CN102470132A - 二取代的[4-(5-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1h-吲哚-3-基]-甲酮 - Google Patents

二取代的[4-(5-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1h-吲哚-3-基]-甲酮 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I化合物或所述化合物的前药、药学上可接受的盐，或溶剂化物。此外，本发明涉及含有药学有效量的式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。此外，本发明涉及式I化合物作为类胰蛋白酶抑制剂的用途，包括将该化合物引入到含有类胰蛋白酶的组合物中。此外，本发明还涉及式I化合物在治疗患有或易患需用类胰蛋白酶抑制剂来改善的生理病症的患者中的用途，包括对患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。本发明还涉及式I化合物的制备。

Description

二取代的[4-(5-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-1H-吲哚-3-基]-甲酮
技术领域
本发明涉及二取代的[4-(5-氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]1H-吲哚-3-基-]-甲酮化合物、其制备、含有这些化合物的药物组合物、其用途及其中间体。
背景技术
肥大细胞介导的发炎症状，尤其是哮喘，是一个日益引起关注的公共卫生问题。哮喘的特征往往是气管和支气管对于免疫特异性变应原和一般的化学或物理刺激逐渐产生高反应性，从而导致慢性炎症的发生。含IgE受体的白细胞，尤其是肥大细胞和嗜碱细胞，存在于支气管的上皮和下层平滑肌组织内。这些白细胞起初通过特异性吸入的抗原与IgE受体结合而被激活，然后释放出许多化学介质。例如，肥大细胞的脱粒导致蛋白聚糖、过氧化物酶、芳基硫酸酯酶B、糜蛋白酶(chymase)和类胰蛋白酶的释放，从而导致细支气管收缩。
类胰蛋白酶贮存于肥大细胞分泌粒中，是人类肥大细胞的主要蛋白酶。类胰蛋白酶与许多生物过程有关，包括舒血管的和扩支气管的神经肽的降解(Caughey et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.1988，244，133-137页；Franconi et al.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，1988，248，947-951页；和Tam et al.，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，1990，3，27-32页)以及支气管对组胺的响应的调节(Sekizawaet al.，J.Clin.Invest.，1989，83，175-179页)。
因此，类胰蛋白酶抑制剂可用作抗炎剂(K Rice，P.A.Sprengler，CurrentOpinion in Drug Discovery and Development，1999，2(5)，463-474页)，尤其是用于治疗慢性哮喘(M.Q.Zhang，H.Timmerman，Mediators Inflamm.，1997，112，311-317页)，也可用于治疗或预防变应性鼻炎(S.J.Wilson et al.，Clin.Exp.Allergy，1998，28，220-227页)、炎性肠病(S.C.Bischoff et al.，Histopathology，1996，28，1-13页)、牛皮癣(A.Naukkarinen et al.，Arch.Dermatol.Res.，1993，285，341-346页)、结膜炎(A.A.Irani et al.，J.Allergy Clin.Immunol.，1990，86，34-40页)、特应性皮炎(A.Jarvikallio et al.，Br.J.Dermatol.，1997，136，871-877页)、类风湿性关节炎(L.C Tetlow et al.，Ann.Rheum.Dis.，1998，54，549-555页)、骨关节炎(M.G.Buckley et al.，J.Pathol.，1998，186，67-74页)、痛风性关节炎、类风湿性脊椎炎和关节软骨破坏疾病。
此外，已发现类胰蛋白酶是成纤维细胞的有效促细胞分裂剂，表明它参与了哮喘和间质性肺病的肺纤维化(Ruoss et al.，J.Clin.Invest.，1991，88，493-499页)。
因此，类胰蛋白酶抑制剂可用于治疗或预防纤维化症状(J.A.Cairns和A.F.Walls，J.Clin.Invest.，1997，99，1313-1321页)，例如纤维化、硬皮病(sceleroderma)、肺纤维化、肝硬化、心肌纤维化、神经纤维瘤和肥厚性瘢痕。
另外，类胰蛋白酶抑制剂可用于治疗或预防心肌梗塞、中风、心绞痛(angina)和动脉粥样硬化斑块破裂的其它后果(M.Jeziorska et al.，J.Pathol.，1997，182，115-122页)。
还发现，类胰蛋白酶可激活前基质溶素(prostromelysin)，前基质溶素又激活胶原酶，从而分别引发软骨和牙周结缔组织的破坏。
因此，类胰蛋白酶抑制剂可用于治疗或预防关节炎、牙周病、糖尿病视网膜病变和肿瘤生长(W.J.Beil et al.，Exp.Hematol.，(1998)26，158-169页)。类胰蛋白酶抑制剂还可用于治疗过敏反应(L.B.Schwarz et al.，J.Clin.Invest.，1995，96，2702-2710页)、多发性硬化(M.Steinhoff et al.，Nat.Med.(N.Y.)，2000，6(2)，151-158页)、消化性溃疡和合胞体病毒感染。
美国第6977263号专利披露了式(A)化合物所示的取代的芳基甲胺、它们的的制备、含有这些化合物的药物组合物，和它们在治疗能通过抑制类胰蛋白而调节的病症中的医药用途，
Figure BDA0000136712300000021
美国第6977263号专利特别披露了具有下式的化合物
Figure BDA0000136712300000031
但是，美国第6977263号专利并未披露任何其中苯基上氨基甲基的对位也被氟取代的上述[(氨基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-[吲哚基]-甲酮类化合物。此外，美国第6977263号专利仅披露了一种[(氨基甲基苯基)-哌啶-1-基]-[吲哚基]-甲酮化合物，其中在吲哚基上除了与羰基连接的芳族碳原子之外，一个芳族碳原子被取代；更具体地，其中仅吲哚的5位被甲氧基取代。
Bioorg.Med.Chem.Lett.15，2734(2005)披露了三种作为类胰蛋白酶抑制剂的[(氨基甲基苯基)-哌啶-1-基]-[1H-吲哚-3-基]-甲酮。其中一种抑制剂涉及式B的化合物，其中吲哚基上除了与羰基连接的芳族碳原子外所有芳族碳原子均未被取代，
Figure BDA0000136712300000032
而吲哚的氮被R1取代，R1为氢、甲基、乙基、异丙基、丙基、异丁基、丁基、己基、2-甲氧基乙基、环己基甲基、环丙基甲基、吡啶-3-基、噻唑-2-基、乙酰基、噻吩-2-羰基、苯磺酰基或甲磺酰基。第二种抑制剂涉及式C的化合物，其中吲哚的氮仅被氢取代，且除了与羰基连接的芳族碳原子外只有一个芳族碳原子被作为R的甲基在第4、5、6或7位取代，或被作为R的氟在第7位取代
第三种抑制剂涉及式D的化合物，其中吲哚上除了与羰基连接的芳族碳原子外只有一个芳族碳原子在第7位被甲基取代，且吲哚的氮原子被R1取代，R1为甲基、乙基、丙基、丁基，或2-甲氧基乙基
Figure BDA0000136712300000042
Bioorg.Med.Chem.Lett.15，2734(2005)还披露，吲哚上第5位或第7位芳族碳原子上的取代是可以接受的，而第4位或第6位的取代则产生活性较低的化合物。
美国第6977263号专利和Bioorg.Med.Chem.Lett.15，2734(2005)均未披露符合下列条件的含吲哚的类胰蛋白酶抑制剂，其中：(1)苯基上氨基甲基的对位也被氟取代；(2)吲哚的氮被2-甲氧基乙基取代；或(3)吲哚上除与羰基连接的芳族碳原子之外的两个或两个以上芳族碳原子被取代，所述取代作为类胰蛋白酶抑制剂具有特别有价值的医药性质。这种化合物应能方便地用于治疗那些可用类胰蛋白酶抑制剂改善状况的疾病，例如，肥大细胞介导的炎症、炎症和与舒血管和扩支气管的神经肽的降解相关的疾病或障碍，且较不易被氨基脲敏感性胺氧化酶(SSAO)代谢。
发明内容
本发明涉及式I化合物：
或上述化合物的前药、药学上可接受的盐，或溶剂化物。
本申请引用的每篇专利文件和其它文献的内容均全文引入本申请作为参考。
在一个具体的实施方案中，本发明包括式I化合物，其中：
在每种情况下，每个取代基R1、R2、R3和R4独立选自：氢、甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基，使得正好有两个取代基为氢；
X选自：键、CH2和O；
Y选自：CH3和CF3；
条件是，当R1为F，R2和R3为H，R4为三氟甲氧基，且X为O时，Y不能为CH3；
或其前药、药学上可接受的盐，或溶剂化物。
此外，本发明涉及含有药学有效量的式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。
此外，本发明涉及式I化合物作为类胰蛋白酶抑制剂的用途，包括将该化合物引入含有类胰蛋白酶受体抑制剂的组合物中。此外，本发明还涉及式I化合物在治疗患有或易患需用类胰蛋白酶抑制剂来改善的生理病症的患者中的用途，包括给患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
本发明还涉及式I化合物的制备以及用于其制备的中间体。
本发明的各个方面、特点和优点将通过以下的详细叙述而达到更好的理解；提供该详细叙述仅是为了说明的目的，并非旨在限制本发明。
具体实施方式
本申请引用的每篇专利文件和其它文献的内容均全文引入本申请作为参考。
本发明涉及一类式I的新颖化合物，
Figure BDA0000136712300000061
其中在每种情况下，每个取代基R1、R2、R3和R4独立选自：氢、甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基，使得正好有两个取代基为氢；
X选自：键、CH2和O；
Y选自：CH3和CF3；
条件是，当R1为F，R2和R3为H，R4为三氟甲氧基，且X为O时，Y不能为CH3；
或其前药、药学上可接受的盐，或溶剂化物。
本发明的具体实施方案包括以下化合物：
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[6-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮；
[4-(5-氨基甲基-4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]-甲酮；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(1-丁基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-甲酮盐酸盐；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4，7-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氯-4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(1-丙基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-甲酮盐酸盐；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4，6-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4，7-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4，6-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4，5-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5，6-二甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-4-三氟甲氧基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氟-7-甲基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮。
缩写词表
如上文所用和贯穿本发明的说明，下列缩写词应被理解为具有以下含义，除非另行说明：
Figure BDA0000136712300000081
Figure BDA0000136712300000091
定义
如上文所用以及贯穿本申请说明书的详细说明和所附的专利申请范围，下列术语应被理解为具有以下含义，除非另行说明：
本申请所用的术语“本发明的化合物”以及相当的表述，意为包括如上所述的式I化合物，该表述还包括其前药、药学上可接受的盐以及溶剂化物，例如水合物。类似地，视上下文而定，当提及中间体时，无论是否就其本身要求保护，均意为包括它们的盐和溶剂化物。为了明晰起见，有时当上下文允许时会在文中举出某些具体例子，但这些例子纯粹是作为例证，并非旨在排除上下文所允许的其它例子。
本申请所用的术语“治疗”，无论动词或名词，均包括预防性治疗以及现存的病症的治疗。
“患者”意为人或其它哺乳动物。
“有效量”旨在描述能产生预期疗效的化合物的量。
“前药”意为适宜于给患者施用而无不当毒性、刺激和过敏性反应等，且可在体内经代谢方式(如水解)转化为本发明的化合物的化合物。以下文献提供了关于前药的详尽讨论：T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series，以及Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press，1987，两者均通过引用并入本申请。
“药学上可接受的盐”意为这些活性成分与酸生成的任何盐，其不会产生不希望的毒性或副作用。这些酸是药学专业人员所熟知的。适宜的盐的非限制性例子如下：氯化物；溴化物；碘化物；天冬氨酸盐，尤其是酸式天冬氨酸盐；苯甲酸盐，尤其是酸式苯甲酸盐；柠檬酸盐，尤其是酸式柠檬酸盐；酒石酸盐；磷酸盐，尤其是酸式磷酸盐；富马酸盐，尤其是酸式富马酸盐；甘油磷酸盐；葡糖磷酸盐(glucose phosphate)；乳酸盐；马来酸盐，尤其是酸式马来酸盐；乳清酸盐；草酸盐，尤其是酸式草酸盐；硫酸盐，尤其是酸式硫酸盐；三氯乙酸盐；三氟乙酸盐；苯磺酸盐；甲苯磺酸盐及甲磺酸盐。PhilipL.Gould，″Salt Selection for Basic Drugs″33Int′l J.Pharm.201，202，214-216(1986)提供了一份经FDA批准的药理学上可接受的盐的一览表；Stephen M.Berge et al.，″Pharmaceutical Salts″，Journal of Pharmaceutical Sciences Vol.66，No.1，January 1977，pages 1-19则提供了进一步数据；Handbook ofPharmaceutical Salts，P.Heinrich Stahl，Camille G.Wermuth(Eds.)，IUPACWiley-VCH，2002提供了本领域内公知的这类盐的制备方法；这些出版物均通过引用并入本申请。
具体的或优选的实施方案
此外，本发明涉及式I化合物在治疗患有可通过施用治疗有效量的式I化合物而得到改善的生理病症的患者中的用途。可利用本发明化合物治疗的生理病症的具体实施方案包括但肯定不限于炎性疾病，如关节炎、关节炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、创伤性关节炎、风疹性关节炎、牛皮癣关节炎、和其它慢性炎症性关节疾病，以及哮喘和其它炎症性呼吸系统病症。可利用本发明治疗的生理病症的其它实施方案包括这样一些生理病症，如慢性阻塞性肺病(COPD)、COPD加重(COPD exacerbation)、关节软骨破坏、眼结膜炎、春季结膜炎、炎性肠病、哮喘、过敏性鼻炎、间质性肺病、纤维化、硬皮病、肺纤维化、肝硬化、心肌纤维化、神经纤维瘤、肥厚性疤痕、各种皮肤病症，如特应性皮炎和牛皮癣、心肌梗塞、中风、心绞痛和动脉粥样硬化斑块破裂的其它后果，以及牙周病、糖尿病性视网膜病、肿瘤生长、过敏反应、多发性硬化症、消化性溃疡以及合胞体病毒感染。
在一个具体的实施方案中，本发明涉及式I化合物在治疗患有哮喘及其它炎性呼吸系统病症的患者中的用途，包括给患者施用生理有效量的该化合物。
在另一个具体的实施方案中，本发明涉及式I化合物在治疗患有COPD的患者中的用途，包括给患者施用生理有效量的该化合物。
在另一个具体的实施方案中，本发明涉及式I化合物在治疗患有COPD加重的患者中的用途，包括给患者施用生理有效量的该化合物。
在另一个具体的实施方案中，本发明涉及式I化合物在治疗患有过敏性鼻炎的患者中的用途，包括给患者施用生理有效量的该化合物。
在另一个具体的实施方案中，本发明涉及式I化合物在治疗患有关节炎症的患者中的用途，包括给患者施用生理有效量的该化合物。
在另一个具体的实施方案中，本发明涉及式I化合物在治疗患有炎性肠病的患者中的用途，包括给患者施用生理有效量的该化合物。
此外，本发明涵盖药物组合物，其包含式I化合物和选自以下化合物的第二化合物：β肾上腺素能激动剂、抗胆碱能剂、抗炎皮质类固醇、和抗炎剂，及其药学上可接受的载体。在这样的药物组合物中，式I化合物和第二化合物以这样的量存在，使得它们能够提供治疗上有效的活性，即形成累加或协同效应。可用这样的药物组合物治疗的特定炎性疾病或障碍包括但不限于哮喘。
此外，本发明涉及治疗患有炎性疾病的患者的方法，包括对患者施用式I化合物和选自以下化合物的第二化合物：β肾上腺素能激动剂、抗胆碱能剂、抗炎皮质类固醇和抗炎剂。在这一方法中，式I化合物和第二化合物以这样的量存在，使得它们能够提供治疗上有效的活性，即形成累加或协同效应。在本发明这样的方法中，本发明的化合物可在第二化合物之前对患者施用，第二化合物可在本发明化合物之前施用，或本发明化合物和第二化合物可同时施用。应用于本方法的肾上腺素能激动剂、抗胆碱能剂、抗炎皮质类固醇和抗炎剂的特定实例将在下面说明。
药物组合物
如上面所解释，本发明化合物显示了有用的药物活性，相应地，可包含在药物组合物中，用来治疗患有某些医学病征的患者。因此，根据本发明的进一步的方面，本发明提供含有本发明化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。此处所用的术语“药理学上可接受的”优选表示已经过政府的监管机构，尤其是联邦或州政府的监管机构批准，或已列入美国药典或其它普遍公认的用于动物尤其是人类的药典。适当药学载体在E.W.Martin编著的“Remington′s Pharmaceutical Sciences”中有所描述。
本发明的药物组合物可依照常用的方法制备，使用或多种药学上可接受的辅料或赋形剂。除了其它成分以外，所述辅料可包括稀释剂、充填剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂、表面活性剂、无菌水介质以及各种非毒性有机溶剂。所述药物组合物可以片剂、胶囊剂、丸剂、持续释放制剂、颗粒、粉剂、水溶液或悬浮液、注射溶液、酏剂、或糖浆等形式给药，并可包含一种或多种甜味剂、矫味剂、着色剂或稳定剂，以获得药学上可接受的制剂。赋形剂的选择以及赋形剂中活性物质的含量通常是依照活性化合物的溶解性和化学性质、具体的给药方式以及用药实践中须遵守的规定来决定。例如，赋形剂如乳糖、微晶纤维素、预胶凝淀粉、未改性淀粉、硅化微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、dextrate、果糖、柠檬酸钠、碳酸钠、磷酸氢钙二水合物、无水磷酸氢钙、硫酸钙、以及粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、预胶凝淀粉、淀粉、聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚卡波非、凝胶和阿拉伯树胶以及崩解剂如交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮、淀粉、微晶纤维素、藻酸和一些结合了润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸的复合硅酸盐、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、脂肪酸甘油酯、月桂基硫酸钠和助流剂如二氧化硅、滑石、淀粉以及一些适当的润湿剂如月桂基硫酸钠、脱水山梨糖醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯醚、多库酯钠、聚氧乙烯蓖麻油和苯扎氯铵都可用来制备片剂。制备胶囊时，单独使用充填剂如乳糖、微晶纤维素、预凝胶淀粉、未改性淀粉、硅化微晶纤维素或使用如上所述的加有或未加粘合剂的两种或多种充填剂的混合物以及适当的上面列出的润湿剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等是很有利的。当使用水性悬浮液时，它们可含有乳化剂或促进悬浮的试剂。也可使用稀释剂如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油以及氯仿或它们的混合物。这类药学上可接受的载体也可以是无菌的水和油，包括来源于石油、动物、植物或合成的油，例如花生油、豆油、矿物油、芝麻油等等。当药物组合物为静脉内注射时，水是优选的载体。盐水溶液以及葡萄糖和甘油的水溶液也可作为液体载体使用，尤其是用于注射溶液。适宜的药物赋形剂包括甘露醇、人血清白蛋白(HSA)、淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、碳酸镁、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等等。这些组合物可采取溶液、悬浮液、片剂、丸剂、胶囊、粉剂、持续释放制剂等形式。
很自然，本发明的药物组合物将含有治疗有效量的活性化合物以及适量的载体，以便提供适当的供患者使用的剂型。尽管静脉注射是一种非常有效的给药形式，也可使用下面讨论的其它方式，如注射、口服、鼻腔或肠胃外给药方式。
治疗方法
根据文献中以及本申请下面描述的测试，式I化合物具有类胰蛋白酶抑制活性，这些测试结果被认为与人体或其它动物体内的药物活性相关。因此，在进一步的实施方案中，本发明涉及使用结构式I或包含它的药物组合物来治疗患有或易患可用类胰蛋白酶抑制剂来改善的病症的患者。例如，式I化合物用于治疗炎性疾病，如关节炎症(joint inflammation)，包括关节炎(arthritis)、类风湿性关节炎和其它关节病症如类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、创伤性关节炎、风疹性关节炎、牛皮癣关节炎、骨关节炎和其它慢性炎症性关节疾病，或关节软骨破坏、眼结膜炎、春季结膜炎、炎性肠病、哮喘、过敏性鼻炎、间质性肺病、纤维化、硬皮病、肺纤维化、肝硬化、心肌梗塞、神经纤维瘤、肥厚性瘢痕、各种皮肤病症如特应性皮炎和牛皮癣、心肌梗塞、中风、心绞痛或动脉粥样硬化斑块破裂的其它后果，以及牙周病、糖尿病性视网膜病、肿瘤生长、过敏反应、多发性硬化症、消化性溃疡或合胞体病毒感染。
依照本发明另一个特点，提供了治疗方法，可用于治疗患有或易患可用类胰蛋白酶抑制剂来改善的病症(如上文所述的病症)的人类或动物患者，该方法包括给患者施用治疗有效量的本发明的化合物或含有本发明的化合物的药物组合物。
组合治疗
如上面所解释的，取决于所治疗的疾病，其它有药学活性的药剂也可与式I化合物结合使用。例如，治疗哮喘的时候，可包括β肾上腺素能激动剂如沙丁胺醇、特布他林、福莫特罗、非诺特罗或异丙肾上腺素，也可包括抗胆碱能药如异丙托溴铵，抗炎皮质类固醇药如二丙酸倍氯米松、曲安奈德、氟尼缩松或地塞米松，以及抗炎剂如色甘酸二钠和奈多罗米钠。因此，本发明涵盖包含式I化合物的药物组合物和选自以下化合物的第二化合物：β肾上腺素能激动剂、抗胆碱能剂、抗炎皮质类固醇、和抗炎药，及其药学上可接受的载体。可应用于这一药物组合物的特定药学上的载体在本申请中说明。
此外，本发明涵盖治疗患有哮喘的患者的方法，包括对患者施用本发明的化合物和选自以下化合物的第二化合物：β肾上腺素能激动剂、抗胆碱能剂、抗炎皮质类固醇和抗炎剂。在这样组合治疗方法中，本发明的化合物可在第二化合物之前施用，本发明的化合物可在第二化合物施用后施用，或者本发明的化合物和第二化合物也可同时施用。
给药模式
根据本发明，式I化合物或包含该化合物的药物组合物可以肠胃外、经黏膜如经口腔、经鼻腔、肺部或直肠，或经皮方式对患者施用。
口服给药
此处考虑的用法是口服固体剂型，Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.1990(Mack Publishing Co.，Easton，PA 18042)第89章对口服固体剂型作了一般说明，该内容此处通过引用而并入本申请。固体剂型包括片剂、胶囊、丸剂、锭剂、扁囊剂或小丸剂。另外，脂质体或类蛋白包囊也可用来配制本发明组合物(如美国第4,925,673号专利中报导的类蛋白微球体)。也可用脂质体包囊，脂质体可用各种聚合物(如美国第5,013,556号专利)衍生。Marshall，K.(In：Modern Pharmaceutics Edited by G.S.Banker and C.T.RhodesChapter 10，1979)介绍了用于治疗的可能的固体剂型，此处通过引用而将该文并入本申请。一般来说，制剂将包括本发明的化合物和在胃环境下保护化合物的惰性成份，并在肠内释放生物活性物质，即本发明的化合物。
还特别地涵盖本发明化合物的口服剂型。可将该化合物化学修饰，使得口服递送更有效。一般而言，预期的化学修饰是给该组分的分子本身增添至少一个附加部分，该附加部分可使该药物(a)抑制蛋白水解；和(b)从胃或肠道吸收到血液中。同时，还需要提高本发明化合物的总体稳定性，延长其在体内的循环时间。此类附加部分的实例包括：聚乙二醇、乙二醇和丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、右旋糖酐、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚脯氨酸。参阅Abuchowski和Davis，1981，Soluble Polymer-Enzyme Adducts，Enzymesas Drugs，Hocenberg和Roberts编辑，Wiley-Interscience，New York，367-383页；Newmark et al.，1982，J.Appl.Biochem.4：185-189。可以使用的其它聚合物有聚-1，3-二氧戊环和聚-1，3，6-三氧辛环(poly-1，3，6-tioxocane)。对于上述的药物用途，聚乙二醇附加部分是优选的。
本发明化合物在体内的释放部位可以是胃、小肠(十二指肠、空肠或回肠)或大肠。本领域技术人员可提供在胃中不溶解，而在十二指肠或肠的其它部位释放药物的制剂。优选的是，通过保护本发明化合物或者使所述化合物在胃部环境以外(例如在肠内)释放，在释放时可避免胃部环境的有害作用。
为了保证对胃的充分抵抗能力，必须采用至少能抵抗pH值5.0的包衣。用作肠溶包衣的较常用的惰性成分的实例为乙酸偏苯三酸纤维素(celluloseacetate trimellitate，CAT)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、HPMCP50、HPMCP 55、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、Eudragit L30D、Aquateric、乙酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、Eudragit L、Eudragit S和虫胶。这些包衣可按混合膜的形式使用。
对于不意在抵抗胃部环境的片剂也可使用包衣，或包衣混合物。这种情况可包括糖衣或者使片剂较易于吞咽的包衣。对于干药物(即粉末)的递送，胶囊可包含硬壳(例如明胶)；对于液体形式，可使用软明胶外壳。扁囊剂的外壳材料可以是稠淀粉或其它可食用纸。对于丸剂、锭剂、模制片或模印片，可使用湿块化技术(moist massing techniques)。
药物可以制成粒度约1毫米的颗粒或小粒，以微细多颗粒形式包含在所述制剂内。用于胶囊给药的材料的制剂也可以为粉末剂、略经压缩的填料(lightly compressed plugs)，或者甚至片剂。所述药物可通过压缩制备。
也可包含着色剂和矫味剂。例如，可以先配制本发明化合物(例如采用脂质体或微球体包囊)，然后，再将其包含在可食用的产品(例如，含着色剂和矫味剂的冷冻饮料)内。
可用惰性材料来稀释或增加药物的体积。这些稀释剂可包括碳水化合物，尤其是甘露糖醇、α-乳糖、无水乳糖、纤维素、蔗糖、改性右旋糖酐和淀粉。也可使用某些无机盐(包括三磷酸钙、碳酸镁和氯化钠)作为填料。一些市售的稀释剂为Fast-Flo、Emdex、STA-Rx 1500、Emcompress和Avicell。
可在药物制剂中加入崩解剂，以形成固体剂型。用作崩解剂的材料包括但不限于淀粉，包括基于淀粉的市售崩解剂Explotab。淀粉羟乙酸钠、安伯莱特(Amberlite)、羧甲基纤维素钠、ultramylopectin、藻酸钠、明胶、橙皮、酸性羧甲基纤维素、天然海绵和膨润土都可以使用。另一种形式的崩解剂是不溶性阳离子交换树脂。可使用粉末状树胶作为崩解剂和粘合剂，所述崩解剂和粘合剂可包括粉末状树胶如琼脂、卡拉牙胶或黄蓍胶。也可使用藻酸及其钠盐作为崩解剂。
可以使用粘合剂粘住药物，以形成硬质片剂，粘合剂包括来自于天然产物的材料如阿拉伯胶、黄蓍胶、淀粉和明胶。其它粘合剂包括甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)和羧甲基纤维素(CMC)。可在醇溶液中使用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟基丙基甲基纤维素(HPMC)，以使药物成粒状。
可在药物制剂中加入抗磨剂(anti-frictional agent)，以防在配制过程中发生粘附。可使用润滑剂作为在药物和模具壁之间的层，这些润滑剂可包括但不限于硬脂酸(包括其镁盐和钙盐)、聚四氟乙烯(PTFE)、液体石蜡、植物油和蜡。也可以使用可溶性润滑剂，例如月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、各种分子量的聚乙二醇、Carbowax 4000和6000。
可加入助流剂，它们在配制过程中可改善药物的流动性，有助于在压制过程中的重排。助流剂可包括淀粉、滑石、热解硅胶和水化硅铝酸钙(hydratedsilicoaluminate)。
为了有助于药物在含水环境中溶解，可加入表面活性剂作为湿润剂。表面活性剂可包括阴离子洗涤剂，例如月桂基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯钠(dioctyl sodium sulfosuccinate)和二辛基磺酸钠。也可以使用阳离子洗涤剂，可包括苯扎氯铵或苄索氯铵。在制剂中可用作表面活性剂的有效非离子洗涤剂为聚桂醇400、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯(polyoxyl 40 stearate)、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、50和60、单硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯40、60、65和80、蔗糖脂肪酸酯、甲基纤维素和羧甲基纤维素。这些表面活性剂可单独地或以不同比率的混合物存在于本发明化合物的制剂中。
有可能增强本发明化合物的吸收的添加剂为例如脂肪酸、油酸、亚油酸和亚麻酸。控释口服制剂可为理想的。可将药物结合到允许通过扩散或浸出机理释放的惰性基质(例如树胶)中。也可在制剂中加入缓慢退化的基质。一些肠溶包衣也具有延缓释放的作用。
这种药物的另一种控释形式是通过基于Oros药物体系的方法(Alza公司)，即将药物包封在半渗透膜内，此膜可使水进入，并由于渗透作用而经过单一开口排出药物。
其它包衣也可用于所述制剂。它们包括可在包衣盘内涂覆的各种糖。治疗剂也可采取薄膜包衣片剂的形式，用于这种形式的材料可分为两类。第一类是非肠溶材料，包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基-甲基纤维素、羧基甲基纤维素钠、聚维酮和聚乙二醇。第二类由肠溶材料组成，它们一般是邻苯二甲酸酯。
可使用各材料的混合物，以提供最佳薄膜包衣。薄膜包衣可在盘包衣机中或在流化床内实现，或通过压缩包衣实现。
经肺给药
本发明化合物的经肺递送(单独地或以药物组合物的形式)也涵盖在本申请中。将所述化合物在吸气时递送至哺乳动物肺部，并穿过肺上皮层进入血液。有关这一方面的其它报告包括Adjei et al.，1990，PharmaceuticalResearch，7：565-569；Adjei et al.，1990，International Journal of Pharmaceutics，63：135-144(醋酸亮丙瑞林，Leuprolide acetate)；Braquet et al.，1989，Journalof Cardiovascular Pharmacology，13(suppl.5)：143-146(内皮缩血管肽-1)；Hubbard et al.，1989，Annals of Internal Medicine，卷.III，206-212页(a1-抗胰蛋白酶)；Smith et al.，1989，J.Clin.Invest.84：1145-1146(a-1-蛋白酶)；Oswein et al.，1990，Aerosolization of Proteins，Proceedings of Symposium onRespiratory Drug Delivery II，Keystone，Colorado，March，(重组的人体生长激素)；Debs et al.，1988，J.Immunol.140：3482-3488(干扰素-γ和肿瘤坏死因子α)和Platz等，第5,284,656号美国专利(粒细胞集落刺激因子)。关于全身效应药物经肺递送的方法和药物组合物，见1995年9月19日授予Wong等人的第5,451,569号美国专利。
设计用于经肺递送治疗药物的许多机械装置预期用于本发明实践，包括但不限于喷雾器、计量吸入器和粉末吸入器，本领域技术人员对此都非常熟悉。
适用于本发明实践的市售装置的一些具体实例为Mallinckrodt公司(St.Louis，Missouri)制造的Ultravent喷雾器，Marquest Medical Products(Englewood，Colorado)制造的Acorn II喷雾器，Glaxo公司(Research TrianglePark，North Carolina)制造的Ventolin计量吸入器，以及Fisons公司(Bedford，Massachusetts)制造的Spinhaler粉末吸入器，在此仅举数例。所有此类装置都要求采用适于分配本发明化合物的制剂。通常，每种制剂都需要使用特定类型的装置，除了治疗中常用的稀释剂、辅料和/或载体外，可能还要使用适当的推进剂材料。同时，预期也可使用脂质体、微胶囊或微球体、包合络合物或其它类型的载体。取决于化学修饰的类型或所用装置的类型，经化学修饰的本发明化合物可按不同的制剂制备。
适用于喷射型或超声波型喷雾器的制剂通常含有溶于水的本发明化合物，其浓度为每毫升溶液含约0.1mg至25mg该化合物。制剂还可包含缓冲剂和单糖(例如，用于稳定化和调节渗透压)。喷雾器制剂还可含有表面活性剂，以减少或防止在形成喷雾时因溶液雾化而引起的表面诱导的化合物聚集。
用于计量吸入器装置的制剂一般包括含本发明化合物的微细粉末，它们在表面活性剂的作用下悬浮在推进剂中。推进剂可以是用于这一目的的任何常规材料，例如氯氟烃、氢氯氟烃、氢氟烃或烃，包括三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙醇和1，1，2-四氟乙烷，或它们的组合。适用的表面活性剂包括失水山梨醇三油酸酯和大豆卵磷脂。油酸也可用作表面活性剂。
从粉末吸入器装置分配的制剂将包括含本发明化合物的微细干燥粉末，还可包括填充剂，例如乳糖、山梨醇、蔗糖或甘露糖醇，填充剂的加入量应有利于从该装置散布粉末，例如，占制剂重量的50-90％。为了最有效地递送到远端肺部，本发明化合物应最有利的是以颗粒形式制备，颗粒的平均粒度小于10mm(或微米)，优选为0.5-5毫米。
经鼻腔给药
还涵盖本发明化合物的经鼻递送。经鼻递送使得药物给药至鼻腔后化合物直接进入血液，而不必沉积到肺部。用于经鼻递送的制剂包括那些采用右旋糖酐或环状糊精的制剂。
经皮给药
对于药物的经皮给药，在本领域内已知有许多各种各样的方法，例如透皮贴剂。有许多专利介绍了透皮贴剂，例如，美国专利5,407,713、5,352,456、5,332,213、5,336,168、5,290,561、5,254,346、5,164,189、5,163,899、5,088,977、5,087,240、5,008,110、和4,921,475，上述每一项专利公开都以其整体引入本申请作为参考。
可以很容易理解的是，可通过使用皮肤渗透增强剂以增强经皮给药途径的功效，例如，美国专利5,164,189、5,008,110和4,879,119中所述的增强剂，上述每一项专利公开都以其整体引入本申请作为参考。
局部给药
对于局部给药，可使用含有本发明化合物的凝胶(水基或醇基)、乳膏或软膏。还可将本发明化合物结合在凝胶或基体材料中，作为贴剂使用，以控制释放的方式使该化合物穿越皮肤障碍。
直肠给药
直肠给药的固体组合物包括按照已知方法配制并含有本发明化合物的栓剂。
剂量
本发明药物组合物中的活性成分的百分比是可以变化的，其构成比例应达到适用的剂量。显然，几种单位剂型可几乎同时给药。采用的剂量将由医生决定，并取决于所需的治疗效果、给药途径、治疗持续时间和患者的病症。成人剂量，若为吸入给药，则按每公斤体重计算，一般每天约为0.001-50mg，优选约为0.001-5mg；若为口服，则按每公斤体重计算，每天约为0.01-100mg，优选为0.1-70mg，更优选为0.5-10mg；若为静脉给药，按每公斤体重计算，每天约为0.001-10mg，优选为0.01-1mg。在每种具体情况中，剂量应根据治疗对象的具体因素而确定，例如年龄、体重、总的健康状况以及可影响医药产品功效的其它特征。
此外，为了达到所需的疗效，可根据需要而频繁地使用本发明化合物。有些患者对剂量高低的反应非常迅速，可采用低得多的维持剂量。对于其它患者，按照每个具体患者的生理要求，以每天1至4剂进行长期治疗可为必需的。通常，该活性产品可以每天口服给药1至4次。当然，对于某些患者而言，处方量应不超过每天1剂或2剂。
自然，本发明化合物作为一种有效的治疗药物，优选是用于人类，但也可用于动物。因此，本领域技术人员可以很容易地理解，本发明的方法和药物组合物具体地适合给药于任何动物，具体为哺乳动物，其中包括但不限于诸如猫科或犬科之类的家畜，诸如(但不限于)牛、马、山羊、绵羊和猪之类的农畜，野生动物(不管是处于野生环境还是动物园环境)，诸如小鼠、大鼠、兔、山羊、绵羊、猪、狗、猫之类的研究动物，诸如鸡、火鸡、鸣禽之类的禽类，即，用于兽医用途。
制备法细节
式I化合物可通过应用或改进已知的方法来制备，这些方法是指迄今为止所使用的或文献中所述的方法，例如R.C.Larock在Comprehensive OrganicTransformations，VCH publishers，1989中所述的，或如本申请所述的那些方法。
在下述反应中，可能有必要保护某些反应官能团，例如氨基，以避免其不希望地参与反应。可以根据标准的规程使用常规保护基，例如可参阅T.W.Greene和P.G.M Wuts的Protective Grooups in Organic Chemistry，John Wileyand Sons，1991。
具体地，式I化合物可以方案I-III所示的方法制备。
实施例
通过参考以下作为本发明示范性实例的非限制性实例，对本发明将会有更透彻的理解。提供以下实例是为了更充分地阐明本发明的具体的实施方案。然而，决不能将它们解释为是对本发明宽泛范围的限制。提供以下参考实施例是为了披露如何制备用于制备式I化合物的中间体。
在下文列出的核磁共振光谱(NMR)中，化学位移以ppm表示，以四甲基甲硅烷为内标。各缩写词分别具有以下含意：br＝宽峰，dd＝双双峰，s＝单峰；m＝多重峰。
实施例1
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000136712300000201
A.2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-吡啶-4-基-苯甲基)-乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0000136712300000211
于室温下向烧瓶中加入NaHCO3(126g，1.5mol)、3-溴-4-氟苄胺盐酸盐(120g，0.5mol)和吡啶-4-硼酸(67.6g，0.55mmol)和异丙醇(750mL)和水(375mL)。将该悬浮液在10℃下用氮气脱气1.0h。向该混合物中加入1，1′-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(PdCl2dppf-CH2Cl2，16.4g，20mmol)。反应混合物加热到80℃，一部份被蒸馏掉，直到内部温度达到80℃，并搅拌10h。反应完成后(HPLC分析)，混合物冷却到室温，然后加入2N HCl水溶液(750mL)，并搅拌0.5h。用CH2Cl2(750mL和500mL)洗涤溶液。向水相中加入50％NaOH水溶液(100mL)以便调整pH＞13。加入n-BuOAc(2.0L)后，向有机层中加入活性炭(50g)。然后用硅藻土(50g)滤垫过滤混合物。进行共沸蒸馏。加入n-BuOAc(1.0L)后，反应混合物冷却到5℃。在5℃时，缓慢地向溶液中加入三氟乙酸酐(157g，0.6mol)。反应完成后(HPLC分析)，用10％Na2CO3(1.0L)水溶液洗涤反应混合物。在10℃时，向有机粗产物层加入5-6N HCl的异丙醇溶液(120mL)。然后加入更多的n-BuOAc(1.0L)，悬浮液在室温下放置过夜。得到的固体在10℃下过滤，并在烘箱中于50℃下干燥，得到124g(75％)需要的产物，为白色固体：mp＝220℃.C14H10F4N2O-HCl分析计算值：C，50.24；H，3.31；N，8.37.实测值：C，50.16；H，3.08；N，8.38.MS(ESI)m/z 299(M+H).1H NMR(300MHz，D2O)δ8.70(d，J＝6.9Hz，2H)，8.14(d，J＝6.9Hz，2H)，7.56-7.20(m，3H)，4.51(s，2H)。
B.2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-(哌啶-4-基)-苯甲基)-乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0000136712300000221
于室温下向帕尔(Parr)烧瓶中加入2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-吡啶-4-基-苯甲基)-乙酰胺盐酸盐(123g，0.37mol)和MeOH(740mL)。然后加入5％Pt/C(36.9g，30w/w％)。将反应烧瓶放置在帕尔氢化系统中，并用氢气加压到50-60psi。充氢气的时候，将混合物振摇＞48h，直到压力达到稳定状态(白天观察到10-20psi压力时，每2-3小时加充氢气到50-60psi，晚上过夜不再加气)。当HPLC分析显示反应完成时，将反应混合物通过硅藻土滤垫过滤。将滤液在40-50℃下蒸馏，同时加入n-BuOAc(1.25L)。MeOH蒸馏完成后，加入更多的n-BuOAc(1L)。使得到的悬浮液在室温下冷却过夜。悬浮液冷却到10℃，过滤，并在烘箱中于50℃下干燥，得到112g(89％)需要的产物，为白色固体：mp＝134℃.C14H10F4N2O-HCl分析计算值：C，50.24；H，3.31；N，8.37.实测值：C，50.16；H，3.08；N，8.38.MS(ESI)m/z 305.4(M+H).1HNMR(300MHz，D2O)δ7.16-6.98(m，3H)，4.34(s，2H)，3.42(d，J＝12.9Hz，2H)，3.14-2.99(m，3H)，1.98-1.81(m，4H)。
C.5-氯-7-甲基-1H-吲哚
Figure BDA0000136712300000222
向1.0M的氢化铝锂乙醚溶液(92mL)加入纯5-氯-7-甲基-1H-吲哚-2，3-二酮(1.8g，9.23mmol)。于室温下搅拌反应混合物过夜。用冰终止反应混合物反应并用乙酸乙酯(600mL)稀释。收集有机相，用饱和NH4Cl(2×100mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩，得到粗产物。利用快速SiO2柱色谱纯化，5％乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到1.27g，(83％产率)需要的产品。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.1(bs，H)，7.45(s，1H)，7.2(d，1H)，7.0(s，1H)，6.5(d，H)，2.5(s，3H).LCMS m/z：[M+H]+＝166。
D.5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚
Figure BDA0000136712300000231
在室温下搅拌粉末KOH(2.97g，53mmol)的DMSO(50mL)混合物15min。加入5-氯-7-甲基-1H-吲哚(2.2g，13.28mmol)。搅拌反应混合物1h，然后加入2-甲氧基溴乙烷(2.49mL，26.5mmol)。于室温下搅拌该混合物过夜。混合物在H2O和EtOAc之间分配。收集有机相，用水(3X 100mL)和盐水(50mL)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥、过滤并真空浓缩，得到粗产物。利用快速SiO2柱色谱纯化，20％乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到2.85g，(96％产率)需要的产品。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.4(s，1H)，7.15(d，1H)，6.85(s，1H)，4.45(t，2H)，3.65(t，2H)，3.3(s，3H)，2.6(s，3H).LCMS m/z：[M+H]+＝224。
E.1-[5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮
Figure BDA0000136712300000232
于0℃向5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚(1.45g，6.5mmol)的DMF溶液中(10mL)加入TFAA(0.75mL)。2h后，将反应混合物倒入EtOAc中，并用水和盐水洗涤有机层。有机相经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩，得到粗产物。粗产物用CH2Cl2研碎，得到白色固体(1.2g，58％产率)。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.45(s，1H)，8.15(s，1H)，7.2(s，1H)，4.7(t，2H)，3.7(t，2H)，3.2(s，3H)，2.7(s，3H).LCMS m/z：[M+H]+＝320。
F.5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
Figure BDA0000136712300000241
将1-[5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮(1.1g，3.43mmol)和25mL 6M NaOH的溶液加热到回流温度并保持2天。将反应混合物冷却到室温，用水(100ml)稀释并用浓HCl酸化到pH＝2。收集得到的沉淀，得到需要的产物。(0.91g，98％产率)。1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ12.2(bs，1H)，8.0(s，1H)，7.8(s，1H)，7.0(s，1H)，4.6(t，2H)，3.65(t，2H)，3.2(s，3H)，2.6(s，3H).LCMS m/z：[M+H]+＝268。
G.N-(3-{1-[5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4- 基}-4-氟-苯甲基)-2，2，2-三氟-乙酰胺
Figure BDA0000136712300000242
向5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(0.608g，2.27mmol)、2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-(哌啶-4-基)-苯甲基)-乙酰胺盐酸盐(实施例1B，0.774g，2.27mmol)和EDCI(0.523g，2.72mmol)的50mL CH2Cl2溶液中加入Et3N(0.76ml，5.45mmol)。于室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物倒入EtOAc中，并用饱和NH4Cl、水和盐水洗涤有机层。有机相经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩，得到粗产物。利用快速SiO2柱色谱纯化，50％乙酸乙酯/庚烷洗脱，得到0.72g，(57％产率)需要的产品。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ10.0(bs，1H)，7.9(d，2H)，7.7(s，1H)，7.55(s，1H)，7.3(d，1H)，6.95(s，1H)，4.6(t，21H)，4.4(m，4H)，3.65(t，2H)，3.2(s，3H)，3.0-3.2(m，3H)，2.65(s，3H)，1.6(m，2H)，1.8(m，2H).LCMS m/z：[M+H]+＝554。
H.[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000136712300000251
向N-(3-{1-[5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(0.57g，1.03mmol)的40ml MeOH和20mL H2O溶液中加入K2CO3(1.42g，10.3mmol)。将反应混合物加热到50℃过夜。在真空中浓缩反应混合物以除去大部分甲醇。残余物在H2O和EtOAc之间分配。将两层分离，用H2O和盐水洗涤有机层，在Na2SO4上干燥、过滤并真空浓缩。将残余物溶于20ml乙醚中并滴加2.0N HCl/Et2O(5.0mL，10.0mmol)。形成固体沉淀，将乙醚溶液滗出。用另外的Et2O洗涤固体，然后过滤分离，得到0.325g(64％产率)需要的产物。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.4(bs，2H)，7.75(s，H)，7.6(d，2H)，7.4(m，H)，7.2(m，1H)，6.95(s，1H)，4.6(m，3H)，4.4(m，4H)，4.0(t，2H)，3.65(t，2H)，3.2(s，3H)，3.0-3.2(m，3H)，2.65(s，3H)，1.6(m，2H)，1.8(m，2H).LCMS m/z：[M+H]+＝458。
实施例2
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[6-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基 -1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000136712300000252
A.1-(2-氨基-4-氟-3-甲基-苯基)-2-氯-乙酮
Figure BDA0000136712300000261
按照Glennon，R.A.et al.J.Med.Chem.1980，23，1222-1226所述的操作利用3-氟-2-甲基苯胺作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(CD3CN)δ7.65-7.60(m，H)，6.84(bs，2H)，6.44-6.38(m，H)，4.77(s，2H)，2.02(m，3H)。
B.6-氟-7-甲基-1H-吲哚
Figure BDA0000136712300000262
按照Glennon，R.A.et al.J.Med.Chem.1980，23，1222-1226所述的操作利用1-(2-氨基-4-氟-3-甲基-苯基)-2-氯-乙酮作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(CD3CN)δ9.32(bs，1H)，7.38-7.34(m，1H)，7.25-7.23(m，1H)，7.85-7.78(m，1H)，6.46-6.44(m，1H)，2.38(s，3H)。
C.6-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚
Figure BDA0000136712300000263
于室温下向6-氟-7-甲基-1H-吲哚(1.9g，12.8mmol)的20ml N，N-二甲乙酰胺溶液中加入氢化钠(369mg，14.61mmol)。在室温下搅拌得到的混合物30分钟。加入2-溴乙基甲醚(2.4ml，25.54mmol)，将得到的混合物在室温下搅拌过夜。用100mL水和50mL乙酸乙酯稀释混合物。有机相分离，再用50mL乙酸乙酯萃取水相。用盐水洗涤有机相，然后分离并干燥(MgSO4)。在真空中浓缩有机相，粗制残余物用快速SiO2柱色谱法纯化(用庚烷∶EtOAc＝95∶5洗脱)，得到2.2g(83％)标题化合物。1H NMR(CD3CN)δ7.37-7.32(m，1H)，7.12(d，1H)，6.87-6.80(m，1H)，6.40(d，H)，4.46(t，2H)，3.64(t，2H)，3.23(s，3H)，2.87(d，3H)。
D.2，2，2-三氟-1-[6-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酮
Figure BDA0000136712300000271
于0℃向6-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚(2.20g，10.62mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入三氟乙酸酐(1.8mL，12.94mmol)。于0℃搅拌得到的混合物直至反应完成。用100mL水稀释混合物，用50mL乙酸乙酯(x3)萃取水相。用盐水洗涤有机相，然后分离并干燥(MgSO4)。在真空中浓缩有机相，粗制残余物用快速SiO2柱色谱法纯化(用庚烷∶EtOAc＝95∶5洗脱)，得到2.95g(92％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(CD3CN)δ8.15-8.10(m，2H)，7.15-7.08(m，1H)，4.61(t，2H)，3.74(t，2H)，3.25(s，3H)，2.58(m，3H)。
E.6-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
Figure BDA0000136712300000272
对2，2，2-三氟-1-[6-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酮(2.77g，9.13mmol)的6.25N氢氧化钠(35mL，219mmol)溶液回流加热(～150℃)直至反应完成。将混合物冷却到室温，然后冷却到0℃。对混合物用6NHCl进行酸化，以达到pH～2-3。将悬浮液过滤，并用水(2x 15mL)淋洗滤饼。快速冷冻固体并冻干，得到2.17g(95％)标题化合物，为灰白色固体。1HNMR(DMSO-d6)：δ12.06(bs，1H)，7.96(s，1H)，7.90-7.85(m，1H)，7.02(t，H)，4.58(t，2H)，3.68(t，2H)，3.22(s，3H)，2.56(m，3H)。
F.2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-{1-[6-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3- 羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙酰胺
Figure BDA0000136712300000281
向6-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(626mg，2.49mmol)的二氯甲烷(40mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(601mg，3.13mmol)、1-羟基-苯并三唑(369mg，2.73mmol)和三乙胺(1.1mL，7.86mmol)。在室温下搅拌得到的混合物20分钟。加入2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-(哌啶-4-基)-苯基)-乙酰胺盐酸盐[实施例1B](936mg，2.75mmol)并在40℃加热4小时并冷却过夜至室温。将混合物倒入水中，有机层分离。水相用乙酸乙酯萃取(x3)。用盐水洗涤有机相，然后分离并干燥(MgSO4)。在真空中浓缩有机相，粗制残余物用快速SiO2柱色谱法纯化(用庚烷∶EtOAc＝15∶85洗脱)，得到1.31g(98％)标题化合物，为粘稠油状物。1H NMR(CD3CN)：δ8.01(bs，1H)，7.57-7.52(m，1H)，7.41(s，1H)，7.28-7.25(m，1H)，7.18-7.13(m，1H)，7.07-7.03(m，1H)，6.95-6.89(m，1H)，4.54-4.38(m，6H)，3.68(t，2H)，3.24(s，3H)，3.12-3.01(m，3H)，2.57(m，3H)，1.87-1.62(m，4H)。
G.[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[6-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲 基-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000136712300000282
向2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-{1-[6-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙酰胺(1.31g，2.44mmol)的甲醇∶水(11∶5)混合物的溶液中加入碳酸钾(3.38g，24.49mmol)。于室温下将得到的混合物搅拌过夜。真空中除去溶剂，水溶性残余物在乙酸乙酯和水之间分配。有机层分离，水相用乙酸乙酯萃取两次。合并所有的有机相，用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到粘稠油状物。向后一步中的油中加入HCl的二噁烷(10mL，40.0mmol)溶液，并搅拌20分钟。在真空中干燥混合物，残余物用乙醚研磨过夜。过滤悬浮液并用乙醚淋洗滤饼两次。在真空下干燥固体，得到758mg(65％)标题化合物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.29(bs，3H)，7.64(s，1H)，7.58-7.51(m，2H)，7.37(m，1H)，7.22(t，1H)，6.98(t，1H)，4.56(t，2H)，4.43(bd，2H)，4.00(m，2H)，3.68(m，2H)，3.22(s，3H)，3.16-3.06(m，3H)，2.56(s，3H)，1.82-1.60(m，4H)。
实施例3
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基 -1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000136712300000291
A.1-(2-氨基-5-氟-3-甲基-苯基)-2-氯-乙酮
Figure BDA0000136712300000292
按照与实施例2A类似的方式，以4-氟-2-甲基-苯胺作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(CD3CN)：δ7.32-7.28(m，1H)，7.13-7.09(m，1H)，6.51(bs，2H)，4.78(s，2H)，2.12(s，3H)。
B.5-氟-7-甲基-1H-吲哚
按照与实施例2B类似的方式，以1-(2-氨基-5-氟-3-甲基-苯基)-2-氯-乙酮作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(CD3CN)：δ9.32(bs，1H)，7.30(t，1H)，7.12-7.08(m，1H)，6.78-6.74(m，1H)，6.46-6.44(m，1H)，2.47(s，3H)。
C.5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚
Figure BDA0000136712300000301
按照与实施例1D类似的方式，以5-氟-7-甲基-1H-吲哚作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(CD3CN)：δ7.18(d，1H)，7.09-7.05(m，1H)，6.72-6.69(m，1H)，6.39(d，1H)，4.47(t，2H)，3.63(t，2H)，3.22(s，3H)，2.66(d，3H)。
D.2，2，2-三氟-1-[5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酮
Figure BDA0000136712300000302
按照与实施例2D类似的方式，以5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(CD3CN)：δ8.16(m，1H)，7.86-7.82(m，1H)，6.96-6.92(m，1H)，4.60(t，2H)，3.73(t，2H)，3.25(s，3H)，2.69(m，3H)。
E.5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
按照与实施例2E类似的方式，以2，2，2-三氟-1-[5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酮作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.08(bs，1H)，8.00(s，1H)，7.58-7.55(m，1H)，6.87(d，1H)，4.56(t，2H)，3.67(t，2H)，3.22(s，3H)，2.67(s，3H)。
F.2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-{1-[5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3- 羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙酰胺
Figure BDA0000136712300000311
按照与实施例2F类似的方式，以5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-羧酸和2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-(哌啶-4-基)-苯甲基)-乙酰胺盐酸盐作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(CD3CN)：δ8.17(bs，1H)，7.48(s，1H)，7.30-7.24(m，2H)，7.17-7.12(m，H)，7.06-7.00(m，1H)，6.79-6.75(m，1H)，4.53-4.49(m，4H)，4.37(d，2H)，3.66(t，2H)，3.23(s，3H)，3.19-3.01(m，3H)，2.66(m，3H)，1.84-1.61(m，4H)。
G.[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲 基-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000136712300000312
按照与实施例2G类似的方式，以2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-{1-[5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙酰胺作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.28(bs，3H)，7.71(s，1H)，7.56-7.54(m，1H)，7.37(m，1H)，7.27-7.20(m，2H)，6.87(d，1H)，4.56(m，2H)，4.42(br d，2H)，4.00(m，2H)，3.66(m，2H)，3.22(s，3H)，3.16-3.07(m，3H)，2.67(s，3H)，1.82-1.64(m，4H)。
实施例4
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基 -1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
A.1-(2-氨基-6-氟-3-甲基-苯基)-2-氯-乙酮
Figure BDA0000136712300000322
按照与实施例2A类似的方式，以5-氟-2-甲基-苯胺作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ7.15-7.10(m，1H)，6.49(bs，2H)，6.30(dd，1H)，4.74(s，2H)，2.12(s，3H)。
B.4-氟-7-甲基-1H-吲哚
Figure BDA0000136712300000323
按照与实施例2B类似的方式，以1-(2-氨基-6-氟-3-甲基-苯基)-2-氯-乙酮作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ8.12(bs，1H)，7.18(t，1H)，6.90-6.86(m，1H)，6.73-6.67(m，1H)，6.65-6.63(m，1H)，2.45(s，3H)。
C.4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚
Figure BDA0000136712300000324
按照与实施例2C类似的方式，以4-氟-7-甲基-1H-吲哚作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ7.02(d，1H)，6.80-6.76(m，1H)，6.66-6.60(m，1H)，6.54(d，1H)，4.48(t，2H)，3.65(t，2H)，3.28(s，3H)，2.63(d，3H)。
D.2，2，2-三氟-1-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酮
Figure BDA0000136712300000331
按照与实施例2D类似的方式，以4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(CD3CN)：δ8.14(m，1H)，7.10-7.05(m，1H)，6.93-6.86(m，1H)，4.63(t，2H)，3.72(t，2H)，3.25(s，3H)，2.66(m，3H)。
E.4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
Figure BDA0000136712300000332
按照与实施例2E类似的方式，以2，2，2-三氟-1-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酮作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：δ11.89(bs，1H)，7.98(s，1H)，6.95-6.91(m，1H)，6.82-6.76(m，1H)，4.59(t，2H)，3.66(t，2H)，3.22(s，3H)，2.63(s，3H)。
F.2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-{1-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3- 羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙酰胺
Figure BDA0000136712300000333
按照与实施例2F类似的方式，以4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-羧酸和2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-(哌啶-4-基)-苯甲基)-乙酰胺盐酸盐作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ7.31(s，1H)，7.15-7.10(m，2H)，7.03-6.97(m，1H)，6.91-6.84(m，2H)，6.75-6.68(m，1H)，4.53-4.46(m，4H)，3.70(t，2H)，3.31(s，3H)，3.1-3.02(m，4H)，2.66(m，3H)，1.74(bs，5H)。
G.[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲 基-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000136712300000341
按照与实施例2G类似的方式，以2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-{1-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙酰胺作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.33(bs，3H)，7.51(m，2H)，7.40-7.35(m，1H)，7.24-7.18(m，1H)，6.92-6.87(m，2H)，6.79-6.72(m，1H)，4.56(m，2H)，4.30(bs，2H)，4.00(dd，2H)，3.66(m，2H)，3.22(s，3H)，3.16-2.99(m，3H)，2.64(s，3)，1.73-1.60(m，4H)。
实施例5
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟 甲氧基-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
A.1-氟-2-硝基-4-三氟甲氧基苯和4-氟-2-硝基-1-三氟甲氧基苯
Figure BDA0000136712300000351
于0℃向1-氟-4-三氟甲氧基苯(31.57g，0.18mol)在浓H2SO4(100mL)的混合物中在10min的期间内滴加浓HNO3(30mL)。混合物在0℃搅拌了1h后，将其倒入冰中。用EtOAc萃取混合物。用H2O(3x)和盐水洗涤有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到38g(96％)产物，为1-氟-2-硝基-4-三氟甲氧基苯和4-氟-2-硝基-1-三氟甲氧基苯的混合物(～30/70，基于19F NMR)。1H NMR(CDCl3)：δ8.00-7.90和7.80-7.65(m，1H)，7.60-7.25(m，2H)；19F NMR(CDCl3)δ-57.59和-58.11(s，3F)，-109.07和-117.90(t，J＝6.2和d，J＝6.2，1F)。
B.2-氟-5-三氟甲氧基-苯胺和5-氟-2-三氟甲氧基苯胺
将1-氟-2-硝基-4-三氟甲氧基苯和4-氟-2-硝基-1-三氟甲氧基苯和阮内镍(2800)在MeOH(250mL)中的混合物在40psi的条件下氢化5h(或直到不再消耗H2为止)。将催化剂过滤掉，并在真空中浓缩滤液。将残余物重新溶解于CH2Cl2中，经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩，得到27.4g产品(深棕色液体)，为2-氟-5-三氟甲氧基-苯胺和5-氟-2-三氟甲氧基-苯胺的混合物(～30/70，基于19F NMR)。1H NMR(CDCl3)：δ7.15-6.90(m，1H)，6.70-6.30(m，2H)，3.60-4.25(br m，1H)；19F NMR(CDCl3)δ-57.77和-57.86(s，3F)，-113.83和-137.09(1H)；MS 196(M+1，100％)。
C.(5-氟-2-三氟甲氧基苯基)-氨基甲酸乙酯
在3min时间内向2-氟-5-三氟甲氧基-苯胺和5-氟-2-三氟甲氧基-苯胺(27.4g，0.14mol)以及吡啶(15.3mL)的THF(200mL)溶液中滴加氯甲酸乙酯(16.1mL，0.19mol)。继续加入吡啶和氯甲酸乙酯(～1.8当量)直到所有起始物质消失。反应混合物在H2O和EtOAc之间分配。将两层分离，用HCl(1M)、H2O和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(100/0到70/30)洗脱，得到22.66g(60％)产物，为黄色液体。1H NMR(CDCl3)：δ8.10-7.95(m，1H)，7.25-7.15(m，1H)，6.93(brs，1H)，6.80-6.65(m，1H)，4.27(q，J＝7.2Hz，2H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)；19FNMR(CDCl3)δ-58.53(s，3F)，-112.08(s，1F)；MS 309(M+CH3CN+1，100％)，268(M+1)。
D.(3-氟-2-碘-6-三氟甲氧基苯基)-氨基甲酸乙酯
于-78℃下，在10min时间内，向(5-氟-2-三氟甲氧基苯基)-氨基甲酸乙酯(1.0g，3.74mmol)的THF(20mL)溶液中滴加仲丁基锂(6.4mL，1.4M环己烷溶液，8.98mol)。1h后，在5min时间内滴加I2(1.3g，5.23mmol)的THF(7mL)溶液。30min后，用饱和NH4Cl终止反应并移去冷却浴。混合物在H2O和EtOAc之间分配。将两层分离，用H2O和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(100/0到70/30)洗脱，得到1.23g(83％)产物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.35-7.25(m，1H)，7.15-7.00(m，1H)，6.19(br s，1H)，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)；19F NMR(CDCl3)δ-57.54(s，3F)，-89.14(t，J＝6.2Hz，1F)；MS 435(M+CH3CN+1，100％)，394(M+1)。
E.(3-氟-6-三氟甲氧基-2-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-氨基甲酸乙酯
Figure BDA0000136712300000371
室温下，将(3-氟-2-碘-6-三氟甲氧基苯基)-氨基甲酸乙酯(480mg，1.22mmol)、TMS-乙炔(229μL，1.59mol)，TEA(256μL，1.83mmol)，CuI(12mg，5％mol)和双三苯基膦二氯化钯(43mg，5％mol)的混合物的脱气THF(10mL)溶液搅拌1h。加入更多的TMS-乙炔以促使反应完成。混合物在H2O和EtOAc之间分配。将两层分离，用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(100/0到80/20)洗脱，得到380mg(87％)产物，为棕色固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.30-7.15(m，1H)，7.05-6.95(m，1H)，6.33(br s，1H)，4.24(q，J＝7.1Hz，2H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，0.27(s，3H)；19F NMR(CDCl3)δ-57.54(s，3F)，-108.17(d，J＝6.2，1F)；MS 364(M+1，100％)。
F.4-氟-7-三氟甲氧基-1H-吲哚
将(3-氟-6-三氟甲氧基-2-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-氨基甲酸乙酯(390mg，1.07mmol)和KOH(600mg，10.7mmol)的t-BuOH(10mL)混合物在80℃下加热6h。真空除去溶剂，残余物在H2O和Et2O之间分配。将两层分离，用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(100/0到80/20)洗脱，得到176mg(75％)产物，为黄色澄清液体。1H NMR(CDCl3)：δ8.46(br，s，1H)，7.30-7.15(m，1H)，7.10-6.95(m，1H)，6.85-6.55(m，2H)；19F NMR(CDCl3)δ-57.75(s，3F)，-122.66(d，J＝9.0Hz，1F)。
G.4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H-吲哚
Figure BDA0000136712300000381
在室温下搅拌粉末KOH(200mg，3.56mmol)的DMSO(50mL)混合物10min。然后加入4-氟-7-三氟甲氧基-1H-吲哚(170mg，0.78mmol)的DMSO(5mL)溶液。30min后，加入2-甲氧基溴乙烷(147μL，1.56mmol)。在室温下搅拌反应混合物4h之后，反应混合物在H2O和Et2O之间分配。将两层分离，并用Et2O萃取水层一次。用H2O(2×)和盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥、过滤，并在真空中浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(100/0到50/50)洗脱，得到128mg(59％)产物，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3)：δ7.14(d，J＝3.1Hz，1H)，7.05-6.90(m，1H)，6.69(t，J＝1.2hz，1H)，6.59(d，J＝3.2Hz，2H)，4.45(t，J＝5.3Hz，2H)，3.69(t，J＝5.3Hz，2H)，3.30(s，3H)；19F NMR(CDCl3)δ-56.08(s，3F)，-123.48(d，J＝9.0Hz，1F)；MS 278(M+1，100％)。
H.2，2，2-三氟-1-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]- 乙酮
Figure BDA0000136712300000382
向4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H-吲哚(128mg，0.46mmol)的DMF(5mL)混合物中加入TFAA(77μL，0.55mmol)。在室温下搅拌该混合物2h。加入更多的TFAA(231μL，1.65mmol)，并在50℃下加热反应混合物过夜。混合物在H2O和EtOAc之间分配。将两层分离，用H2O和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(95/5到70/30)洗脱，得到120mg(69％)产物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.01(d，J＝1.6Hz，1H)，7.25-7.15(m，1H)，6.98(t，J＝0.9Hz，1H)，4.55(t，J＝4.8Hz，2H)，3.73(t，J＝5.0Hz，2H)，3.32(s，3H)；19F NMR(CDCl3)δ-56.79(s，3F)，-71.35(s，3F)，-108.13(d，J＝9.0Hz，1F)；MS 374(M+1，100％)。
I.4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸
将2，2，2-三氟-1-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]-乙酮(120mg，0.32mmol)的MeOH(5mL)和NaOH(5M，10mL)混合物在80℃下加热1h。将该混合物在真空下浓缩以除去甲醇。残余物用H2O稀释，然后用HCl(3M)酸化到pH 2。用EtOAc(2×)萃取酸化的混合物。用H2O和盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到79mg(76％)产物，为白色粉末。1H NMR(CDCl3)：δ7.97(s，1H)，7.20-7.10(m，1H)，6.90(t，J＝9.7Hz，1H)，4.50(t，J＝5.0Hz，2H)，3.72(t，J＝5.0Hz，2H)，3.32(s，3H)；19F NMR(CDCl3)δ-56.74(s，3F)，-113.47(s，1F)；MS 363(M+CH3CN+1)，322(M+1，100％)。
J.2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-{1-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H- 吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙酰胺
Figure BDA0000136712300000401
在室温下搅拌4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸(79mg，0.24mmol)，Et3N(74μL，0.52mmol)、2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-哌啶-4-基苯甲基)-乙酰胺盐酸盐(100mg，0.29mmol)和EDCI(60mg，031mmol)在CH2Cl2(20mL)中的混合物5h。混合物在H2O和CH2Cl2之间分配。将两层分离，用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(50/50到0/100)洗脱，得到127mg(87％)产物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.40(s，1H)，7.20-7.10(m，2H)，7.10-6.95(m，2H)，6.79(t，J＝0.6，1H)，6.69(br s，1H)，4.90(br s，1H)，4.55-4.35(m，4H)，3.95(br s，1H)，3.72(t，J＝5.1Hz，2H)，3.32(s，3H)，3.25-2.70(m，3H)，1.95-1.60(m，4H)；19F NMR(CDCl3)δ-56.81(s，3F)，-75.33(s，3F)，-119.00(s，1F)，-121.37(d，J＝9.3Hz，1F)；MS 608(M+1，100％)。
K.[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7- 三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000136712300000402
向2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-{1-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙酰胺(120mg，0.2mmol)在MeOH(20mL)中的混合物加入K2CO3水溶液(200mg，1.6mmol，溶于4mL H2O)。于室温下搅拌该混合物过夜。LC/MS表明反应已完成。在真空中浓缩反应混合物以除去大部分甲醇。残余物在H2O和EtOAc之间分配。将两层分离，用H2O和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。将残余物溶于Et2O，并加入HCl的Et2O(1.0M，1mL)溶液。得到的悬浮液在真空中浓缩，然后在真空中干燥5h得到85mg(83％)产物，为米色固体。1H NMR(CD3OD)：δ7.75-7.50(m，2H)，7.50-7.40(m，1H)，7.40-7.30(m，1H)，7.30-7.10(m，3H)，6.95-6.85(m，1H)，4.54(t，J＝5.0Hz，2H)，4.40-3.85(m，6H)，3.72(t，J＝5.1Hz，2H)，3.60-2.90(m，2H)，2.15-1.55(m，6H)；19F NMR(CD3OD)δ-58.47(s，3F)，-119.72(s，1F)，-123.00(d，J＝5.9Hz，1F)；MS 512(M+1，100％)。
实施例6
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基 -1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000136712300000411
A.1-(2-氨基-6-氯-3-甲基苯基)-2-氯-乙酮
Figure BDA0000136712300000412
按照与实施例2A类似的方式，以5-氯-2-甲基苯胺作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ7.05(d，1H)，6.69(d，2H)，4.89(bs，2H)，4.72(s，2H)，2.14(s，3H)。
B.4-氯-7-甲基-1H-吲哚
Figure BDA0000136712300000421
按照与实施例2B类似的方式，以1-(2-氨基-6-氯-3-甲基苯基)-2-氯-乙酮作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ8.15(bs，1H)，7.24(t，1H)，7.07-7.05(m，1H)，6.94-6.91(m，1H)，6.69-6.66(m，1H)，2.47(s，3H)。
C.4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚
Figure BDA0000136712300000422
按照与实施例2C类似的方式，以4-氯-7-甲基-1H-吲哚作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ7.12(d，1H)，7.00-6.97(m，1H)，6.84-6.82(m，1H)，6.59(d，1H)，4.51(t，2H)，3.68(t，2H)，3.30(s，3H)，2.67(d，3H)。
D.2，2，2-三氟-1-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酮
Figure BDA0000136712300000423
按照与实施例2D类似的方式，以4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ7.96(m，1H)，7.22.-7.19(m，1H)，7.00-6.98(m，1H)，4.59(t，2H)，3.72(t，2H)，3.31(s，3H)，2.68(m，3H)。
E.4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
Figure BDA0000136712300000424
按照与实施例2E类似的方式，以2，2，2-三氟-1-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酮作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：δ11.95(bs，1H)，7.98(s，1H)，7.08-7.06(m，1H)，6.96-6.93(m，1H)，4.59(t，2H)，3.65(t，2H)，3.22(s，3H)，2.66(m，3H)。
F.N-(3-{1-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4- 基}-4-氟-苯甲基)-2，2，2-三氟-乙酰胺
Figure BDA0000136712300000431
按照与实施例2F类似的方式，以4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-羧酸和2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-(哌啶-4-基)苯基)-乙酰胺盐酸盐作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ7.16-7.09(m，3H)，7.04-6.96(m，2H)，6.89-6.86(m，1H)，5.00(bs，2H)，4.52-4.49(m，2H)，4.46-4.42(m，2H)，3.68(t，2H)，3.30(s，3H)，3.19-3.06(m，3H)，2.92-2.83(m，1H)，2.68(m，3H)，1.91-1.63(m，4H)。
G.[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲 基-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000136712300000432
按照与实施例2G类似的方式，以N-(3-{1-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2，2，2-三氟-乙酰胺作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.38(br s，3H)，7.51(bs，2H)，7.40-7.36(m，1H)，7.24-7.17(m，1H)，7.03-7.00(m，1H)，6.93-6.91(m，1H)，4.77-4.73(m，1H)，4.57-4.54(m，2H)，4.18(bs，H)，4.01-3.97(m，2H)，3.65(t，2H)，3.21(s，3H)，3.10(bs，2H)，2.86(bs，1H)，2.66(s，3H)，1.81-1.62(m，4H)。
实施例7
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(1-丁基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H- 吲哚-3-基)-甲酮盐酸盐
A.1-丁基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚
Figure BDA0000136712300000441
按照与实施例1D所述类似的方式，但以7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚(0.636g，2.9mmol)作为起始物质、以正丁基溴作为烷基化剂得到标题化合物(0.780g，98％)。1H NMR(300MHz，(CDCl3)：δ7.27(s，1H)，7.07(d，1H)，6.83(d，1H)，6.56(d，1H)，4.27(t，2H)，1.82(m，2H)，1.32(m，2H)，0.94(t，3H)；19FNMR(CDCl3)δ-57.69(s，3F)，-136.80(s，1H)。
B：1-(1-丁基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮
Figure BDA0000136712300000442
按照与实施例1E所述类似的方式获得标题化合物(0.932g，93％)，但起始物质为1-丁基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚(0.780g，2.83mmol)。1H NMR(300MHz，(CDCl3)：δ7.27(s，1H)，7.07(d，1H)，6.83(d，1H)，6.56(d，1H)，4.27(t，2H)，1.82(m，2H)，1.32(m，2H)，0.94(t，3H)；19F NMR(CDCl3)δ-57.90(s，3F)，-71.10(s，3H)，-134.86(d，J＝12.9Hz，1H)。
C：1-丁基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸
Figure BDA0000136712300000451
于80℃加热1-(1-丁基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(23.4g，62.6mmol)在MeOH(100mL)和5M NaOH(100mL)中的混合物过夜。LC/MS表明反应已完成。将反应混合物冷却到室温，然后真空浓缩以除去大部分MeOH。将残余物溶解于H2O中，然后用Et2O洗涤一次。缓慢地用浓HCl将水层酸化到pH～2。用Et2O萃取酸化的悬浮液，用H2O和盐水洗涤有机萃取物，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。将残余物悬浮于DCM/庚烷(10/90)中。通过抽滤收集悬浮液中的白色粉末1-丁基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸(19.4g，96％)并在空气中干燥。1H NMR(CDCl3)：δ8.02(s，1H)，7.15-7.05(m，1H)，7.00-6.90(m，1H)，4.49(t，J＝5.0Hz，2H)，3.75(t，J＝4.9Hz，2H)，3.33(s，3H)；19F NMR(CDCl3)δ-57.74(s，3F)，-135.65(d，J＝11.3Hz，1F)；MS 361(M+CH3CN+1)，320(M+1，100％)。
D：N-{3-[1-(1-丁基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-4-氟 -苯甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺。
Figure BDA0000136712300000452
在室温下搅拌1-丁基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸(19.1g，59.6mmol)、Et3N(24.8mL，177.9mmol)、2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-哌啶-4-基苯甲基)-乙酰胺盐酸盐(26.4g，77.5mmol)和EDCI(17.1g，89.3mmol)在CH2Cl2(20mL)中的混合物过夜。TLC和LC/MS都表明反应已完成。混合物在H2O和CH2Cl2之间分配。将两层分离，用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(40/60到0/100)洗脱，得到36g(99％)标题化合物，为白色泡沫。1H NMR(CDCl3)：δ7.37(s，1H)，7.20-7.10(m，2H)，7.10-6.85(m，4H)，4.95(br s，1H)，4.60-4.35(m，4H)，3.90(brs，1H)，3.73(t，J＝5.0Hz，2H)，3.32(s，3H)，3.25-2.70(m，3H)，2.05-1.50(m，4H)；19F NMR(CDCl3)δ-57.54(s，3F)，-75.39(s，3F)，-119.31(s，1F)，-134.96(d，J＝11.3Hz，1F)；MS 608(M+1，100％)。
E：[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(1-丁基-7-氟-4-三氟甲氧基 -1H-吲哚-3-基)-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000136712300000461
按照与实施例2G类似的方式，以N-{3-[1-(1-丁基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-4-氟-苯甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.30(br s，2H)，7.79(s，1H)，7.49(d，1H)，7.40-7.38(m，1H)，7.20(t，1H)，7.18-7.02(m，2H)，4.32(t，2H)，4.01-3.95(m，2H)，3.19-3.09(m，4H)，1.80-1.74(m，2H)，1.70-1.60(m，4H)，1.30-1.20(m，2H)，0.89(t，J＝7.2Hz，3H).19F NMR(DMSO-d6)δ-56.76(s，3F)，-75.39(s，3F)，-119.29(s，1F)，-135.15(d，J＝12.9Hz，1F).MS 510(M+1，100％)。
实施例8
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4，7-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H- 吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000136712300000462
A.4，7-二氯-1H-吲哚-3-羧酸甲酯
Figure BDA0000136712300000471
按照Evans，D.A.et al.Org.Lett.2006，8，3351-3354给出的操作，以2，5-二氯硝基苯作为起始物质制得N-(2，5-二氯-苯基)-羟胺。按照Jih Ru Hwu et al.J.Org.Chem.1994，59，1577-1582中的操作，粗产物未经纯化直接用于下一步骤，得到标题化合物。1H NMR(CD3OD)：δ8.03(s，1H)，7.22-7.15(m，2H)，3.86(s，3H)。
B.4，7-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯
Figure BDA0000136712300000472
按照与实施例2C类似的方式，以4，7-二氯-1H-吲哚-3-羧酸甲酯作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ7.73(s，1H)，7.07(d，2H)，4.64(t，2H)，3.81(s，3H)，3.67(t，2H)，3.22(s，3H)。
C.4，7-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸
向4，7-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(285mg，0.94mmol)的THF∶MeOH∶H2O(1∶1∶1)(15mL)溶液中加入氢氧化锂水合物(270mg，6.43mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。真空中除去溶剂，水溶性残余物快速冷冻并冻干。用DCM∶MeOH(8∶2)研磨固体，过滤，滤液在真空中蒸发并真空干燥，得到标题化合物。1H NMR(CD3OD)：δ7.47(s，1H)，7.10-7.07(m，2H)，4.70(t，2H)，3.72(t，2H)，3.27(s，3H)。
D.N-(3-{1-[4，7-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4- 基}-4-氟-苯甲基)-2，2，2-三氟-乙酰胺
Figure BDA0000136712300000481
按照与实施例2F类似的方式，以4，7-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸和2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-哌啶-4-基苯甲基)-乙酰胺盐酸盐作为起始物质制得标题化合物。MS(ES+)：574，576 & 578([M+H]，×2″Cl″模式)。
E.[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4，7-二氯-1-(2-甲氧基-乙 基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000136712300000482
按照与实施例2G类似的方式，以N-(3-{1-[4-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2，2，2-三氟-乙酰胺作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.26(bs，3H)，7.64(s，1H)，7.49(br d，1H)，7.39-7.34(m，1H)，7.27-7.21(m，2H)，7.18-7.14(m，1H)，4.77-4.70(m，2H)，4.00(m，2H)，3.84(bs，2H)，3.70(t，2H)，3.22(s，3H)，3.13(bs，2H)，2.92-2.84(m，H)，1.89-1.63(m，4H)。
实施例9
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氯-4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H- 吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000136712300000491
A.7-氯-4-氟-1H-吲哚-3-羧酸甲酯
Figure BDA0000136712300000492
按照Evans，D.A.et al.Org.Lett.2006，8，3351-3354给出的操作，以2-氯-5-氟硝基苯作为起始物质制得N-(2-氯-5-氟苯基)-羟胺。粗制混合物未经任何纯化直接用于下一步。
按照Jih Ru Hwu et al.J.Org.Chem.1994，59，1577-1582中给出的操作，利用粗制的N-(2-氯-5-氟苯基)-羟胺制得标题化合物。1H  MR(CD3OD)：δ8.02(s，1H)，7.20(dd，1H)，6.87(dd，1H)，3.86(s，3H)。
B.7-氯-4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯
按照与实施例2C类似的方式，以7-氯-4-氟-1H-吲哚-3-羧酸甲酯作为起始物质制得标题化合物。1H MR(CDCl3)：δ7.74(s，1H)，7.07(dd，1H)，6.78(dd，1H)，4.64(t，2H)，3.81(s，3H)，3.69(t，2H)，3.24(s，3H)。
C.7-氯-4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸
Figure BDA0000136712300000501
按照与实施例10C类似的方式，以7-氯-4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(CD3OD)：δ7.62(s，1H)，7.09(dd，1H)，6.77-6.71(m，1H)，4.71(t，2H)，3.74(t，2H)，3.28(s，3H)。
D.N-(3-{1-[7-氯-4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4- 基}-4-氟-苯甲基)-2，2，2-三氟-乙酰胺
按照与实施例2F类似的方式，以7-氯-4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸和2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-哌啶-4-基苯甲基)-乙酰胺盐酸盐作为起始物质制得标题化合物。MS(ES+)：558&560([M+H]，×1″Cl″模式)。
E.[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氯-4-氟-1-(2-甲氧基-乙 基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000136712300000503
按照与实施例2G类似的方式，以N-(3-{1-[7-氯-4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2，2，2-三氟-乙酰胺作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.26(bs，3H)，7.66(s，1H)，7.53-7.50(m，1H)，7.39-7.34(m，1H)，7.26-7.22(m，2H)，6.93(dd，1H)，4.71(t，2H)，4.00(m，2H)，3.71(t，2H)，3.37(bs，3H)，3.22(s，3H)，3.16-3.08(m，2H)，1.82-1.52(m，4H)。
实施例10
4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲 氧基-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000136712300000511
A.4-氯-2-硝基-1-三氟甲氧基苯和1-氯-2-硝基-4-三氟甲氧基苯
Figure BDA0000136712300000512
于0℃、在5min的时间内向1-氯-4-三氟甲氧基苯(9.24g，47mol)在浓H2SO4(30mL)的混合物中滴加浓HNO3(10mL)。混合物在0℃搅拌了1h后，将其倒入冰中。加入更多的H2O，用EtOAc萃取得到的混合物。用H2O(3X)和盐水洗涤有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩，得到10.87g(95％)产物，为1-氯-2-硝基-4-三氟甲氧基苯和4-氯-2-硝基-1-三氟甲氧基苯(～50/50，基于19F NMR)。1H NMR(CDCl3)：δ8.05-7.95和7.85-7.70(m，1H)，7.70-7.55和7.50-7.35(m，2H)；19F NMR(CDCl3)δ-57.32和-57.84(s，3F)，-109.07和-117.90(t，J＝6.2Hz和d，J＝6.2Hz，1F)。
B.7-氯-4-三氟甲氧基-1H-吲哚
Figure BDA0000136712300000521
于-78℃、在10min的时间内向4-氯-2-硝基-1-三氟甲氧基苯和1-氯-2-硝基-4-三氟甲氧基苯(10.0g，41.4mmol)的THF(100mL)混合物中缓慢地加入乙烯基溴化镁(177mL，0.7M的THF溶液，124mmol)。在-78℃搅拌混合物1h之后，加入饱和NH4Cl，并移去冷却浴。反应混合物在H2O和EtOAc之间分配，将两层分离。用H2O和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤，并在真空中浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(100/0到70/30)洗脱，得到1.34g(13％)产物，为棕色油状物。1H NMR(CDCl3)：δ8.48(br，s，1H)，7.35-7.20(m，1H)，7.20-7.10(m，1H)，7.00-6.85(m，1H)，6.70-6.65(m，1H)；19FNMR(CDCl3)δ-57.41(s，3F)；MS 235(M+，100％)。
C.7-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚
Figure BDA0000136712300000522
在室温下搅拌7-氯-4-三氟甲氧基-1H-吲哚(1.34g，5.69mmol)、粉末KOH(1.59g，28.4mmol)在DMSO(10mL)中的混合物5min。加入2-甲氧基溴乙烷(803μL，8.53mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜之后，反应混合物在H2O和Et2O之间分配。将两层分离，并用Et2O(3X)萃取水层。用H2O和盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥、过滤，并在真空中浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(100/0到70/30)洗脱，得到1.16g(69％)产物，为澄清黄色液体。1H NMR(CDCl3)：δ7.20-7.05(m，2H)，6.95-6.85(m，1H)，6.60-6.55(m，1H)，4.45(t，J＝5.2Hz，2H)，3.69(t，J＝5.3Hz，2H)，3.29(s，3H)；19F NMR(CDCl3)δ-57.33(s，3F)；MS 248(100％)，293(M+，100％)。
D.1-[7-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟- 乙酮
Figure BDA0000136712300000531
将7-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚(1.16g，3.95mmol)和TFAA(1.65mL，11.8mmol)在DMF(20mL)中的混合物在45℃加热过夜。TLC表明转化率为～90％。加入更多的TFAA(～0.4mL)，在室温下继续搅拌反应混合物4h。然后，混合物在H2O和Et2O之间分配。将两层分离，用H2O和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(95/5到50/50)洗脱，得到1.13g(73％)产物，为绿色粘稠油状物。1H NMR(CDCl3)：δ8.05-8.00(m，1H)，7.34(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20-7.10(m，1H)，4.81(t，J＝4.8Hz，2H)，3.79(t，J＝4.8Hz，2H)，3.33(s，3H)；19F NMR(CDCl3)δ-58.33(s，3F)，-71.94(s，3F)；MS 390(M+1，100％)。
E.7-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸
Figure BDA0000136712300000532
将1-[7-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮(106mg，0.27mmol)在MeOH(10mL)和NaOH(5M，5mL)中的混合物在80℃下加热过夜。在真空下浓缩该混合物以除去甲醇。将残余物溶解于H2O中，然后用Et2O洗涤一次。用HCl(3M)将水层酸化到pH 2。用Et2O(2×)萃取酸化的混合物。用H2O和盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到59mg(64％)产物，为米色粉末。1H NMR(CDCl3)：δ8.02(s，1H)，7.23(s，1H)，7.15-7.05(m，1H)，4.76(t，J＝5.1Hz，2H)，3.78(t，J＝5.2Hz，2H)，3.33(s，3H)；19F NMR(CDCl3)：δ.-57.48(s，3F)；MS 379(M+CH3CN+1)，338(M+1，100％)。
F.N-(3-{1-[7-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基]-哌 啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2，2，2-三氟-乙酰胺
Figure BDA0000136712300000541
在室温下搅拌7-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸(59mg，0.18mmol)、Et3N(73μL，0.55mmol)、2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-哌啶-4-基苯甲基)-乙酰胺盐酸盐(77mg，0.23mmol)和EDCI(50mg，0.26mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物过夜。混合物在H2O和CH2Cl2之间分配。将两层分离，用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(50/50到0/100)洗脱，得到60mg(54％)产物，为白色粉末。1H NMR(CDCl3)：δ7.33(s，1H)，7.25-7.10(m，4H)，7.10-6.90(m，2H)，4.95(br s，1H)，4.70(t，J＝5.4Hz，2H)，4.46(d，J＝5.4Hz，2H)，3.95-3.60(m，3H)，3.31(s，3H)，3.25-3.00(m，2H)，3.00-2.75(m，1H)，2.05-1.50(m，4H)；19F NMR(CDCl3)δ-57.19(s，3F)，-75.39(s，3F)，-119.31(s，1F)；MS 624(M+1，100％)。
G.[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三 氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000136712300000551
向N-(3-{1-[7-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(60mg，0.096mmol)在MeOH(10mL)中的混合物加入K2CO3溶液(106mg，0.77mmol，溶于3mL H2O)。于室温下搅拌该混合物过夜。LC/MS表明反应已完成。反应混合物在真空中浓缩以除去大部分甲醇。残余物在H2O和EtOAc之间分配。将两层分离，用H2O和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。将残余物溶于Et2O，并加入HCl的Et2O(1.0M，2mL)溶液。得到的悬浮液在真空中浓缩，然后在真空中干燥得到37mg(68％)产物，为米色固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.26(br，s 3H)，7.71(s，1H)，7.55-7.45(m，1H)，7.45-7.30(m，2H)，7.30-7.1.5(m，1H)，7.15-7.05(m，1H)，4.90-4.55(m，3H)，3.99(d，J＝5.5Hz，2H)，3.90-3.60(m，3H)，3.23(s，3H)，3.20-2.70(m，3H)，1.95-1.45(m，4H)；19F NMR(DMSO-d6)：δ-56.31(s，3F)，-119.17(s，1F)；MS 528(M+1，100％)。
实施例11
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(1-丙基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H- 吲哚-3-基)-甲酮盐酸盐
A.1-丙基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚
Figure BDA0000136712300000552
按照与实施例1D所述类似的方式，不同的是，以7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚(1.118g，5.10mmol)作为起始物质、以正丙基溴作为烷基化剂得到标题化合物(0.48g，36％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.26(s，1H)，7.07(d，1H)，6.84(d，1H)，6.55(d，1H)，4.23(t，2H)，1.86(m，2H)，0.923(t，3H)；19F NMR(CDCl3)δ-57.69(s，3F)，-136.80(d，J＝12.9Hz，1F)。
B：1-(1-丙基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮
Figure BDA0000136712300000561
按照与实施例1E所述类似的方式获得标题化合物(0.400g，57％)，不同的是，起始物质为1-丙基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚(0.512g，1.96mmol)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.9(s，1H)，7.1-7.2(m，1H)，7.1-7.0，1H)，4.28(t，2H)，1.98(m，2H)，1.0(t，3H)；19F NMR(CDCl3)δ-58(s，3F)，-71(s，3F)，-134(s，1F)。
C：1-丙基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸
Figure BDA0000136712300000562
于100℃加热1-(1-丙基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-2，2，2-三氟-乙酮(0.787g，2.20mmol)在6.25N NaOH(15mL)中的混合物2小时，然后在3天内冷却到室温。将反应混合物冷却到室温，然后用H2O和CH2Cl2稀释。用CH2Cl2洗涤水层，然后缓慢地用浓HCl酸化到pH～3。利用抽滤收集固体沉淀并在空气中干燥，得到标题化合物(33％)。1H NMR(CDCl3)：δ12.13(s，1H)，8.23(s，1H)，7.16-7.12(m，2H)，4.31(t，J＝7.5Hz，2H)，1.80(m，2H)，0.84(t，J＝7.5Hz，3H)；19F NMR(CDCl3)：δ-56.74(s，3F)，-134.77(s，1F)。
D：N-{3-[1-(1-丙基-7-氟-4-三氟甲氢基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-4-氟 -苯甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺。
按照与实施例1G所述类似的方式获得标题化合物(0.360g，86％)，不同的是，起始物质为1-丙基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸(0.215g，0.70mmol)。1H NMR(CDCl3)：δ7.31(s，1H)，7.13-7.11(m，2H)，7.04(d，J＝9.6Hz，1H)，6.93-6.87(m，2H)，6.60(bs，1H)，4.49(d，J＝6Hz，2H)，4.24(t，J＝7.2Hz，2H)，4.95(br s，1H)，3.90(br s，1H)，3.10(m)，1.95(m，2H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)；19F NMR(CDCl3)：δ-57.71(s，3F)，-75.54(s，3F)，-119.20(s，1F)，-135.90(d，J＝12.9Hz，1F)。
E：[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(1-丙基-7-氟-4-三氟甲氧基 -1H-吲哚-3-基)-甲酮盐酸盐。
Figure BDA0000136712300000572
按照与实施例1H类似的方式，以N-{3-[1-(1-丙基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-4-氟-苯甲基}-2，2，2-三氟-乙酰胺作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.32(br s，2H)，7.80(s，1H)，7.48(d，J＝5.4Hz，1H)，7.39-7.38(m，1H)，7.25-7.22(t，1H)，7.21-7.7.06(m，2H)，4.29(t，J＝6.9Hz，2H)，3.99(d，2H)，3.11-3.07(m，2H)，3.06-2.80(bs，1H)，1.85-1.70(m，2H)，1.69-1.61(m，4H)，0.85(t，J＝7.5Hz，3H)；19F NMR(DMSO-d6)：δ-56.75(s，3F)，-119.35(s，1F)，-135.15(d，J＝12.9Hz，1F).MS 496(M+1，100％)。
实施例12
4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲 氧基-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
A.4-氯-7-三氟甲氧基-1H-吲哚
Figure BDA0000136712300000582
于-78℃、在10min的时间内向4-氯-2-硝基-1-三氟甲氧基苯和1-氯-2-硝基-4-三氟甲氧基苯(10.0g，41.4mmol，实施例10-A)的THF(100mL)混合物中缓慢地加入乙烯基溴化镁(177mL，0.7M的THF溶液，124mmol)。在-78℃搅拌混合物1h之后，加入饱和NH4Cl，并移去冷却浴。反应混合物在H2O和EtOAc之间分配，将两层分离。用H2O和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤，并在真空中浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(100/0到70/30)洗脱，得到1.51g(15％)产物，为棕色油状物。1H NMR(CDCl3)：δ8.48(br，s，1H)，7.35-7.20(m，1H)，7.15-6.95(m，2H)，6.75-6.65(m，1H)；19F NMR(CDCl3)：δ-57.51(s，3F)；MS 235(M+，100％)。
B.4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H-吲哚
Figure BDA0000136712300000591
在室温下搅拌4-氯-7-三氟甲氧基-1H-吲哚(1.51g，6.41mmol)、粉末KOH(1.80g，32.0mmol)在DMSO(15mL)中的混合物5min。加入2-甲氧基溴乙烷(1.2mL，12.8mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜之后，反应混合物在H2O和Et2O之间分配。将两层分离，并用Et2O(3X)萃取水层。用H2O和盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥、过滤，并在真空中浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(100/0到70/30)洗脱，得到1.11g(58％)产物，为澄清黄色油状物。1H NMR(CDCl3)：δ7.20(d，J＝3.2Hz，1H)，7.10-6.90(m，2H)，6.61(d，J＝3.1Hz，1H)，4.45(t，J＝5.2Hz，2H)，3.69(t，J＝5.2Hz，2H)，3.29(s，3H)；19F NMR(CDCl3)：δ-56.58(s，3F)；MS 248(100％)，293(M+)。
C.1-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟- 乙酮
Figure BDA0000136712300000592
将4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H-吲哚(1.11g，3.78mmol)和TFAA(1.42mL，0.2mmol)在DMF(15mL)中的混合物在40℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温并在室温下搅拌过夜。加入更多的TFAA(400μL)，并在60℃下加热反应混合物2h。然后，混合物在H2O和Et2O之间分配。将两层分离，用H2O和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(100/0到70/30)洗脱，得到0.89g(61％)产物，为绿色油状物。1H NMR(CDCl3)：δ8.03(s，1H)，7.35-7.20(m，1H)，7.20-7.10(m，1H)，4.55(t，J＝4.8Hz，2H)，3.72(t，J＝4.9Hz，2H)，3.31(s，3H)；19F NMR(CDCl3)：δ-56.56(s，3F)，-71.42(s，3F)；MS 390(M+1，100％)。
D.4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸
Figure BDA0000136712300000601
在80℃下将1-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮(890mg，2.28mmo])在MeOH(20mL)和NaOH(5M，10mL)中的混合物加热5h。将反应混合物冷却到室温，并在此温度下搅拌过夜。在真空中浓缩该混合物以除去甲醇。将残余物用H2O稀释，然后用Et2O洗涤一次。用Et2O(2×)萃取有机洗涤液。用HCl(3M)将合并的水层酸化到pH 1。用Et2O(2×)萃取酸化的混合物。用H2O和盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到620mg(80％)产物，为米色粉末。1H NMR(CDCl3)：δ8.02(s，1H)，7.35-7.15(m，1H)，7.10-7.05(m，1H)，4.50(t，J＝4.9Hz，2H)，3.71(t，J＝5.1Hz，2H)，3.31(s，3H)；19F NMR(CDCl3)：δ-56.52(s，3F)；MS 379(M+CH3CN+1)，338(M+1，100％)。
E.N-(3-{1-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基]-哌 啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2，2，2-三氟-乙酰胺
Figure BDA0000136712300000602
在室温下搅拌4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸(260mg，0.77mmol)、Et3N(322μL，2.31mmol)、2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-哌啶-4-基苯甲基)-乙酰胺盐酸盐(341mg，1.0mmol)和EDCI(221mg，1.15mmol)在CH2Cl2(20mL)中的混合物过夜。混合物在H2O和CH2Cl2之间分配。将两层分离，用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(50/50到0/100)洗脱，得到280mg(58％)产物，为白色粉末。1H NMR(CDCl3)：δ7.33(m，1H)，7.20-6.90(m，5H)，6.74(br s，1H)，5.00(m，1H)，4.60-4.35(m，4H)，3.90-3.55(m，3H)，3.30(s，3H)，3.25-3.00(m，2H)，3.00-2.75(m，1H)，2.10-1.55(m，4H)；19F NMR(CDCl3)：δ-56.58(s，3F)，-75.32(s，3F)，-118.91(s，1F)；MS 624(M+1，100％)。
F.[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三 氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000136712300000611
向N-(3-{1-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2，2，2-三氟-乙酰胺(270mg，0.43mmol)在MeOH(10mL)中的混合物加入K2CO3溶液(475mg，3.44mmol，溶于3mL H2O)。于室温下搅拌该混合物过夜。LC/MS表明反应已完成。在真空下浓缩反应混合物以除去大部分的甲醇。残余物在H2O和EtOAc之间分配。将两层分离，用H2O和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。将残余物溶于Et2O，并加入HCl的Et2O(1.0M，1mL)溶液。得到的悬浮液在真空中浓缩，然后在真空中干燥得到126mg(51％)产物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.36(br，s 3H)，7.71(s，1H)，7.60-7.45(m，1H)，7.45-7.30(m，1H)，7.35-7.10(m，3H)，4.75(br d，J＝13.1，1H)，4.48(t，J＝5.0，2H)，4.10-3.90(m，2H)，3.75-3.50(m，3H)，3.21(s，3H)，3.20-3.05(m，2H)，3.00-2.80(m，1H)，1.95-1.45(m，4H)；19F NMR(DMSO-d6)：δ-55.73(s，3F)，-119.37(s，1F)；MS528(M+1，100％)。
实施例13
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟 甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000136712300000621
A.7-氟-4-三氟甲基-1H-吲哚
Figure BDA0000136712300000622
于-78℃、在30min的时间内向1-氟-2-硝基-4-三氟甲基苯(3.27mL，23.3mmol)在THF(100mL)中的混合物缓慢地加入乙烯基溴化镁(100mL，0.7M的THF溶液，70mmol)。在-78℃搅拌混合物30min之后，加入饱和NH4Cl，并移去冷却浴。反应混合物在H2O和EtOAc之间分配，将两层分离。用H2O和盐水洗涤合并的有机层，经MgSO4干燥、过滤，并在真空中浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(100/0到50/50)洗脱，得到0.93g(19％)产物，为棕色油状物。1H NMR(CDCl3)：δ8.53(br，s，1H)，7.50-7.15(m，2H)，7.00-6.85(m，1H)，6.85-6.70(m，1H)；19F NMR(CDCl3)：δ-60.56(s，3F)，-129.63(d，J＝11.3Hz，1F)；MS 203(M+，100％)。
B.7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-吲哚
Figure BDA0000136712300000631
在室温下搅拌7-氯-4-三氟甲基-1H-吲哚(0.91g，4.48mmol)、粉末KOH(1.26g，22.4mmol)在DMSO(15mL)中的混合物中加入2-甲氧基溴乙烷(0.63mL，6.72mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜之后，反应混合物在H2O和Et2O之间分配。将两层分离，并用Et2O萃取水层。用H2O和盐水洗涤有机萃取物，经MgSO4干燥、过滤，并在真空中浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(100/0到50/50)洗脱，得到0.66g(56％)产物，为澄清黄色油状物。1H NMR(CDCl3)：δ7.40-7.20(m，2H)，6.95-6.85(m，1H)，6.66(br s，1H)，4.48(t，J＝5.2Hz，2H)，3.72(t，J＝5.1Hz，2H)，3.30(s，3H)；19F NMR(CDCl3)：δ-60.64(s，3F)，-130.33(d，J＝11.3Hz，1F)；MS 262(M+1，100％)。
C.2，2，2-三氟-1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-吲哚-3-基]-乙 酮
Figure BDA0000136712300000632
将7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-吲哚(660mg，2.53mmol)和TFAA(1.05mL，7.51mmol)在DMF(15mL)中的混合物在45℃加热3天。混合物在H2O和Et2O之间分配。将两层分离，用H2O和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(100/0到70/30)洗脱，得到0.30g(33％)产物，为浅绿色粉末。1H NMR(CDCl3)：δ8.07(d，J＝1.7Hz，1H)，7.68(dd，J＝4.6，8.5Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.8，11.4Hz，1H)，4.58(t，J＝4.6Hz，2H)，3.76(t，J＝4.3Hz，2H)，3.32(s，3H)；19F NMR(CDCl3)：δ-58.68(s，3F)，-72.32(s，3F)，-129.24(d，J＝14.1Hz，1F)；MS 338(M-19)，358(M+1，100％)。
D.7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-吲哚-3-羧酸
Figure BDA0000136712300000641
将2，2，2-三氟-1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酮(285mg，0.8mmol)在MeOH(15mL)和NaOH(5M，5mL)中的混合物在90℃下加热过夜。在真空中浓缩该混合物以除去甲醇。将残余物用H2O稀释，然后用EtOAc洗涤一次。用HCl(3M)将水层酸化到pH 2。用Et2O(2×)萃取酸化的混合物。用H2O和盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥、过滤并在真空下浓缩，得到170mg粗产物(含7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-吲哚-3-羧酸作为副产物)，为米色粉末。该物质未经进一步纯化即用于下一步。
E.2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-{1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-吲 哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙酰胺
Figure BDA0000136712300000642
在室温下，将7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-吲哚-3-羧酸(170mg，0.56mmol)、Et3N(234μL，1.68mmol)、2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-哌啶-4-基苯甲基)-乙酰胺盐酸盐(248mg，0.73mmol)和EDCI(160mg，0.83mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物搅拌过夜。混合物在H2O和EtOAc之间分配。将两层分离，用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(25/75到0/100)洗脱，得到93mg(28％)产物，为白色粉末。1H NMR(CDCl3)：δ7.50-7.35(m，1H)，7.35-7.25(m，1H)，7.15-7.05(m，2H)，7.05-6.90(m，2H)，6.65(br s，1H)，5.10-4.90(m，1H)，4.60-4.40(m，4H)，4.05-3.80(m，3H)，3.30(s，3H)，3.20-3.00(m，2H)，3.00-2.75(m，1H)，2.10-1.50(m，4H)；19F NMR(CDCl3)：δ-58.00和-59.17(总计3F)，-75.36(s，3F)，-118.5和-119.31(总计1F)，-129.30(s，1F)；MS 592(M+1，100％)。
F.[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三 氟甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000136712300000651
向2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-{1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙酰胺(85mg，0.14mmol)在MeOH(3mL)中的混合物加入K2CO3水溶液(158mg，溶于1.5mL H2O)。在室温下搅拌该混合物2天。在真空下浓缩反应混合物以除去大部分的甲醇。残余物在H2O和EtOAc之间分配。将两层分离，用H2O和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。将残余物溶于Et2O，并加入HCl的Et2O(1.0M，2mL)溶液。得到的悬浮液在真空中浓缩，然后在真空中干燥得到70mg(92％)产物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.33(br，s 3H)，7.78(s，1H)，7.60-7.45(m，2H)，7.45-7.30(m，1H)，7.30-7.15(m，2H)，4.80-4.65(m，1H)，4.60-4.45(m，2H)，4.10-3.95(m，2H)，3.75-3.65(m，3H)，3.21(s，3H)，3.15-3.05(m，2H)，2.95-2.75(m，1H)，1.95-1.75(m，1H)，1.75-1.55(m，3H)；19F NMR(DMSO-d6)：δ-55.33(s，3F)，-119.29(s，1F)，-127.56(d，J＝11.3Hz，1F)；MS 496(M+1，100％)。
实施例14
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-甲氢基-1-(2-甲氢基-乙基)-4- 三氟甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000136712300000661
A.2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-{1-[7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基 -1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙酰胺
Figure BDA0000136712300000662
从实施例13E的制备过程中作为副产物分离出标题化合物。1H NMR(CDCl3)：δ7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，7.25-7.15(m，1H)，7.15-7.05(m，2H)，7.05-6.90(m，1H)，6.68(br d，J＝8.3Hz，2H)，5.10-4.85(m，1H)，4.65-4.50(m，2H)，4.50-4.35(m，2H)，3.99(s，3H)，3.80-3.70(m，1H)，3.68(t，J＝5.3Hz，2H)，3.28(s，3H)，3.20-2.95(m，2H)，2.95-2.75(m，1H)，2.05-1.50(m，4H)；19F NMR(CDCl3)：δ-57.58和-58.83(总计3F)，-75.36(s，3F)；MS 604(M+1，100％)。
B.[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基)-4-三氟甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000136712300000671
向2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-{1-[7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙酰胺(55mg，0.091mmol)在MeOH(3mL)中的混合物加入K2CO3水溶液(100mg，溶于1.5mL H2O)。在室温下搅拌该混合物2天。在真空下浓缩反应混合物以除去大部分的甲醇。残余物在H2O和EtOAc之间分配。将两层分离，用H2O和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。将残余物溶于Et2O，并加入HCl的Et2O(1.0M，3mL)溶液。得到的悬浮液在真空中浓缩，然后在真空中干燥得到45mg(90％)产物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.27(br，s 3H)，7.75-7.30(m，4H)，7.30-7.15(m，1H)，6.89(d，J＝8.3Hz，1H)，4.85-4.65(m，1H)，4.65-4.45(m，2H)，4.10-3.85(m，5H)，3.80-3.50(m，3H)，3.21(s，3H)，3.15-2.95(m，2H)，2.90-2.65(m，1H)，1.95-1.40(m，4H)；19F NMR(DMSO-d6)：δ-56.83(s，3F)，-119.23(s，1F)；MS 508(M+1，100％)。
实施例15
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基 -1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000136712300000672
A.7-氟-4-甲基-1H-吲哚
Figure BDA0000136712300000681
于-78℃、在30min的时间内向1-氟-2-硝基-4-甲基苯(5.17g，33.3mmol)在THF(100mL)中的混合物缓慢地加入乙烯基溴化镁(100mL，1.0M的THF溶液，100mmol)。在-78℃搅拌混合物30min之后，加入饱和NH4Cl，并移去冷却浴。反应混合物在H2O和EtOAc之间分配，将两层分离。用H2O和盐水洗涤有机萃取物，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(100/0到50/50)洗脱，得到1.19g(13％)产物(包含～50％起始物质)，为棕色油状物。该粗制物质未经进一步纯化即用于下一步。1HNMR(CDCl3)：δ8.32(br，s，1H)，7.30-7.20(m，1H)，6.90-6.70(m，2H)，6.65-6.55(m，1H)，2.51(s，3)；19F NMR(CDCl3)：δ-138.96(s，3F)。
B.7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-1H-吲哚
Figure BDA0000136712300000682
在室温下，将7-氟-4-甲基-1H-吲哚(0.5g，3.35mmol)、粉末KOH(0.93g，16.7mmol)在DMSO(10mL)中的混合物搅拌5min。然后加入2-甲氧基溴乙烷(0.47mL，5.02mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜之后，反应混合物在H2O和Et2O之间分配。将两层分离，并用Et2O萃取水层。用H2O和盐水洗涤有机萃取物，经MgSO4干燥、过滤，并在真空中浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(100/0到70/30)洗脱，得到0.38g(54％)产物，为澄清黄色油状物。1H NMR(CDCl3)：δ7.11(d，J＝3.2Hz，1H)，6.85-6.70(m，2H)，6.47(t，J＝2.7Hz，1H)，4.44(t，J＝5.3Hz，2H)，3.72(t，J＝5.0Hz，2H)，3.30(s，3H)，2.48(s，3H)；19F NMR(CDCl3)：δ-139.71(t，J＝8.5Hz，1F)；MS 208(M+1，100％)。
C.2，2，2-三氟-1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酮
Figure BDA0000136712300000691
将7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-1H-吲哚(385mg，1.86mmol)和TFAA(0.69mL，5.02mmol)在DMF(6mL)中的混合物在40℃下加热过夜。混合物在H2O和Et2O之间分配。将两层分离，用H2O和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(100/0到50/50)洗脱，得到381mg(67％)产物，为黄色晶状固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.97(d，J＝1.5Hz，1H)，7.05-6.85(m，2H)，4.51(t，J＝4.9Hz，2H)，3.75(t，J＝4.9Hz，2H)，3.31(s，3H)，2.77(s，3H)；19F NMR(CDCl3)：δ-70.5(s，3F)，-138.82(d，J＝8.5Hz，1F)；MS 304(M+1，100％)。
D.7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
Figure BDA0000136712300000692
将2，2，2-三氟-1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酮(360mg，1.18mmol)在MeOH(15mL)和NaOH(5M，10mL)中的混合物在85℃下加热3h。在真空中浓缩该混合物以除去甲醇。将残余物用H2O稀释，然后用EtOAc洗涤一次。用HCl(3M)将水层酸化到pH 2。用EtOAc萃取酸化的混合物。用H2O和盐水洗涤有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到262mg(88％)产物，为米色粉末。1H NMR(CDCl3)：δ7.97(s，1H)，6.95-6.80(m，2H)，4.47(t，J＝5.0Hz，2H)，3.74(t，J＝5.1Hz，2H)，3.31(s，3H)，2.81(s，3H)；19F NMR(CDCl3)：δ-139.36(d，J＝5.6Hz，1F)；MS 252(M+1，100％)。
E.2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-{1-[7-氟-1-(2-甲氢基-乙基)-4-甲基-1H-吲哚-3- 羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙酰胺
Figure BDA0000136712300000701
在室温下，将7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(250mg，1.0mmol)，Et3N(418μL，3.0mmol)、2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-哌啶-4-基苯甲基)-乙酰胺盐酸盐(448mg，1.3mmol)和EDCI(286mg，1.5mmol)在CH2Cl2(15mL)中的混合物搅拌过夜。混合物在H2O和EtOAc之间分配。将两层分离，用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(50/50到0/100)洗脱，得到330mg(61％)产物，为白色粉末。1H NMR(CDCl3)：δ7.19(s，1H)，7.15-7.10(m，2H)，7.05-6.95(m，1H)，6.90-6.75(m，2H)，6.60(br s，1H)，5.15-4.70(br m，1H)，4.55-4.35(m，4H)，4.30-3.80(br m，1H)，3.71(t，J＝5.1Hz，2H)，3.29(s，3H)，3.20-2.75(m，3H)，2.48(s，3H)，2.05-1.55(m，4H)；19F NMR(CDCl3)：δ-75.33(s，3F)，-118.72(s，1F)，-139.25(d，J＝5.6Hz，1F)；MS 538(M+1，100％)。
F.[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-甲 基-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
向2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-{1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙酰胺(315mg，0.59mmol)在MeOH(5mL)中的混合物加入K2CO3水溶液(815mg，溶于5mL H2O)。于室温下搅拌该混合物过夜。在真空下浓缩反应混合物以除去大部分的甲醇。残余物在H2O和EtOAc之间分配。将两层分离，用H2O和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。将残余物溶于Et2O，并加入HCl的Et2O(1.0M，3mL)溶液。得到的悬浮液在真空中浓缩，然后在真空中干燥得到250mg(88％)产物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.29(br，s 3H)，7.60-7.50(m，2H)，7.45-7.30(m，1H)，7.30-7.15(m，1H)，6.95-6.75(m，2H)，4.95-4.45(m，1H)，4.44(d，J＝5.2Hz，2H)，4.25-3.70(m，3H)，3.67(t，J＝4.9Hz，2H)，3.21(s，3H)，3.20-2.70(m，3H)，2.39(s，3H)，1.95-1.45(m，4H)；19F NMR(DMSO-d6)：δ-119.43(s，1F)，-138.33(d，J＝11.3Hz，1F)；MS 442(M+1，100％)。
实施例16
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4，6-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H- 吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000136712300000721
A.4，6-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚
Figure BDA0000136712300000722
按照与实施例1D类似的方式，以4，6-二氯-1H-吲哚作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.25(m，H)，7.2(m，1H)，7.1(s，H)，6.6(m，1H)，4.2(t，2H)，3.7(t，2H)，3.3(s，3H).LCMS  m/z：[M+H]+＝244。
B.1-[4，6-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮
按照与实施例1E类似的方式，以4，6-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.0(s，1H)，7.35(m，2H)，4.3(t，2H)，3.7(t，2H)，3.3(s，3H).LCMS m/z：[M+H]+＝340。
C.4，6-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸
按照与实施例2E类似的方式，以1-[4，6-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.95(bs，H)，7.7(s，1H)，7.2(s，1H)，5.8(s，1H)，4.4(t，2H)，3.6(t，2H)，3.2(s，3H).LCMS m/z：[M+H]+＝288。
D.N-(3-{1-[4，6-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4- 基}-4-氟-苯甲基)-2，2，2-三氟-乙酰胺
按照与实施例1G类似的方式，以4，6-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.3(m，2H)，7.2(m，3H)，7.0(m，H)，6.8(bs，1H)，5.0(m，1H)，4.5(m，2H)，4.2(m，2H)，3.8(m，1H)，3.7(t，2H)，3.3(s，3H)，3.2(m，2H)，2.9(m，1H)，1.9(m，4H)，1.75(m，2H).LCMS m/z：[M+H]+＝544。
E.[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4，6-二氯-1-(2-甲氧基乙 基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000136712300000741
按照与实施例1H类似的方式，以N-(3-{1-[4，6-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2，2，2-三氟-乙酰胺作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.3(bs，2H)，7.8(s，1H)，7.7(s，1H)，7.5(m，1H)，7.35(m，H)，7.2(m，2H)，4.8(m，H)，4.4(t，2H)，4.0(m，2H)，3.6(m，3H)，3.3(s，3H)，3.2(m，2H)，2.9(m，H)，1.9-1.6(m，4H).LCMSm/z：[M+H]+＝478。
实施例17
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4，7-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H- 吲哚-3-基]-甲酮
A.4，7-二氟-1H-吲哚
Figure BDA0000136712300000743
于-78℃、在10min的时间内向1，4-二氟-2-硝基-苯(10mL，92.2mmol)在THF(80mL)中的混合物缓慢地加入乙烯基溴化镁(277mL，0.28mmol)。在-78℃搅拌混合物1h之后，加入饱和NH4Cl，并移去冷却浴。反应混合物在H2O和EtOAc之间分配，将两层分离。用H2O和盐水洗涤有机萃取物，经MgSO4干燥并在真空中浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(100/0到70/30)洗脱，得到1.14g(8％)产物，为棕色油状物。1H NMR(CDCl3)：δ8.40(br，s，1H)，7.21(t，J＝2.7Hz，1H)，6.90-6.70(m，1H)，6.70-6.60(m，2H)；19F NMR(CDCl3)：δ-127.15(m，1F)，-140.22(m，1F)。
A.4，7-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚
按照与实施例1D类似的方式，以4，7-二氟-1H-吲哚作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.2(m，H)，7.1(m，H)，7.0(s，H)，6.65(m，H)，6.55(m，H)，4.35(t，2H)，3.6(t，2H)，3.2(s，3H).LCMS m/z：[M+H]+＝212。
B.1-[4，7-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮
按照与实施例1E类似的方式，以4，7-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(CD-3OD，300MHz)：δ8.15(s，1H)，7.05(m，1H)，6.9(m，H)，4.75(t，2H)，3.7(t，2H)，3.3(s，3H).LCMS m/z：[M+H]+＝308。
C.4，7-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸
Figure BDA0000136712300000761
按照与实施例2E类似的方式，以1-[4，7-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.95(bs，1H)，6.8(m，2H)，4.45(t，2H)，3.75(t，2H)，3.3(s，3H).LCMS m/z：[M+H]+＝256。
D.N-(3-{1-[4，7-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4- 基}-4-氟-苯甲基)-2，2，2-三氟-乙酰胺
Figure BDA0000136712300000762
按照与实施例1G类似的方式，以4，7-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.6(s，1H)，7.2(m，1H)，7.1(m，2H)，6.95(m，1H)，6.85(m，1H)，4.45(m，2H)，4.3(m，2H)，3.65(m，3H)，3.3(m，2H)，3.2(s，3H)，2.95(m，3H)，1.6(m，3H).LCMSm/z：[M+H]+＝541。
E.[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4，7-二氟-1-(2-甲氧基乙 基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮
Figure BDA0000136712300000771
按照与实施例1H类似的方式，以N-(3-{1-[4，7-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2，2，2-三氟-乙酰胺作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.7(s，1H)，7.35(m，1H)，7.25(m，2H)，7.0(m，1H)，6.8(m，1H)4.5(m，3H)，3.6(m，2H)，3.25(m，2H)，3.3(s，3H)，2.9(m，3H)，1.9-1.6(m，3H).LCMS m/z：[M+H]+＝445。
实施例18
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4，6-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H- 吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
A.4，6-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚
Figure BDA0000136712300000773
按照与实施例1D类似的方式，以4，6-二氟-1H-吲哚作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.2(m，1H)，7.1(m，1H)，6.85(s，1H)，6.5(m，2H)，4.2(t，2H)，3.7(t，2H)，3.3(s，3H).LCMS m/z：[M+H]+＝212。
B.1-[4，6-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮
Figure BDA0000136712300000781
按照与实施例1E类似的方式，以4，6-二氟-1-1H-吲哚作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.5(s，1H)，7.65(m，1H)，7.1(m，1H)，4.5(t，2H)，3.7(t，2H)，3.2(s，3H).LCMS m/z：[M+H]+＝308。
C.4，6-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸
Figure BDA0000136712300000782
按照与实施例2E类似的方式，以1-[4，6-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ12.05(s，1H)，8.05(s，1H)，7.4(m，1H)，6.95(m，1H).4.4(t，2H)，3.6(t，2H)，3.2(s，3H).LCMS m/z：[M+H]+＝256。
D.N-(3-{1-[4，6-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4- 基}-4-氟-苯甲基)-2，2，2-三氟-乙酰胺
Figure BDA0000136712300000791
按照与实施例1G类似的方式，以4，6-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.6(s，1H)，7.4(m，1H)，7.3(m，1H)，7.1(m，2H)，6.9，(m，1H)，4.4(m，4H)，3.8(m，1H)，3.7(t，2H)，3.3(m，2H)，3.2(s，3H)，3.0(m，2H)，2.9，1.75(m，2H)，1.65(m，2H).LCMS m/z：[M+H]+＝542。
E.[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4，6-二氟-1-(2-甲氧基-乙 基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000136712300000792
按照与实施例1H类似的方式，以N-(3-{1-[4，6-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2，2，2-三氟-乙酰胺作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.6(s，1H)，7.35(m，1H)，7.25(m，2H)，7.0(m，1H)，6.8(m，1H)4.5(m，3H)，3.3(m，2H)，3.2(s，3H)，2.9(m，2H)，1.9-1.6(m，4H).LCMS m/z：[M+H]+＝445。
实施例19
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4，5-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H- 吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
A.(3，4-二氟-苯基)-氨基甲酸乙酯
Figure BDA0000136712300000802
在30s时间内，向3，4-二氟-苯胺(1.0g，7.45mmol)和吡啶(751μL，9.29mmol)的THF(10mL)溶液滴加氯甲酸乙酯(888μL，9.29mmol)。于室温下搅拌该混合物30min。反应混合物在H2O和EtOAc之间分配。将两层分离，用HCl(1M)、H2O和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩，得到1.43g(95％)产物，为棕色固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.45-7.35(m，1H)，7.07(q，J＝8.9Hz，1H)，7.00-6.90(m，1H)，6.55(br s，1H)，4.23(q，J＝7.1Hz，2H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)；19F NMR(CDCl3)：δ-135.33(m，1F)，-143.85(brm，1F)；MS 243(M+CH3CN+1，100％)，202(M+1)。
B.(3，4-二氟-2-碘-苯基)-氨基甲酸乙酯
于-78℃下，在10min时间内，向(3，4-二氟-苯基)-氨基甲酸乙酯(0.5g，2.49mmol)的THF(7mL)溶液中滴加仲丁基锂(4.3mL，1.4M环己烷溶液，5.98mol)。1h后，在5min时间内滴加I2(0.78g，2.99mmol)的THF(5mL)溶液。30min后，用饱和NH4Cl终止反应并移去冷却浴。混合物在H2O和EtOAc之间分配。将两层分离，用H2O和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(100/0到70/30)洗脱，得到0.36g(44％)产物，为白色固体。1H NMR(CDCl3)：δ7.95-7.75(m，1H)，7.18(q，J＝9.3Hz，1H)，6.88(br s，1H)，4.26(q，J＝7.1Hz，2H)，1.34(t，J＝7.1Hz，3H)；19F NMR(CDCl3)：δ-111.17(m，1F)，-140.23(s，1F)；MS 327(M+1，100％)。
C.(3，4-二氟-2-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-氨基甲酸乙酯
Figure BDA0000136712300000811
室温下，将(3，4-二氟-2-碘-苯基)-氨基甲酸乙酯(309mg，0.94mmol)、TMS-乙炔(401μL，2.82mol)、TEA(263μL，1.89mmol)、CuI(14mg，5％mol)和双三苯基膦二氯化钯(II)(33mg，5％mol)混合物的脱气THF(10mL)溶液搅拌5h。混合物在H2O和EtOAc之间分配。将两层分离，用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(100/0到70/30)洗脱，得到222mg(79％)产物，为黄色油状物。1H NMR(CDCl3)：δ7.90-7.80(m，1H)，7.26(br s，1H)，7.11(q，J＝9.5Hz，1H)，，4.25(q，J＝7.1Hz，2H)，1.33(t，J＝7.1Hz，3H)，0.32(s，3H)；19F NMR(CDCl3)：δ-132.73(m，1F)，-144.40(m，1F)；MS 298(M+1，100％)。
D.4，5-二氟-1H-吲哚
Figure BDA0000136712300000812
将(3，4-二氟-2-三甲基甲硅烷基乙炔基-苯基)-氨基甲酸乙酯(220mg，0.7407mmol)和KOH(332mg，5.927mmol)的t-BuOH(10mL)混合物在70℃下加热过夜。真空除去溶剂，残余物在H2O和Et2O之间分配。将两层分离，用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(100/0到50/50)洗脱，得到71mg(62％)产物，为透明棕色固体。1H NMR(CDCl3)：δ8.20(br，s，1H)，7.30-7.15(m，1H)，7.10-6.95(m，2H)，6.70-6.60(m，1H)；19F NMR(CDCl3)：δ-147.78(m，1F)，-155.94(m，1F)。
E.4，5-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚
Figure BDA0000136712300000821
按照与实施例1D类似的方式，以4，5-二氟-1H-吲哚作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.05(m，2H)，6.6(m，H)，6.45(m，1H)，4.4(t，2H)，3.6(t，2H)，3.2(s，3H).LCMS m/z：[M+H]+＝212。
F.1-[4，5-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮
Figure BDA0000136712300000822
按照与实施例1E类似的方式，以4，5-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.5(s，1H)，7.65(m，1H)，7.1(m，1H)，4.5(t，2H)，3.7(t，2H)，3.2(s，3H).LCMS m/z：[M+H]+＝308。
G.4，5-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸
Figure BDA0000136712300000823
按照与实施例2E类似的方式，以1-[4，5-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ8.0(s，1H)，7.3(m，1H)，7.1(m，1H)，5.8(s，1H)，4.4(t，2H)，3.7(t，2H)，3.3(s，3H).LCMS m/z：[M+H]+＝256。
H.N-(3-{1-[4，5-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4- 基}-4-氟-苯甲基)-2，2，2-三氟-乙酰胺
Figure BDA0000136712300000831
按照与实施例1G类似的方式，以4，5-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.6(s，1H)，7.3(m，1H)，7.2(m，1H)，7.1(m，1H)，4.5(m，4H)，3.8(m，1H)，3.7(t，2H)，3.3(m，2H)，3.2(s，3H)，3.0(m，2H)，2.9，1.75(m，2H)，1.65(m，2H).LCMSm/z：[M+H]+＝542。
I.[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4，5-二氟-1-(2-甲氧基乙 基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
按照与实施例1H类似的方式，以N-(3-{1-[4，5-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2，2，2-三氟-乙酰胺作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ7.6(s，1H)，7.35(m，1H)，7.25(m，2H)，7.0(m，1H)，6.8(m，1H)4.5(m，3H)，3.3(m，2H)，3.25(m，3H)，3.3(s，3H)，3.2(m，2H)，2.9(m，H)，1.9-1.6(m，4H).LCMS m/z：[M+H]+＝445。
实施例20
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5，6-二甲氧基-1-(2-甲氧基-乙 基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
A.5，6-二甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚
Figure BDA0000136712300000842
按照与实施例1D类似的方式，以5，6-二甲氧基-1H-吲哚作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.1(s，H)，7.0(m，1H)，6.8(s，H)，6.4(m，1H)，4.2(t，2H)，3.95(d，6H)，3.7(t，2H)，3.3(s，3H).LCMS m/z：[M+H]+＝236。
B.1-[5，6-二甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮
Figure BDA0000136712300000843
按照与实施例1E类似的方式，以5，6-二甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.9(m，2H)，6.9(s，H)，4.3(t，2H)，4.0(d，6H)，3.75(t，2H)，3.3(s，3H).LCMS m/z：[M+H]+＝332。
C.5，6-二甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸
Figure BDA0000136712300000851
按照与实施例2E类似的方式，以1-[5，6-二甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-2，2，2-三氟-乙酮作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ11.8(bs，H)，7.8(s，H)，7.5(s，1H)，7.2(s，1H)，4.4(t，2H)，3.8(d，6H)，3.6(t，2H)，3.3(s，3H).LCMS m/z：[M+H]+＝280。
D.N-(3-{1-[5，6-二甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4- 基}-4-氟-苯甲基)-2，2，2-三氟-乙酰胺
Figure BDA0000136712300000852
按照与实施例1G类似的方式，以5，6-二甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.3(m，2H)，7.2(m，2H)，7.1(m，H)，6.8(s，1H)，6.7(bs，H)，4.6(m，2H)，4.5(m，2H)，4.2(m，2H)，3.9(s，6H)，3.7(m，2H)，3.3(s，3H)，3.1(m，3H)，1.9(m，2H)，1.8(m，2H).LCMS m/z：[M+H]+＝566。
E.[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5，6-二甲氧基-1-(2-甲氧基乙 基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000136712300000861
按照与实施例1H类似的方式，以N-(3-{1-[5，6-二甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2，2，2-三氟-乙酰胺作为起始物质制得标题化合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)：δ8.3(bs，2H)，7.6(m，2H)，7.4(m，H)，7.2(m，3H)，4.5(m，2H)，4.4(m，2H)，4.3(m，2H)，4.0(m，2H)，3.8(d，6H)，3.6(m，2H)，3.3(s，3H)，3.2(m，3H)，1.9-1.6(m，4H).LCMS m/z：[M+H]+＝470。
实施例21
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-4-三氟甲氧基-1-(2-三氟甲 氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000136712300000862
A.2，2，2-三氟-1-(7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙酮
Figure BDA0000136712300000863
在40℃下，将7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚(645mg，2.94mmol)和TFAA(1.64mL，11.7mmol)在DMF(10mL)中的混合物搅拌过夜。该混合物在水和Et2O之间分配。将两层分离，用饱和Na2CO3、水和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。将米色的粉末悬浮于CH2Cl2和庚烷。在真空中浓缩悬浮液并在空气中干燥。反应的产率为680mg(73％)。1H NMR(DMSO-d6)：δ13.69(bs，1H)，8.60(d，J＝1.8Hz，1H)，7.40-7.20(m，2H)；19FNMR(DMSO-d6)：δ-56.86(s，3F)，-70.38(s，3F)，-131.18(d，J＝8.5Hz，1F)；MS 316(M+1)。
B.7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸
Figure BDA0000136712300000871
将2，2，2-三氟-1-(7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(200mg，0.63mmol)在MeOH(2mL)和5M NaOH(10mL)中的混合物在140℃下加热。不时加入水以补偿损失的溶剂。8小时后，将混合物冷却到室温。混合物在水和Et2O之间分配。将两层分离，水层用冰浴冷却。加入50％乙酸直到pH～4。用EtOAc(2×)萃取酸化的水层。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到87mg(52％)产物，为米色粉末。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.75(bs，1H)，12.10(bs，1H)，8.14(s，1H)，7.20-7.00(m，2H)；19F NMR(DMSO-d6)：δ-56.62(s，3F)，-132.83(d，J＝11.3Hz，1F)；MS 264(M+1)。
C.7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯
Figure BDA0000136712300000872
在7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸(80mg，0.3mmol)的MeOH(20mL)溶液中通入HCl气体30s。于室温下搅拌该混合物过夜。在真空中浓缩混合物，并将混合物悬浮到CH2Cl2和庚烷中。从真空中浓缩该悬浮液至干，得到70mg(84％)产物，为浅黄色粉末。1H NMR(CDCl3)：δ8.85(bs，1H)，8.03(d，J＝2.4Hz，1H)，7.15-7.05(m，1H)，7.05-6.90(m，1H)，3.91(s，3H)；19FNMR(CDCl3)：δ-57.84(s，3F)，-135.57(d，J＝8.5Hz，1F)；MS 278(M+1)。
D.7-氟-4-三氟甲氧基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯
Figure BDA0000136712300000881
在室温下，将7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(70mg，0.25mmol)和NaH(～20mg，60％油分散系)在THF(5mL)中的混合物搅拌5min。加入三氟-甲磺酸2-三氟甲氧基-乙酯(J.Org.Chem 2001，66，1061-1062)(98μg，0.38mmol)。于室温下搅拌该混合物30min。加入饱和NH4Cl，混合物在水和EtOAc之间分配。将两层分离，用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(80/20)洗脱，得到84mg(86％)产物，为浅黄色薄膜。1H NMR(CDCl3)：δ7.86(s，1H)，7.15-7.05(m，1H)，7.05-6.90(m，1H)，4.60(t，J＝5.1Hz，2H)，4.32(t，J＝5.1Hz，2H)，3.90(s，3H)；19F NMR(CDCl3)：δ-57.79(s，3F)，-60.72(s，3F)，-136.73(d，J＝8.5Hz，1F)；MS 390(M+1)。
E.7-氟-4-三氟甲氧基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸
Figure BDA0000136712300000891
将7-氟-4-三氟甲氧基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(80mg，0.21mmol)在MeOH(5mL)和NaOH(1.0M，5mL)水溶液中的混合物在30℃下搅拌过夜。在真空中浓缩该混合物以除去有机溶剂。残余物在水和EtOAc之间分配。将两层分离，水层用浓HCl酸化至pH～2。用EtOAc萃取酸化的水层。用水和盐水洗涤有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到68mg(86％)产物，为白色粉末。1H NMR(CDCl3)：δ7.97(s，1H)，7.15-7.05(m，1H)，7.05-6.95(m，1H)，4.63(t，J＝5.1Hz，2H)，4.34(t，J＝5.1Hz，2H)；19F NMR(CDCl3)：δ-58.70(s，3F)，-61.63(s，3F)，-137.15(d，J＝14.1Hz，1F)；MS 376(M+1)。
D.2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-[1-[7-氟-4-三氟甲氧基-1-(2-三氟甲氧基-乙 基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙酰胺
Figure BDA0000136712300000892
在室温下，将7-氟-4-三氟甲氧基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(60mg，0.16mmol)、Et3N(45μL，0.32mmol)、2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-哌啶-4-基苯甲基)-乙酰胺盐酸盐(658mg，0.19mmol)和EDCI(46mg，0.24mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物搅拌过夜。混合物在H2O和EtOAc之间分配。将两层分离，用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(50/50到0/100)洗脱，得到80mg(75％)产物，为白色粉末。1H NMR(CDCl3)：δ7.31(s，1H)，7.20-7.10(m，2H)，7.10-6.85(m，3H)，6.69(br s，1H)，5.15-4.70(br m，1H)，4.65-4.55(m，2H)，4.55-4.40(m，2H)，4.35-4.25(m，2H)，3.95-3.60(m，1H)，3.30-2.70(m，3H)，2.10-1.50(m，4H)；19F NMR(CDCl3)：δ-58.45(s，3F)，-61.56(s，3F)，-76.32(s，3F)，-120.03(s，1F)，-137.86(d，J＝11.3Hz，1F)；MS 662(M+1，100％)。
E.[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-4-三氟甲氧基-1-(2-三 氟甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000136712300000901
向2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-{1-[7-氟-4-三氟甲氧基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙酰胺(70mg，0.11mmol)在MeOH(5mL)中的混合物加入K2CO3水溶液(700mg，溶于3mL H2O)。在室温下搅拌该混合物7h。在真空下浓缩反应混合物以除去大部分的甲醇。残余物在H2O和EtOAc之间分配。将两层分离，用H2O和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。将残余物溶于Et2O，并加入HCl的Et2O(1.0M，3mL)溶液。得到的悬浮液在真空中浓缩，然后在真空中干燥得到45mg(70％)产物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.38(br，s 3H)，7.82(s，1H)，7.55-7.30(m，2H)，7.30-7.00(m，3H)，4.90-4.60(m，3H)，4.55-4.40(m，2H)，4.10-3.90(m，1H)，3.90-3.55(m，1H)，3.25-2.60(m，3H)，2.00-1.50(m，4H)；19F NMR(DMSO-d6)：δ-57.54(s，3F)，-59.68(s，3F)，-120.09(s，1F)，-135.43(d，J＝8.5Hz，1F)；MS 567(M+1，100％)。
实施例22
4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氟-7-甲基-1-(2-三氟甲氧基-乙 基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000136712300000911
A.2，2，2-三氟-1-(4-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酮
Figure BDA0000136712300000912
在室温下，将4-氟-7-甲基-1H-吲哚(650mg，4.35mmol)和TFAA(1.7mL，12.2mmol)在DMF(20mL)中的混合物搅拌30min。该混合物在水和Et2O之间分配。将两层分离，用饱和Na2CO3、水和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩，得到690mg(73％)粗产物，为米色粉末。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.09(bs，1H)，8.43(d，J＝1.2Hz，1H)，7.20-6.80(m，2H)，2.50(s，3H)；19F NMR(DMSO-d6)：δ-70.05(s，3F)，-112.55(d，J＝8.5Hz，1F)；MS246(M+1)。
B.4-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
Figure BDA0000136712300000913
将2，2，2-三氟-1-(4-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酮(100mg，0.41mmol)在MeOH(2mL)和5M NaOH(10mL)中的混合物在140℃下加热45min。不时加入水以补偿溶剂损失。将混合物冷却到室温。混合物在水和Et2O之间分配。将两层分离，将水相在冰浴中冷却。加入冰醋酸直到pH～4。用EtOAc(2×)萃取酸化的水层。用水和盐水洗涤合并的有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到55mg(69％)产物，为略带粉红色的粉末。1H NMR(DMSO-d6)：δ12.2(bs，1H)，11.86(bs，1H)，8.00(d，J＝3.1Hz，1H)，7.00-6.85(m，1H)，6.85-6.70(m，1H)，2.44(s，3H)；19F NMR(DMSO-d6)：δ-117.25(d，J＝8.5Hz，1F)；MS 194(M+1)。
C.4-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯
在4-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(50mg，0.26mmol)的MeOH(20mL)溶液中通入HCl气体30s。于室温下搅拌该混合物过夜。在真空中浓缩混合物，并将混合物悬浮到CH2Cl2和庚烷中。真空浓缩该悬浮液至干，得到50mg(92％)产物，为紫色粉末。1H NMR(CDCl3)：δ8.51(bs，1H)，7.93(s，1H)，7.05-6.90(m，1H)，6.90-6.85(m，1H)，3.91(s，3H)，2.47(s，3H)；19F NMR(CDCl3)：δ-116.39(d，J＝11.3Hz，1F)；MS 208(M+1)。
D.4-氟-7-甲基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯
在室温下，将4-氟-7-甲基-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(45mg，0.22mmol)和NaH(～20mg，60％油分散系)在THF(5mL)中的混合物搅拌5min。加入三氟-甲磺酸2-三氟甲氧基-乙酯(J.Org.Chem 2001，66，1061-1062)(100μg，0.38mmol)。于室温下搅拌该混合物30min。加入饱和NH4Cl，混合物在水和EtOAc之间分配。将两层分离，用盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(80/50到50/50)洗脱，得到30mg(42％)产物，为米色粉末。1H NMR(CDCl3)：δ7.75(s，1H)，7.00-6.90(m，1H)，6.90-6.75(m，1H)，4.67(t，J＝5.6Hz，2H)，4.26(t，J＝5.6Hz，2H)，3.89(s，3H)，2.64(s，3H)；19F NMR(CDCl3)：δ-60.76(s，3F)，-115.36(d，J＝5.6Hz，1F)；MS 320(M+1)。
E.4-氟-7-甲基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸
Figure BDA0000136712300000931
将4-氟-7-甲基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸甲酯(25mg，0.078mmol)在MeOH(5mL)和NaOH(3.0M，5mL)水溶液中的混合物在40℃下搅拌4h。在真空中浓缩该混合物以除去有机溶剂。残余物在水和EtOAc之间分配。将两层分离，水层用浓HCl酸化至pH～2。用EtOAc萃取酸化的水层。用水和盐水洗涤有机萃取物，经MgSO4干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到21mg(88％)产物，为白色粉末。1H NMR(CDCl3)：δ7.89(s，1H)，7.05-6.90(m，1H)，6.90-6.80(m，1H)，4.70(t，J＝5.6Hz，2H)，4.28(t，J＝5.6Hz，2H)，2.66(s，3H)；19F NMR(CDCl3)：δ-60.79(s，3F)，-115.78(s，1F)；MS306(M+1)。
D.2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-{1-[4-氟-7-甲基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H-吲 哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙酰胺
Figure BDA0000136712300000941
在室温下，将4-氟-7-甲基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羧酸(18mg，0.059mmol)、Et3N(25μL，0.17mmol)、2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-哌啶-4-基苯甲基)-乙酰胺盐酸盐(24mg，0.071mmol)和EDCI(17mg，0.089mmol)在CH2Cl2(5mL)中的混合物搅拌过夜。真空浓缩反应混合物。在硅胶柱上纯化粗产物，用庚烷/EtOAc(50/50到0/100)洗脱，得到29mg(83％)产物，为白色粉末。1H NMR(CDCl3)：δ7.26(s，1H)，7.20-7.10(m，2H)，7.10-6.95(m，1H)，6.95-6.85(m，1H)，6.80-6.70(m，1H)，6.61(br s，1H)，5.20-4.70(br m，1H)，4.70-4.60(m，2H)，4.55-4.40(m，2H)，4.30-4.15(m，2H)，4.10-3.80(m，1H)，3.30-2.80(m，3H)，2.65(s，3H)，2.10-1.50(m，4H)；19F NMR(CDCl3)：δ-60.69(s，3F)，-75.35(s，3F)，-119.02(s，1F)，-123.63(s，1F)；MS 592(M+1，100％)。
E.4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氟-7-甲基-1-(2-三氟甲氧基 -乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐
Figure BDA0000136712300000942
向2，2，2-三氟-N-(4-氟-3-{1-[4-氟-7-甲基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙酰胺(25mg，0.042mmol)在MeOH(5mL)中的混合物加入K2CO3水溶液(29mg，溶于3mL H2O)。在室温下搅拌该混合物4h，然后在40℃搅拌1h。在真空下浓缩反应混合物以除去大部分的甲醇。残余物在H2O和EtOAc之间分配。将两层分离，用H2O和盐水洗涤有机层，经MgSO4干燥、过滤并真空浓缩。将残余物溶于Et2O，并加入HCl的Et2O(1.0M，2mL)溶液。得到的悬浮液在真空中浓缩，然后在真空中干燥得到14mg(62％)产物，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)：δ8.32(br，s 3H)，7.60(s，1H)，7.55-7.45(m，1H)，7.40-7.30(m，1H)，7.30-7.10(m，1H)，7.00-6.85(m，1H)，6.85-6.70(m，1H)，4.90-4.60(m，3H)，4.50-4.30(m，2H)，4.20-4.05(m，1H)，4.05-3.90(m，2H)，3.30-2.70(m，3H)，2.63(s，3H)，1.90-1.60(m，4H)；19F NMR(DMSO-d6)：δ-59.63(s，3F)，-120.33(s，1F)，-125.01(s，1F)；MS 496(M+1，100％)。
生物活性
本发明化合物的性质由以下结果证明：1)其β-类胰蛋白酶抑制功效(IC50和Ki值)。
体外测试操作
如背景技术部分所说明，类胰蛋白酶的所有作用都取决于其催化活性，因此，抑制其催化活性的化合物则将可能抑制类胰蛋白酶的作用。这一催化活性的抑制可通过体外酶分析和细胞测定来量度。
类胰蛋白酶抑制活性使用经分离的人肺类胰蛋白酶或在酵母细胞中表达的重组人β类胰蛋白酶来证实。利用分离的天然酶或表达的酶得到基本上相当的结果。该测定操作采用96孔微量培养板(Costar 3590)，利用L-焦谷氨酰基-L-脯氨酰基-L-精氨酸-对硝基苯胺(S2366：Quadratech)作为底物(基本上如McEuen et.al.Biochem Pharm，1996，52，pages 331-340所述)。测定在室温下用0.5mM底物(2x Km)进行，微量培养板在405nm波长用酶标仪(Beckman Biomek Plate reader)读取。
类胰蛋白酶初步筛选的材料和方法(显色分析法)
测定缓冲液
50mM Tris(pH 8.2)、100mM NaCl、0.05％Tween 20、50μg/mL肝素。
底物
S2366(2.5mM储备液)。
酶
纯化的重组β类胰蛋白酶310μg/mL储备液。
分析规程(单点测定)
●每孔中加入60μL稀释的底物(最终在测定缓冲溶液中的浓度为500μM)
●一式两份加入化合物，最终浓度为20μM，体积为20μL
●加入酶，最终浓度为50ng/mL，体积为20μL
●每孔总体积为100μL
●短暂搅动以混合，并在室温下避光培养30分钟
●在405nM读取吸收率
每板有以下对照：
总计：60μL底物、20μL缓冲液(最终DMSO浓度为0.2％)、20μL酶
非特异性：60μL底物、40μL缓冲液(含有0.2％DMSO)
总计：60μL底物、20μL缓冲液(不含DMSO)、20μL酶
非特异性：60μL底物、40μL缓冲液(不含DMSO)
分析规程(IC 50 和K i 测定)
分析规程基本上与上面相同，不同的是，化合物一式两份按下面的浓度加入：0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10μM(所有稀释均由人工进行)。对每次分析，无论是单点分析或IC50测定，均使用标准化合物以便获得IC50用于比较。利用IC50值，可利用下面的公式计算Ki值：Ki＝IC50/(1+[底物]/Km)。
下列实验数据代表了抑制活性，由本申请各实施例的Ki值表示。以下的具体实施方案是代表性的，并非是对其相关的等价物进行限制。
Figure BDA0000136712300000961
Figure BDA0000136712300000971
本发明在范围上不为本申请所述的特定实施方案所限制。实际上，除了本申请所述的实施方案之外，对于本领域技术人员来说，根据上面的说明以及附图，本发明的各种变化形式将变得显而易见。这样的变化形式也旨在落入随附的权利要求的范围内。
本申请引用了各种各样的出版物，将其公开内容全文引入本申请作为参考。

Claims (18)

1.式I化合物：
Figure FDA0000136712290000011
其中在每种情况下，取代基R1、R2、R3和R4中的每个独立选自：氢、甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基，使得正好有两个取代基为氢。
X选自：键、CH2和O；
Y选自：CH3和CF3；
条件是，当R1为F，R2和R3为H，R4为三氟甲氧基，且X为O时，Y不能为CH3；
或其前药、药学上可接受的盐，或溶剂化物。
2.权利要求1的化合物，其中：
X为O且Y为CH3；
X为CH2且Y为CH3；
X为键且Y为CH3；或
X为O且Y为CF3。
3.权利要求1的化合物，其中：
R1为CH3，R2为H，R3为Cl且R4为H；
R1为CH3，R2为F，R3为H且R4为H；
R1为CH3，R2为H，R3为F且R4为H；
R1为CH3，R2为H，R3为H且R4为F；
R1为OCF3，R2为H，R3为H且R4为F；
R1为CH3，R2为H，R3为H且R4为Cl；
R1为F，R2为H，R3为H且R4为OCF3；
R1和R4为Cl，且R2和R3为H；
R1为Cl，R2为H，R3为H且R4为F；
R1为Cl，R2为H，R3为H且R4为OCF3；
R1为OCF3，R2为H，R3为H且R4为Cl；
R1为F，R2为H，R3为H且R4为CF3；
R1为OCH3，R2为H，R3为H且R4为CF3；
R1为F，R2为H，R3为H且R4为CH3；
R1和R3为H，且R2和R4为Cl；
R1和R4为F，且R2和R3为H；
R1和R3为H，且R2和R4为F；
R1和R2为H，且R3和R4为F；或
R1和R4为H，且R2和R3为OCH3。
4.权利要求2的化合物，其中：
R1为CH3，R2为H，R3为Cl且R4为H；
R1为CH3，R2为F，R3为H且R4为H；
R1为CH3，R2为H，R3为F且R4为H；
R1为CH3，R2为H，R3为H且R4为F；
R1为OCF3，R2为H，R3为H且R4为F；
R1为CH3，R2为H，R3为H且R4为Cl；
R1为F，R2为H，R3为H且R4为OCF3；
R1和R4为Cl，且R2和R3为H；
R1为Cl，R2为H，R3为H且R4为F；
R1为Cl，R2为H，R3为H且R4为OCF3；
R1为OCF3，R2为H，R3为H且R4为Cl；
R1为F，R2为H，R3为H且R4为CF3；
R1为OCH3，R2为H，R3为H且R4为CF3；
R1为F，R2为H，R3为H且R4为CH3；
R1和R3为H，且R2和R4为Cl；
R1和R4为F，且R2和R3为H；
R1和R3为H，且R2和R4为F；
R1和R2为H，且R3和R4为F；或
R1和R4为H，且R2和R3为OCH3。
5.权利要求1的化合物，其选自：
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[6-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮；
[4-(5-氨基甲基-4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]-甲酮；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(1-丁基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-甲酮盐酸盐；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4，7-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氯-4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(1-丙基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-甲酮盐酸盐；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4，6-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4，7-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4，6-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4，5-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5，6-二甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮盐酸盐；
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-4-三氟甲氧基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮；以及
[4-(5-氨基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氟-7-甲基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮。
6.治疗患有或易患需要通过抑制类胰蛋白酶来改善的生理病症的患者的方法，包括：对该患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
7.权利要求6的方法，其中所述生理病症选自：炎性疾病、关节软骨破坏疾病、眼结膜炎、春季结膜炎、炎性肠病、哮喘、过敏性鼻炎、间质性肺病、纤维化、慢性阻塞性肺病、硬皮病、肺纤维化、肝硬化、心肌纤维化、神经纤维瘤、肥厚性瘢痕、皮肤病症、与动脉粥样硬化斑块破裂有关的病症、牙周病、糖尿病性视网膜病、肿瘤生长、过敏反应、多发性硬化症、消化性溃疡以及合胞体病毒感染。
8.权利要求6的方法，其中所述生理病症为炎性疾病。
9.权利要求8的方法，其中所述炎性疾病为关节炎症、炎性肠病、关节炎、类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、痛风性关节炎、创伤性关节炎、风疹性关节炎、牛皮癣关节炎、哮喘或骨关节炎。
10.权利要求8的方法，其中所述炎性疾病为炎性肠病。
11.权利要求6的方法，其中所述生理病症为慢性阻塞性肺病。
12.权利要求6的方法，其中所述生理病症为哮喘。
13.权利要求6的方法，其中所述生理病症为皮肤病症。
14.权利要求13的方法，其中皮肤病症选自：特应性皮炎、牛皮癣和湿疹。
15.治疗患有哮喘的患者的方法，包括对患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物和第二化合物的组合，所述第二化合物选自：β肾上腺素能激动剂、抗胆碱能剂、抗炎皮质类固醇、白三烯受体拮抗剂、脂肪氧合酶抑制剂、磷酸二酯酶-4抑制剂，以及抗炎剂。
16.权利要求15的方法，其中药物的施用是为了使得权利要求1的化合物优先分布到肺组织中而不是血浆中。
17.包含治疗有效量的权利要求1的化合物及其药学上可接受的载体的药物组合物。
18.权利要求17的药物组合物，进一步包含治疗有效量的选自以下的第二化合物：β肾上腺素能激动剂、抗胆碱能剂、抗炎皮质类固醇、白三烯受体拮抗剂、脂肪氧合酶抑制剂、磷酸二酯酶-4抑制剂，以及抗炎剂。
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