CN102753534A - 制备用于合成罗素伐他汀或其可药用盐的关键中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明一般涉及有机化学领域，尤其是5-((E)-2-((2S，4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰基氨基)嘧啶(RSVL)的制备方法及可用作制备罗素伐他汀或其可药用盐的关键中间体的结晶态5-((E)-2-((2S，4R)-4-(叔-丁基二甲基硅烷氧基)-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰基氨基)嘧啶(RSVLTBS)的制备方法。

Description

制备用于合成罗素伐他汀或其可药用盐的关键中间体的方法
发明领域
本发明涉及5-((E)-2-((2S，4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰基氨基)嘧啶(RSVL)的制备方法以及可用作制备罗素伐他汀(rosuvastatin)或其可药用盐的关键中间体的晶体5-((E)-2-((2S，4R)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰基氨基)嘧啶(RSVLTBS)的制备方法。
发明背景
5-((E)-2-((2S，4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰基氨基)嘧啶(罗素伐他汀内酯--RSVL)是罗素伐他汀及其可药用盐合成中可能的关键中间体。罗素伐他汀钙，化学上描述为双[(3R，5S，E)-7-(4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰基氨基)嘧啶-5-基)-3，5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐，是一种合成降脂剂，其作为3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A还原酶的抑制剂(HMG-CoA还原酶抑制剂)发挥作用。HMG-CoA还原酶抑制剂通常称为“他汀类”。他汀类是用于降低心血管疾病处危患者血流中低密度脂蛋白(LDL)颗粒浓度的治疗有效药物。因此，罗素伐他汀钙用于治疗高胆固醇血症和混合性血脂异常。
罗素伐他汀及罗素伐他汀钙的合成最初在EP 521471A1中公开；整个合成的最后两步是：在极性溶剂如乙醇中、在碱存在下水解罗素伐他汀的甲酯(甲基罗素伐他汀)，然后分离罗素伐他汀的钠盐(罗素伐他汀钠)并将所述罗素伐他汀的钠盐用水溶性钙盐在水性条件下转化为罗素伐他汀的钙盐。
国际专利申请WO 2004/052867 A1描述了使用罗素伐他汀内酯作为中间体制备罗素伐他汀。罗素伐他汀内酯由其甲苯溶液通过蒸发溶剂而分离。
国际专利申请WO 2005/040134 A1公开了作为从己烷中析出的固体的罗素伐他汀内酯，以及其用于经由罗素伐他汀内酯制备无定形罗素伐他汀钙的用途。
国际申请WO 2007/039287 A1和WO 2008/119810 A2描述了经由5-((E)-2-((2S，4R)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰基氨基)嘧啶(RSVLTBS)合成罗素伐他汀。RSVLTBS作为白色无定形固体分离。
本发明的目的是提供制备5-((E)-2-((2S，4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰基氨基)嘧啶(罗素伐他汀内酯-RSVL)的改进方法和制备结晶5-((E)-2-((2S，4R)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰基氨基)嘧啶(RSVLTBS)的方法，以为罗素伐他汀及其可药用盐的制备提供宝贵的中间体。
发明概述
本发明提供了包括主要方面和优化实施方案的下列事项，其分别单独和组合特别有助于解决上述目的并最终提供额外优势：
1.制备式RSVL化合物的方法
Figure BDA00002013186700021
包括以下步骤：
提供式RSVLTBS化合物：
Figure BDA00002013186700031
通过除去甲硅烷基保护基和分离所述式RSVL化合物，将式RSVLTBS化合物转化成式RSVL化合物。
2.根据第(1)项的方法，其中除去甲硅烷基保护基的步骤在氟化四丁基铵和酸存在下、在有机溶剂中进行，优选所述酸是乙酸，优选所述溶剂是四氢呋喃。
3.根据(1)-(2)项任一项的方法，其中所述RSVL作为油性产物分离。
4.根据第(3)项的方法，其中所述RSVL进一步通过用醚萃取纯化，优选使用甲基叔丁基醚。
5.根据(3)-(4)任一项的方法，进一步包括从溶剂中结晶RSVL的步骤，所述溶剂选自醇类、醚类及其混合物，优选溶剂选自乙醇、2-丙醇和甲基叔丁基醚。
6.根据(1)-(5)任一项的方法，其中所述RSVLTBS是结晶形式。
7.RSVLTBS的结晶形式。
8.根据(7)的RSVLTBS，其中所述结晶形式选自：
a)I型，特征在于XRD谱具有选自下组2θ值的任意6个峰：5.1、10.2、12.5、14.7、15.3、17.0、17.7、20.4、26.6和30.8，各自精确处于所示2θ值处或±0.2度2θ，和/或熔点落在85-105℃的范围，和
b)II型，特征在于XRD谱具有选自下组2θ值的任意6个峰：5.1、12.4、13.1、14.3、17.6、18.9、22.7、24.2、24.8和25.0，各自精确处于所示2θ值处或±0.2度2θ，和/或熔点落在70-92℃的范围。
9.根据(7)-(8)任一项的RSVLTBS结晶形式的制备方法，包括以下步骤：
a)向RSVLTBS加入有机溶剂，
b)任选加热步骤a)的混合物以使RSVLTBS溶解，
c)冷却步骤b)的溶液，
d)使得RSVLTB晶体在步骤c)后结晶。
10.根据(9)的方法，其中有机溶剂选自烷烃类、醇类、醚类、酯类及其混合物，优选溶剂为正丁醇和C6-C7正烷烃的混合物。
11.纯化粗RSVL的方法，包括用醚萃取粗RSVL的步骤。
12.根据(11)的方法，其中所述醚选自二乙基醚、二异丙基醚和甲基叔丁基醚，优选使用甲基叔丁基醚。
13.制备RSVL结晶形式的方法，包括从选自醇类、醚类和其混合物的溶剂中结晶粗RSVL的步骤。
14.根据(13)的方法，其中溶剂选自乙醇、2-丙醇和甲基叔丁基醚。
15.无定形RSVL。
16.使用高效液相色谱纯化RSVLTBS的方法，其中固定相选自DIOL和SiO2，且流动相选自正烷烃和醇的混合物和正烷烃、醇和水的混合物。
17.根据(16)的方法，其中所述正烷烃选自正己烷和正庚烷。
18.根据(16)-(17)任一项的方法，其中所述醇是线型醇，优选C2-C12线型醇，更优选C2-C8线型醇，最优选使用正丁醇。
19.制备罗素伐他汀或其可药用盐的方法，包括以下步骤：a)进行根据(1)-(6)和(11)-(14)任一项的制备式RSVL化合物的方法，和b)对如此制备的式RSVL化合物进行进一步合成步骤，得到罗素伐他汀或其可药用盐。
20.制备包含罗素伐他汀作为活性成份的药物组合物的方法，包括步骤：
a)根据(19)的方法制备罗素伐他汀或其可药用盐，和
b)将如此制备的罗素伐他汀或其可药用盐与至少一种可药用赋形剂混合。
21.制备罗素伐他汀或其可药用盐的方法，包括以下步骤：
a)进行根据(9)-(10)和(16)-(18)任一项的制备式RSVLTBS的方法，和
b)对如此制备的RSVLTBS进行进一步合成步骤，得到罗素伐他汀或其可药用盐。
22.制备包含罗素伐他汀作为活性成份的药物组合物的方法，包括步骤：
a)根据(21)的方法制备罗素伐他汀或其可药用盐，和
b)将如此制备的罗素伐他汀或其可药用盐与至少一种可药用赋形剂混合。
23.根据(7)-(8)任一项的RSVLTBS用于合成罗素伐他汀或其可药用盐的用途。
根据本发明，已经惊讶地发现：通过选择适合的起始物质5-((E)-2-((2S，4R)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰基氨基)嘧啶(RSVLTBS)(其可以以简单方式转化为所需产物)，可以进行罗素伐他汀内酯(RSVL)的更有效合成。此外，由于其允许使用有益的反应条件，提供较少的副产物，因而产物纯度更高且产率更高，该制备方法更为有效。
此外，根据本发明，制备了RSVLTBS结晶形式。本领域需要与无定形和/或油状物质相比具有更好的热稳定性并提供制备可重现药物制剂的益处的结晶形式的RSVLTBS晶型。另外，需要以针对性和可重现的方式提供结晶形式的RSVLTBS，从而能够获得良好纯度的RSVLTBS结晶形式。
本发明通过提供易处理且高纯度的RSVLTBS结晶形式和提供可重复获取所述RSVLTBS结晶形式的方法，满足了此要求。
因此，通过显著改进的方法提供了用于制备罗素伐他汀或其可药用盐的理想关键中间体。
附图简要说明
图1显示根据本发明的晶体RSVL的X-射线粉末衍射图；
图2显示根据本发明的晶体RSVL的DSC曲线；
图3显示根据本发明的晶体RSVLTBS I型的X-射线粉末衍射图；
图4显示根据本发明的晶体RSVLTBS I型的DSC曲线；
图5显示根据本发明的晶体RSVLTBS II型的X-射线粉末衍射图；
图6显示根据本发明的晶体RSVLTBS II型的DSC曲线；
图7显示根据本发明的无定形RSVL的X-射线粉末衍射图。
发明详细描述
现在通过引用进一步优选和进一步有利的实施方案和实施例更详细地描述本发明，但其仅用于说明目的而不应被理解为限制本发明的范围。
根据本发明的一个方面，式5-((E)-2-((2S，4R)-4-羟基-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰基氨基)嘧啶(RSVL)化合物如下制备：通过脱保护将5-((E)-2-((2S，4R)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰基氨基)嘧啶(RSVTBLS)转化为化合物RSVL，如下列流程所示：
Figure BDA00002013186700061
该反应在四丁基氟化铵和酸存在下、在有机溶剂中进行，优选所述酸是乙酸，且优选所述溶剂是四氢呋喃。将反应混合物加热优选至约40℃的温度，并搅拌优选10-24小时，更优选15-22小时。随后蒸发溶剂，分离RSVL(如作为油状物，优选RSVL以结晶形式分离)。
根据本发明的另一个方面，所述RSVL(例如分离为油状物)可通过萃取进一步纯化。将油状RSVL溶解于适当溶剂中，优选使用醚，更优选甲基叔丁基醚。随后优选用水洗涤溶液，优选通过蒸发除去有机溶剂，可得到晶体RSVL。
本发明的另一方面是结晶RSVL的方法。将有机溶剂加至RSVL中。所述有机溶剂选自醇类、醚类及其混合物，更优选溶剂选自乙醇、2-丙醇和甲基叔丁基醚，最优选溶剂为2-丙醇。随后加热混合物以产生澄清溶液。通过沉淀从反应溶液分离或回收晶体RSVL。取决于溶剂系统，沉淀可以是自发的。或者，可通过降低反应混合物的温度诱导沉淀，尤其是反应混合物的起始温度是升高的温度。也可通过降低溶液体积诱导沉淀，尤其在减压下，或通过完全蒸发溶剂。此外，可通过加入抗溶剂如水引发沉淀。所述结晶方法可重复(重结晶)以进一步纯化RSVL。
在本发明的一方面，当所述加热的混合物放置冷却优选至室温时，发生晶体RSVL的沉淀，使得RSVL结晶。所获得的RSVL结晶可通过本领域熟知的技术分离，例如过滤、离心、倾析。
因此，根据本发明的方法从RSVLTBS制备RSVL，为结晶且纯度高(HPLC峰面积97％甚至更高)且熔点在约130-145℃，优选约135-141℃，可进一步通过XRD谱表征，所述XRD谱包括以下2θ值处的特征反射角：4.0、7.9、11.9、14.7、15.9、19.6、20.2、21.0、21.6和22.5，各自精确处于所示2θ值或±0.2度2θ。
根据本发明由RSVLTBS制备并进一步通过萃取和/或通过结晶纯化的RSVL可以以高产率获得(85％和更高)、纯度高且因此适合用于进一步合成步骤以获得罗素伐他汀，其受关键副产品影响较小。
本发明的另一方面是无定形RSVL及其制备方法。无定形RSVL可由选自下组的溶剂制备：干醇(优选选自甲醇、乙醇和2-丙醇)、酯(优选乙酸乙酯和/或甲基叔丁基醚)、醚(优选四氢呋喃和/或甲基叔丁基醚)及其混合物。将RSVL(结晶或油状物)溶解于所述溶剂。随后RSVL无定形形式可通过喷雾干燥从溶液中回收。或者，RSVL无定形形式可通过冷冻干燥从溶液中回收。RSVL的无定形形式还可以如下从溶液中回收：加入适合的额外溶剂/第二溶剂导致无定形形式沉淀并通过过滤、真空过滤、倾析或离心从中去除溶剂。因此，根据本发明制备的无定形RSVL的纯度高且足够稳定用以制备罗素伐他汀或其可药用盐。
本发明的另一方面是RSVLTBS结晶形式及其制备方法。向RSVLTBS加入有机溶剂。溶剂选自：烷烃类、醇类、醚类、酯类及其混合物，优选醇和烷烃的混合物，其中醇为线型醇，优选C2-C12线型醇，更优选C2-C8线型醇，最优选正丁醇，烷烃优选为C5-C10线型烷烃(正烷烃)，更优选使用C6-C7线型烷烃。优选的混合物为正丁醇/庚烷，优选的试验液为C6-C7线型烷烃中含有1-50％(v/v)的正丁醇。
RSVLTBS可溶于溶剂或溶剂混合物中，任选将混合物加热以使RSVLTBS溶解。在另一个实施方案中，将RSVLTBS溶解于更大极性的相中然后用烷烃稀释。任选将溶液过滤。晶体RSLVTBS可通过沉淀从反应溶液中分离或回收。取决于溶剂系统，沉淀可以是自发的。或者，可通过降低反应混合物温度诱导沉淀，尤其是如果反应混合物的起始温度是升高的温度。还可以通过优选在减压下降低溶液体积诱导沉淀，或通过完全蒸发溶剂。此外，可以如下引起沉淀：加入抗溶剂如水，或通过蒸发RSVLTBS于其中更易溶解的更具挥发性的溶剂而富集RSVTBLS于其中不易溶的溶剂。在本发明的一方面，当所述经加热的混合物放置冷却优选至低于室温的温度、更优选至低于10℃的温度时，发生晶体RSVL沉淀，以产生RSVLTBS晶体。
获得的RSVLTBS晶体可通过本领域熟知技术分离，例如过滤、离心、倾析。
首先，但不仅限于实施例，将油状RSVLTBS在约20-30℃的温度溶解于C6-C7线型烷烃中含有1-20％正丁醇的混合物中。随后将混合物冷却至约-20至+10℃的温度、优选约0-5℃的温度。如此获得的晶体RSVLTBSI型表现出熔点约在85-105℃，优选约90-100℃，可进一步用XRD谱表征，其包含以下2θ值处的特征反射角：5.1、10.2、12.5、14.7、15.3、17.0、17.7、20.4、26.6和30.8，各自精确处于所示2θ值或±0.2度2θ(I型)。
其次，但不仅限于实施例，将RSVLTBS通过加热、优选至回流温度而溶解于C6-C7线型烷烃中含有10-50％正丁醇的混合物中，然后将混合物冷却至约-20至10℃，优选温度低于0℃。如此获得的晶体RSVLTBS II型表现出熔点约为70-92℃，优选约78-88℃，可进一步用XRD谱表征，其包含以下2θ值处的特征反射角：5.1、12.4、13.1、14.3、17.6、18.9、22.7、24.2、24.8和25.0，各自精确处于所示2θ值或±0.2度2θ(II型)。
根据本发明的RSVLTBS可作为结晶材料分离的事实能够有效地纯化RSVLTBS。分离晶体RSVLTBS引起主要物质的富集和杂质水平降低。例如，根据本发明制备RSVLTBS的晶型I时，可获得25-40％HPLC峰面积至60％以上HPLC峰面积的富集。而且，杂质水平可明显降低(如RSVLTBS非对映异构体杂质水平降低至HPLC峰面积的20％以下)。根据本发明制备RSVLTBS晶型II时，例如可获得65HPLC面积％至90HPLC面积％的富集，且杂质水平同样可明显降低(例如RSVLTBS非对映异构体杂质水平可自20HPLC面积％降低至10HPLC面积％或甚至更低)。有利的是，结晶方法可重复，且可获得高于95％HPLC面积的RSVLTBS和少于1％HPLC面积的RSVLTBS非对映异构体杂质的试验体系。优选地，由于使用较低的溶剂体积，纯化通过RSVLTBS的晶型II进行。
本发明的另一方面是使用高效液相色谱纯化RSVLTBS的方法。RSVLTBS是罗素伐他汀合成中最重要的关键中间体之一，可含有不同比例的多种杂质(例如光学异构体、Z-E异构体及具有8个光学异构体的环异构体)并因此影响最终罗素伐他汀钙的质量。如果固定相选自DIOL和SiO2且流动相选自正烷烃和醇的混合物和正烷烃、醇和水的混合物，RSVLTBS可得到有效纯化。所述正烷烃优选正己烷或正庚烷，所述线型醇优选C2-C12线型醇，更优选C2-C8线型醇，最优选使用正丁醇。通过色谱洗脱分离的RSVLTBS通过完全蒸发分离为油状物，其根据本发明可以是结晶的，或通过从洗脱溶液任选浓缩且自发沉淀而分离。该产物纯度高(优选具有高于95％HPLC面积的RSVLTBS和少于1％HPLC面积的非对映异构体杂质)。
根据本发明制备晶体RSVLTBS的可能途径进一步呈现如下图：
Figure BDA00002013186700101
在本发明的优选方面，根据包括以下步骤的方法制备高纯度的RSVL晶体(优选具有高于97％HPLC面积的RSVL)：
a)通过用正丁醇和C6-C7线型烷烃的混合物处理粗油状RSVLTBS，将粗油状RSVLTBS转化至晶体RSVLTBS；
b)将获得的RSVLTBS产物重结晶，以达到高于95％HPLC面积的RSVLTBS的纯度，且RSVLTBS非对映异构体杂质少于1％HPLC面积；
c)将RSVLTBS脱甲硅烷基，获得粗RSVL；
d)用醚处理RSVL，获得结晶物；
e)任选重结晶获得的产物，以得到高纯度的RSVL(尤其具有高于97％HPLC面积的RSVL)。
在本发明的另一优选方面，根据包括以下步骤的方法制备高纯度的RSVL晶体(优选具有高于97％HPLC面积的RSVL)：
a)通过柱色谱法纯化粗油状RSVLTBS，使用DIOL或SiO2作为固定相，正丁醇和C6-C7线型烷烃的混合物作为流动相；
b)蒸发流动相，以获得纯油状RSVLTBS；
c)用正丁醇和C6-C7线型烷烃的混合物处理而结晶所得产物，以达到高于95％HPLC面积的RSVLTBS和低于1％HPLC面积的RSVLTBS非对映异构体杂质的纯度；
d)将RSVLTBS脱甲硅烷基，获得粗RSVL；
e)用醚处理RSVL，获得结晶物；
f)任选重结晶所得产物，以得到高纯度的RSVL(优选具有高于97％HPLC面积的RSVL)。
优选地，如果固定相为SiO2且流动相为含有1-20％正丁醇的正庚烷，则省略步骤b)，通过冷却至约-10至+5℃的温度从流动相中沉淀结晶RSVLTBS。
然后，式RSVLTBS和RSVL的关键中间体化合物可进行进一步合成步骤，以通过本领域技术人员熟知或易于衍生的合成路线得到罗素伐他汀或其可药用盐。如下图所示，可应用下列合成路线：
Figure BDA00002013186700111
为制备包含罗素伐他汀或其可药用盐作为活性成份的药物组合物，首先通过如上所述的方法提供罗素伐他汀或其可药用盐。
然后，将如此制备的罗素伐他汀或其可药用盐适当地与至少一种适当的可药用赋形剂混合。可药用赋形剂可选自：粘合剂、稀释剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、润滑剂、芳香剂、调味剂、甜剂和其他药学技术领域熟知的赋形剂。
优选地，赋形剂可选自：乳糖、微晶纤维素、纤维素衍生物例如羟基丙基纤维素、聚丙烯酸酯类、碳酸钙、淀粉、胶态二氧化硅、羟乙酸淀粉钠、滑石、硬脂酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和其他药学技术领域熟知的赋形剂。
实验方法
实施例1
5-((E)-2-((2S，4R)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代四氢-2H-吡喃-2-基)乙烯基)-4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰基氨基)嘧啶(RSVLTBS)
Figure BDA00002013186700121
向在室温的干甲苯(800mL)中的((4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲基磺酰基氨基)嘧啶-5-基)甲基)三丁基鏻2，2，2-三氟-乙酸盐(50.4，77mmol)的搅拌悬液在10分钟内分批加入六甲基二硅氮烷钠(NaHDMS)甲苯溶液(130mL 0.6M，77mmol)。将反应混合物搅拌60分钟，并在室温用(2S，4R)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-氧代-四氢-2H-吡喃-2-甲醛(20g，77mmol)在2.5L干甲苯中的溶液处理，所述溶液通过将(4R，6S)-4-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)-6-(二羟基甲基)-四氢吡喃-2-酮(21.4g，77mmol)溶解在甲苯中获得，并除去释放的水。在室温搅拌24小时后，将溶液用饱和氯化铵溶液或水处理。水相用甲基叔丁基醚(2×2L)萃取，将合并的有机层干燥，浓缩，获得含有25-40％HPLC面积的RSVLTBS的油状残渣。
结晶RSVLTBS的制备
实施例2
在50℃将实施例1获得的粗油(HPLC：33.0％面积的RSVLTBS)用溶剂稀释，该溶剂含有在正庚烷中含有2％体积的正丁醇(20mg/ml)。将乳状液通过0.2μm PTFE(聚四氟乙烯)滤膜过滤，通过在黑暗中冷却溶液至4℃，从澄清、饱和溶液中结晶RSVLTBS。产率为50-70％。由此获得的RSVLTBS I型结晶纯度提高(HPLC：68％HPLC面积和甚至更高的RSVLTBS；16％面积RSVLTBS非对映异构体；6％面积的RSV-L-TBS的Z-差向异构体)。X-射线和DSC显示为如图3和4所示的I型。
实施例3
将粗RSVLTBS(35.0g，HPLC：65.0％面积的RSVLTBS，19.4％面积的RSVLTBS非对映异构体)在90℃溶解于35mL正丁醇中。将热溶液冷却至80℃，加入100mL正己烷。然后，将所得混合物冷却至-5℃，搅拌1.5小时。通过过滤收集产物的结晶沉淀，用20mL己烷洗涤，干燥，得到21.71g(产率70.9％，含量74.34％)RSVLTB II型结晶(HPLC：89.48％面积的RSVLTBS；8.87％面积的RSVLTBS非对映异构体)。X-射线和DSC显示为II型，如图5和6所示。
用HPLC纯化RSVLTBS
实施例4
NP等度HPLC-UV制备色谱法：Kromasil 60-5DIOL，250x4.6mm，10μm
分析条件：
进样体积：10μl
λ 分析 ：242nm
流速：0.8ml/min
柱温：10℃
Cvz≈100mg/ml
C RSV-L-TBS ≈30mg/ml
MP：980ml庚烷+20ml乙醇+0.2ml H2O
溶剂：正庚烷∶乙酸乙酯＝70∶30
载料：≈6mg/cm2
制备条件：
进样体积：10ml
波长(λ)：300nm
流速：118ml/min
T 流动相 ：10℃
C 样品 ≈365mg/ml
C RSV-L-TBS ≈80mg/ml
流动相(MP)：980ml庚烷+20ml乙醇+0.2ml H2O
溶剂：庚烷∶乙酸乙酯＝70∶30
载料：≈20mg/cm2
发现DIOL固定相结合由正己烷和/或正庚烷∶醇(n＝2-12)∶水以99.5％-86％己烷/庚烷∶0.5％-14％醇∶0-1％水(m/m/m)的比例组成的流动相，适合于制备型RSVLTBS清洗。制备型清洗使用3-18cm/min的线性流速、温度范围4-40℃、载料范围20-500mg粗RSVLTBS/cm2、溶剂为正庚烷中含有10-90％体积乙酸乙酯的混合物进行。在真空(200-5mbar)、黑暗条件下于0-80℃进行蒸发。产率为70-80％。将54.34％HPLC面积的油状物纯化至87.73％HPLC面积的油状物，其可进一步如实施例3所述结晶，得到纯度＞95％HPLC面积的产物。
实施例5
NP等度HPLC-UV制备色谱法：Kromasil 100-10SIL；250x4.6mm10μm；
分析条件：
进样体积：2μl
λ 分析 ：242nm
流速：0.8ml/min
T kolone ：10℃
C 样品 ≈300mg/ml
C CRSV-L-TBS ≈100mg/ml
流动相(MP)：975ml庚烷+25ml正丁醇
溶剂：正庚烷∶乙酸乙酯＝70∶30
载料≈4mg/cm2
制备条件：
进样体积：20ml
波长(λ)：300nm
流速：118ml/min
T 流动相 ：10℃
C 样品 ≈150mg/ml
C RSV-L-TBS ≈40mg/ml
流动相(MP)：980ml庚烷+25ml乙醇
溶剂：正庚烷∶乙酸乙酯＝70∶30
载料≈75mg/ml
发现SiO2固定相结合由正己烷和/或正庚烷∶醇(n＝2-12)以99.5己烷/庚烷∶0.5％-10％醇(V/V)的比例组成的流动相，适合制备型RSVLTBS纯化。制备型纯化在3-18cm/min范围的线性流速、温度范围4-40℃、载料范围20-500mg粗RSVLTBS/cm2、溶剂为10-90％体积的乙酸乙酯在正庚烷中的混合物进行。在真空(200-5mbar)和黑暗中于0-80℃的温度进行蒸发。
RSVLTBS制备型清洗以SiO2固定相和1-4％体积的正丁醇在正庚烷中的流动相进行。在黑暗中冷却至4℃过夜，从流动相部分获得结晶。为提高结晶产率，在冷却和黑暗处蒸发母液，以降低正庚烷中正丁醇的含量至0.1％。产率为70-80％。获得的结晶物纯度良好(91.0％HPLC面积)，并可以如实施例3所述进一步重结晶，得到纯度＞95％HPLC面积的产物。
粗罗素伐他汀内酯(RSVL)的制备
实施例6
向氟化四丁基铵三水合物(75.77g)和乙酸(89mL)在5L四氢呋喃中的溶液中，加入RSVLTBS(98.0g)(HPLC面积：97.3％)在四氢呋喃(400mL)中的溶液。在40℃搅拌反应混合物21小时。蒸发四氢呋喃，获得201g黄色油状物。
实施例7
向氟化四丁基铵三水合物(46.0g)和乙酸(54.5mL)在2.5L四氢呋喃中的溶液中，加入RSVLTBS(60g)(HPL℃分析：97.69％)。在40℃搅拌反应混合物20小时。蒸发四氢呋喃，获得110g黄色油状物。将油状物溶解于300mL乙酸乙酯中。将有机溶液用200mL饱和NaHCO3水溶液洗涤4次，用200mL水洗涤两次。蒸发有机相，获得无色油状物。得到55.56g产物(产率约82％，根据HPLC测定)。HPLC：70.9％面积的RSVL。
所获得的粗RSVL产品分为若干份，进行如下所述的结晶和无定形实验：
从油状材料制备RSVL结晶
实施例8
将实施例7获得的13.75g RSVL粗品溶解于21mL丙酮中。向该溶液加入265mL水。在25℃搅拌该混合物48小时。滤出白色结晶物，在真空40℃干燥，得到8.10g白色结晶粉末(产率以质量计58.9％/根据HPLC测定69.3％)。
HPLC：83.21％面积的RSVL
实施例9
将实施例7中获得的13.75g RSVL粗品溶解于20mL四氢呋喃中。向该溶液加入303mL水。在25℃搅拌混合物48小时。滤出白色结晶物，在真空40℃干燥，得到白色结晶粉末(产量8.66g，以质量计63％/根据HPLC测定80％)。HPLC：90.62％面积的RSVL。
实施例10
将206mL水加至实施例7获得的13.75g RSVL粗品中。在25℃搅拌混合物5天。滤出白色结晶物，在40℃真空干燥，得到白色结晶粉末(产量8.04g，以质量计58.5％/根据HPLC测定57.8％)。HPLC：70.34％面积的RSVL。
粗RSVL结晶的纯化
粗RSVL结晶物可通过从醚萃取而纯化，优选甲基叔丁基醚。
实施例11
将油状物溶解于1L甲基叔丁基醚中。将有机溶液用750mL饱和NaHCO3水溶液洗涤四次，用600mL水洗涤两次。蒸发有机相，得到白色结晶物。产量为67.9g RSVL(产率86.3％，根据HPLC测定)。HPLC：97.3％面积的RSVL。
粗RSVL结晶物可以进一步通过从乙醇、2-丙醇或乙酸乙酯中重结晶而纯化。
实施例12
将实施例8中获得的RSVL粗品(2.00g)(HPLC面积％：83.21)从8mL乙醇中重结晶。滤出白色结晶物，在40℃真空干燥，得到1.73g(产率86.5％，以质量计)RSVL。HPLC：98.3％面积RSVL。
实施例13
将实施例8中获得的RSVL粗品(2.00g)(HPLC面积％：83.21)从8mL
2-丙醇中重结晶。滤出白色结晶物，在40℃真空干燥，得到1.80g(产率90％，以质量计)RSVL。HPLC：98.0％面积的RSVL。
实施例14
将实施例8中获得的RSVL粗品(2.00g)从8mL乙酸乙酯中重结晶。滤出白色结晶物，在40℃真空干燥，得到1.43g(产率71.5％，以质量计)RSVL。HPLC：98.6％面积的RSVL。
实施例15-17
将实施例11中获得的RSVL粗品(10.00g)从40mL乙醇、2-丙醇或乙酸乙酯中重结晶。滤出白色结晶物，在40真空干燥，得到纯化的RSVL。结果如表所示：
Figure BDA00002013186700181
从反应产物连续结晶RSVL
实施例18
向氟化四丁基铵三水合物(9.57g)和乙酸(4.75mL)在86mL四氢呋喃中的溶液加入RSVLTBS(12.92g＝10.00g纯RSVLTBS)(HPLC测定77.4％；HPLC 85.38％面积RSVLTBS，8.21％面积RSVLTBS非对映异构体)。在23℃搅拌反应混合物24小时。蒸发四氢呋喃。将油状物溶解于200mL甲基叔丁基醚。将有机溶液用75mL饱和NaHCO3水溶液洗涤四次，用75mL水洗涤三次。在24℃搅拌有机相16小时。滤出白色固体产物，用20mL甲基叔丁基醚洗涤，干燥，得到5.68g RSVL(产率70.82％)(HPLC：94.05％面积的RSVL，2.65％面积的RSVL非对映异构体，0.28％面积的RSVLTBS)
将上述制备的RSVL(4.00g)在回流温度溶解于16mL 2-丙醇。将溶液冷却至0℃并在0℃搅拌1小时。滤出白色结晶物，干燥。产量为3.55g(产率：88.75％，HPLC：94.94％面积的RSVL，1.57％面积的RSVL非对映异构体，0.22％面积的RSVLTBS)。
无定形RSVL：
无定形RSVL可从RSVL的干醇(甲醇、乙醇、异丙醇)、酯(AcOEt、tBuOAc)或醚(THF、MTBE)溶液、在喷雾干燥器中于70-90℃、在热氮气氛中制备。
实施例19
将RSVL的200mL乙酸乙酯溶液(浓度为40g/L)置于小型喷雾干燥器Büchi B 290。氮气流温度设为70℃。收集得到的固体产物并在45℃真空下干燥，得到7.6g(95％产率)无定形RSVL，为白色粉末(图8)。
产物用下列方法分析：
X-射线粉末衍射法：
获得粉末X-射线衍射(XRD)谱的条件：粉末X-射线衍射谱通过本领域熟知的方法、使用Philips X′Pert PRO衍射仪和CuKα发射X′Celerator检测器(管操作在45kV和40mA)、以Bragg-Brentano(反射)几何学获得。从2至40°的2θ记录数据，步长0.033°2θ，测量时间为50秒/步。变量发散和防散射狭缝用于维持所照射的12mm样品长度。
差示扫描量热法(DSC)：
获得DSC热分析图的条件：差示热分析图用Mettler Toledo DSC822e差示扫描量热仪获得。将样品(4-6mg)置于未密闭的带孔铝盘中，以5℃/min在30℃至250℃温度范围加热。

Claims (16)

1.制备式RSVL化合物的方法：
Figure FDA00002013186600011
包括以下步骤：
提供式RSVLTBS化合物：
通过除去甲硅烷基保护基和分离所述式RSVL化合物，将式RSVLTBS化合物转化成式RSVL化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中除去甲硅烷基保护基的步骤在氟化四丁基铵和酸存在下、在有机溶剂中进行，优选所述酸是乙酸，优选所述溶剂是四氢呋喃。
3.根据权利要求2的方法，其中所述RSVL进一步通过用醚萃取纯化，优选使用甲基叔丁基醚。
4.根据权利要求2-3任一项的方法，进一步包括从溶剂中结晶RSVL的步骤，所述溶剂选自醇类、醚类及其混合物，优选溶剂选自乙醇、2-丙醇和甲基叔丁基醚。
5.根据权利要求1-4任一项的方法，其中所述RSVLTBS是结晶形式。
6.RSVLTBS的结晶形式。
7.根据权利要求6的RSVLTBS，其中所述结晶形式选自：
a)I型，特征在于XRD谱具有选自下组2θ值的任意6个峰：5.1、10.2、12.5、14.7、15.3、17.0、17.7、20.4、26.6和30.8，各自精确处于所示2θ值处或±0.2度2θ处，和/或熔点落在85-105℃的范围，和
b)II型，特征在于XRD谱具有选自下组2θ值的任意6个峰：5.1、12.4、13.1、14.3、17.6、18.9、22.7、24.2、24.8和25.0，各自精确处于所示2θ值处或±0.2度2θ处，和/或熔点落在70-92℃的范围。
8.根据权利要求6和7任一项的RSVLTBS结晶形式的制备方法，包括以下步骤：
a)向RSVLTBS加入有机溶剂，
b)任选加热步骤a)的混合物以使RSVLTBS溶解，
c)冷却步骤b)的溶液，
d)使得RSVLTB晶体在步骤c)后结晶。
9.根据权利要求8的方法，其中有机溶剂选自烷烃类、醇类、醚类、酯类及其混合物，优选溶剂为正丁醇和C6-C7正烷烃的混合物。
10.纯化粗RSVL的方法，包括用醚萃取粗RSVL的步骤。
11.根据权利要求10的方法，其中所述醚选自二乙基醚、二异丙基醚和甲基叔丁基醚，优选使用甲基叔丁基醚。
12.制备RSVL结晶形式的方法，包括从选自醇类、醚类和其混合物的溶剂中结晶粗RSVL的步骤。
13.根据权利要求12的方法，其中溶剂选自乙醇、2-丙醇和甲基叔丁基醚。
14.制备罗素伐他汀或其可药用盐的方法，包括以下步骤：
a)进行根据权利要求1-5和10-13任一项的制备式RSVL化合物的方法，和
b)对如此制备的式RSVL化合物进行进一步合成步骤，得到罗素伐他汀或其可药用盐。
15.制备包含罗素伐他汀作为活性成份的药物组合物的方法，包括步骤：
a)根据权利要求14的方法制备罗素伐他汀或其可药用盐，和
b)将如此制备的罗素伐他汀或其可药用盐与至少一种可药用赋形剂混合。
16.根据权利要求6-7任一项的RSVLTBS用于合成罗素伐他汀或其可药用盐的用途。
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