类药物的新合成方法使用他汀类药物的杂环核与已经具有所需立体化学的内酯化侧链的维悌希反应。任何非对映异构体分离在合成过程中的早期进行。

Description

合成HMG-CoA还原酶抑制剂的方法
发明领域
本发明涉及制备也称为他汀类药物的HMG-CoA还原酶抑制剂、特别是罗苏伐他汀的方法。本发明特别涉及可用于制备所有他汀类药物的共同中间体。
发明背景
据信，他汀类药物(其代表性实例可选自罗苏伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、柏伐他汀或它们的类似物或者普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀或它们的类似物)的生物活性的先决条件是它们的分别由与芳族核连接的庚烯酸或庚酸部分(游离酸、盐或内酯)组成的结构，且尤其是它们的立体化学，尤其是如下式所示的其代表性实例罗苏伐他汀阴离子的手性碳上的构型：
Figure A20068003678500171
合成他汀类药物的方法可例如从US 4625039和WO 05/047276中获知。
本发明的描述
在本发明中，提出了他汀类药物的新合成方法，其中一个手性中心已经存在于易于获得的原料化合物中，而另一个手性中心在合成过程的早期被引入。我们由此开发了一种高度受控的方法，其中使具有所需立体化学的部分IX：
Figure A20068003678500181
其中R1为保护基；
与他汀类药物的骨架中的合适的鏻盐或亚磷酸酯(phosphite)反应。重要的是以立体选择性方式由(S)前体合成该部分。这可通过经由新中间体VII的反应实现：
其中R4为(任选被取代的)烷基。由此当分离以下化合物时仅进行对映体分离步骤：
Figure A20068003678500183
其中X″为卤素或者烷基-或芳基-磺酰基；该步骤位于合成过程的早期。此外，我们以获得高产率所需(4R，6S)-非对映异构体的方式定向合成了那些前体化合物。
概括性的合成途径如以下的流程图1和使用甲硅烷基保护的具体实施例中所示，并且在流程图2中用罗苏伐他汀Ca的合成进行了举例说明。
Figure A20068003678500191
流程图1
Figure A20068003678500201
流程图2
按照我们的发明，我们使化合物IX：
Figure A20068003678500211
(其中R1为保护基)
在维悌希(Wittig)偶联条件下与下式的杂环衍生物反应：
Figure A20068003678500212
其中A可以为价键或O，
其中Rx、Ry和Rz相同或不同并且选自任选被取代的C1-C8烷基或C3-C6环烷基或C1-C8链烯基或C5-C6环烯基或芳基，
X为阴离子，优选卤素或RCOO-阴离子，更优选氯、溴或三氟乙酸根；对Het进行选择以便其形成他汀类药物的杂环骨架，优选选自：
Figure A20068003678500213
届时在后处理后，形成罗苏伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、匹伐他汀、柏伐他汀、阿托伐他汀或它们的类似物或其盐，所述后处理包括除去保护基以及任选地水解内酯和转化成其游离酸或盐，并且可以包括在水解前(如果需要)在双键上引入氢原子。
无论制备哪种他汀类药物，中间体化合物IX是相同的。特别是该化合物可以以两种互变异构形式存在：
Figure A20068003678500221
其中后者不进行维悌希反应，从而降低产率和/或增加副产物。在非极性溶剂中处于平衡时，我们仅能观察到IX的一种形式，其对应于醛。使用13CNMR通过仔细检查光谱在150至110ppm之间的烯烃信号可以在不同溶剂系统中观察到这些形式。此外，在甲苯、氯仿或二氯甲烷或己烷、优选甲苯中调节(使其溶解至多1周)固体IX后仅存在酮基形式，因此对于维悌希反应而言甲苯也是优选的和有利的溶剂。
此外，化合物IX还易于水合形成其水合物：
Figure A20068003678500222
水合物也不适合用于维悌希反应。我们已经研究了醛-水合物平衡以便增加维悌希反应的产率。通过研究该反应我们发现：与THF相比，甲苯是一种显著增加产率的溶剂，在THF的情况下，化合物在约一半为醛形式、一半为水合物形式时形成平衡，因此常用作维悌希反应的溶剂的THF是不适合的，我们发现在氯化溶剂如(氯仿，二氯甲烷)、己烷且优选甲苯中，平衡向醛方向移动。
本发明提供了由IVa制备中间体IX的简单方法，而IVa可在仅5个步骤中由可商购获得的(S)-3-羟基-4-氯丁酸乙酯制得。特别是(4R，6S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(碘甲基)-四氢吡喃-2-酮(6a)，所需异构体的总产率为23-31％，大大高于已知方法。
我们的发明的方法中所用的中间体化合物IX是由化合物VIa(4R，6S)-4-(被保护的羟基)-6-(卤代甲基)-四氢吡喃-2-酮或其衍生物(X″＝烷基磺酰基或芳基磺酰基)制备的，方法是经由式VII的化合物(酯，如新戊酸酯(pivaloate)、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯及其衍生物、苯基乙酸酯及其衍生物、二苯基乙酸酯、3-苯基丙酸酯、戊烯酸酯、4-氧代戊酸酯、戊烯酸酯，优选乙酸酯)转化成式VIII的化合物，并且氧化成式IX的化合物。
这种向其中R4为任选被取代的烷基的化合物VII的转化是必要的，因为尝试将卤代衍生物直接转化成羟基衍生物仅产生降解产物或导致内酯环开环。
所需的立体化学在合成中间体化合物VI的最后一个步骤中产生，所述中间体化合物VI是通过使用分子卤素如碘、溴或氯作为卤素亲电体源对化合物V进行卤素介导的环化来制备的。也可以用供替代选择的卤素源进行该反应。最常用的是碱金属或碱土金属的卤化物或氧卤化物(oxohalide)如KI、KI3、Ca(OCl)2、卤间化合物(interhalogen)如一氯化碘(I-Cl)、一溴化碘(I-Br)，它们具有比元素碘和卤素(I)试剂如乙酸碘鎓(I-OAc)、N-碘琥珀酰亚胺(NIS)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、双吡啶碘鎓四氟硼酸盐(bispyridine iodonium tetrafluoroborate)(Py2IBF4)更高的反应性。高价卤素亲电体如二乙酰氧基碘苯、双(三氟乙酰氧基)碘苯、羟基(甲苯磺酰氧基)碘苯(Koser试剂)也可用于卤代环化(halocyclization)反应。然而，对于V向内酯VIa和VIb的(R，S)和(R，R)-非对映异构体混合物的转化而言，优选使用分子碘。适宜的是进行反应的方式使得相对于(R，R)-非对映异构体过量形成(R，S)-非对映异构体，如果需要，从混合物中分离出(R，S)-非对映异构体，从而得到光学纯的化合物VIa。X″可以进一步被取代，以便X″由此成为合适的取代基，优选卤素、氰基、烷基磺酰基或芳基磺酰基，最优选碘。
可以通过与合适的格氏试剂(乙烯基卤化镁)反应由式III的化合物制备化合物V，所述的乙烯基卤化镁如下所示：
Figure A20068003678500241
其中X′为卤素，优选氯，该反应优选在原亚磷酸酯(ortophosphite)衍生物和卤化铜(I)的存在下进行，得到式IV的化合物，将其水解成式V的化合物。
用于总合成的合适的原料化合物是3(S)-羟基-4-氯丁酸烷基酯I，其中R2优选为可任选被取代、优选被烷基或芳基取代的C1-C8烷基或C5-C7环烷基，或者，原料化合物可以是I的衍生物，其中例如-COOR2也可以是式-CONRaRb的酰胺，其中Ra和Rb可以独立地为H、任选被取代的C1-C8烷基或C5-C7环烷基、芳基或可以与N一起形成杂环。在本说明书中，“被取代”意指被取代的部分带有一个或多个取代基，所述取代基优选选自酰基、烷基、链烯基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、氨基、烷氧基。除非另有说明，否则本说明书中的烷基和芳基优选意指具有至多12个碳原子、优选具有1、2、3、4、5、6或7个碳原子的烷基和具有至多3个稠合芳族环的芳基，所述芳族环可含有一个或多个杂原子，更优选可以另外被取代的苯基。
Figure A20068003678500242
但是，可以使用任意卤代衍生物或类似的化合物。优选使用碘代衍生物或将所述化合物转化成其式II的碘代衍生物，其中X为I，R2如上文所定义。
在随后的步骤中，用任意合适的保护剂保护式II化合物的OH基团，从而得到式III的化合物，其中R1为合适的保护基，优选甲硅烷基，更优选C1-C8三烷基甲硅烷基、C1-C8二烷基芳基甲硅烷基、C1-C8烷基二芳基甲硅烷基，其中烷基可以相同或不同，优选地，芳基是苯基且烷基具有1至4个C原子。
上文所述的方法提供了选自包含罗苏伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、柏伐他汀、阿托伐他汀或其类似物的组的他汀类药物，可以将其掺入药物组合物中。与其中在后期阶段实现立体异构体分离的备选方法中产生的他汀类药物相比，这些他汀类药物更有利。已知立体异构体难以除去，但是在早期分离化合物VIa和VIb后的纯化过程仍然提供了除去不需要的立体异构体部分的机会。因此，被施用所述组合物的患者会获得较低负荷的不需要的立体异构体，其导致副作用水平降低。
在本发明的一个实施方案中，制备了相当于其中R1为叔丁基二甲基甲硅烷基的通式VIa的化合物(4R，6S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(碘甲基)-四氢吡喃-2-酮(6a)，并且将其转化成他汀类药物的合适前体。例如，可以将(6a)转化成相当于其中R1为叔丁基二甲基甲硅烷基的通式IX的(2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代-四氢-2H-吡喃-2-甲醛(9)，其可以进一步偶联成合适的杂环系统，在特定的实施方案中为嘧啶系统，届时在除去保护基和内酯环开环以及转化成盐后，在特定的实施方案中形成罗苏伐他汀。
一种制备(6a)的方式可从J.Chem.Soc，Perkin Trans.1，1991，133-140获知，原料为2-氰基乙酸甲酯。可以通过酶促方式制备氯代类似物(其中X″为Cl的式VIa的化合物)。可以按照Tetrahedron Lett.(43)2002，4381-4384将J.Antibiot.2002，55，147-154中所述的3(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-己烯酸酯(4)转化成(R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-己烯酸(5)。
在第一个合成步骤中，通过与NaI反应由3(S)-羟基-氯丁酸乙酯(1)制备(S)-3-羟基-4-碘丁酸乙酯(2)。合适的溶剂选自酰胺类，优选选自：N，N-二甲基甲酰胺-(DMF)，N，N-二甲基乙酰胺(DMA)，六甲基磷酰三胺-(HMPTA)；N-甲基吡咯烷酮(NMP)；N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)；N，N，N′，N′-四甲基脲(TMU)；二甲亚砜(DMSO)；乙腈；低级醇类；酮类，优选丙酮。该反应可以在58℃至90℃的温度下、优选在60℃下进行，并且在半天至多天、优选在41小时(在90℃下)至120小时(在60℃下)的时间内完成。
在第二个步骤中，引入保护基，从而由3(S)-羟基-4-碘丁酸乙酯和叔丁基(氯)二甲基硅烷(TBSCl)制备(S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-碘丁酸乙酯(3)。后者的摩尔量可低于1,5mol/mol丁酸酯。该反应适宜在碱存在下在溶剂中进行，所述碱选自胺类、咪唑类和吡啶类，优选咪唑，所述溶剂如酰胺类(DMF、DMA、HMPTA、NMP、DMPU、TMU)、DMSO、腈类(乙腈)、氯化烃类(二氯甲烷、氯仿)、芳族烃类(甲苯)，优选在DMF中进行。该反应可在0℃至10℃的温度下进行，优选在NaI存在下进行。优选在0℃下进行。该反应在1小时至1天、优选在12至17小时的时间内完成。
在第三个步骤中，由乙烯基卤化镁和(S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-碘丁酸乙酯制备3(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-己烯酸乙酯(4)，使用溶剂如酰胺类(DMF、DMA、HMPTA、NMP、DMPU、TMU)或DMSO，优选N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)，优选存在卤化铜、优选CuI和具有下式的原亚磷酸酯衍生物，
其中R′、R″和R″′各自为相同或不同的C1-C4烷基、C5-C7环烷基或芳基，其可以任选被取代，优选C1-C4烷基、苯基、苄基，最优选P(OEt)3。该反应可以在-45℃至-25℃的温度下、优选在-40℃下进行。该反应可以用乙烯基氯化镁、乙烯基溴化镁或乙烯基碘化镁进行，优选用乙烯基氯化镁进行。该反应在至多1天内、优选在3小时至5小时内完成，届时在-10℃至0℃下通过加入饱和NH4Cl水溶液将反应淬灭。用与水不混溶的溶剂萃取粗产物，用稀酸如H2SO4、HCl、H3PO4等洗涤有机溶液。
在这三个步骤的每一个步骤中，通过用与水不混溶的溶剂萃取可便利地分离出产物，所述与水不混溶的溶剂例如醚类，如：Et2O(乙醚)、i-Pr2O(二异丙醚)、t-BuMeO(叔丁基甲基醚)，或烷类，如：戊烷、己烷、庚烷，或氯化烃类，如二氯甲烷，优选使用t-BuMeO。可通过在合适的温度(即第一步，70-90℃；第二步，70-95℃；第三步，55-80℃)和0.100-0.500mbar下真空蒸馏来纯化产物。
在第四个步骤中，通过在溶剂如MeOH中用碱水解3(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-己烯酸乙酯制备了迄今为止尚未分离的化合物(R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-己烯酸(5)。该反应可以在0℃至80℃的温度下、优选在40℃下进行。该反应可以在醇类、THF、酰胺溶剂或这些溶剂与水的混合物中进行，优选在醇类中进行。该反应在至多几分钟或几小时内、优选在0.5小时至3小时内完成。可以使用NaOH、KOH、LiOH、CsOH、Ca(OH)2或Ba(OH)2作为碱进行酯的水解，优选使用KOH。在水解后，可以使用稀酸如HCl、H2SO4、H3PO4等、优选使用HCl酸化至pH 2。此外，用上文所述的醚类和烷类、优选使用t-BuMeO萃取是一种可行的分离方法。
在第五个步骤中，用碘将(R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-己烯酸(5)转化成(4R，6S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(碘甲基)-四氢吡喃-2-酮和(4R，6R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(碘甲基)-四氢吡喃-2-酮(6a和6b)的混合物，为淡黄色固体。优选将该固体从正-戊烷中重结晶数次，得到(4R，6S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(碘甲基)-四氢吡喃-2-酮(d.e.99.3％)(6a)，为无色针状物，产率为43％。该简单步骤向分子中引入了所需的手性。该反应可以在-10℃至10℃的温度下、优选在0℃下进行。此外，可以用如上所述的醚类和烷类、优选用t-BuMeO萃取。通过工业规模的HPLC可分离出光学纯的化合物(4R，6S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(碘甲基)-四氢吡喃-2-酮。
可以在室温下在使用不同组成的己烷和t-BuMeO作为流动相的正相二氧化硅柱(PHENOMENEX 4.6×150mm，dp＝5μm)上分离非对映异构体(在具体的实施方案中，用6a∶6b＝4∶1的定量开始)。
光学纯的化合物意指HPLC测定显示非对映异构体过量(d.e.)96％以上，优选99％以上，更优选99.7％以上(d.e.99％意指99.5％/0.5％的比例)。
作为替代选择，也可以由(4R，6S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(氯甲基)-四氢吡喃-2-酮(VIa，X″＝Cl)制备光学纯的化合物(4R，6S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(碘甲基)-四氢吡喃-2-酮，而(4R，6S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(氯甲基)-四氢吡喃-2-酮(VIa，X″＝Cl)可由未保护的(4R，6S)-6-(氯甲基)-4-羟基-四氢吡喃-2-酮获得。可以通过由脱氧核糖-5-磷酸醛缩酶(DERA)催化的单罐串联醛醇反应(one-pot tandem aldolreactrion)、随后如Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2004，101，5788-5793中所述进行化学氧化步骤来以酶促方式制备(4R，6S)-6-(氯甲基)-4-羟基-四氢吡喃-2-酮。如果R1为不同于例举的叔丁基二甲基甲硅烷基的保护基，可以应用类似的操作步骤。
在第六个步骤中，由(4R，6S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(碘甲基)-四氢吡喃-2-酮制备乙酸((2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基酯(7)。该反应可以在0℃至130℃的温度下、优选在120℃下进行。该反应可以在选自N，N-二甲基甲酰胺-(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N′-二甲基亚丙基脲(DMPU)或六甲基磷酰三胺(HMPTA)的酰胺溶剂、二甲亚砜(DMSO)或乙酸(AcOH)中进行，优选在AcOH中进行。该反应在至多1天内、优选在1小时至17小时内完成。酰化(碘取代)可以使用酰化试剂作为亲核试剂来进行，所述酰化试剂选自由NaOAc、KOAc、LiOAc、CsOAc、AgOAc、CuOAc、Ca(OAc)2、Mg(OAc)2或R4NOAc组成的组。优选使用LiOAc或AgOAc进行。通过萃取进行的粗产物分离可以使用上述AcOEt、醚类和烷类进行，优选使用t-BuMeO进行。
在第七个步骤中，将乙酸((2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基酯(7)进行脱酰化，生成(4R，6S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(羟甲基)-四氢吡喃-2-酮(8)。该反应可以使用碱金属氢氧化物进行，但优选最具选择性的试剂。脱酰化还可以使用酶：猪胰脂肪酶、脂肪酶MY、脂肪酶PS、脂肪酶AI、假丝酵母属(Candida)脂肪酶和Alcalase或选自由胍和胍/硝酸胍鎓(guanidinium nitrate)、HBF4×Et2O/MeOH和BF3×Et2O/MeCN、DBU/MeOH、肼/MeOH和水合肼/THF、氰化物/MeOH、I2/MeOH或锡催化剂如二烷基氯锡烷氢氧化物二聚体(dialkylchlorostanylhydroxide dimers)如[t-Bu2SnOH(Cl)]2组成的组的试剂进行。优选二烷基氯锡烷氢氧化物二聚体，最优选[t-Bu2SnOH(Cl)]2。使用[t-Bu2SnOH(Cl)]2的反应可以在0℃至40℃的温度下、优选在25℃下进行。该反应可以在醇类如MeOH、EtOH、i-PrOH中或在这些醇与醚类如THF、Et2O、i-Pr2O、t-BuMeO的混合物中进行。5-15mol％的锡催化剂可以用于脱酰化反应。该反应在至多1天、优选4-17小时内完成。可使用结晶进行产物的分离。对于这一目的而言，可以使用上述烷类或醚类，优选己烷。
在第八个反应步骤中，通过合适的氧化由(4R，6S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(羟甲基)-四氢吡喃-2-酮(8)形成(2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代-四氢-2H-吡喃-2-甲醛(9)，所述氧化例如二甲亚砜介导的氧化(斯文(Swern)氧化：DMSO-(COCl)2对、普菲茨纳-莫法特(Pfitzner-Moffatt)操作：DMSO-二环己基碳二亚胺(DCC)对、Parikh-Doering操作：DMSO-SO3×Py对)、N-氧化铵-介导的氧化(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO)-氧化剂对)，使用有机高价碘化合物如戴斯-马丁过碘烷(Dess-Martin periodinane)(DMP)或邻-碘酰基苯甲酸(IBX或SIBX)进行的氧化，使用铬(VI)氧化剂如科林(Collins)试剂(CrO3×Py2)、重氯铬酸吡啶鎓(PDC)(成对的PDC-活化的分子筛
Figure A20068003678500291
)、氯铬酸吡啶鎓(PCC)进行的氧化，使用锰衍生物如MnO2和BaMnO4进行的氧化或使用过镣酸四-正丙基铵：Pr4N+RuO4 -(TPAP)进行的氧化。该反应可以在0至40℃(戴斯-马丁过碘烷和成对的PDC-活化的分子筛
Figure A20068003678500292
)和-80℃至-40℃(斯文氧化)的温度下进行。该反应可以在CHCl3、CH2Cl2、离子性液体(IL)如1-丁基-3-甲基咪唑鎓四氟硼酸盐(BMIMBF4)或DMSO中进行。该反应在1-24小时内完成。可以使用上述AcOEt、醚类或烷类、优选使用PhMe、MTBE或AcOEt进行通过萃取进行的粗产物分离。
类似的反应条件也可以用于本发明范围内的其中R1不同于本文所用的叔丁基二甲基甲硅烷基且R2不同于本文所用的Et的方法。由此可以改变本文所述反应的反应时间，反应时间一般取决于反应条件，尤其是温度、所用溶剂和任意催化剂的存在。
形成的通式IX的化合物可用于合成他汀类药物。随后的反应步骤根据所合成的最终化合物的不同而不同。
式IX化合物的维悌希偶联在强碱、优选金属氨化物(metal amide)或硅氮烷、最优选选自六甲基二硅氮烷(hexamethyldisilazane)钠、六甲基二硅氮烷钾、六甲基二硅氮烷锂、二异丙基氨化锂、氢化钠、丁基锂或格氏试剂存在下在-80℃至40℃的温度下在有机溶剂或有机溶剂混合物中、优选在甲苯或另一种有机溶剂与甲苯的混合物或四氢呋喃中进行，方法可以进一步包括反应混合物的处理，包括下列步骤：(任选地)浓缩反应混合物；在水存在下酸化反应混合物并将产物萃取入与水不混溶的有机溶剂中；(任选地)用水、碱金属盐或铵盐的水溶液和/或无机酸的水溶液洗涤产物的有机溶剂溶液；(任选地)用水/极性非质子有机溶剂混合物洗涤产物的有机溶剂溶液；(任选地)用干燥剂干燥溶液；浓缩溶液以得到残余物，优选通过蒸发来浓缩；和用二氧化硅柱色谱法纯化残余物。
在与罗苏伐他汀相关的具体实施方案中，在随后的反应步骤中，使(2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代-四氢-2H-吡喃-2-甲醛(9)在维悌希偶联条件下(在碱存在下)与((4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰氨基)嘧啶-5-基)甲基)三苯基卤化鏻或任意其它((4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰氨基)嘧啶-5-基)甲基)鏻盐或者({4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-5-嘧啶基}甲基膦酸二异丙酯或任意其它({4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-5-嘧啶基}甲基膦酸酯反应，得到N-(5-((E)-2-((2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代-四氢-2H-吡喃-2-基)乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(10)。作为碱，可以使用六甲基二硅氮烷锂(LiHMDS)、六甲基二硅氮烷钾(KHMDS)、六甲基二硅氮烷钠(NaHMDS)、二异丙基氨化锂(LDA)、氢化钠、丁基锂或格氏试剂，优选六甲基二硅氮烷钠，该反应可以在如下溶剂中进行：醚类，选自THF、Et2O、i-Pr2O、t-BuMeO；烷类，选自戊烷、己烷、庚烷、甲苯或这些溶剂的混合物。优选的溶剂是无水甲苯和四氢呋喃。该反应可以在-80℃至40℃的温度下、优选在0至30℃的温度下进行。该反应在1-12小时内完成。用萃取进行的粗产物的分离可以用上述AcOEt、醚类或烷类进行，优选用t-BuMeO进行。
可以除去甲硅烷基保护基并使内酯开环，产生罗苏伐他汀游离酸或其盐，任选胺，可以将其转化成半钙盐。
脱保护可以在0℃至80℃的温度下、优选在25或60℃下在合适的溶剂、优选选自醇类、THF、乙腈、甲基四氢呋喃、二噁烷、CH2Cl2的溶剂中、更优选在醇类和THF中进行。可以使用常规的脱保护试剂，如氟化铵、FeCl3、TMSCl/HF·2H2O、氯甲酸氯乙基酯(CEC)、Ph3PCH2COMeBr。内酯的开环在20℃至60℃的温度下用合适的碱如NaOH、KOH、氨或胺类在优选4∶1至2∶1的THF/H2O混合物以及纯THF中进行。水解在30分钟(在60℃下)至2小时(在20℃)内完成。此后，可以在10℃至50℃的温度下减压蒸发溶剂，向钙盐的转化在0℃至40℃的温度下进行，优选通过加入Ca(OAc)2×H2O进行，其可以一次性加入或在5至60分钟中滴加。在加入Ca(OAc)2×H2O后，可以将混悬液在0℃至40℃的温度下搅拌30分钟至2小时。
为了制备其它他汀类药物，使(2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代-四氢-2H-吡喃-2-甲醛(9)在与维悌希偶联类似的条件下与合适的试剂反应，如果需要，随后氢化。
含氮的他汀类药物如阿托伐他汀可以以类似方式制备，方法是：使用其中X″为氰基的式VIa的化合物，将其转化成胺，使用合适的衍生物环化，得到中间体，经后处理其可转化成所述的含氮的他汀类药物。因此，在氰化物存在下(6a)可转化成2-((2R，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代-四氢-2H-吡喃-2-基)乙腈，然后还原氰基，随后将氨基与适当的前体环化缩合，得到含氮的他汀类药物，优选阿托伐他汀衍生物。
本发明各方面的概述如下：
本发明的第一个主要方面是制备式VIa的化合物的方法
其中X″为卤素，优选碘；且R1为保护基，优选甲硅烷基或苄基，[更优选选自任选被取代的C1-C8三烷基甲硅烷基、C1-C8二烷基芳基甲硅烷基、C1-C8烷基二芳基甲硅烷基，其中烷基可以相同或不同]，
其包括下列步骤：
(任选地)使式I的3(S)-羟基-4-氯丁酸烷基酯
Figure A20068003678500322
其中R2为任选被取代的C1-C8烷基或C5-C7环烷基，或者作为替代选择，-COOR2也可以形成式-CONRaRb的酰胺，其中Ra和Rb可以独立地为H、任选被取代的C1-C8烷基或C5-C7环烷基、芳基或可以与N一起形成杂环，与碘化物反应，得到式II的3(S)-羟基-4-碘丁酸烷基酯
Figure A20068003678500323
其中R2如上文所述；
对式II的化合物进行保护，得到式III的被保护的衍生物，
Figure A20068003678500324
其中R1和R2如上文所述；
使式III的化合物与乙烯基卤化镁[优选乙烯基氯化镁]在卤化铜(I)和具有下式的亚磷酸酯衍生物存在下反应：
其中R’、R″和R”’为相同或不同的C1-C4烷基、C5-C7环烷基或芳基，其可以任选被取代，
得到式IV的烯烃，
Figure A20068003678500331
其中R1和R2如上文所述；
水解式IV的化合物[优选使用碱，随后酸化]，得到式V的化合物
Figure A20068003678500332
使其中R1如上文所述的式V的化合物与卤素源[优选选自由碘、溴、氯、碱金属和碱土金属的卤化物或氧卤化物、卤间化合物、卤代乙酸酯类、N-碘琥珀酰亚胺(NIS)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、双吡啶碘鎓四氟硼酸盐和高价卤素亲电体组成的组]在NaHCO3存在下反应；和
(任选地)分离前一步骤中获得的非对映异构体混合物。
在一个方面，HPLC测定显示式VIa的化合物以高于99％d.e.的光学纯度被分离。
本发明的另一个方面是选自由t-BuMeO、i-Pr2O、戊烷、己烷、庚烷、环戊烷、环己烷、AcOEt、二氯甲烷、氯仿和其混合物组成的组的溶剂在上述任意方法中的用途和真空蒸馏在上述任意方法中所获得的化合物的纯化方法中的用途。
另外就涉及化合物VI的上述方法而言，我们的发明的第二个主要方面进一步包括由式VIa的化合物制备式IX的化合物，
所述式IX的化合物是
Figure A20068003678500333
其中R1如上文所述，
所述式VIa的化合物是
其中X″为卤素、烷基磺酰基或芳基磺酰基，且其中那些磺酰基衍生物可以通过常规方法由卤代化合物制备。
更具体而言，在刚刚所述的方法中，其中R1如上文所述的式IX的化合物
Figure A20068003678500342
是通过包括一个或多个选自以下的步骤的方法制备的：
g)将式VIa的化合物
Figure A20068003678500343
其中X″为卤素、烷基磺酰基或芳基磺酰基，
转化成式VII的化合物
Figure A20068003678500344
其中R4为(任选被卤素、烷基、芳基、烷氧基或芳氧基取代的)C1-C4烷基；
h)将式VII的化合物转化成式VIII的化合物
Figure A20068003678500345
和
i)通过氧化将式VIII的化合物转化成式IX的化合物
Figure A20068003678500351
各个步骤的具体方面是：步骤g)使用酰化试剂来进行，所述酰化试剂选自由NaOAc、LiOAc、KOAc、CsOAc、AgOAc、CuOAc、Mg(OAc)2、Ca(OAc)2、R4NOAc组成的组；步骤h)通过使用选自二丁基氧化锡或[t-Bu2SnOH(Cl)]2的有机锡化合物的脱酰化来进行或者通过与选自由猪胰脂肪酶、脂肪酶MY、脂肪酶PS、脂肪酶AI、假丝酵母属脂肪酶和Alcalase组成的组的酶反应或与选自由胍和胍/硝酸胍鎓、HBF4×Et2O/MeOH和BF3×Et2O/MeCN、DBU/MeOH、肼/MeOH和水合肼/THF、氰化物/MeOH、I2/MeOH组成的组的试剂反应来进行；步骤i)通过氧化反应来进行，所述氧化反应选自：二甲亚砜介导的氧化(斯文氧化：DMSO-(COCl)2对，普菲茨纳-莫法特操作：DMSO-二环己基碳二亚胺(DCC)对，Parikh-Doering操作：DMSO-SO3×Py对)，N-氧化铵-介导的氧化(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO)-氧化剂对，使用选自戴斯-马丁过碘烷(DMP)和邻-碘酰基苯甲酸(IBX或SIBX)的有机高价碘化合物进行的氧化，使用选自科林试剂(CrO3×Py2)、重氯铬酸吡啶鎓(PDC)(成对的PDC-活化的分子筛
Figure A20068003678500352
)、氯铬酸吡啶鎓(PCC)的铬(VI)氧化剂进行的氧化，使用选自MnO2和BaMnO4的锰衍生物进行的氧化或使用过镣酸四-正丙基铵：Pr4N+RuO4 -(TPAP)进行的氧化。
本发明的另一个方面是制备下式的化合物或其盐、酰胺或内酯的方法：
Figure A20068003678500353
其中Het选自由下列基团组成的组：
Figure A20068003678500361
其包括：
通过为上述本发明第一个主要方面的方法制备式VIa的中间体：
Figure A20068003678500362
其中R1和X″如上文所定义；
通过为上述本发明第二个主要方面的方法由式VIa的中间体制备式IX的中间体：
Figure A20068003678500363
其中R1如上文所定义；和
使式IX的中间体与下式的化合物反应：
Figure A20068003678500371
其中A可以为价键或O，
且其中Rx、Ry和Rz相同或不同并且选自任选被取代的C1-C8烷基或C3-C6环烷基或C1-C8链烯基或C5-C6环烯基或芳基，
X-为阴离子[优选卤素或链烷酸根]，
Het如上文所定义；和
任选地包括一个或多个随后的步骤，其中将式X的化合物：
Figure A20068003678500372
其中R1和Het如上文所定义，
转化成式XI的化合物或其盐、酰胺或内酯：
Figure A20068003678500373
其中R1和Het如上文所定义。优选地，Het为下式的罗苏伐他汀的杂环骨架：
Figure A20068003678500374
本发明的另一个具体方面是制备罗苏伐他汀的方法，其特征在于该方法包括下列步骤：
(任选地)使式I的3(S)-羟基-4-氯丁酸烷基酯
Figure A20068003678500381
其中R2为任选被取代的C1-C8烷基或C5-C7环烷基，或者，作为替代选择，-COOR2也可以形成式-CONRaRb的酰胺，其中Ra和Rb可以独立地为H、任选被取代的C1-C8烷基或C5-C7环烷基、芳基或可以与N一起形成杂环，与碘化物反应，得到式II的3(S)-羟基-4-碘丁酸烷基酯：
Figure A20068003678500382
其中R2如上文所述；
(任选地)对式II的化合物进行保护，得到式III的被保护的衍生物：
Figure A20068003678500383
其中R1和R2如上文所述；
使式III的化合物与乙烯基卤化镁在卤化铜(I)和具有下式的亚磷酸酯衍生物存在下反应：
Figure A20068003678500384
其中R’、R″和R”’为相同或不同的C1-C4烷基、C5-C7环烷基或芳基，其可以任选被取代，
得到式IV的烯烃，
Figure A20068003678500385
其中R1和R2如上文所述：
水解式IV的化合物，得到式V的化合物：
Figure A20068003678500391
使其中R1如上文所述的式V的化合物与卤素源在NaHCO3存在下反应，得到式VI的化合物；
(任选地)分离在前一步骤中获得的非对映异构体混合物，得到式VIa的化合物：
其中X″为卤素，R1如上文所述；
将式VIa的化合物转化成式VII的化合物：
Figure A20068003678500393
其中R1如上文所述且R4选自(任选被卤素或烷氧基或芳氧基取代的)C1-C4烷基；
将式VII的化合物转化成式VIII的化合物：
其中R1如上文所述；
通过氧化将式VIII的化合物转化成式IX的化合物：
Figure A20068003678500395
其中R1如上文所述；
使所述式IX的化合物与下式的化合物反应：
Figure A20068003678500401
其中Rx、Ry和Rz相同或不同并且选自任选被取代的C1-C8烷基或C3-C6环烷基或C1-C8链烯基或C5-C6环烯基或芳基，
X-为阴离子[优选卤素或链烷酸根]；和
除去保护基R1，任选地纯化和将获得的化合物转化成钙盐。
本发明的方面还有：中间体XI在合成他汀类药物中的用途：
Figure A20068003678500402
其特征在于中间体XI是由式VIa的中间体制备的：
Figure A20068003678500403
其中X″为卤素、芳基磺酰基或烷基磺酰基，R1为保护基；
下式的中间体在合成他汀类药物中的用途：
Figure A20068003678500404
其中R1为任选被取代的C1-C8三烷基甲硅烷基、C1-C8二烷基芳基甲硅烷基、C1-C8烷基二芳基甲硅烷基，其中烷基可以相同或不同，R4为(任选被卤素、烷基、芳基、烷氧基或芳氧基取代的)C1-C4烷基。
下式的新化合物以及它们作为中间体在合成他汀类药物、优选罗苏伐他汀中的用途也是本发明的方面：
Figure A20068003678500411
其中R1为任选被取代的C1-C8三烷基甲硅烷基、C1-C8二烷基芳基甲硅烷基、C1-C8烷基二芳基甲硅烷基，其中烷基和芳基可以相同或不同，R4为(任选被卤素、烷基、芳基、烷氧基或芳氧基取代的)C1-C4烷基，优选地，R4为CH3、C(CH3)3、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CF3、CH2OCH3、CH2OCPh3、CH2OPh、CH2Ph、CHPh2、CH2CH2Ph、CH＝CHCH2CH3和CH2CH2(C＝O)CH3)，更优选地，R1为叔丁基二甲基甲硅烷基且R4为CH3。
本发明的方面还有：下式的化合物[和其在合成他汀类药物、优选罗苏伐他汀中的用途]：
Figure A20068003678500412
其中R1为任选被取代的C1-C8三烷基甲硅烷基、C1-C8二烷基芳基甲硅烷基、C1-C8烷基二芳基甲硅烷基，其中烷基和芳基可以相同或不同，优选地，其中R1为叔丁基二甲基甲硅烷基。
本发明还涉及将下式的化合物：
Figure A20068003678500413
转化成下式的化合物的方法：
Figure A20068003678500421
其特征在于溶解在氯仿、二氯甲烷、己烷或甲苯、优选甲苯中，优选达24小时以上，更优选150小时以上。
本发明的更具体的方面是制备式X的化合物的方法：
Figure A20068003678500422
其包括维悌希反应，其中使式IX的化合物：
Figure A20068003678500423
与下式的化合物反应：
Figure A20068003678500424
其中A可以为价键或O，
且其中Rx、Ry和Rz相同或不同并且选自任选被取代的C1-C8烷基或C3-C6环烷基或C1-C8链烯基或C5-C6环烯基或芳基，
R1为保护基，
X为阴离子，且对Het进行选择以便其形成他汀类药物的杂环骨架，其特征在于该反应在选自由氯仿或二氯甲烷或己烷组成的组且优选甲苯的溶剂中进行。
优选地，Het选自由下列基团组成的组：
Figure A20068003678500431
本发明的另一个具体的方面是制备罗苏伐他汀的方法，其包括维悌希反应，其中使式IX的化合物：
Figure A20068003678500432
与下式的化合物反应：
Figure A20068003678500441
其中A可以为价键或O，
且其中Rx、Ry和Rz相同或不同并且选自任选被取代的C1-C8烷基或C3-C6环烷基或C1-C8链烯基或C5-C6环烯基或芳基，
R1为保护基，
X为阴离子，且对Het进行选择以便其形成他汀类药物的杂环骨架，其特征在于该反应在甲苯中进行。
如上所述的维悌希反应特别是特征在于：在反应前至少6小时将式IX的化合物溶解在甲苯中和/或该反应在-80℃至40℃、优选0℃至40℃、更优选10℃至35℃的温度下在强碱存在下进行。优选地，强碱选自由金属氨化物或硅氮烷类、金属氢化物、烷基锂或芳基锂组成的组，更优选选自：六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾、二异丙基氨化锂、氢化钠、丁基锂或格氏试剂。
在本发明的一个方面，上述方法进一步包括反应混合物的处理，其包括以下序列的步骤：
(任选地)浓缩反应混合物；
在水存在下酸化反应混合物并将产物萃取入与水不混溶的有机溶剂中；
(任选地)用水、碱金属盐或铵盐的水溶液和/或无机酸的水溶液洗涤产物的有机溶剂溶液；
(任选地)用水/极性非质子有机溶剂混合物洗涤产物的有机溶剂溶液；
(任选地)用干燥剂干燥溶液；
浓缩溶液以得到残余物，优选通过蒸发来进行浓缩；和
纯化残余物。
本发明的具体方面是：选自包含罗苏伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、柏伐他汀、阿托伐他汀或其类似物的他汀类药物，其特征在于其是通过此处所述的方法制备的；和药物组合物，其包含药学上可接受的载体和选自罗苏伐他汀钙、氟伐他汀钠、阿托伐他汀钙的他汀类药物，所述他汀类药物是通过使用中间体VIa的方法制备的：
Figure A20068003678500451
其中X″为卤素且R1为保护基。
在下列实施例中提供了本发明的多种实施方案。
实施例1：3(S)-羟基-4-碘丁酸乙酯(2)
Figure A20068003678500452
向3(S)-羟基-氯丁酸乙酯(1)(639.0g，3.84mol)在干燥丙酮(7.7L)中的溶液中加入无水NaI(2300g，15.34mol)。将混合物于58-60℃在氩气氛下剧烈搅拌120小时。于40-60℃在减压下蒸馏出丙酮。用水(5.75L)稀释残余物，随后加入饱和Na2S2O3溶液(1.53L)和t-BuMeO(2.3L)。将混合物在环境温度下剧烈搅拌30分钟。然后分离有机层并且另外用t-BuMeO(2×1.15L)萃取水相。用水(800mL)洗涤合并的有机层并且干燥(MgSO4)。于40℃在减压(20mbar)下蒸发溶剂，得到949.9g(96％)3(S)-羟基-4-碘丁酸乙酯(2)，为黄色油状物(GC纯度85.9％)。可以通过真空蒸馏(73-89℃，在0.180-0.330mbar下)粗产物而获得具有98-99％GC纯度的产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，3.99(m，1H)，3.34(dd，J＝10.3和5.2Hz，1H)，3.28(dd，J＝10.3和5.7Hz，1H)，3.21(br s，1H)，2.67(dd，J＝16.5和4.3Hz，1H)，2.58(dd，J＝16.5和7.9Hz，1H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ171.7，67.4，61.0，40.7，14.1，12.0.
实施例2：3(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-碘丁酸乙酯(3)
Figure A20068003678500461
在环境温度下在氩气氛下向咪唑(252.3g，7.36mol)在干燥DMF(7.6L)中的溶液中加入3(S)-羟基-4-碘丁酸乙酯(2)(949.6g，3.68mol，GC纯度5.9％)和无水NaI(1106g，7.36mol)。将该混悬液冷却至0℃并且滴加叔丁基(氯)二甲基硅烷(838g，5.56mol)。将反应混合物在0℃下搅拌1.5小时，随后从0℃至环境温度搅拌15.5小时。然后将混合物冷却至0℃并且加入H2O(4.2L)。搅拌2小时后，加入另外的H2O(6.2L)和饱和Na2S2O3溶液(0.5L)。用t-BuMeO萃取产物。用水洗涤合并的有机层并且干燥(MgSO4)。于60℃在减压(20mbar)下完全除去乙醚，得到黄色油状残余物。通过真空蒸馏(80-89℃，在0.150-0.310mbar下)进一步纯化该残余物，得到1193.5g(97％)3(S)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-碘丁乙酸酯(3)，为淡黄色油状物(GC纯度96.1％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.13(qd，J＝7.2和2.1Hz，2H)，4.01(m，1H)，3.28(dd，J＝10.2和4.2Hz，1H)，3.24(dd，J＝10.2和6.0Hz，1H)，2.66(dd，J＝15.3和4.8Hz，1H)，2.51(dd，J＝15.3和7.2Hz，1H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，0.87(s，9H)，0.10(s，3H)，0.05(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ170.8，68.3，60.5，42.5，25.6，17.9，14.1，12.9，-4.6，-5.0.
实施例3：3(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-己酸乙酯(4)
Figure A20068003678500471
于-44至-31℃在氩气氛下，在剧烈搅拌下于15分钟内向CuI(83.64g，437.0mmol)在干燥THF(875mL)中的混悬液中加入乙烯基氯化镁(1.9M的THF溶液，460.0mL，874.0mmol)。将所得深色浆液搅拌15分钟，于42℃一次加入DMPU(112g，874.0mmol)，随后于-40℃滴加(5分钟)P(OEt)3(160.1ml，874.0mmol)。将所得混合物搅拌30分钟，在15分钟内于-40至-36℃加入(S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-碘丁酸乙酯(3)(162.7g，437.0mmol)的THF(220mL)溶液。于-40至-35℃继续搅拌1小时，此后历经3.5小时将混合物温至11℃。在-2℃下将反应淬灭(饱和NH4Cl，1.0L)在10℃下搅拌30分钟。用i-PR2O或t-BuMeO萃取产物。在减压下部分蒸发溶剂，得到黄色溶液，将其用0.1M H2SO4、水洗涤并干燥(MgSO4)。于80℃在减压(15mbar)下完全除去乙醚，得到黄色油状残余物。通过真空蒸馏(64-72℃，在0.10-0.44mbar下)进一步纯化该残余物，得到80.8g(67.8％)3(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-己酸乙酯(4)，为无色油状物(GC纯度96％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ5.81(ddt，J＝17.8，9.6和7.2Hz，1H)，5.11-5.03(m，2H)，4.21(五重峰，J＝6.8Hz，1H)，4.12(qt，J＝7.1和1.5Hz，2H)，2.43(d，J＝7.1Hz，1H)，2.43(d，J＝5.4Hz，1H)，2.31-2.25(m，2H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，0.87(s，9H)，0.07(s，3H)，0.04(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ171.7，134.1，117.6，68.9，60.2，42.1，42.1，25.7，17.9，14.1，-4.6，-5.0.
实施例4：(R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-己烯酸(5)
Figure A20068003678500472
向3(R)-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-己烯酸乙酯(4)(80.60g，295.8mmol)在MeOH(500mL)中的溶液中加入40％KOH溶液(150mL)。将混合物在40℃下搅拌2小时。在将混合物冷却至环境温度后，于42℃在减压(20mbar)下除去MeOH。将获得的棕色固体溶于H2O(700mL)。用t-BuMeO(1×340mL+3×215mL)洗涤该溶液，然后用4N HCl(222mL)酸化至pH＝2。将从水中分离出的黄色油状物萃取入t-BuMeO(6×110mL)。用水洗涤合并的有机层并干燥(MgSO4)。于40℃在减压(15mbar)下完全除去乙醚，得到橙红色油状残余物(68.2g，94.3％)。将该残余物通过薄硅胶垫过滤两次，使用t-BuMeO作为溶剂，得到(R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-己烯酸(5)(67.1g，93％)，为黄色油状物(GC纯度97.3％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ11.03(br s，1H)，5.80(ddt，J＝17.8，9.5和7.2Hz，1H)，5.13-5.11(m，1H)，5.08-5.06(m，1H)，4.20(五重峰，J＝6.5Hz，1H)，2.54(dd，J＝15.1和5.1Hz，1H)，2.46(dd，J＝15.1和7.1Hz，1H)，2.33-2.28(m，2H)，0.88(s，9H)，0.09(s，3H)，0.07(s，3H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ178.1，133.8，118.1，68.8，42.0，41.8，25.7，17.9，-4.5，-5.0.
实施例5：(4R，6S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(碘甲基)-四氢吡喃-2-酮 (6a)
Figure A20068003678500481
在环境温度下向(R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-5-己烯酸(5)(68.00g，278.2mmol)在干燥MeCN(950mL)中的溶液中加入无水NaHCO3(708.3g，8.347mol)。将搅拌的混悬液冷却至0℃。然后向剧烈搅拌的混悬液中一次性加入碘(212.9g，834.7mmol)。将该应混合物在0℃下搅拌4小时，随后加入t-BuMeO或i-PR2O(410mL)和饱和Na2S2O3溶液(820mL)。分离有机层并且另外用tBuMeO或i-PR2O(5×200mL)萃取水相。干燥合并的有机层(MgSO4)。于40℃在减压(20mbar)下基本上除去溶剂，得到橙色油状残余物。将该残余物溶于t-BuMeO或i-PR2O(200mL)，另外用饱和Na2S2O3溶液(2×100mL)和水(2×100mL)洗涤该溶液。干燥有机层(MgSO4)。于50℃在减压(20mbar)下完全除去溶剂，得到黄色油状残余物(99.96g，97％)，其在低于10℃的温度下固化，得到(4R，6S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(碘甲基)-四氢吡喃-2-酮(6a)和(4R，6R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(碘甲基)-四氢吡喃-2-酮(6b)的77∶23混合物，为淡黄色固体。将粗混合物溶于流动相(己烷和t-BuMeO)，在室温下连续进样在使用正相二氧化硅柱(PHENOMENEX 4.6×150mm，dp＝5μm)的HPLC上，在恒定强度(isochratic)条件下洗脱。收集来自制备流程的活性级分(完整峰)，在相同系统上进行分析，显示(6a)为97面积％，(6b)为0.15％，其中存在一些其它杂质。
作为色谱纯化的替代选择，将该固体从正戊烷中重结晶数次，得到43.6g(42.6％)(4R，6S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(碘甲基)-四氢吡喃-2-酮(6a)(d.e.99.3％，HPLC)，为无色针状物。M.p.＝64℃(DSC峰)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：4.60(ddt，1H，J＝11.3，5.0，3.2Hz，6-Hax)，4.35(宽五重峰，1H，J＝3.5Hz，4-Heq)，3.40(d，2H，J＝5.0Hz，CH2I)，2.59(d，2H，J＝3.5Hz，3-CH2)，2.10(dddd，1H，J＝13.9，3.9，3.2，1.7Hz，5-Heq)，1.76(ddd，1H，J＝13.7，11.3，2.1Hz，5-Hax)，0.89(s，9H，SiC(CH3)3)，0.09，(s，6H，Si(CH3)2).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：169.0，73.9，63.1，38.7，36.2，25.5，17.7，8.6，-5.1，-5.1.
实施例6：乙酸((2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代-四氢-2H-吡喃 -2-基)甲基酯(7)
Figure A20068003678500501
向(4R，6S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(碘甲基)-四氢吡喃-2-酮(6a)(40.00g，108.0mmol)在AcOH(660mL)中的溶液中加入AgOAc(20.03g，118.8mmol)。然后将所得混合物在125℃下加热6小时。将所得反应混合物通过硅藻土过滤介质(Celite
Figure A20068003678500502
)过滤。蒸发获得的滤液，得到残余物。向该残余物中加入EtOAc(500mL)和水(600mL)。分离有机层，另外用EtOAc(5×150mL)洗涤水层。用水(4×300mL)、盐水(5×300mL)洗涤合并的有机层并用无水MgSO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到30.28g(92.6％)乙酸((2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基酯(7)，为黄色油状物(HPLC纯度98％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.93(m，1H)，4.37(m，1H)，4.30(dd，J＝12Hz，J＝3Hz，1H)，4.21(dd，J＝12Hz，J＝5Hz，1H)，2.62(d，J＝4Hz，2H)，2.11(s，3H)，1.84-1.80(m，2H)，0.89(s，9H)，0.09，0.09(2s，6H).13C NMR(75MHz，CDCl3)：δ170.4，169.1，73.3，65.5，63.0，38.9，32.2，20.5，17.7，-5.1，-5.2.
实施例7：(4R，6S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(羟甲基)-四氢吡喃-2-酮 (8)
Figure A20068003678500503
将乙酸((2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代-四氢-2H-吡喃-2-基)甲基酯(7)(8.36g，27.64mmol)和[t-Bu2SnOH(CI)]2(1.577g，2.764mmol)溶于MeOH/THF混合物(280mL)。将反应混合物在23-25℃下搅拌27小时。在减压下除去溶剂后，通过硅胶色谱法纯化剩余的残余物(用t-BuMeO/己烷混合物洗脱)，得到粗产物，为白色固体(5.59g，78％)。从正-己烷中重结晶，得到(3.90g，54％)(4R，6S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(羟甲基)-四氢-吡喃-2-酮(8)，为白色针状物。M.p.＝102℃(DSC峰)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：4.80(m，1H)，4.38(m，1H)，3.91(dd，J＝12Hz，J＝3Hz，1H)，3.66(dd，J＝12Hz，J＝5Hz，1H)，2.60(d，J＝4Hz，2H)，2.31(bs，1H)，1.97-1.75(m，2H)，0.88(s，9H)，0.09，0.08(2s，6H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：170.1，76.8，64.7，63.4，39.2，31.9，25.6，17.9，-4.9，-5.0.
实施例8：(2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代-四氢-2H-吡喃-2- 甲醛(9)
Figure A20068003678500511
a)戴斯-马丁过碘烷或SIBX，CH2Cl2或BMIMBF4 r.t.
或c)斯文氧化，-30至-80℃
将(4R，6S)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(羟甲基)-四氢吡喃-2-酮(8)(150mg，0.58mmol)和戴斯-马丁过碘烷(380mg，0.86mmol)在CH2Cl2(15mL)中的混合物在环境温度下搅拌3小时。用t-BuMeO(20mL)稀释混合物，用饱和Na2S2O3溶液、饱和NaHCO3溶液洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到130mg(87％)(2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代-四氢-2H-吡喃-2-甲醛(9)粗品，将其不经进一步纯化即用于下一步。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：9.82(s，1H)，5.09(dd，J＝11Hz，J＝4Hz，1H)，4.38(m，1H)，2.67(d，J＝4Hz，2H)，2.18-2.10(m，1H)，1.91-1.81(m，1H)，0.89(s，9H)，0.09，(s，6H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：199.4，168.0，79.2，62.9，39.6，31.4，25.6，17.9，-4.9.
(9)的水合物形式具有如下NMR光谱：
1H NMR(300MHz，THF-d8)δ：5.27(d，J＝6Hz，1H，OH)，5.19(d，J＝6Hz，1H，OH)，4.90-4.85(m，1H)，4.44-4.38(m，2H)，2.58(dd，J＝17Hz，J＝4Hz，1H)，2.44-2.36(m，1H)，1.92-1.87(m，2H)，0.91(s，9H)，0.10，(s，6H).13C NMR(75MHz，THF-d8)δ：168.7，91.7，79.0，65.1，40.3，31.0，26.2，18.7，-4.8，-4.8.
实施例9：N-(5-((E)-2-((2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代-四氢 -2H-吡喃-2-基)乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺 (10)
实施例a)
Figure A20068003678500521
向冷的(-30℃)搅拌的((4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰氨基)嘧啶-5-基)甲基)三苯基溴化鏻(376mg，0.55mmol)在干燥四氢呋喃(10mL)中的混悬液中加入在THF中的六甲基二硅氮烷锂(0.42mL，1.33M，0.55mmol)。将反应混合物搅拌30分钟，冷却至-78℃，用(2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代-四氢-2H-吡喃-2-甲醛(9)(130mg，0.50mmol)在5mL四氢呋喃中的溶液处理。60分钟后，将该溶液温至环境温度，搅拌10分钟，用饱和氯化铵溶液处理。用t-BuMeO(2×10mL)萃取水相，干燥合并的有机层并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(用t-BuMeO/己烷混合物洗脱)，得到190mg(65％)N-(5-((E)-2-((2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代-四氢-2H-吡喃-2-基)乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(10)，为白色无定形固体。
实施例b)
Figure A20068003678500531
在10分钟中向在室温下搅拌的2，2，2-三氟-乙酸((4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-基-(N-甲基甲磺酰氨基)嘧啶-5-基)甲基)三苯基鏻(260mg，0.4mmol)在干燥甲苯(4mL)中的混悬液中滴加六甲基二硅氮烷钠(0.67mL，0.6M，0.4mmol)。将反应混合物搅拌60分钟，在室温下用(2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代-四氢-2H-吡喃-2-甲醛(9)(105mg，0.40mmol)在13mL干燥甲苯中的溶液处理。在室温下搅拌24小时后，用饱和氯化铵溶液或水处理该溶液。用t-BuMeO(2×10mL)萃取水相，干燥合并的有机层并浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物(用t-BuMeO/己烷混合物洗脱)，得到104mg(45％)N-(5-((E)-2-((2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代-四氢-2H-吡喃-2-基)乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(10)，为白色无定形固体。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.62(dd，J＝9Hz，J＝5Hz，2H)，7.09(t，J＝9Hz，2H)，6.69(dd，J＝16Hz，J＝1Hz，1H)，5.49(dd，J＝16Hz，J＝6Hz，1H)，5.22-5.16(m，1H)，4.29-4.27(m，1H)，3.56(s，3H)，3.50(s，3H)，3.32(七重峰，1H)，2.61-2.59(m，2H)，1.80-1.73(m，1H)，1.64-1.54(m，1H)，1.26(d，J＝7Hz，6H)，0.87(s，9H)，0.07，0.06(2s，6H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：174.9，169.5，163.5，163.2(d，JC-F＝250Hz)，157.4，134.7，134.1(d，JC-F＝3Hz)，132.0(d，JC-F＝8Hz)，125.3，120.5，115.0(d，JC-F＝22Hz)，75.3，63.2，42.3，39.2，36.2，33.0，32.1，25.5，21.5，17.8，-5.0，-5.0.
实施例10：(3R，5S，E)-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰氨基)嘧啶 -5-基)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的钙盐(11)
Figure A20068003678500541
向搅拌的N-(5-((E)-2-((2S，4R)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代-四氢-2H-吡喃-2-基)乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基嘧啶-2-基)-N-甲基甲磺酰胺(10)(190mg，0.33mmol)在3mL无水四氢呋喃中的溶液中加入氟化铵(73mg，1.97mmol)/AcOH(2mL)在THF中的溶液。将反应混合物温至60℃，搅拌5小时，用3mL氯化铵水溶液处理，用t-BuMeO萃取数次。用水洗涤合并的有机层，干燥并浓缩。将残余物溶于3mL THF/H2O的4∶1混合物。将澄清的溶液温至30℃，滴加8.0M NaOH(0.044mL，0.35mmol)。将反应混合物在30℃下搅拌2小时，得到澄清的黄色溶液。然后于40℃在减压(20mbar)下完全除去THF。将剩余的水溶液用H2O稀释至1.5mL，用AcOEt(2×1mL)洗涤。在与有机层分离后，于40℃在减压(20mbar)下蒸馏水相以完全除去溶解的AcOEt。将剩余的罗苏伐他汀钠的澄清溶液(1.3mL)用H2O稀释至1.5mL，温热至40℃。于40℃历经5分钟向剧烈搅拌的罗苏伐他汀钠溶液中滴加Ca(OAc)2×H2O(44mg，在0.3mL H2O中0.25mmol溶液)，以便沉淀罗苏伐他汀钙。在完全加入后，将混悬液在40℃下再搅拌30分钟。过滤出白色沉淀。然后将湿的白色固体混悬于H2O(1mL)中，在20℃下剧烈搅拌1小时。通过过滤收集未溶解的沉淀，用H2O(1mL)洗涤，于40℃在真空中干燥，得到143mg(87％)罗苏伐他汀钙盐(11)，为白色粉末。

Claims (39)

1.制备式VIa的化合物的方法
Figure A20068003678500021
其中X″为卤素，R1为保护基；
其包括下列步骤：
a)(任选地)使式I的3(S)-羟基-4-氯丁酸烷基酯
Figure A20068003678500022
其中R2为任选被取代的C1-C8烷基或C5-C7环烷基，或者作为替代选择，-COOR2也可以形成式-CONRaRb的酰胺，其中Ra和Rb可以独立地为H、任选被取代的C1-C8烷基或C5-C7环烷基、芳基或可以与N一起形成杂环，与碘化物反应，得到式II的3(S)-羟基-4-碘丁酸烷基酯
Figure A20068003678500023
其中R2如上文所述；
b)对式II的化合物进行保护，得到式III的被保护的衍生物，
Figure A20068003678500024
其中R1和R2如上文所述；
c)使式III的化合物与乙烯基卤化镁在卤化铜(I)和具有下式的亚磷酸酯衍生物存在下反应：
其中R′、R″和R″′为相同或不同的C1-C4烷基、C5-C7环烷基或芳基，其可以任选被取代，
得到式IV的烯烃，
Figure A20068003678500031
其中R1和R2如上文所述，
d)水解式IV的化合物，得到式V的化合物
Figure A20068003678500032
e)使其中R1如上文所述的式V的化合物与卤素源在NaHCO3存在下反应；和
f)(任选地)分离前一步骤中获得的非对映异构体混合物。
2.根据前一权利要求所述的方法，其中X″为I。
3.根据前面任意一项权利要求所述的方法，其中卤素源选自由下列物质组成的组：碘、溴、氯、碱金属和碱土金属的卤化物或氧卤化物、卤间化合物、卤代乙酸酯类、N-碘琥珀酰亚胺(NIS)、N-溴琥珀酰亚胺(NBS)、双吡啶碘鎓四氟硼酸盐和高价卤素亲电体。
4.根据前面任意一项权利要求所述的方法，其中乙烯基卤化镁为乙烯基氯化镁。
5.根据前面任意一项权利要求所述的方法，其中式IV的化合物的水解使用碱进行，随后酸化。
6.根据前面任意一项权利要求所述的方法，其中HPLC测定显示式VIa的化合物以高于99％d.e.的光学纯度被分离。
7.根据前面任意一项权利要求所述的方法，其中R1为保护基，其选自任选被取代的C1-C8三烷基甲硅烷基、C1-C8二烷基芳基甲硅烷基、C1-C8烷基二芳基甲硅烷基，其中烷基可以相同或不同。
8.选自由t-BuMeO、i-Pr2O、戊烷、己烷、庚烷、环戊烷、环己烷、AcOEt、二氯甲烷、氯仿和其混合物组成的组的溶剂在如上所述的任意方法中的用途。
9.真空蒸馏在如上所述的任意方法中获得的化合物的纯化方法中的用途。
10.根据前面任意一项权利要求所述的方法，其进一步包括由式VIa的化合物制备式IX的化合物，
所述式IX的化合物是：
Figure A20068003678500041
其中R1如上文所定义，
所述式VIa的化合物是：
Figure A20068003678500042
其中X″为卤素、烷基磺酰基或芳基磺酰基。
11.根据前一权利要求所述的方法，其中式IX的化合物
Figure A20068003678500043
其中R1如上文所定义，
是通过包括一个或多个选自以下的步骤的方法制备的：(任选地)将其中X″为烷基磺酰基或芳基磺酰基的式VIa的化合物转化成其中X″为卤素的式VIa的化合物；
g)将式VIa的化合物：
Figure A20068003678500051
其中X″为卤素、烷基磺酰基或芳基磺酰基，
转化成式VII的化合物
Figure A20068003678500052
其中R4为(任选被卤素、烷基、芳基、烷氧基或芳氧基取代的)C1-C4烷基；
h)将式VII的化合物转化成式VIII的化合物
Figure A20068003678500053
和
i)通过氧化将式VIII的化合物转化成式IX的化合物
Figure A20068003678500054
12.根据权利要求10所述的方法，其中步骤g)使用酰化试剂来进行，所述酰化试剂选自由NaOAc、LiOAc、KOAc、CsOAc、AgOAc、CuOAc、Mg(OAc)2、Ca(OAc)2、R4NOAc组成的组。
13.根据权利要求10所述的方法，其中步骤h)通过使用选自二丁基氧化锡或[t-Bu2SnOH(Cl)]2的有机锡化合物的脱酰化来进行或者通过与选自由猪胰脂肪酶、脂肪酶MY、脂肪酶PS、脂肪酶AI、假丝酵母属(Candida)脂肪酶和Alcalase组成的组的酶反应或与选自由胍和胍/硝酸胍鎓、HBF4×Et2O/MeOH和BF3×Et2O/MeCN、DBU/MeOH、肼/MeOH和水合肼/THF、氰化物/MeOH、I2/MeOH组成的组的试剂反应来进行。
14.根据权利要求14所述的方法，其中步骤i)通过氧化反应来进行，所述氧化反应选自：二甲亚砜介导的氧化(斯文氧化：DMSO-(COCl)2对，普菲茨纳-莫法特操作：DMSO-二环己基碳二亚胺(DCC)对，Parikh-Doering操作：DMSO-SO3×Py对)，N-氧化铵-介导的氧化(2，2，6，6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO)-氧化剂对，使用选自戴斯-马丁过碘烷(DMP)和邻-碘酰基苯甲酸(IBX或SIBX)的有机高价碘化合物进行的氧化，使用选自科林试剂(CrO3×Py2)、重氯铬酸吡啶鎓(PDC)(成对的PDC-活化的分子筛
Figure A20068003678500061
)、氯铬酸吡啶鎓(PCC)的铬(VI)氧化剂进行的氧化，使用选自MnO2和BaMnO4的锰衍生物进行的氧化或使用过镣酸四-正丙基铵：Pr4N+RuO4 -(TPAP)进行的氧化。
15.制备下式的化合物或其盐、酰胺或内酯的方法：
其中Het选自由下列基团组成的组：
Figure A20068003678500071
其包括：
a)通过权利要求1至9中任意一项所述的方法制备式VIa的中间体：
Figure A20068003678500072
其中R1和X″如上文所定义；
b)通过权利要求10至14中任意一项所述的方法由式VIa的中间体制备式IX的中间体：
Figure A20068003678500073
其中R1如上文所定义；和
c)使式IX的中间体与下式的化合物反应：
Figure A20068003678500074
其中A可以为价键或O，
且其中Rx、Ry和Rz相同或不同并且选自任选被取代的C1-C8烷基或C3-C6环烷基或C1-C8链烯基或C5-C6环烯基或芳基，
X-为阴离子，
Het如上文所定义；和
d)任选地包括一个或多个随后的步骤，其中将式X的化合物：
其中R1和Het如上文所定义，
转化成式XI的化合物或其盐、酰胺或内酯：
Figure A20068003678500082
其中R1和Het如上文所定义。
16.根据前一权利要求所述的方法，其中Het为：
Figure A20068003678500083
17.制备罗苏伐他汀的方法，其特征在于其包括下列步骤：
a)(任选地)使式I的3(S)-羟基-4-氯丁酸烷基酯
其中R2为任选被取代的C1-C8烷基或C5-C7环烷基，或者，作为替代选择，-COOR2也可以形成式-CONRaRb的酰胺，其中Ra和Rb可以独立地为H、任选被取代的C1-C8烷基或C5-C7环烷基、芳基或可以与N一起形成杂环，与碘化物反应，得到式II的3(S)-羟基-4-碘丁酸烷基酯：
Figure A20068003678500085
其中R2如上文所述；
b)(任选地)对式II的化合物进行保护，得到式III的被保护的衍生物：
Figure A20068003678500091
其中R1和R2如上文所述；
c)使式III的化合物与乙烯基卤化镁在卤化铜(I)和具有下式的亚磷酸酯衍生物存在下反应：
Figure A20068003678500092
其中R′、R″和R″′各自为相同或不同的C1-C4烷基、C5-C7环烷基或芳基，其可以任选被取代，
得到式IV的烯烃，
Figure A20068003678500093
其中R1和R2如上文所述：
d)水解式IV的化合物，得到式V的化合物：
Figure A20068003678500094
e)使其中R1如上文所述的式V的化合物与卤素源在NaHCO3存在下反应，得到式VI的化合物；
f)(任选地)分离在前一步骤中获得的非对映异构体混合物，得到式VIa的化合物：
Figure A20068003678500095
其中X″为卤素，R1如上文所述；
g)将式VIa的化合物转化成式VII的化合物：
Figure A20068003678500101
其中R1如上文所述且R4选自(任选被卤素或烷氧基或芳氧基取代的)C1-C4烷基；
h)将式VII的化合物转化成式VIII的化合物：
Figure A20068003678500102
其中R1如上文所述；
i)通过氧化将式VIII的化合物转化成式IX的化合物：
Figure A20068003678500103
其中R1如上文所述；
j)使所述式IX的化合物与下式的化合物反应：
Figure A20068003678500104
其中Rx、Ry和Rz相同或不同并且选自任选被取代的C1-C8烷基或C3-C6环烷基或C1-C8链烯基或C5-C6环烯基或芳基，
X-为阴离子；和
k)除去保护基R1，任选地纯化和将获得的化合物转化成钙盐。
18.根据前面3项权利要求中任意一项所述的方法，其中阴离子X-为卤素或链烷酸根。
19.中间体XI在合成他汀类药物中的用途：
Figure A20068003678500111
其特征在于中间体XI是由式VIa的中间体制备的：
Figure A20068003678500112
其中X″为卤素、芳基磺酰基或烷基磺酰基，R1为保护基。
20.下式的中间体在合成他汀类药物中的用途
Figure A20068003678500113
其中R1为任选被取代的C1-C8三烷基甲硅烷基、C1-C8二烷基芳基甲硅烷基、C1-C8烷基二芳基甲硅烷基，其中烷基可以相同或不同，R4为(任选被卤素、烷基、芳基、烷氧基或芳氧基取代的)C1-C4烷基。
21.下式的化合物：
Figure A20068003678500114
其中R1为任选被取代的C1-C8三烷基甲硅烷基、C1-C8二烷基芳基甲硅烷基、C1-C8烷基二芳基甲硅烷基，其中烷基和芳基可以相同或不同，R4为(任选被卤素、烷基、芳基、烷氧基或芳氧基取代的)C1-C4烷基。
22.根据前一权利要求所述的化合物，其中R4选自由下列基团组成的组：CH3、C(CH3)3、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CF3、CH2OCH3、CH2OCPh3、CH2OPh、CH2Ph、CHPh2、CH2CH2Ph、CH＝CHCH2CH3和CH2CH2(C＝O)CH3)。
23.根据前一权利要求所述的化合物，其中R1为叔丁基二甲基甲硅烷基，R4为CH3。
24.下式的化合物：
Figure A20068003678500121
其中R1为任选被取代的C1-C8三烷基甲硅烷基、C1-C8二烷基芳基甲硅烷基、C1-C8烷基二芳基甲硅烷基，其中烷基和芳基可以相同或不同。
25.根据前一权利要求所述的化合物，其中R1为叔丁基二甲基甲硅烷基。
26.将下式的化合物中的任意一种：
Figure A20068003678500122
其中R1为保护基，优选甲硅烷基保护基，
转化成下式的化合物的方法：
Figure A20068003678500123
其特征在于溶解在氯仿、二氯甲烷、己烷、优选甲苯中。
27.制备式X的化合物的方法：
Figure A20068003678500131
其包括维悌希反应，其中使式IX的化合物：
Figure A20068003678500132
与下式的化合物反应：
Figure A20068003678500133
其中A可以为价键或O，
且其中Rx、Ry和Rz相同或不同并且选自任选被取代的C1-C8烷基或C3-C6环烷基或C1-C8链烯基或C5-C6环烯基或芳基，
R1为保护基，
X为阴离子，且对Het进行选择以便其形成他汀类药物的杂环骨架，其特征在于该反应在选自由甲苯、己烷、氯仿或二氯甲烷组成的组的溶剂中进行。
28.根据前一权利要求所述的方法，其中溶剂为甲苯。
29.根据前一权利要求所述的方法，其中Het选自由下列基团组成的组：
Figure A20068003678500141
30.制备罗苏伐他汀的方法，
其包括维悌希反应，其中使式IX的化合物：
Figure A20068003678500142
与下式的化合物反应：
Figure A20068003678500151
其中A可以为价键或O，
且其中Rx、Ry和Rz相同或不同并且选自任选被取代的C1-C8烷基或C3-C6环烷基或C1-C8链烯基或C5-C6环烯基或芳基，
R1为保护基，
X为阴离子，且对Het进行选择以便其形成他汀类药物的杂环骨架，
其特征在于该反应在甲苯中进行。
31.根据前面5项权利要求中任意一项所述的方法，其特征在于在反应前至少6小时将式IX的化合物溶解在甲苯中。
32.根据前面5项权利要求中任意一项所述的方法，其特征在于维悌希反应在强碱存在下于-80℃至40℃的温度下进行。
33.根据前一权利要求所述的方法，其中强碱选自下组：金属氨化物或硅氮烷类、金属氢化物、烷基锂、芳基锂或格氏试剂。
34.根据前一权利要求所述的方法，其中强碱选自：六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾、二异丙基氨化锂、氢化钠、丁基锂或苯基卤化镁。
35.根据前面任意一项权利要求所述的方法，其进一步包括反应混合物的处理，包括以下序列的步骤：
a)(任选地)浓缩反应混合物；
b)在水存在下酸化反应混合物并将产物萃取入与水不混溶的有机溶剂中；
c)(任选地)用水、碱金属盐或铵盐的水溶液和/或无机酸的水溶液洗涤产物的有机溶剂溶液；
d)(任选地)用水/极性非质子有机溶剂混合物洗涤产物的有机溶剂溶液；
e)(任选地)用干燥剂干燥溶液；
f)浓缩溶液以得到残余物，优选通过蒸发来进行浓缩；和
g)纯化残余物。
36.根据权利要求27至35中任意一项所述的方法，其中阴离子X-为卤素或(任选被取代的)链烷酸根。
37.根据前一权利要求所述的方法，其中(任选被取代的)链烷酸根是三氟乙酸根。
38.选自包含罗苏伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、柏伐他汀、阿托伐他汀或其类似物的组的他汀类药物，其特征在于其是通过以上所述的方法制备的。
39.药物组合物，其包含药学上可接受的载体和选自罗苏伐他汀钙、氟伐他汀钠、阿托伐他汀钙的他汀类药物，所述他汀类药物是通过使用中间体VIa的方法制备的：
其中X″为卤素，R1为保护基。
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