JP2013502425A

JP2013502425A - 二置換［４−（５−アミノメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１ｈ−インドール−３−イル］−メタノン

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Publication number: JP2013502425A
Application number: JP2012525655A
Authority: JP
Inventors: ヨーン−ミー・チョイ−スレデスキ; チャールズ・ジェイ・ガルドナー; グイエン・リヤーン; グレゴリー・ビー・ポーリ; パトリック・ウェイ−クォック・シュム; グレゴリー・ティー・ストクロサ; ジーチュヨン・ジャオ
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2009-08-20
Filing date: 2010-08-18
Publication date: 2013-01-24
Also published as: FR2955324A1; ES2437164T3; MX2012001043A; KR20120065343A; US20120142735A1; WO2011022449A1; EP2480232B1; TW201111359A; CN102470132A; DK2480232T3; RU2012110397A; TWI488850B; HK1167605A1; UY32852A; BR112012003603A2; CA2770766C; EP2480232A1; AR077884A1; CA2770766A1; MY156278A

Abstract

この発明は、式Ｉの化合物；又は前記化合物のプロドラッグ、製薬学的に許容される塩、又は溶媒和物に及ぶ。更にこの発明は、医薬的に有効な量の式Ｉの化合物と、製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物を対象とする。更にこの発明は、この化合物を、トリプターゼを含む組成物に導入することを含んでなる、トリプターゼの阻害剤としての式Ｉの化合物の使用を対象とする。これに加えて、この発明は、トリプターゼの阻害による改善を必要とする生理学的状態に罹患しているか、又は曝されている患者を処置するための式Ｉの化合物の使用であって、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含んでなる、上記使用を対象とする。この発明はまた、式Ｉの化合物の製造を対象とする。

Description

二置換［４−（５−アミノメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン
発明の分野
この発明は、二置換［４−（５−アミノメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン化合物、その製造、そうした化合物を含む医薬組成物、その使用、及びその中間体を対象とする。

本発明の背景
マスト細胞媒介型炎症状態、特に喘息について公衆衛生上の懸念が高まりつつある。喘息は、気管及び気管支の免疫特異性アレルゲン及び一般化した化学的又は物理的刺激の双方に対する過剰反応が漸進的に進行することによってしばしば特徴付けられ、これによって慢性炎症が引き起こされる。ＩｇＥ受容体を担持している白血球、特にマスト細胞及び好塩基球は、気管支の上皮及びその下にある平滑筋組織に存在する。こうした白血球は、まず、吸入された特異的な抗原がＩｇＥ受容体に結合することによって活性化され、次いでいくつかのケミカルメディエーターを放出する。例えば、マスト細胞の脱顆粒によって、プロテオグリカン、ペルオキシダーゼ、アリールスルファターゼＢ、キマーゼ、及びトリプターゼの放出がなされ、この結果、細気管支狭窄を引き起こす。

トリプターゼは、マスト細胞分泌顆粒に保持され、ヒトマスト細胞の主要なプロテアーゼである。トリプターゼは、血管拡張及び気管支拡張ニューロペプチドの分解（非特許文献１、２及び３）、及びヒスタミンに対する気管支応答の調節（非特許文献４）を含む、種々の生物学的プロセスに関与している。

結果的に、トリプターゼ阻害剤は、抗炎症剤として（非特許文献５）、特に慢性喘息の処置（非特許文献６）有用でありえ、そしてまた、アレルギー性鼻炎（非特許文献７）、炎症性腸疾患（非特許文献８）、乾癬（非特許文献９）、結膜炎（非特許文献１０）、アトピー性皮膚炎（非特許文献１１）、関節リウマチ（非特許文献１２）、骨関節炎（非特許文献１３）、痛風性関節炎、リウマチ性脊椎炎、及び関節軟骨破壊疾患を処置又は防止する際に有用でありうる。

これに加えて、トリプターゼは、線維芽細胞の強力な分裂促進因子であることが示され、喘息における肺線維症及び間質性肺疾患に関与していることが示唆されている（非特許文献１４）。

それゆえ、トリプターゼ阻害剤は、線維性状態、例えば、線維症、硬皮症、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経線維腫及び肥厚性瘢痕を処置又は予防する際に有用でありうる（非特許文献１５）。

これに加えて、トリプターゼ阻害剤は、心筋梗塞、脳卒中、狭心症及びアテローム硬化性プラーク破綻の他の帰結（非特許文献１６）を処置し、又は予防する際に有用でありうる（非特許文献１７）。

トリプターゼはまた、続いてコラゲナーゼを活性化するプロストロメリシンを活性化させることが見出されており、それによってそれぞれ、軟骨及び歯周結合組織の破壊が開始される。

それゆえ、トリプターゼ阻害剤は、関節炎、歯周病、糖尿病性網膜症、及び腫瘍増殖を処置又は予防する際に有用でありうる（非特許文献１８）。また、トリプターゼ阻害剤は、アナフィラキシー（非特許文献１９）、多発性硬化症（非特許文献２０）、消化性潰瘍及び合胞体ウイルス感染症（syncytial viral infections）を処置又は予防する際に有用でありうる。

式（Ａ）

の化合物によるものとして表されている置換アリールメチルアミン、その製造、こうした化合物を含んでいる医薬組成物、及びトリプターゼを阻害することによって調節することができる疾患状態の処置におけるその医薬使用は、特許文献１中に報告されている。特許文献１中には、次の式の化合物が具体的に開示されている。

しかしながら、特許文献１には、そのフェニルモイエティ上のアミノメチル基に対してパラ位が更にフルオロ基で置換されている前記の［（アミノメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［インドリル］−メタノンの種類については全く開示されていない。更に、特許文献１は、カルボニルに結合している芳香族炭素以外では、そのインドールモイエティ中の芳香族炭素が置換されている、たった１個の［（アミノメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［インドリル］−メタノン化合物だけを開示しており；その場合、より具体的には、インドールの５の位置がメトキシによって置換されている化合物のみである。

非特許文献２１には、トリプターゼ阻害剤として３つのタイプの［（アミノメチル−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノンが開示されている。

１つのタイプの阻害剤は、カルボニルに結合している芳香族炭素以外では、そのインドールモイエティ中の芳香族炭素のどれも置換されておらず、一方、インドールの窒素は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、プロピル、イソブチル、ブチル、ヘキシル、２−メトキシエチル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルメチル、３−ピリジル、２−チアゾール、アセチル、チオフェン−２−カルボニル、ベンゼンスルホニル、又はメタンスルホニルのようなＲ¹によって置換されている、式Ｂ：

の化合物を対象としている。

第二のタイプの阻害剤は、インドールの窒素は、水素によってのみ置換されており、かつカルボニルに結合している芳香族炭素以外では、そのインドールモイエティ中の１つの芳香族炭素は、４、５、６、又は７の位置でメチルのようなＲによって置換されているか、又は７の位置でフルオロのようなＲによって置換されている、式Ｃ：

の化合物を対象としている。

第三のタイプの阻害剤は、カルボニルに結合している芳香族炭素以外では、そのインドールモイエティ中の１つの芳香族炭素は、７の位置でメチルによって置換されており、かつインドールの窒素は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、又は２−メトキシエチルのようなＲ¹によって置換されている、式Ｄ：

の化合物を対象としている。

非特許文献２１はまた、５又は７の位置のインドールにおける芳香族炭素上の置換は、忍容性を示したが、４又は６の位置の置換では活性が低い化合物が提供されたことが開示されている。

特許文献１、又は非特許文献２１中には、（１）このフェニルモイエティ上のアミノメチル基に対してパラ位が、更にフルオロ基で置換されているか；（２）インドールの窒素が２−メトキシエチルによって置換されているか；又は（３）カルボニルに結合している芳香族炭素以外では、そのインドールモイエティ中の２つ又はそれより多い芳香族炭素が置換されている、具体的にトリプターゼ阻害剤として価値のある医薬特性を有しているトリプターゼ阻害剤を含むインドールについての開示は存在しない。こうした化合物は、トリプターゼ阻害剤を投与することによって改善することができる状態、例えば、血管拡張及び気管支拡張ニューロペプチドの分解に関連する、マスト細胞媒介型炎症状態、炎症、及び疾患又は障害に罹患している患者を処置するのに直ちに有用性を有し、セミカルバジド感受性アミンオキシダーゼ（ＳＳＡＯ）代謝に対する易罹病性を減少させべきである。

米国特許第６９７７２６３号

Caughey, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 244, pages 133-137 Franconi, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1988, 248, pages 947-951 Tam, et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol., 1990, 3, pages 27-32 Sekizawa, et al., J. Clin. Invest., 1989, 83, pages 175-179 K Rice, P.A. Sprengler, Current Opinion in Drug Discovery and Development, 1999, 2(5), pages 463-474 M.Q. Zhang, H. Timmerman, Mediators Inflamm., 1997, 112, pages 311-317 S. J. Wilson et al, Clin. Exp. Allergy, 1998, 28, pages 220-227 S.C. Bischoff et al, Histopathology, 1996, 28, pages 1-13 A. Naukkarinen et al, Arch. Dermatol. Res., 1993, 285, pages 341-346 A.A.Irani et al, J. Allergy Clin. Immunol., 1990, 86, pages 34-40 A. Jarvikallio et al, Br. J. Dermatol., 1997, 136, pages 871-877 L.C Tetlow et al, Ann. Rheum. Dis., 1998, 54, pages 549-555 M.G. Buckley et al, J. Pathol., 1998, 186, pages 67-74 Ruoss et al., J. Clin. Invest., 1991, 88, pages 493-499 J.A. Cairns and A.F. Walls, J. Clin. Invest., 1997, 99, pages 1313-1321 other consequences of atherosclerotic plaque rupture M. Jeziorska et al, J. Pathol., 1997, 182, pages 115-122 W.J. Beil et al, Exp. Hematol., (1998) 26, pages 158-169 L.B. Schwarz et al, J. Clin. Invest., 1995, 96, pages 2702-2710 M. Steinhoff et al, Nat. Med. (N. Y.), 2000, 6(2), pages 151-158 Bioorg. Med. Chem. Lett. 15, 2734 (2005)

本発明の概要
この発明は、式Ｉ：

の化合物又はプロドラッグ、製薬学的に許容される塩、又は前記化合物の溶媒和物に及ぶ。

本明細書中に引用されている各特許資料及び他の参考文献の内容は、引用によって全体として本明細書中に組み込まれる。

特定の実施態様では、この発明は、それぞれの置換基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、各場合ごとに、独立しており、これらの置換基のうちで正確に２個が水素であるように、水素、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、及びトリフルオロメトキシから成る群より選択され、
Ｘは、結合、ＣＨ₂及びＯから成る群より選択され；
Ｙは、ＣＨ₃及びＣＦ₃から成る群より選択され；
但し、Ｒ₁がＦであり、Ｒ₂及びＲ₃がＨであり、Ｒ₄がトリフルオロメトキシであり、かつＸがＯであるときは、ＹはＣＨ₃であることはできないということを条件とする、
式Ｉの化合物、又はそのプロドラッグ、製薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物を含む。

更に、この発明は、医薬的に有効な量の式Ｉの化合物と、製薬学的に許容される担体を
含んでなる医薬組成物を対象とする。

更に、この発明は、化合物を、トリプターゼ受容体阻害剤を含む組成物に導入することを含んでなる、トリプターゼ阻害剤としての式Ｉの化合物の使用を対象とする。これに加えて、この発明は、治療的に有効な量の請求項１の化合物を患者に投与することを含んでなる、トリプターゼ阻害剤での改善を必要とする生理学的な状態に罹患しているか、又は罹患する可能性のある患者を処置するための式Ｉの化合物の使用を対象とする。

この発明はまた、式Ｉの化合物の製造、及びそこでの有用な中間体を対象とする。

この発明の局面、特徴及び利点は、下記の詳細な説明からより一層理解されるところであるが、該説明は単なる例示によって与えられるものであり、この発明を限定するものではない。

詳細な説明
本明細書中に引用されている各特許資料及び他の参考文献の内容は、引用によって全体として本明細書中に組み込まれる。

この発明は、式Ｉ：

［式中、それぞれの置換基Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、各場合ごとに、独立しており、この置換基のうちで正確に２個が水素であるように、水素、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、及びトリフルオロメトキシから成る群より選択され、
Ｘは、結合、ＣＨ₂及びＯから成る群より選択され；
Ｙは、ＣＨ₃及びＣＦ₃から成る群より選択され；
但し、Ｒ₁がＦであり、Ｒ₂及びＲ₃がＨであり、Ｒ⁴がトリフルオロメトキシであり、かつＸがＯであるときは、ＹはＣＨ₃であることはできないということを条件とする］
の新規な化合物、又はそのプロドラッグ、その製薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物に関する。

この発明の特定の実施態様には、次の化合物が含まれる：
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−ブチル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，７−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−クロロ−４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−プロピル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，６−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，７−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，５−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５，６−ジメトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−フルオロ−７−メチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；

略語リスト
上記で、及び本発明の説明中で使用されている際には、次の略語は、別途指示しない限り、次の意味を有しているものと理解されなければならない：

ＮＨ₄Ｃｌ塩化アンモニウム
ｎ−ＢｕＯＡｃｎ−ブチルアセタート
ｓｅｃ−ＢｕＬｉｓｅｃ−ブチルリチウム
ｔ−Ｂｕｔｅｒｔ−ブチル
ｔ−ＢｕＯＨｔｅｒｔ−ブタノール
ＣｕＩヨウ化銅
ＤＣＭジクロロメタン、ＣＨ₂Ｃｌ₂又はメチレンクロリド
ＤＭＦジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・ＨＣｌ
ｅｑ当量
Ｅｔエチル
Ｅｔ₂Ｏジエチルエーテル
ＥｔＯＨエタノール
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ＥｔＯＣ（Ｏ）Ｃｌクロロギ酸エチル
ＨＣｌ塩酸
ＨＰＬＣ高性能液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ液体クロマトグラフィー−質量分析
ＬＣ／ＭＳ液体クロマトグラフィー−質量分析
ＭｇＳＯ₄ 硫酸マグネシウム
Ｍｅメチル
ＭｅＯＨメタノール
ＭＳ質量分析
Ｎ₂ 窒素
ＮａＨＣＯ₃ 重炭酸ナトリウム
Ｎａ₂ＣＯ₃ 炭酸ナトリウム
ＮａＨ水素化ナトリウム
ＮａＯＨ水酸化ナトリウム
Ｎａ₂ＳＯ₄ 硫酸ナトリウム
ＮＭＲ核磁気共鳴
ＰｄＣｌ₂ｄｐｐｆ二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）
Ｐｔ／Ｃ白金・炭素
Ｋ₂ＣＯ₃ 炭酸カリウム
ＫＯＨ水酸化カリウム
¹Ｈプロトン
ＬＣ液体クロマトグラフィー
Ｎａ₂ＳＯ₄ 硫酸ナトリウム
ＲａｎｅｙＮｉラネーニッケル
ｒｔ室温
ＳｉＯ₂ シリカ
ＴＦＡＡ無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦテトラヒドロフラン
ＴＬＣ薄層クロマトグラフィー
ＴＥＡトリエチルアミン
ＴＭＳ−acetylene ＴＭＳ−アセチレン（トリメチルシリル−アセチレン）

定義
上記で、及び本明細書説明及び添付の請求項中で使用されている際には、次の用語は、別途指示しない限り、次の意味を有しているものと理解されなければならない：

本明細書中で使用されている際は、用語“この発明の化合物（compound of the present invention）”及び同等の表現は、上記に述べられているごとく、この表現は、プロドラッグ、製薬学的に許容される塩及び溶媒和物、例えば、水和物を含む、式Ｉの化合物を包含する意図である。同様に、中間体への言及は、それ自体が請求項に記載されていようといまいと、状況がそれを許す場合には、塩、及び溶媒和物を包含する意図である。明確化のために、状況がそれを許す場合、具体的な例を明細書中に記載することがあるが、こうした例は純粋に例示的なものであり、それらは状況がそれを許す場合、他の例を排除する意図ではない。

本明細書中で使用されている際は、用語“処置（treatment）”又は“処置すること（treating）”は、予防的治療並びに確立された状態の処置を包含する。

“患者（patient）”とは、ヒト又は他の哺乳類を意味する。

“有効な量（effective amount）”は、所望の治療効果をもたらすのに有効な化合物の量を表示することを意図している。

“プロドラッグ（prodrug）”とは、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを伴うことなしに、そしてインビボでこの発明の化合物に対する代謝手段（例えば、加水分解）によって変換可能である患者への投与に適している化合物を意味する。プロドラッグについての十分なディスカッションは、T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series, 及び Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中に提供されており、この双方とも引用によって本明細書中に組み込まれる。

“製薬学的に許容される塩（pharmaceutically acceptable salt）”とは、望ましくない毒性又は副作用を生じさせることがない酸とのこうした活性成分の任意の塩を意味する。こうした酸は、薬学専門家によく知られている。適切な塩の非限定的な例としては以下のものがある：塩化物；臭化物；ヨウ化物；アスパラギン酸塩、特に酸性アスパラギン酸塩（acid aspartate）；安息香酸塩、特に酸性安息香酸塩；クエン酸塩、特に酸性クエン酸塩；酒石酸塩；リン酸塩、特に酸性リン酸塩；フマル酸塩、特に酸性フマル酸塩；グリセロリン酸塩；グルコースリン酸塩；乳酸塩；マレイン酸塩、特に酸性マレイン酸塩；オロト酸塩；シュウ酸塩、特に酸性シュウ酸塩；硫酸塩、特に酸性硫酸塩；トリクロロ酢酸塩；トリフルオロ酢酸塩；ベシル酸塩；トシル酸塩及びメタンスルホン酸塩。ＦＤＡによって承認されている薬理学的に許容される塩のリストは、Philip L. Gould, “Salt Selection for Basic Drugs” 33 Int'l J. Pharm. 201, 202, 214-216 (1986）中に、更なるインフォーメーションは、Stephen M. Berge et al., “Pharmaceutical Salts”, Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 66, No. 1, January 1977, pages 1-19中に述べられており、そしてこうした塩を製造する方法は、Handbook of Pharmaceutical Salts, P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), IUPAC Wiley-VCH , 2002から当技術分野で知られており、これらの文献は引用によって本明細書中に組み込まれる。

具体的な又は好ましい実施態様
これに加えて、この発明は、治療的に有効な量の式Ｉの化合物を患者に投与することによって改善することができる生理学的状態（physiological conditions）に罹患している患者を処置するための式Ｉの化合物の使用を対象とする。この発明の化合物で処置することができる生理学的状態の具体的な実施態様としては、下記のものが含まれるが、これらのものに限定されないことは当然のことである：炎症性疾患、例えば、関節の炎症、関節炎、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、及び他の慢性炎症性関節疾患、並びに喘息及び他の炎症性呼吸状態。この発明によって処置することができる生理学的状態の他の実施態様には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、ＣＯＰＤ増悪、関節軟骨破壊、眼結膜炎、春季結膜炎、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、間質性肺疾患、線維症、強皮症、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経線維腫、肥厚性瘢痕、種々の皮膚病変（various dermatological conditions）（例えば、アトピー性皮膚炎及び乾癬）、心筋梗塞、脳卒中（stroke）、狭心症及びアテローム硬化性プラーク破綻の他の帰結、並びに歯周病、糖尿病性網膜症、腫瘍増殖、アナフィラキシー、多発性硬化症、消化性潰瘍及び合胞体ウイルス感染症などの生理学的状態が含まれる。

特定の実施態様では、この発明は、生理学的に有効な量の化合物を患者に投与することを含んでなる、喘息及び他の炎症性呼吸状態に罹患している患者を処置するための式Ｉの化合物の使用を対象とする。

別の特定の実施態様では、この発明は、生理学的に有効な量の化合物を患者に投与することを含んでなる、ＣＯＰＤに罹患している患者を処置するための式Ｉの化合物の使用を対象とする。

別の特定の実施態様では、この発明は、生理学的に有効な量の化合物を患者に投与することを含んでなる、ＣＯＰＤ増悪に罹患している患者を処置するための式Ｉの化合物の使用を対象とする。

別の特定の実施態様では、この発明は、生理学的に有効な量の化合物を患者に投与することを含んでなる、アレルギー性鼻炎に罹患している患者を処置するための式Ｉの化合物の使用を対象とする。

別の特定の実施態様では、この発明は、生理学的に有効な量の化合物を患者に投与することを含んでなる、関節の炎症に罹患している患者を処置するための式Ｉの化合物の使用を対象とする。

別の特定の実施態様では、この発明は、生理学的に有効な量の化合物を患者に投与することを含んでなる、炎症性腸疾患に罹患している患者を処置するための式Ｉの化合物の使用を対象とする。

これに加えて、この発明は、式Ｉの化合物、βアドレナリン作動薬、抗コリン作動薬、抗炎症性コルチコステロイド及び抗炎症剤から成る群より選択される第二の化合物と、その製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物にまで及ぶ。こうした組成物では、式Ｉの化合物及び第二の化合物は、治療的に有効な活性、すなわち、相加効果又は相乗効果を提供するような量で存在する。こうした医薬組成物で処置することができる具体的な炎症性疾患又は障害には、喘息が含まれるがこれには限定されない。

更に、この発明は、式Ｉの化合物、並びにβアドレナリン作動薬、抗コリン作動薬、抗炎症性コルチコステロイド及び抗炎症薬から成る群より選択される第二の化合物を患者に投与することを含んでなる、炎症性障害に罹患している患者を処置する方法を対象とする。こうした方法では、式Ｉの化合物及び第二の化合物は、治療的に有効な活性、すなわち、相加効果又は相乗効果を提供するような量で存在する。この発明のこうした方法では、第二の化合物の前にこの発明の化合物を患者に投与することもできるし、第二の化合物は、この発明の化合物の前に患者に投与することもできるし、それともこの発明の化合物と第二の化合物を同時に投与することもできる。当該方法による適用を有するアドレナリン作動薬、抗コリン作動薬、抗炎症性コルチコステロイド、及び抗炎症剤の具体的な例は下記に述べられている。

医薬組成物
上記に説明されているように、この発明の化合物は有用な薬理学的活性を示し、従って医薬組成物中に組み込まれ、そしてある種の医学的障害に罹患している患者の処置に使用され得る。すなわち、この発明は、更なる局面によって、本発明の化合物と、その製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物を提供する。本明細書中で使用される際には、用語“製薬学的に許容される（pharmaceutically acceptable）”とは、好ましくは政府、特に連邦政府又は州政府の規制当局により承認されているか、あるいは動物、より具体的にはヒトにおける使用のための米国薬局方又は別の一般的に認められている薬局方に記載されていることを意味する。適切な薬学的担体は、E.W.Martinによる“レミントンの薬学（Remington's Pharmaceutical Sciences）”に記載されている。

この発明による医薬組成物は、１つ又は複数の製薬学的に許容される補助剤ま又は賦形剤を使用して慣用的な方法に従って製造することができる。とりわけ、補助剤は、希釈剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、滑剤、滑沢剤、界面活性剤、滅菌水性媒体及び種々の非毒性の有機溶媒を含んでなる。組成物は、錠剤、カプセル剤、ピル、徐放性製剤、顆粒、散剤、水溶液又は水性懸濁液、注入用溶液、エリキシル剤、又はシロップ剤の形態で存在することができ、そして、製薬学的に許容される製剤を得るために、甘味料、矯味矯臭剤、着色剤又は安定化剤からなる群から選択される１つ又は複数の薬剤を含むことができる。ビヒクルの選択及びビヒクル中の活性物質の量は通例、活性化合物の溶解度及び化学的特性、投与の具体的な方式及び薬務において遵守されるべき規定によって決まる。例えば、乳糖、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、非変性デンプン、ケイ化微結晶セルロース（silicified crystalline cellulose）、マンニトール、ソルビトール、キシリトール、デキストレート（dextrares）、フルクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム二水和物、無水リン酸二カルシウム、硫酸カルシウムなどの賦形剤は、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルファ化デンプン、デンプン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、ポリカルボフィル（polycarbophils）、ゼラチン及びアラビアゴムなどの結合剤、及びクロスカルメロースナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、クロスポビドン、デンプン、微結晶セルロース、アルギン酸、及びある種のケイ酸塩複合体などの崩壊剤と共に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、水素添加植物油、鉱油、ポリエチレングリコール、脂肪酸のグリセリルエステル、ラウリル硫酸ナトリウムなどの滑沢剤及び二酸化ケイ素、タルク、デンプンなどの滑剤と組み合わせて、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポロキサマー（poloxamer）、ポリオキシエチレンエーテル、ドキュセートナトリウム（sodium docusate）、ポリエトキシ化ヒマシ油及び塩化ベンザルコニウムなどのある種の適切な湿潤剤と共に、錠剤を製造するために使用することができる。カプセルを製造するためには、乳糖、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、非変性デンプン（unmodified starch）、ケイ化微結晶セルロースなどの増量剤を、単独又は２つ若しくはそれより多い増量剤の混合物として、上記に記載した結合剤を含むか、含まずに、上記に列挙した適切な湿潤剤、崩壊剤、滑剤、滑沢剤などと共に使用することが有利である。水性懸濁液を使用するときには、それらは懸濁を容易にする乳化剤又は薬剤を含有することができる。スクロース、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセロール及びクロロホルム又はこれらの混合物などの希釈剤もまた使用することができる。こうした製薬学的に許容される担体はまた、例えば、ピーナツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などの石油、動物、植物又は合成起源のものを含む、滅菌水及び滅菌油であることができる。医薬組成物を静脈内投与するときは、水が好ましい担体である。生理食塩水及び水性デキストロース及びグリセロール溶液はまた、特に注入用溶液のための液体担体として使用することができる。適切な医薬賦形剤には、マンニトール、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ）、デンプン、グルコース、乳糖、スクロース、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカゲル、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセロールモノステアラート、タルク、塩化ナトリウム、乾燥脱脂乳、グリセロール、プロピレン、グリコール、水、エタノールなどが含まれる。こうした組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、ピル、カプセル、散剤、徐放性製剤などの形態をとることができる。

この発明の医薬組成物は、患者に適切な投与形態を提供するように、治療的に有効な量の活性化合物を適切な量の担体と一緒に含有することは当然のことである。静脈内注入が極めて有効な投与形態であるが、以下に議論される注入、あるいは経口、経鼻又は非経口投与などの他の方式も使用することができる。

処置方法
式Ｉの化合物は、文献に記載され、そして下記に記載されている試験によれば、トリプターゼ阻害活性を有し、この試験結果はヒト及び他の哺乳動物における薬理学的活性と相関していると考えられる。従って、更なる実施態様において、この発明は、トリプターゼ阻害剤の投与によって改善され得る状態に罹患しているか、あるいは罹患する可能性のある患者を処置するための式Ｉ又は式Ｉを含有する組成物の使用を対象とする。例えば、式Ｉの化合物は、炎症性疾患、例えば、関節炎、関節リウマチ及びリウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、骨関節炎又は他の慢性炎症性関節疾患、あるいは関節軟骨破壊疾患を含む関節の炎症、眼結膜炎、春季結膜炎、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、間質性肺疾患、線維症、強皮症、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経腺維腫、肥厚性瘢痕、種々の皮膚病変（例えば、アトピー性皮膚炎及び乾癬）、心筋梗塞、脳卒中、狭心症又はアテローム硬化性プラーク破綻の他の帰結、並びに歯周病、糖尿病性網膜症、腫瘍増殖、アナフィラキシー、多発性硬化症、消化性潰瘍及び合胞体ウイルス感染症を処置するのに有用である。

本発明の更なる特性によれば、有効な量の本発明の化合物又は本発明の化合物を含む組成物を患者に投与することを含んでなる、トリプターゼ阻害剤の投与によって改善され得る状態、例えば、前記に記載された状態に罹患しているか、あるいは罹患する可能性のあるヒト患者又は動物罹患体の処置方法を提供する。

組み合わせ療法
上記で説明したごとく、別の医薬的に活性な薬剤を、処置される疾患に応じて式Ｉの化合物と組み合わせて使用することができる。例えば、喘息の処置では、アルブテロール、テルブタリン、フォルモテロール、フェノテロール又はプレナリンなどのβアドレナリン作動薬を含むことができ、同様に、臭化イプラトロピウムなどの抗コリン作動薬；ジプロピオン酸ベクロメタゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルニソリド又はデキサメタゾンなどの抗炎症性コルチコステロイド、及びクロモグリク酸ナトリウム及びネドクロミルナトリウムなどの抗炎症剤を含むことができる。従って、この発明は、式Ｉの化合物、及びβアドレナリン作動薬、抗コリン作動薬、抗炎症性コルチコステロイド、及び抗炎症剤から成る群より選択される第二の化合物、及びその製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物にまで及ぶ。この医薬組成物中で適用を有する具体的な製薬学的担体は、本明細書中に記載されている。

更に、この発明は、喘息に罹患している患者を処置する方法であって、この発明の化合物と、βアドレナリン作動薬、抗コリン作動薬、抗炎症性コルチコステロイド、及び抗炎症剤から成る群より選択される第二の化合物を患者に投与することを含んでなる、上記方法にまで及ぶ。こうした組み合わせ方法では、この発明の化合物は、第二の化合物の投与前に投与してもよいし、この発明の化合物は、第二の化合物の投与後に投与してもよいし、あるいはこの発明の化合物と第二の化合物を同時に投与してもよい。

送達方式
本発明に従って、式Ｉの化合物、又は本化合物を含んでなる医薬組成物は、非経口的、経粘膜的（例えば、経口、経鼻、肺内若しくは直腸内）、又は経皮的に患者に導入することができる。

経口送達
引用によって本明細書中に組み入れられる、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed.1990 (Mack Publishing Co. Easton PA 18042）中の８９章に一般的に記載されている、経口固体投薬形態は、本明細書中で使用するために意図されている。固体投薬形態には、錠剤、カプセル、ピル、トローチ剤若しくはロゼンジ（lozenge）、カシェ剤又はペレット剤が含まれる。また、リポソーム又はプロテイノイド封入に使用によって、この発明の組成物を製剤化してもよい（例えば、米国特許第４，９２５，６７３号に報告されているプロテイノイドマイクロスフェア（proteinoid microspheres）として）。リポソーム封入を使用してもよく、そしてリポソームは種々のポリマーで誘導体化してもよい（例えば、米国特許第５，０１３，５５６号）。治療用の可能な固体投薬形態の説明は、引用によって本明細書中に組み入れられる、Marshall, K. In: Modern Pharmaceutics Edited by G.S. Banker and C.T. Rhodes Chapter 10, 1979に記載されている。一般的には、この製剤はこの発明の化合物と、胃環境に対する保護及び生物学的に活性な物質（すなわち、この発明の化合物）の腸内放出を許容する不活性成分を含むであろう。

この発明の化合物の経口投薬形態もまた、特に意図される。こうした化合物は経口送達がより有効であるように化学修飾することができる。一般的には、意図される化学的修飾は、前記モイエティが、（ａ）タンパク質分解の抑制；及び（ｂ）胃又は腸から血流への取りこみを許容する少なくとも１つのモイエティの化合物分子自体との結合である。また、この発明の化合物の全体的な安定度が増加すること、及び体内循環時間が増加することが所望される。こうしたモイエティの例には、ポリエチレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン及びポリプロリンが含まれる。Abuchowski and Davis, 1981, “Soluble Polymer-Enzyme Adducts” In: Enzymes as Drugs, Hocenberg and Roberts, eds., Wiley-Interscience, New York, NY, pp. 367-383; Newmark, et al., 1982, J. Appl. Biochem. 4:185-189。使用され得る他のポリマーは、ポリ−１，３−ジオキソラン及びポリ−１，３，６−チオキソカンである。上記に示したごとく、医薬用途に好ましいのは、ポリエチレングリコールモイエティである。

この発明の化合物の場合には、放出部位は、胃、小腸（十二指腸、空腸若しくは回腸）であってもよいし、それとも大腸であってもよい。胃内では溶解しないが該物質を十二指腸又は腸内のどこかで放出する製剤は、当業者であれば入手可能である。好ましくは、この放出は、この発明の化合物を保護することによるか、あるいは胃環境を過ぎて（例えば、腸内のように）この化合物を放出することのいずれかによって、胃環境の悪影響を回避するであろう。

完全な胃抵抗性を確実にするためには、少なくともｐＨ５まで不浸透性であるコーティングが不可欠である。腸溶性コーティングとして使用される、より一般的な不活性成分の例には、セルロースアセテートトリメリテート（ＣＡＴ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ＨＰＭＣＰ５０、ＨＰＭＣＰ５５、ポリビニルアセテートフタレート（ＰＶＡＰ）、オイドラギットＬ３０Ｄ（Eudragit L30D）、アクアテリック（Aquateric）、セルロースアセテートフタレート（ＣＡＰ）、オイドラギットＬ、オイドラギットＳ及びシェラックがある。これらのコーティングは混合フイルムとして使用してもよい。

コーティング又はコーティング混合物はまた、胃に対する保護を意図しない錠剤に使用することができる。これには、糖衣又は錠剤の嚥下を容易にするコーティングが包含されうる。カプセルは、乾燥した治療薬（すなわち、散剤）の送達のためのハードシェル（例えば、ゼラチン）から成るものであってもよく；液体形態の場合には、ソフトゼラチンシェルが使用されてもよい。カシェ剤のシェル物質は、濃厚なデンプン又は他の可食性紙であってもよいであろう。ピル、ロゼンジ、成型錠剤又は粉薬錠剤（tablet triturates）では、湿潤塊化技術（moist massing techniques）を使用してもよい。

この治療薬は、約１ｍｍの粒径の顆粒又はペレットの形態の微細な多粒子としての製剤中に含有され得る。カプセル投与の場合の物質の製剤はまた、粉末、軽度に圧縮されたプラグとして、又は更に錠剤としても存在し得る。治療薬は圧縮によって調製され得る。

着色剤及び矯味矯臭剤はすべて、含まれていてもよい。例えば、この発明の化合物を製剤化し（例えば、リポソーム又はマイクロスフェア（microsphere）封入により）、次いで更に食用品（例えば、着色剤及び矯味矯臭剤を含有する冷却した飲料）内に含有させてもよい。

この治療薬の量を不活性物質で希釈させるか、又は増加させてもよい。これらの希釈剤には、炭水化物、特にマンニトール、α−乳糖、無水乳糖、セルロース、スクロース、修飾デキストラン及びデンプンが含まれうる。また、ある種の無機塩も増量剤として使用されてもよく、これらには、三リン酸カルシウム（calcium triphosphate）、炭酸マグネシウム及び塩化ナトリウムなどが含まれる。いくつかの商業的に入手可能な希釈剤としては、Fast-Flo、Emdex、STA-Rx1500、エンコンプレス（Emcompress）及びアビセル（Avicell）がある。

治療薬を固体投薬形態に製剤する際には、崩壊剤を含有することができる。崩壊剤として使用される物質には、デンプンをベースにした市販の崩壊剤であるエキスプロタブ（Explotab）が含まれるが、デンプンに限定されない。デンプングリコール酸ナトリウム、アンバーライト（Amberlite）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ウルトラミロペクチン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、オレンジ果皮、酸型カルボキシメチルセルロース（acid carboxymethylcellulose）、天然の海綿及びベントナイトは全て使用することができる。崩壊剤の別の形態は、不溶性陽イオン交換樹脂である。粉末ガム類は崩壊剤として、及び結合剤として使用することができ、こうしたものには、寒天、カラヤ（Karaya）又はトラガカントなどの粉末ガムが含まれうる。アルギン酸及びそのナトリウム塩もまた、崩壊剤として有用である。

結合剤は、治療薬を一緒に保持して硬質錠剤を形成させるのに用いることができ、そしてアラビアゴム、トラガカント、デンプン及びゼラチンなどの天然の産物由来の物質を含むことができる。他のものには、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）及びカルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）が含まれる。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）の双方とも、治療薬を顆粒化するのにアルコール溶液中で使用され得る。

抗摩擦剤を治療薬の製剤中に含有させて、製剤プロセスの間の付着を防止することができる。滑沢剤は、治療薬とダイ壁（die wall）との間の層として使用することができ、これらには、下記のものが含まれるがこれらに限定されない；ステアリン酸（そのマグネシウム塩及びカルシウム塩を含む）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、流動パラフィン、植物油及びワックス。ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、種々の分子量のポリエチレングリコール、カルボワックス４０００及び６０００（Carbowax4000 and 6000）などの可溶性滑沢剤も使用してもよい。

製剤化の過程で、薬物の流動特性を改善し、圧縮の過程で、再配列を補助し得る滑剤（glidants）を加えてもよい。滑剤には、デンプン、タルク、焼成シリカ及び水和シリコアルミネート（hydrated silicoaluminate）が含まれ得る。

水性環境中への治療薬の溶解を補助するために、界面活性剤を湿潤剤として添加してもよい。界面活性剤には、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチルナトリウム及び硫酸ジオクチルナトリウムなどの陰イオン性清浄剤が含まれうる。陽イオン性清浄剤を使用してもよく、これには塩化ベンザルコニウム又は塩化ベンゼトニウム（benzethomium chloride）が含まれうる。界面活性剤として製剤中に含有させうる、可能な非イオン性洗浄剤のリストには、ラウロマクロゴール４００、ポリオキシ４０ステアレート、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油１０、５０及び６０、グリセロールモノステアレート、ポリソルベート４０、６０、６５及び８０、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロース並びにカルボキシメチルセルロースが挙げられうる。こうした界面活性剤は、この発明の化合物の製剤中に単独あるいは種々の比率の混合物として存在し得る。

この発明の化合物の取りこみを増強する可能性のある添加剤には、例えば、脂肪酸のオレイン酸、リノール酸及びリノレン酸がある。徐放性経口製剤が望ましい可能性がある。拡散又は浸出のいずれかのメカニズムによって放出を可能にする不活性マトリクス（例えば、ガム）中に薬物を組み込むことができるであろう。徐々に変性するマトリクスもまた製剤中に組み込ませてもよい。いくつかの腸溶性コーティングはまた、遅延放出効果を有する。

この治療剤の徐放のもう１つの形態は、Oros治療システム（Alza Corp.）に基づく方法によるものであり、すなわち、浸透作用により単一の小さな開口から水が浸入し、薬物を押し出すのを可能にする半透膜中に該薬物を封入する。

他のコーティングを製剤化に使用してもよい。これらには、コーティングパンに適用し得る種々の糖が含まれる。治療剤はまた、フィルムコート錠剤中に施されてもよく、そしてこの場合に使用される物質は、２つの群に分類される。第一群は、非腸溶性物質であり、これには、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、プロビドン（providone）及びポリエチレングリコールが含まれる。第二群は、通例、フタル酸のエステルである腸溶性物質から成る。

物質の混合物が、最適なフィルムコーティングを提供するのに使用されうる。フィルムコーティングは、パンコーター内又は流動床内で、あるいは圧縮コーティングによって行なわれうる。

肺送達
単独又は医薬組成物中の、この発明の化合物の肺送達もまた本明細書中で意図されている。化合物は吸入の間、哺乳動物の肺に送達され、そして肺上皮内層を通過して血流に入る。これについての他の報告には、Adjei et al., 1990, Pharmaceutical Research, 7:565-569; Adjei et al., 1990, International Journal of Pharmaceutics, 63:135-144 （酢酸ロイプロリド）；Braquet et al., 1989, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 13(suppl. 5):143-146（エンドセリン−１）；Hubbard et al., 1989, Annals of Internal Medicine, Vol. III, pp. 206-212（ａ１−アンチトリプシン）；Smith et al., 1989, J.Clin. Invest. 84:1145-1146（ａ−１−プロテイナーゼ）；Oswein et al., 1990, “Aerosolization of Proteins”, Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II, Keystone, Colorado, March,（組換えヒト成長ホルモン）；Debs et al., 1988, J. Immunol. 140:3482-3488（インターフェロン−γ及び腫瘍壊死因子α）及びPlatz et al., 米国特許第５，２８４，６５６号（顆粒球コロニー刺激因子）が含まれる。全身作用での薬物の肺送達のための方法及び組成物は、Wong et al.に１９９５年９月１９日に発行された米国特許第５，４５１，５６９号に記載されている。

治療剤の肺送達のために設計された広範囲の機械的デバイスが、この発明の実施の際の使用のために意図され、このデバイスには、ネブライザー、定量吸入器、及び粉末吸入器があるが、これらに限定されず、これらの全てについて当技術分野の当業者は精通している。

この発明の実施に適した商業的に入手可能なデバイスのいくつかの具体的な例には、ほんの一部の名前をあげると、Mallinckrodt, Inc.（St. Louis, Missouri）製のUltraventネブライザー；Marquest Medical Products（Englewood, Colorado）製のAcorn II ネブライザー；Glaxo Inc.（Research Triangle Park, North Carolina）製のVentolin定量吸入器；及びFisons Corp.（Bedford, Massachusetts）製のSpinhaler粉末吸入器がある。

こうしたデバイスはすべて、この発明の化合物を投与するのに適した製剤を使用することが必要である。通例、各製剤は、使用されるデバイスのタイプに特有であり、そして治療に有用な通常の希釈剤、補助剤及び／又は担体のほかに、適切な噴射物質の使用が必要でありうる。また、リポソーム、マイクロカプセル若しくはマイクロスフェア、封入複合体、又は他のタイプの担体の使用も意図される。この発明の化学修飾された化合物もまた、化学修飾のタイプ又は使用デバイスのタイプに応じて、種々の製剤に製造されうる。

ジェット型又は超音波型のいずれかのネブライザーを用いて使用するのに適した製剤は、通例、溶液１ｍＬ当たり約０．１〜２５ｍｇの化合物の濃度で水中に溶解されたこの発明の化合物を含有する。この製剤はまた、緩衝剤及び単糖（simple sugar）を含有してもよい（例えば、浸透圧の安定化及び調節のため）。ネブライザー製剤はまた、エアロゾルを形成する際の溶液の噴霧により引き起こされる化合物の表面誘起凝集を減少又は防止するために界面活性剤を含有してもよい。

定量吸入器デバイスで使用する製剤は通例、界面活性剤を用いて噴射剤中に懸濁した本発明の化合物を含む微細な分割粉末を含んでなる。この噴射剤は、クロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、又はヒドロカーボン（トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノール、及び１，１，１，２−テトラフルオロエタン、又はその組合せを含む）などのこの目的のために使用される任意の慣用的な物質でありうる。適切な界面活性剤には、ソルビタントリオレアート及び大豆レシチンが含まれる。オレイン酸もまた界面活性剤として有用でありうる。

粉末吸入器デバイスから投与するための製剤は、この発明の化合物を含有する微細な分割乾燥粉末を含有し、そしてまた、乳糖、ソルビトール、スクロース又はマンニトールのような充填剤を、デバイスからの粉末の分散を容易にするような量（例えば、製剤の５０〜９０重量％）で含有しうる。この発明の化合物は、肺の末端にまで最も効果的に送達するように、平均粒径１０ｍｍ（すなわち、ミクロン）未満、最も好ましくは０．５〜５ｍｍを有する粒子形態に調製することが最も好都合である。

経鼻送達
この発明の化合物の経鼻送達もまた意図される。経鼻送達では、薬物を肺中に沈着させる必要性がなく、鼻への治療薬物投与後に直接血流に化合物が移動することが可能である。経鼻送達のための製剤としては、デキストラン又はシクロデキストランを含有するものが含まれる。

経皮送達
薬物を経皮投与（例えば、経皮パッチを介して）する種々の多数の方法は、当技術分野において知られており、この発明において適用される。経皮パッチは、例えば、以下の複数の、米国特許第５，４０７，７１３号、第５，３５２，４５６号、第５，３３２，２１３号、第５，３３６，１６８号、第５，２９０，５６１号、第５，２５４，３４６号、第５，１６４，１８９号、第５，１６３，８９９号、第５，０８８，９７７号、第５，０８７，２４０号、第５，００８，１１０号、及び第４，９２１，４７５号に記載され、これらの開示の各々は、引用によりその全体が本明細書中に組み込まれる。

経皮投与経路は、経皮浸透増強剤（例えば、以下の複数の、米国特許第５，１６４，１８９号、第５，００８，１１０号、及び第４，８７９，１１９号に記載されている増強剤など）の使用によって増強することができることが容易に理解され、これらの開示の各々は、引用によりその全体が本明細書中に組み込まれる。

局所投与
局所投与用には、この発明の化合物を含有するゲル（水又はアルコールベース）、クリーム又は軟膏が使用されてもよい。本発明の化合物はまた、パッチ適用のためのゲル又はマトリクス基剤中に組み込まれてもよく、これにより経皮バリアを通して化合物の制御放出が可能になる。

直腸投与
直腸投与用の固体組成物には、公知の方法に従って製剤化され、そしてこの発明の化合物を含有する坐剤が含まれる。

投与量
本発明の組成物中の活性成分の割合は変更することができ、適切な投与量が得られるような比率を構成することが必要である。いくつかの単位投薬形態は、ほとんど同時に投与してもよいことは自明なことである。使用される投与量は、医師により決定され、そして所望の治療効果、投与経路及び処置期間、並びに患者の状態に左右される。成人では、投与量は一般的に、吸入では約０．００１〜約５０、好ましくは約０．００１〜約５ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、経口投与では、約０．０１〜約１００、好ましくは０．１〜７０、更に特に０．５〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、そして静脈内投与では、約０．００１〜約１０、好ましくは０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ体重／日である。いずれの場合にも、投与量は年齢、体重、一般的健康状態などの処置される対象に固有のファクター、及び医薬品の有効性に影響しうる他の特性によって決まる。

更に、本発明による化合物は、所望の治療効果を得るために必要な頻度で投与されうる。患者の中には、より高用量又は低用量に急速に応答し、そしてずっと低用量の維持量で十分であることもある。他の患者では、各特定の患者の生理学的要求によって、１日に１〜４回の投与の割合で長期間の治療を行なうことが必要でありうる。通例、活性物質は１日に１〜４回、経口的に投与されうる。もちろん、患者の中には、１日当たり多くて１又は２回の投与で処方される必要がある場合もあるであろう。

この発明の化合物の投与が有効な治療レジメンである患者は、好ましくはヒトであるが、任意の動物であってもよいことは当然のことである。従って、当技術分野の当業者によって容易に理解されうるように、この発明の方法及び医薬組成物は、任意の動物、特に哺乳動物への投与に特に適しているが、これらの動物は、下記の、すなわち、獣医用途のための動物を含みそれらに限定されない：ネコ科又はイヌ科の動物の罹患体などの家庭内の動物（domestic animals）；限定されないが、ウシ科、ウマ科、ヤギ、ヒツジ及びブタの罹患体のような家畜（farm animals）；野生動物（野生の状態であろうと、それとも動物園内の状態であろうと）；例えば、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコなどのような実験動物；ニワトリ、シチメンチョウ、鳴禽類などのようなトリ種。

製造の詳細
式Ｉの化合物は、公知の方法を適用又は適合させることによって製造することができ、公知の方法とは、これまでに使用されているか、又は文献に記載される方法、例えば、R.C.Larock in Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989によって記載されている方法、あるいは本明細書中の記載と同様の方法を意味する。

下記に記載される反応では、反応におけるそれらの望まれていない関与を回避するために、反応性官能基（例えば、アミノ基）を保護する必要がありうる。慣用的な保護基は、標準的手法に従って使用し得る；例えば、T.W. Greene and P.G.M.Wuts in “Protective
Groups in Organic Chemistry” John Wiley and Sons, 1991参照。

特に、式Ｉの化合物はスキームＩ〜ＩＩＩによって示されるように製造することができる。

実施例
この発明は、本発明の例示的なものとして提供されている次の非限定的な実施例への言及によってより理解することができる。次の実施例は、本発明の特定の実施態様をより十分に説明するために提示されている。しかしながら、これらは、本発明の広範な範囲を限定するものとして決して解釈されてはならない。下記の参考実施例は、式Ｉの化合物を製造するために使用される中間体をいかにして製造するかを開示するために提供されている。

下記に報告されている核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）では、化学シフトは、テトラメチルシランと比較してｐｐｍ単位で表現されている。略語は次の意味を有している：ｂｒ＝ブロード、ｄｄ＝二重の二重線、ｓ＝一重線；ｍ＝多重線。

実施例１
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

Ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩

フラスコに、室温でＮａＨＣＯ₃（１２６ｇ，１．５ｍｏｌ）、３−ブロモ−４−フルオロベンジルアミン・塩酸塩（１２０ｇ，０．５ｍｏｌｅ）及びピリジン−４−ボロン酸（６７．６ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアルコール（７５０ｍＬ）及び水（３７５ｍＬ）を入れた。この懸濁液を、Ｎ₂を用いて１０℃で１．０時間脱ガスした。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）ジクロリドジクロロメタン錯体（ＰｄＣｌ₂ｄｐｐｆ−ＣＨ₂Ｃｌ₂，１６．４ｇ，２０ｍｍｏｌ）を、この混合物中に加えた。この反応混合物を、内部温度が８０℃に達するまで、一部分を留去させながら、８０℃に徐々に上昇させ、そして１０時間撹拌した。反応が完結した後（ＨＰＬＣ分析）、この混合物を室温に冷却し、２ＮＨＣｌ水溶液（７５０ｍＬ）を加え、そして０．５時間撹拌した。この溶液をＣＨ₂Ｃｌ₂（７５０ｍＬ及び５００ｍＬ）で洗浄した。水相に５０％ＮａＯＨ水溶液（１００ｍＬ）を入れ、ｐＨ＞１３に調節した。ｎ−ＢｕＯＡｃ（２．０Ｌ）を加えた後、活性炭（５０ｇ）を有機層に加えた。この混合物を、セライトパッド（５０ｇ）ろ過した。共沸蒸留を行なった。追加のｎ−ＢｕＯＡｃ（１．０Ｌ）を加えた後、反応物を５℃に冷却した。トリフルオロ酢酸無水物（１５７ｇ，０．６ｍｏｌ）を５℃で徐々にこの溶液に加えた。反応が完結した後（ＨＰＬＣ分析）、この反応混合物を１０％Ｎａ₂ＣＯ₃水溶液（１．０Ｌ）で洗浄した。イソプロパノール（１２０ｍＬ）中の５〜６ＮＨＣｌの溶液を、１０℃で粗有機層中に入れた。次いで追加のｎ−ＢｕＯＡｃ（１．０Ｌ）を加え、この懸濁液を室温で終夜放置した。この結果生じた固形物を１０℃でろ過し、そして５０℃で、オーブン中で乾燥すると、１２４ｇ（７５％）の所望の生成物が白色固形物として生じた：融点＝２２０℃。分析計算値（Ｃ₁₄Ｈ₁₀Ｆ₄Ｎ₂Ｏ−ＨＣｌとして）：Ｃ，５０．２４；Ｈ，３．３１；Ｎ，８．３７。実測値：Ｃ，５０．１６；Ｈ，３．０８；Ｎ，８．３８。MS(ESI)m/z299(M+H)。
¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 8.70 (d, J = 6.9 Hz, 2 H), 8.14 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.56-7.20 (m, 3H), 4.51 (s, 2H)。

Ｂ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩

パーフラスコ（Parr flask）に、室温で２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（１２３ｇ，０．３７ｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（７４０ｍＬ）を入れた。次いで５％Ｐｔ／Ｃ（３６．９ｇ，３０ｗ／ｗ％）を加えた。反応フラスコをパー水素添加システム（Parr hydrogenation system）に入れ、５０〜６０ｐｓｉでＨ₂を充填した。この混合物を、Ｈ₂を充填しながら、圧力が定常状態に達するまで、＞４８時間振とうした（Ｈ₂を２〜３時間ごとに日中に再充填し５０〜６０ｐｓｉとし、一方その後一晩は更に再充填することはせず、１０〜２０ｐｓｉが観察された）。ＨＰＬＣ分析によって反応の終結が示されたとき、この反応混合物をセライトパッドろ過した。ろ液をｎ−ＢｕＯＡｃ（１．２５Ｌ）を加えながら４０〜５０℃で蒸留した。ＭｅＯＨでの蒸留が終了した後、追加のｎ−ＢｕＯＡｃ（１Ｌ）を加えた。この結果生じた懸濁液を終夜室温に冷却せしめた。この懸濁液を１０℃に冷却し、ろ過し、そして５０℃で、オーブン中で乾燥すると、１１２ｇ（８９％）の所望の生成物が白色固形物として生じた：融点＝１３４℃。分析計算値（Ｃ₁₄Ｈ₁₀Ｆ₄Ｎ₂Ｏ−ＨＣｌとして）：Ｃ，５０．２４；Ｈ，３．３１；Ｎ，８．３７。実測値：Ｃ，５０．１６；Ｈ，３．０８；Ｎ，８．３８。MS(ESI)m/z305.4(M+H)。
¹H NMR (300 MHz, D₂O) δ 7.16-6.98 (m, 3 H), 4.34 (s, 2H), 3.42 (d, J = 12.9 Hz,
2H), 3.14-2.99 (m, 3H), 1.98-1.81 (m, 4H)。

Ｃ．５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール

５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１．８ｇ，９．２３ｍｍｏｌ）をエーテル（９２ｍＬ）中の水素化リチウムアルミニウムの１．０Ｍ溶液に注意深く(neat）加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物を氷でクエンチし、そして酢酸エチル（６００ｍＬ）で希釈した。有機相を回収し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ（２×１００ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。この有機物を硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると粗生成物が生じた。５％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって１．２７ｇ（収率８３％）の所望の生成物が生じた。
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz) δ 8.1 (bs, H), 7.45 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.5 (d, H), 2.5 (s, 3H）。
LCMS m/z:[M+H]⁺=166。

Ｄ．５−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール

ＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中のＫＯＨ粉末（２．９７ｇ，５３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１５分間撹拌した。５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール（２．２ｇ，１３．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１時間撹拌し、次いで２−メトキシエチルブロミド（２．４９ｍＬ，２６．５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。有機相を回収し、水（３×１００ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄した。この有機物をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると粗生成物が生じた。２０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、２．８５ｇ（収率９６％）の所望の生成物が生じた。
¹H-NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.4 (s, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.45 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 2.6 (s, 3H)。
LCMS m/z:[M+H]⁺=224。

Ｅ．１−［５−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン

０℃で、ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール（１．４５ｇ，６．５ｍｍｏｌ）の溶液にＴＦＡＡ（０．７５ｍＬ）を加えた。２時間後、この反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、そして有機層を水及び塩水で洗浄した。この有機物をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると粗生成物が生じた。この粗生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂でトリチュレートすると白色固形物（１．２ｇ，収率５８％）が生じた。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 8.45 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 4.7 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 2.7 (s, 3H)。
LCMS m/z:[M+H]⁺=320。

Ｆ．５−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

１−［５−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１．１ｇ，３．４３ｍｍｏｌ）及び２５ｍＬの６ＭＮａＯＨ溶液を、２日間加熱・還流した。反応物を室温に冷却し、水（１００ｍｌ）で希釈し、そして濃ＨＣｌを用いて酸性にしｐＨ＝２にした。この結果生じた白色沈殿を回収すると、所望の生成物（０．９１ｇ，収率９８％）が生じた。
¹H-NMR (CD₃OD, 300 MHz): δ 12.2(bs, 1H), 8.0 (s, 1H), 7.8 (s, 1H), 7.0 (s, 1H),
4.6 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 2.6 (s, 3H)。
LCMS m/z:[M+H]⁺=268。

Ｇ．Ｎ−（３−｛１−［５−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド

５０ｍＬのＣＨ₂Ｃｌ₂中の５−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．６０８ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（実施例１Ｂ，０．７７４ｇ，２．２７ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（０．５２３ｇ，２．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｅｔ₃Ｎ（０．７６ｍｌ，５．４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ中に注ぎ、そして有機層を飽和ＮＨ₄Ｃｌ、水及び塩水で洗浄した。この有機物をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると粗生成物が生じた。５０％酢酸エチル／ヘプタンで溶離するＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、０．７２ｇ（収率５７％）の所望の生成物が生じた。
¹H-NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 10.0 (bs, 1H), 7.9 (d, 2H), 7.7 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.3 (d,1H), 6.95 (s, 1H), 4.6 (t, 21H), 4.4 (m, 4H), 3.65 (t, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.0-3.2 (m,3H), 2.65 (s, 3H), 1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 2H)。
LCMS m/z: [M+H]⁺=554

Ｈ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

４０ｍｌのＭｅＯＨ及び２０ｍＬのＨ₂Ｏ中のＮ−（３−｛１−［５−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（０．５７ｇ，１．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ₂ＣＯ₃（１．４２ｇ，１０．３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を終夜５０℃に加熱した。この反応混合物を真空濃縮して大部分のメタノールをを除去した。この残留物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして有機層をＨ₂Ｏ及び塩水で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残留物を２０ｍｌのエーテル中に加え、そして２．０ＮＨＣｌ／Ｅｔ₂Ｏ（５．０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を滴下した。固形沈殿物が形成され、そしてエーテル溶液をデカントして移した。この固形物を追加のＥｔ₂Ｏで洗浄し、次いでろ過により分離すると、０．３２５ｇ（収率６４％）の所望の生成物を生じた。
¹H-NMR(DMSO-d₆, 300 MHz): δ 8.4 (bs, 2H), 7.75 (s, H), 7.6 (d, 2H), 7.4 (m, H),
7.2 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.6 (m, 3H), 4.4 (m, 4H), 4.0 (t, 2H), 3.65 (t, 2H),
3.2 (s, 3H), 3.0-3.2 (m,3H), 2.65 (s, 3H), 1.6 (m, 2H), 1.8 (m, 2H)。
LCMS m/z:[M+H]⁺=458。

実施例２
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

Ａ．１−（２−アミノ−４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−クロロ−エタノン

表題化合物を、３−フルオロ−２−メチルフェニルアミンを出発物質としてGlennon, R. A. et al. J. Med. Chem. 1980, 23, 1222-1226による手順に従って製造した。
¹H NMR (CD₃CN) δ 7.65-7.60 (m, H), 6.84 (bs, 2H), 6.44-6.38 (m, H), 4.77 (s, 2H), 2.02 (m, 3H)。

Ｂ．６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール

表題化合物を、出発物質として１−（２−アミノ−４−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−クロロ−エタノンを用いてGlennon, R. A. et al. J. Med. Chem. 1980, 23, 1222-1226による手順に従って製造した。
¹H NMR (CD₃CN) δ 9.32 (bs, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.25-7.23 (m, 1H), 7.85-7.78 (m, 1H), 6.46-6.44 (m, 1H), 2.38 (s, 3H)。

Ｃ．６−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール

室温で、２０ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド中の６−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール（１．９ｇ，１２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、次いで水素化ナトリウム（３６９ｍｇ，１４．６１ｍｍｏｌ）を加えた。この結果生じた混合物を室温で３０分間撹拌した。２−ブロモエチルメチルエーテル（２．４ｍｌ，２５．５４ｍｍｏｌ）を加え、この結果生じた混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を１００ｍＬの水及び５０ｍＬの酢酸エチルで希釈した。この有機物を分離し、そして水相を再び５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、次いで分離し、そして乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。有機相を真空濃縮し、そしてこの粗残留物をＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５で溶離）処理すると、２．２ｇ（８３％）の表題化合物が生じた。
¹H NMR (CD₃CN) δ 7.37-7.32 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.87-6.80 (m, 1H), 6.40 (d, H), 4.46 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.87 (d, 3H)。

Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−１−［６−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン

０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の６−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール（２．２０ｇ，１０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（１．８ｍＬ，１２．９４ｍｍｏｌ）を加えた。この結果生じた混合物を０℃で終了まで撹拌した。この混合物を１００ｍＬの水で希釈し、そしてこの水相を５０ｍＬの酢酸エチル（×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、次いで分離し、そして乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。有機相を真空濃縮し、そしてこの粗残留物をＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝９５：５で溶離）処理すると、２．９５ｇ（９２％）の表題化合物が白色固形物として生じた。
¹H NMR (CD₃CN) δ 8.15-8.10 (m, 2H), 7.15-7.08 (m, 1H), 4.61 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.58 (m, 3H)。

Ｅ．６−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

６．２５Ｎ水酸化ナトリウム（３５ｍＬ，２１９ｍｍｏｌ）の溶液中の２，２，２−トリフルオロ−１−［６−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン（２．７７ｇ，９．１３ｍｍｏｌ）の溶液を終了まで還流した（約１５０℃）。この混合物を室温に冷却し、次いで０℃に冷却した。この混合物を６ＮＨＣｌ溶液を用いて酸性にし、ｐＨを約２〜３にした。この懸濁液をろ過し、そしてこのケーキを水でリンス（２×１５ｍＬ）した。この固形物を瞬間凍結（Flash freeze）及び凍結乾燥すると、２．１７ｇ（９５％）の表題化合物がオフホワイト固形物として生じた。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 12.06 (bs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.02 (t, H), 4.58 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.56 (m, 3H)。

Ｆ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［６−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド

ジクロロメタン（４０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の６−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（６２６ｍｇ，２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・塩酸塩（６０１ｍｇ，３．１３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（３６９ｍｇ，２．７３ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．１ｍＬ，７．８６ｍｍｏｌ）を加えた。この結果生じた混合物を室温で２０分間撹拌した。２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アセトアミド・塩酸塩［実施例１Ｂ］（９３６ｍｇ，２．７５ｍｍｏｌ）を加え、４０℃で４時間、そして室温で終夜加熱した。この混合物を水中に注ぎ、そして有機層を分離した。水相を酢酸エチル（×３）で抽出した。有機相を塩水で洗浄し、次いで分離し、そして乾燥（ＭｇＳＯ₄）した。有機相を真空濃縮し、そして粗残留物をＳｉＯ₂フラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ＝１５：８５で溶離）処理すると、１．３１ｇ（９８％）の表題化合物が粘性のある油状物として生じた。
¹H NMR (CD₃CN): δ 8.01 (bs, 1H), 7.57-7.52 (m,1 H), 7.41 (s, 1H), 7.28-7.25 (m,
1H), 7.18-7.13 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H), 6.95-6.89 (m, 1H), 4.54-4.38 (m, 6H), 3.68 (t, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.12-3.01 (m, 3H), 2.57 (m, 3H), 1.87-1.62 (m, 4H)。

Ｇ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

メタノール：水（１１：５）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［６−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（１．３１ｇ，２．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３．３８ｇ，２４．４９ｍｍｏｌ）を加えた。この結果生じた混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物水溶液を酢酸エチルと水の間で分配した。有機層を分離し、そして水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機物をすべて集め、これを塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると、粘性のある油状物が生じた。この油状物に（to the later
oil）、ジオキサン中のＨＣｌ（１０ｍＬ，４０．０ｍｍｏｌ）を加え、そして２０分間撹拌した。この混合物を真空乾燥し、そして残留物をエーテルで終夜トリチュレートした。この懸濁液をろ過し、そしてケーキをエーテルで２回リンスした。この固形物を真空乾燥すると、７５８ｍｇ（６５％）の表題化合物が白色固形物として生じた。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.29 (bs, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 7.22 (t, 1H), 6.98 (t, 1H), 4.56 (t, 2H), 4.43 (bd, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.16-3.06 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.82-1.60 (m, 4H)。

実施例３
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

Ａ．１−（２−アミノ−５−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−クロロ−エタノン

表題化合物を、出発物質として４−フルオロ−２−メチル−フェニルアミンを用いて、実施例２Ａと同様な方法で製造した。
¹H NMR (CD₃CN): δ 7.32-7.28 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 6.51 (bs, 2H), 4.78 (s,
2H), 2.12 (s, 3H)。

Ｂ．５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール

表題化合物を、出発物質として１−（２−アミノ−５−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−クロロ−エタノンを用いて、実施例２Ｂと同様な方法で製造した。
¹H NMR (CD₃CN): δ 9.32 (bs, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.78-6.74 (m,
1H), 6.46-6.44 (m, 1H), 2.47 (s, 3H)。

Ｃ．５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール

表題化合物を、出発物質として５−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドールを用いて、実施例１Ｄと同様な方法で製造した。
¹H NMR (CD₃CN): δ 7.16 (d, 1H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 6.39 (d, 1H), 4.47 (t, 2H), 3.63 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.66 (d, 3H)。

Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−１−［５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン

表題化合物を、出発物質として５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドールを用いて、実施例２Ｄと同様な方法で製造した。
¹H NMR (CD₃CN): δ 8.16 (m, 1H), 7.86-7.82 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 4.60 (t, 2H), 3.73 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.69 (m, 3H)。

Ｅ．５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−１−［５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノンを用いて、実施例２Ｅと同様な方法で製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 12.08 (bs, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 6.87 (d, 1H), 4.56 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.67 (s, 3H)。

Ｆ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド

表題化合物を、出発物質として５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて、実施例２Ｆと同様な方法で製造した。
¹H NMR (CD₃CN): δ 8.17 (bs, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.17-7.12 (m,
H), 7.06-7.00 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 1H), 4.53-4.49 (m, 4H), 4.37 (d, 2H), 3.66
(t, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.19-3.01 (m, 3H), 2.66 (m, 3H), 1.84-1.61 (m, 4H)。

Ｇ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを用いて、実施例２Ｇと同様な方法で製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.28 (bs, 3H), 7.71 (s, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.37 (m, 1H), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.42 (br d, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.16-3.07 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.82-1.64 (m, 4H)。

実施例４
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

Ａ．１−（２−アミノ−６−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−クロロ−エタノン

表題化合物を、出発物質として５−フルオロ−２−メチル−フェニルアミンを用いて、実施例２Ａと同様な方法で製造した。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.15-7.10 (m, 1H), 6.49 (bs, 2H), 6.30 (dd, 1H), 4.74 (s, 2H), 2.12 (s, 3H)。

Ｂ．４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール

表題化合物を、出発物質として１−（２−アミノ−６−フルオロ−３−メチル−フェニル）−２−クロロ−エタノンを用いて、実施例２Ｂと同様な方法で製造した。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.12 (bs, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.90-6.86 (m, 1H), 6.73-6.67 (m,
1H), 6.65-6.63 (m, 1H), 2.45 (s, 3H)。

Ｃ．４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール

表題化合物を、出発物質として４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドールを用いて、実施例２Ｃと同様な方法で製造した。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.02 (d, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 6.66-6.60 (m, 1H), 6.54 (d, 1H), 4.48 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.63 (d, 3H)。

Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−１−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン

表題化合物を、出発物質として４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドールを用いて、実施例２Ｄと同様な方法で製造した。
¹H NMR (CD₃CN): δ 8.14 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.93-6.86 (m, 1H), 4.63 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.66 (m, 3H)。

Ｅ．４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−１−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノンを用いて、実施例２Ｅと同様な方法で製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 11.89 (bs, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.95-6.91 (m, 1H), 6.82-6.76 (m, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)。

Ｆ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド

表題化合物を、出発物質として４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて、実施例２Ｆと同様な方法で製造した。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.31 (s, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.91-6.84 (m, 2H), 6.75-6.68 (m, 1H), 4.53-4.46 (m, 4H), 3.70 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.1-3.02 (m, 4H), 2.66 (m, 3H), 1.74 (bs, 5H)。

Ｇ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミドを用いて、実施例２Ｇと同様な方法で製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.33 (bs, 3H), 7.51 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 2H), 6.79-6.72 (m, 1H), 4.56 (m, 2H), 4.30 (bs, 2H), 4.00 (dd, 2H), 3.66 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.16-2.99 (m, 3H), 2.64 (s, 3 ), 1.73-1.60 (m, 4H)。

実施例５
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

Ａ．１−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン及び４−フルオロ−２−ニトロ−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼン

０℃で、濃Ｈ₂ＳＯ₄（１００ｍＬ）中の１−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（３１．５７ｇ，０．１８ｍｏｌ）の混合物に、濃ＨＮＯ₃（３０ｍＬ）を１０分間にわたって滴下した。この混合物を０℃で１時間撹拌した後、これを氷の中に注いだ。この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物をＨ₂Ｏ（３×）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると、３８ｇ（９６％）の生成物が１−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン及び４−フルオロ−２−ニトロ−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼンの混合物（約３０／７０，¹⁹ＦＮＭＲに基づく）として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.00-7.90 及び 7.80-7.65 (m, 1H), 7.60-7.25 (m, 2H); ¹⁹F NMR (CDCl₃) δ -57.59 及び-58.11 (s, 3F), -109.07 及び -117.90 (t, J = 6.2 及び d, J = 6.2, 1F)。

Ｂ．２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン及び５−フルオロ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン

ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の１−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン及び４−フルオロ−２−ニトロ−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼン及びラネーニッケル（２８００）（Raney Ni(2800））の混合物を、４０ psiで５時間（又はＨ₂がもはや消費されなくなるまで）、水素添加した。この触媒をろ別し、そしてろ液を真空濃縮した。残留物を再びＣＨ₂Ｃｌ₂に溶解し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると、２７．４ｇの生成物（暗褐色液体）が２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン及び５−フルオロ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミンの混合物（約３０／７０，¹⁹ＦＮＭＲに基づく）として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.15-6.90 (m, 1H), 6.70-6.30 (m, 2H), 3.60-4.25 (br m, 1H); ¹⁹ NMR (CDCl₃) δ -57.77 及び -57.86 (s, 3F), -113.83 及び -137.09 (1H);
MS 196(M+1,100％)。

Ｃ．（５−フルオロ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル

ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の２−フルオロ−５−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン及び５−フルオロ−２−トリフルオロメトキシ−フェニルアミン（２７．４ｇ，０．１４ｍｏｌ）及びピリジン（１５．３ｍＬ）の溶液に、エチルクロロホルマート（１６．１ｍＬ，０．１９ｍｏｌ）を３分間にわたって滴下した。さらにピリジン及びクロロホルマート（約１．８当量）をすべての出発物質が消失するまで加えた。この反応混合物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そしてこの有機層をＨＣｌ（１Ｍ）、Ｈ₂Ｏ、及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜７０／３０）を有するシリカゲルで精製すると、２２．６６ｇ（６０％）の生成物が黄色液体として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.10-7.95 (m, 1 H), 7.25-7.15 (m, 1H), 6.93 (br s, 1H), 6.80-6.65 (m, 1 H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃) δ -58.53 (s, 3F), -112.08 (s, 1F);
MS 309(M+CH₃CN+1,100％),268(M+1)。

Ｄ．（３−フルオロ−２−ヨード−６−トリフルオロメトキシ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル

−７８℃で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の（５−フルオロ−２−トリフルオロメトキシ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（１．０ｇ，３．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（６．４ｍＬ，１．４Ｍ（シクロヘキサン中），８．９８ｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。１時間後、ＴＨＦ（７ｍＬ）中のＩ₂（１．３ｇ，５．２３ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって滴下した。３０分後、この反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌでクエンチし、そして冷却浴を取り除いた。この混合物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃで分配した。２層に分離し、そして有機層をＨ₂Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜７０／３０）を用いるシリカゲルで精製すると、１．２３ｇ（８３％）の生成物が白色固形物として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.35-7.25 (m, 1 H), 7.15-7.00 (m, 1H), 6.19 (br s, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃) δ -57.54 (s, 3F), -89.14 (t, J = 6.2 Hz, 1F);
MS 435(M+CH₃CN+1,100％),394(M+1)。

Ｅ．（３−フルオロ−６−トリフルオロメトキシ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル

脱ガスしたＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３−フルオロ−２−ヨード−６−トリフルオロメトキシ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（４８０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）、ＴＭＳ−アセチレン（２２９μＬ，１．５９ｍｏｌ）、ＴＥＡ（２５６μＬ，１．８３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１２ｍｇ，５％ｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（bistriphenylphosphinepalladium (II) chloride）（４３ｍｇ，５％ｍｏｌ）の混合物を、室温で１時間撹拌した。反応を完了させるために更にＴＭＳ−アセチレンを加えた。この混合物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜８０／２０）を用いるシリカゲルで精製すると、３８０ｍｇ（８７％）の生成物が褐色固形物として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.30-7.15 (m, 1 H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.33 (br s, 1H), 4.24 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.27 (s, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃) δ -57.54 (s, 3F), -108.17 (d, J = 6.2, 1F);
MS 364(M+1,100％)。

Ｆ．４−フルオロ−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール

ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の（３−フルオロ−６−トリフルオロメトキシ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（３９０ｍｇ，１．０７ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（６００ｍｇ，１０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で６時間加熱した。溶媒を真空中で除去し、残留物をＨ₂Ｏ及びＥｔ₂Ｏの間で分配した。２層に分離し、そして有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜８０／２０）を用いるシリカゲルで精製すると、１７６ｍｇ（７５％）の生成物が透明の黄色液体として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.46 (br, s, 1H), 7.30-7.15 (m, 1 H), 7.10-6.95 (m, 1H), 6.85-6.55 (m, 2H); ¹⁹F NMR (CDCl₃) δ -57.75 (s, 3F), -122.66 (d, J = 9.0 Hz, 1F)。

Ｇ．４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール

ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中のＫＯＨ粉末（２００ｍｇ，３．５６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で１０分間撹拌した。次いでＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール（１７０ｍｇ，０．７８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。３０分後、２−メトキシエチルブロミド（１４７Ｌ，１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で４時間撹拌した後、これをＨ₂Ｏ及びＥｔ₂Ｏの間で分配した。２層に分離し、そして水相をＥｔ₂Ｏで１回抽出した。有機抽出物を集め、これをＨ₂Ｏ（２×）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜５０／５０）を用いるシリカゲルで精製すると、１２８ｍｇ（５９％）の生成物が黄色油状物として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.14 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.05-6.90 (m, 1 H), 6.69 (t, J = 1.2 hz, 1H), 6.59 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃) δ -56.08 (s, 3F), -123.48 (d, J = 9.0 Hz, 1F);
MS 278(M+1,100％)。

Ｈ．２，２，２−トリフルオロ−１−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール（１２８ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＦＡＡ（７７μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。更にＴＦＡＡ（２３１μＬ，１．６５ｍｍｏｌ）を加え、この反応混合物を５０℃で終夜加熱した。この混合物をＨ₂Ｏ及びＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして有機層をＨ₂Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９５／５〜７０／３０）を用いるシリカゲルで精製すると、１２０ｍｇ（６９％）の生成物が白色固形物として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7..25-7.15 (m, 1 H), 6.98 (t, J = 0.9 Hz, 1H), 4.55 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃) δ -56.79 (s, 3F), -71.35 (s, 3F), -108.13 (d, J = 9.0 Hz, 1F);
MS 374(M+1,100％)。

Ｉ．４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＮａＯＨ（５Ｍ，１０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン（１２０ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１時間加熱した。この混合物を真空濃縮して、メタノールを除去した。残留物をＨ₂Ｏで希釈し、次いでＨＣｌ（３Ｍ）を用いて酸性にしｐＨ２にした。この酸性混合物をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、これをＨ₂Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると７９ｍｇ（７６％）の生成物が白色粉末として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.97 (s, 1H), 7.20-7.10 (m, 1 H), 6.90 (t, J = 9.7 Hz, 1H), 4.50 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃) δ -56.74 (s, 3F), -113.47 (s, 1F);
MS 363 (M+CH₃CN+1), 322 (M+1, 100％)。

Ｊ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド

ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（７９ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（７４μＬ，０．５２ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（１００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（６０ｍｇ，０３１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。この混合物をＨ₂ＯとＣＨ₂Ｃｌ₂の間で分配した。２層に分離し、そして有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５０／５０〜０／１００）を用いるシリカゲルで精製すると、１２７ｍｇ（８７％）の生成物が白色固形物として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.40 (s, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.10-6.95 (m, 2H), 6.79 (t, J = 0.6, 1 H),6.69 (br s, 1H), 4.90 (br s, 1H), 4.55-4.35 (m, 4H), 3.95 (br s, 1 H), 3.72 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.25-2.70 (m, 3H), 1.95-1.60 (m, 4H); ¹⁹F NMR (CDCl₃) δ -56.81 (s, 3F), -75.33 (s, 3F), -119.00 (s, 1F), -121.37 (d, J = 9.3 Hz, 1F);
MS 608 (M+1, 100％)。

Ｋ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（１２０ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ₂ＣＯ₃水溶液（２００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ，４ｍＬのＨ₂Ｏに溶解した）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって反応の終了が示された。この反応混合物を真空濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして有機層をＨ₂Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残留物をＥｔ₂Ｏ中に溶解し、そしてＥｔ₂Ｏ中のＨＣｌ（１．０Ｍ，１ｍＬ）を加えた。この結果生じた懸濁液を真空濃縮し、次いで真空中で５時間乾燥すると、８５ｍｇ（８３％）の生成物がベージュ色の固形物として生じた。
¹H NMR (CD₃OD): δ 7.75-7.50 (m, 2H), 7..50-7.40 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.30-7.10 (m, 3H), 6.95-6.85 (m, 1H), 4.54 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.40-3.85 (m, 6H), 3.72 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.60-2.90 (m, 2H), 2.15-1.55(m, 6H); ¹⁹F NMR (CD₃OD) δ -58.47 (s, 3F), -119.72 (s, 1F), -123.00 (d, J = 5.9 Hz, 1F);
MS 512 (M+1, 100％)。

実施例６
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

Ａ．１−（２−アミノ−６−クロロ−３−メチル−フェニル）−２−クロロ−エタノン

表題化合物を、出発物質として５−クロロ−２−メチルフェニルアミンを用いて、実施例２Ａと同様な方法で製造した。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.05 (d, 1H), 6.69 (d, 2H), 4.89 (bs, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.14
(s, 3H)。

Ｂ．４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール

表題化合物を、出発物質として１−（２−アミノ−６−クロロ−３−メチル−フェニル）−２−クロロ−エタノンを用いて、実施例２Ｂと同様な方法で製造した。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.15 (bs, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.07-7.05 (m, 1H), 6.94-6.91 (m,
1H), 6.69-6.66 (m, 1H), 2.47 (s, 3H).

Ｃ．４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール

表題化合物を、出発物質として４−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドールを用いて、実施例２Ｃと同様な方法で製造した。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.12 (d, 1H), 7.00-6.97 (m, 1H), 6.84-6.82 (m, 1H), 6.59 (d, 1H), 4.51 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.67 (d, 3H)。

Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−１−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン

表題化合物を、出発物質として４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドールを用いて、実施例２Ｄと同様な方法で製造した。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.96 (m, 1H), 7.22.-7.19 (m, 1H), 7.00-6.98 (m, 1H), 4.59 (t,
2H), 3.72 (t, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.68 (m, 3H)。

Ｅ．４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

表題化合物を、出発物質として２，２，２−トリフルオロ−１−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノンを用いて、実施例２Ｅと同様な方法で製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 11.95 (bs, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.96-6.93 (m, 1H), 4.59 (t, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.66 (m, 3H)。

Ｆ．Ｎ−（３−｛１−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド

表題化合物を、出発物質として４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−フェニル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて、実施例２Ｆと同様な方法で製造した。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.16-7.09 (m, 3H), 7.04-6.96 (m, 2H), 6.89-6.86 (m, 1H), 5.00 (bs, 2H), 4.52-4.49 (m, 2H), 4.46-4.42 (m, 2H), 3.68 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.19-3.06 (m, 3H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.68 (m, 3H), 1.91-1.63 (m, 4H).

Ｇ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて、実施例２Ｇと同様な方法で製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.38 (br s, 3 H), 7.51 (bs, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.93-6.91 (m, 1H), 4.77-4.73 (m, 1H), 4.57-4.54 (m, 2H), 4.18 (bs, H), 4.01-3.97 (m, 2H), 3.65 (t, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.10 (bs, 2H), 2.86 (bs, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.81-1.62 (m, 4H)。

実施例７
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−ブチル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン・塩酸塩

Ａ．１−ブチル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール

表題生成物（０．７８０ｇ，９８％）を、出発物質として７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール（０．６３６ｇ，２．９ｍｍｏｌ）を用いること、そしてアルキル化剤としてｎ−ブチルブロミドを用いることのほかは、実施例１Ｄの記載と同様な方法で得た。
¹H NMR (300 MHz, (CDCl₃): δ 7.27 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.27 (t, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.94 (t, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃) δ -57.69 (s, 3F), -136.80 (s, 1H)。

Ｂ：１−（１−ブチル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン

表題生成物（０．９３２ｇ，９３％）を、出発物質として１−ブチル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール（０．７８０ｇ，２．８３ｍｍｏｌ）を用いることのほかは、実施例１Ｅの記載と同様な方法で得た。
¹H NMR (300 MHz, (CDCl₃): δ 7.27 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 4.27 (t, 2H), 1.82 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 0.94 (t, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃) δ -57.90 (s, 3F), -71.10 (s, 3H), -134.86 (d, J = 12.9 Hz, 1H)。

Ｃ：１−ブチル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）及び５ＭＮａＯＨ（１００ｍＬ）中の１−（１−ブチル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（２３．４ｇ，６２．６ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で終夜加熱した。ＬＣ／ＭＳによって反応が終了したことが示された。この反応混合物を室温に冷却し、次いで真空濃縮して大部分のＭｅＯＨを取り除いた。残留物をＨ₂Ｏ中に溶解し、次いでＥｔ₂Ｏで１回洗浄した。水相を徐々に濃ＨＣｌを用いて酸性にしｐＨ約２にした。この酸性懸濁液をＥｔ₂Ｏで抽出し、そして有機抽出物をＨ₂Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残留物をＤＣＭ／ヘプタン（１０／９０）中に懸濁した。この懸濁液中の１−ブチル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の白色粉末（１９．４ｇ，９６％）を吸引ろ過及び空気乾燥することによって回収した。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.02 (s, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 7.00-6.90 (m, 1H), 4.49 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃) δ -57.74 (s, 3F), -135.65 (d, J = 11.3 Hz, 1F);
MS 361 (M+CH₃CN+1), 320 (M+1, 100％)。

Ｄ：Ｎ−｛３−［１−（１−ブチル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４−フルオロ−ベンジル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド．

ＣＨ₂Ｃｌ₂中の１−ブチル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１９．１ｇ，５９．６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（２４．８ｍＬ，１７７．９ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（２６．４ｇ，７７．５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１７．１ｇ，８９．３ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。ＴＬＣ及びＬＣ／ＭＳの双方とも反応が終了したことを示した。この混合物をＨ₂ＯとＣＨ₂Ｃｌ₂の間で分配した。２層に分離し、そして有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（４０／６０〜０／１００）を用いるシリカゲルで精製すると、表題化合物（３６ｇ，９９％）が白色泡状物として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.37 (s, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.10-6.85 (m, 4H), 4.95 (br s, 1H), 4.60-4.35 (m, 4H), 3.90 (br s, 1 H), 3.73 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.25-2.70 (m, 3H), 2.05-1.50(m, 4H); ¹⁹F NMR (CDCl₃) δ -57.54 (s, 3F), -75.39 (s, 3F), -119.31 (s, 1F), -134.96 (d, J = 11.3 Hz, 1F);
MS 608 (M+1, 100％)。

Ｅ：［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−ブチル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン・塩酸塩．

表題化合物を、出発物質としてＮ−｛３−［１−（１−ブチル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４−フルオロ−ベンジル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて、実施例２Ｇと同様な方法で製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.30 (br s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.20 (t, 1H), 7.18-7.02 (m, 2H), 4.32 (t, 2H), 4.01-3.95 (m, 2H), 3.19-3.09 (m, 4H), 1.80-1.74 (m, 2H), 1.70-1.60 (m, 4H), 1.30-1.20 (m, 2H), 0.89 (t, J =7.2Hz, 3H)。¹⁹F NMR (DMSO-d₆) δ -56.76 (s, 3F), -75.39 (s, 3F), -119.29 (s, 1F), -135.15 (d, J =12.9 Hz, 1F)。
MS 510 (M+1, 100％)。

実施例８
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，７−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

Ａ．４，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル

Ｎ−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ヒドロキシルアミンを、出発物質として２，５−ジクロロニトロベンゼンを用いて、Evans, D. A. et al. Org. Lett. 2006, 8, 3351-3354による手順に従って製造した。この粗生成物は精製することなく次の工程に用いて、表題化合物は、Jih Ru Hwu et al. J. Org. Chem. 1994, 59, 1577-1582による手順に従って生ぜしめた。
¹H NMR (CD₃OD): δ 8.03 (s, 1H), 7.22-7.15 (m, 2H), 3.86 (s, 3H)。

Ｂ．４，７−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル

表題化合物を、出発物質として４，７−ジクロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルを用いて、実施例２Ｃと同様な方法で製造した。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.73 (s, 1H), 7.07 (d, 2H), 4.64 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 3.22 (s, 3H)。

Ｃ．４，７−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

ＴＨＦ：ＭｅＯＨ：Ｈ₂Ｏ（１：１：１）（１５ｍＬ）中の４，７−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（２８５ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化リチウム水和物（２７０ｍｇ，６．４３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去し、そして残留物水溶液を瞬間凍結（flash freeze）及び凍結乾燥した。この固形物をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（８：２）でトリチュレートし、ろ過し、そしてろ液を真空中で蒸発させ、そして真空乾燥すると、表題化合物が生じた。
¹H NMR (CD₃OD): δ 7.47 (s, 1H), 7.10-7.07 (m, 2H), 4.70 (t, 2H), 3.72 (t, 2H), 3.27 (s, 3H)。

Ｄ．Ｎ−（３−｛１−［４，７−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド

表題化合物を、出発物質として４，７−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて、実施例２Ｆと同様な方法で製造した。
MS (ES⁺): 574, 576 & 578 ([M+H], ×2 “Cl”パターン)。

Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，７−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［４，７−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて、実施例２Ｇと同様な方法で製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.26 (bs, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.49 (br d, 1H), 7.39-7.34 (m,
1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 1H), 4.77-4.70 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.84 (bs, 2H), 3.70 (t, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.13 (bs, 2H), 2.92-2.84 ( m, H), 1.89-1.63 (m, 4H)。

実施例９
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−クロロ−４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

Ａ．７−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル

Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−ヒドロキシルアミンを、２−クロロ−５−フルオロニトロベンゼンを出発物質として用いて、Evans, D. A. et al. Org. Lett. 2006, 8, 3351-3354による手順によって製造した。この粗混合物は精製することはせず、次の工程で使用した。
この表題化合物を粗Ｎ−（２−クロロ−５−フルオロフェニル）−ヒドロキシルアミンを用いて、Jih Ru Hwu et al. J. Org. Chem. 1994, 59, 1577-1582による手順に従って製造した。
¹H NMR (CD₃OD): δ 8.02 (s, 1H), 7.20 (dd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 3.86 (s, 3H)。

Ｂ．７−クロロ−４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル

表題化合物を、出発物質として７−クロロ−４−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルを用いて、実施例２Ｃと同様な方法で製造した。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.74 (s, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.78 (dd, 1H), 4.64 (t, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.69 (t, 2H), 3.24 (s, 3H)。

Ｃ．７−クロロ−４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

表題化合物を、出発物質として７−クロロ−４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステルを用いて、実施例１０Ｃと同様な方法で製造した。
¹H NMR (CD₃OD): δ 7.62 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.77-6.71 (m, 1H), 4.71 (t, 2H),
3.74 (t, 2H), 3.28 (s, 3H)。

Ｄ．Ｎ−（３−｛１−［７−クロロ−４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド

表題化合物を、出発物質として７−クロロ−４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸及び２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩を用いて、実施例２Ｆと同様な方法で製造した。
MS (ES⁺): 558 & 560 ([M+H], ×1 “Cl” パターン)

Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−クロロ−４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［７−クロロ−４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて、実施例２Ｇと同様な方法で製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.26 (bs, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H), 4.71 (t, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.71 (t, 2H), 3.37 (bs, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.16-3.08 (m, 2H), 1.82-1.52 (m, 4H)。

実施例１０
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

Ａ．４−クロロ−２−ニトロ−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼン及び１−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン

０℃で、濃Ｈ₂ＳＯ₄（３０ｍＬ）中の１−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（９．２４ｇ，４７ｍｏｌ）の混合物に、濃ＨＮＯ₃（１０ｍＬ）を５分間にわたって滴下した。この混合物を０℃で１時間撹拌した後、これを氷の中に注いだ。更にＨ₂Ｏを加え、そしてこの結果生じた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物をＨ₂Ｏ（３×）及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると、１０．８７ｇ（９５％）の生成物が、１−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン及び４−クロロ−２−ニトロ−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（約５０／５０，¹⁹ＦＮＭＲに基づく）の混合物として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.05-7.95 及び 7.85-7.70 (m, 1H), 7.70-7.55 及び 7.50-7.35 (m, 2H); ¹⁹F NMR (CDCl₃) δ -57.32 及び -57.84 (s, 3F), -109.07 及び -117.90 (t, J = 6.2Hz 及び d, J = 6.2 Hz, 1F).

Ｂ．７−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール

−７８℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−クロロ−２−ニトロ−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼン及び１−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（１０．０ｇ，４１．４ｍｍｏｌ）の混合物にビニルマグネシウムブロミド（１７７ｍＬ，０．７Ｍ（ＴＨＦ中），１２４ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって徐々に加えた。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ₄Ｃｌを加え、そして冷却浴を取り除いた。この反応混合物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃの間で分配すると、２層に分離した。この有機層をＨ₂Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜７０／３０）を用いるシリカゲルで精製すると、１．３４ｇ（１３％）の生成物が褐色油状物として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.48 (br, s, 1H), 7.35-7.20 (m, 1 H), 7.20-7.10 (m, 1H), 7.00-6.85 (m, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H); ¹⁹F NMR (CDCl₃) δ -57.41 (s, 3F);
MS 235 (M+, 100％)。

Ｃ．７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール

ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール（１．３４ｇ，５．６９ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ粉末（１．５９ｇ，２８．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌した。２−メトキシエチルブロミド（８０３μＬ，８．５３ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した後、これをＨ₂ＯとＥｔ₂Ｏと間で分配した。２層に分離し、そして水相をＥｔ₂Ｏ（３×）で抽出した。有機抽出物を集め、これをＨ₂Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜７０／３０）を用いるシリカゲルで精製すると、１．１６ｇ（６９％）の生成物が透明な黄色液体として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.20-7.05 (m, 2H), 6.95-6.85 (m, 1 H), 6.60-6.55 (m, 1H), 4.45 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃) δ -57.33 (s, 3F);
MS 248 (100％), 293 (M+, 100％)。

Ｄ．１−［７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール（１．１６ｇ，３．９５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（１．６５ｍＬ，１１．８ｍｍｏｌ）の混合物を４５℃で終夜加熱した。ＴＬＣによって約９０％の変換が示された。更にＴＦＡＡ（約０．４ｍＬ）を加え、この反応混合物を室温で更に４時間撹拌した。次いでこの混合物をＨ₂ＯとＥｔ₂Ｏの間で分配した。２層に分離し、そして有機層をＨ₂Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン（hepatane）／ＥｔＯＡｃ（９５／５〜５０／５０）を用いるシリカゲルで精製すると、１．１３ｇ（７３％）の生成物が緑色の粘性のある油状物として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.05-8.00 (m, 1H), 7.34 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 1H), 4.81 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.79 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃) δ -58.33 (s, 3F), -71.94 (s, 3F);
MS 390 (M+1, 100％)。

Ｅ．７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＮａＯＨ（５Ｍ，５ｍＬ）中の１−［７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（１０６ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で終夜加熱した。この混合物を真空濃縮してメタノールを除去した。残留物をＨ₂Ｏで希釈し、次いでＥｔ₂Ｏで１回洗浄した。この水相ををＨＣｌ（３Ｍ）を用いて酸性にしｐＨ２にした。この酸性混合物をＥｔ₂Ｏ（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、これをＨ₂Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると、５９ｍｇ（６４％）の生成物がベージュ色の粉末として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.02 (s, 1H), 7.23 (s, 1 H), 7.15-7.05 (m, 1H), 4.76 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.78 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ -57.48 (s, 3F);
MS 379 (M+CH₃CN+1), 338 (M+1, 100％)。

Ｆ．Ｎ−（３−｛１−［７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド

ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中の７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５９ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（７３μＬ，０．５５ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（７７ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物をＨ₂ＯとＣＨ₂Ｃｌ₂の間で分配した。２層に分離し、そして有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５０／５０〜０／１００）を用いるシリカゲルで精製すると、６０ｍｇ（５４％）の生成物が白色粉末として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.33 (s, 1H), 7.25-7.10 (m, 4H), 7.10-6.90 (m, 2H), 4.95 (br s, 1H), 4.70 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.46 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.95-3.60 (m, 3H), 3.31 (s, 3H), 3.25-3.00 (m, 2H), 3.00-2.75 (m, 1H), 2.05-1.50(m, 4H); ¹⁹F NMR (CDCl₃) δ -57.19 (s, 3F), -75.39 (s, 3F), -119.31 (s, 1F);
MS 624 (M+1, 100％)。

Ｇ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−（３−｛１−［７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（６０ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）の混合物にＫ₂ＣＯ₃水溶液（１０６ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ、（３ｍＬのＨ₂Ｏに溶解））を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって反応の終了が示された。この反応混合物を真空濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃと間で分配した。２層に分離し、そして有機層をＨ₂Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残留物をＥｔ₂Ｏ中に溶解し、そしてＥｔ₂Ｏ中のＨＣｌ（１．０Ｍ，２ｍＬ）を加えた、この結果生じた懸濁液を真空濃縮し、次いで真空中で乾燥すると、３７ｍｇ（６８％）の生成物がベージュ色の固形物として生じた。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.26 (br,s 3H), 7.71 (s, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.45-7.30 (m, 2H), 7.30-7.1.5 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 1H), 4.90-4.55 (m, 3H), 3.99 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.90-3.60 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.20-2.70 (m, 3H), 1.95-1.45(m, 4H); ¹⁹F NMR (DMSO-d₆): δ -56.31 (s, 3F), -119.17 (s, 1F);
MS 528 (M+1, 100％)。

実施例１１
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−プロピル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン・塩酸

Ａ．１−プロピル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール

表題生成物（０．４８ｇ，３６％）を、出発物質として７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール（１．１１８ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）を用いること、そしてアルキル化剤としてｎ−プロピルブロミドを用いることのほかは、実施例１Ｄの記載と同様な方法で得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.26 (s, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 4.23 (t, 2H), 1.86 (m, 2H), 0.923 (t, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃) δ -57.69 (s, 3F), -136.80 (d, J = 12.9 Hz, 1F)。

Ｂ：１−（１−プロピル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン

表題生成物（０．４００ｇ，５７％）を、出発物質として１−プロピル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール（０．５１２ｇ，１．９６ｍｍｏｌ）を用いることのほかは、実施例１Ｅの記載と同様な方法で得た。
¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.9 (s, 1H), 7.1-7.2 (m, 1H), 7.1-7.0, 1H), 4.28 (t,
2H), 1.98 (m, 2H), 1.0 (t, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃) δ -58 (s, 3F), -71 (s, 3F), -134 (s, 1F)。

Ｃ：１−プロピル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

６．２５ＮＮａＯＨ（１５ｍＬ）中の１−（１−プロピル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（０．７８７ｇ，２．２０ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で２時間加熱し、次いで３日（３ｄ）にわたって室温に冷却した。この反応混合物を室温に冷却し、次いでＨ₂Ｏ及びＣＨ₂Ｃｌ₂で希釈した。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂で洗浄し、次いで徐々に濃ＨＣｌを用いて酸性にしｐＨを約３にした。固形の沈殿物を吸引ろ過及び空気乾燥することによって回収すると、表題の生成物（３３％）が生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 12.13 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 4.31 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.80 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ -56.74 (s, 3F), -134.77 (s, 1F)

Ｄ：Ｎ−｛３−［１−（１−プロピル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４−フルオロ−ベンジル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド

表題生成物（０．３６０ｇ，８６％）を１−プロピル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（０．２１５ｇ，０．７０ｍｍｏｌ）を出発物質として用いることのほかは、実施例１Ｇの記載と同様な方法で得た。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.31 (s, 1H), 7.13-7.11 (m, 2H), 7.04 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 6.60 (bs, 1H), 4.49 (d, J = 6 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.95 (br s, 1H), 3.90 (br s, 1 H), 3.10 (m), 1.95 (m, 2H), 0.96 (t, J = 7.5 Hz, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ -57.71 (s, 3F), -75.54 (s, 3F), -119.20 (s, 1F), -135.90 (d, J = 12.9 Hz, 1F)。

Ｅ：［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−プロピル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン・塩酸塩

表題化合物を、出発物質としてＮ−｛３−［１−（１−プロピル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−４−フルオロ−ベンジル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて、実施例１Ｈと同様な方法で製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.32 (br s, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.39-7.38 (m, 1H), 7.25-7.22 (t, 1H), 7.21-7.7.06 (m, 2H), 4.29 (t, J = 6.9Hz, 2H), 3.99 (d, 2H), 3.11-3.07 (m, 2H), 3.06-2.80 (bs, 1H), 1.85-1.70 (m, 2H), 1.69-1.61 (m, 4H), 0.85 (t, J = 7.5Hz, 3H); ¹⁹F NMR (DMSO-d₆): δ -56.75 (s, 3F), -119.35 (s, 1F), -135.15 (d, J =12.9 Hz, 1F)。
MS 496 (M+1, 100％)。

実施例１２
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

Ａ．４−クロロ−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール

−７８℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−クロロ−２−ニトロ−１−トリフルオロメトキシ−ベンゼン及び１−クロロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（１０．０ｇ，４１．４ｍｍｏｌ，実施例１０−Ａ）の混合物に、ビニルマグネシウムブロミド（１７７ｍＬ，０．７Ｍ（ＴＨＦ中），１２４ｍｍｏｌ）を徐々に１０分間にわたって加えた。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ₄Ｃｌを加え、そして冷却浴を取り除いた。この反応混合物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃの間で分配すると、２層に分離した。この有機層をＨ₂Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜７０／３０）を用いるシリカゲルで精製すると、１．５１ｇ（１５％）の生成物が褐色油状物として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.48 (br, s, 1H), 7.35-7.20 (m, 1 H), 7.15-6.95 (m, 2H), 6.75-6.65 (m, 1H); ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ -57.51 (s, 3F);
MS 235 (M+, 100％)。

Ｂ．４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール

ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の４−クロロ−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール（１．５１ｇ，６．４１ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ粉末（１．８０ｇ，３２．０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌した。２−メトキシエチルブロミド（１．２ｍＬ，１２．８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した後、これをＨ₂ＯとＥｔ₂Ｏの間で分配した。２層に分離し、そして水相をＥｔ₂Ｏ（３×）で抽出した。有機抽出物を集め、これをＨ₂Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜７０／３０）を用いるシリカゲルで精製すると、１．１１ｇ（５８％）の生成物が透明な黄色油状物として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.20 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.10-6.90 (m, 2 H), 6.61 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 4.45 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ -56.58 (s, 3F);
MS 248 (100％), 293 (M+)。

Ｃ．１−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール（１．１１ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（１．４２ｍＬ，０．２ｍｍｏｌ）の混合物を４０℃で終夜加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、そして室温で終夜撹拌した。更にＴＦＡＡ（４００μＬ）を加え、そしてこの反応混合物を６０℃で２時間加熱した。次いでこの混合物をＨ₂０とＥｔ₂Ｏの間で分配した。２層に分離し、そして有機層をＨ₂Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜７０／３０）を用いるシリカゲルで精製すると、０．８９ｇ（６１％）の生成物が緑色油状物として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.03 (s, 1H), 7.35-7.20 (m, 1H), 7.20-7.10 (m, 1 H), 4.55 (t,
J = 4.8 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ -5
6.56 (s, 3F), -71.42 (s, 3F);
MS 390 (M+1, 100％)。

Ｄ．４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）及びＮａＯＨ（５Ｍ，１０ｍＬ）中の１−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（８９０ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で５時間加熱した。この反応混合物を室温に冷却し、そしてこの温度で終夜撹拌した。この混合物を真空濃縮してメタノールを除去した。残留物をＨ₂Ｏで希釈し、次いでＥｔ₂Ｏで１回洗浄した。この有機洗浄物（organic wash）をＥｔ₂Ｏ（２×）で抽出した。水相を集め、これを、ＨＣｌ（３Ｍ）を用いて酸性にしｐＨ１にした。この酸性混合物をＥｔ₂Ｏ（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、これをＨ₂Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると、６２０ｍｇ（８０％）の生成物がベージュ色の粉末として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.02 (s, 1H), 7..35-7.15 (m, 1 H), 7.10-7.05 (m, 1H), 4.50 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.71 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ -56.52 (s, 3F);
MS 379 (M+CH₃CN+1), 338 (M+1, 100％)。

Ｅ．Ｎ−（３−｛１−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド

ＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）中の４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２６０ｍｇ，０．７７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（３２２μＬ，２．３１ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（３４１ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２２１ｍｇ，１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物をＨ₂ＯとＣＨ₂Ｃｌ₂の間で分配した。２層に分離し、そして有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５０／５０〜０／１００）を用いるシリカゲルで精製すると、２８０ｍｇ（５８％）の生成物が白色粉末として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.33 (m, 1H), 7.20-6.90 (m, 5H), 6.74 (br s, 1H), 5.00 (m, 1H), 4.60-4.35 (m, 4H), 3.90-3.55 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.25-3.00 (m, 2H), 3.00-2.75 (m, 1H), 2.10-1.55 (m, 4H); ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ -56.58 (s, 3F), -75.32 (s, 3F), -118.91 (s, 1F);
MS 624 (M+1, 100％)。

Ｆ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のＮ−（３−｛１−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド（２７０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）の混合物にＫ₂ＣＯ₃水溶液（４７５ｍｇ，３．４４ｍｍｏｌ，（３ｍＬのＨ₂Ｏ中に溶解）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって反応が終結したことが示された。この反応混合物を真空濃縮して、大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして有機層をＨ₂Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残留物をＥｔ₂Ｏ中に溶解し、そしてＥｔ₂Ｏ中のＨＣｌ（１．０Ｍ，３ｍＬ）を加えた。この結果生じた懸濁液を真空濃縮し、次いで真空で乾燥すると、１２６ｍｇ（５１％）の生成物が白色固形物として生じた。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.36 (br,s 3H), 7.71 (s, 1H), 7.60-7.45 (m, 1H), 7.45-7.30 (m, 1H), 7.35-7.10 (m, 3H), 4.75 (br d, J = 13.1, 1H), 4.48 (t, J = 5.0, 2H), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.75-3.50 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.20-3.05 (m, 2H), 3.00-2.80 (m, 1H), 1.95-1.45(m, 4H); ¹⁹F NMR (DMSO-d₆): δ -55.73 (s, 3F), -119.37 (s, 1F);
MS 528 (M+1, 100％)。

実施例１３
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

Ａ．７−フルオロ−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール

−７８℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−フルオロ−２−ニトロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（３．２７ｍＬ，２３．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ビニルマグネシウムブロミド（１００ｍＬ，０．７Ｍ（ＴＨＦ中），７０ｍｍｏｌ）を３０分にわたって徐々に加えた。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌した後、飽和ＮＨ₄Ｃｌを加え、そして冷却浴を取り除いた。この反応混合物をＨ₂Ｏ及びＥｔＯＡｃとの間で分配すると、２層に分離した。この有機層をＨ₂Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜５０／５０）を用いるシリカゲルで精製すると、０．９３ｇ（１９％）の生成物が褐色油状物として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.53 (br, s, 1H), 7.50-7.15 (m, 2 H), 7.00-6.85 (m, 1H), 6.85-6.70 (m, 1H); ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ -60.56 (s, 3F), -129.63 (d, J = 11.3 Hz, 1F);MS 203 (M+, 100％)。

Ｂ．７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール

ＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中の７−フルオロ−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール（０．９１ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ粉末（１．２６ｇ，２２．４ｍｍｏｌ）の混合物に、２−メトキシエチルブロミド（０．６３ｍＬ，６．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した後、これをＨ₂ＯとＥｔ₂Ｏの間で分配した。２層に分離し、水相をＥｔ₂Ｏで抽出した。有機抽出物をＨ₂Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜５０／５０）を用いるシリカゲルで精製すると、０．６６ｇ（５６％）の生成物が透明な黄色油状物として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.40-7.20 (m, 2H), 6.95-6.85 (m, 1 H), 6.66 (br s, 1H), 4.48 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ
-60.64 (s, 3F), -130.33 (d, J =11.3 Hz, 1F);
MS 262 (M+1, 100％)。

Ｃ．２，２，２−トリフルオロ−１−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン

ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール（６６０ｍｇ，２．５３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（１．０５ｍＬ，７．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、４５℃で３日間加熱した。この混合物をＨ₂ＯとＥｔ₂Ｏの間で分配した。２層に分離し、有機層をＨ₂Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜７０／３０）を用いるシリカゲルで精製すると、０．３０ｇ（３３％）の生成物が淡緑色粉末として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 4.6, 8.5 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 11.4 Hz, 1 H), 4.58 (t, J = 4.6 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.3 Hz, 2H), 3.32 (s, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ -58.68 (s, 3F), -72.32 (s, 3F), -129.24 (d, J = 14.1 Hz, 1F);
MS 338 (M-19), 358 (M+1, 100％)。

Ｄ．７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＮａＯＨ（５Ｍ，５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン（２８５ｍｇ，０．８ｍｍｏｌ）の混合物を、９０℃で終夜加熱した。この混合物を真空濃縮してメタノールを除去した。残留物をＨ₂Ｏで希釈し、次いでＥｔＯＡｃで１回洗浄した。この水相を、ＨＣｌ（３Ｍ）を用いて酸性にしｐＨ２にした。この酸性混合物をＥｔ₂Ｏ（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、これを、Ｈ₂Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると、１７０ｍｇの粗生成物（副反応物として７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を含む）がベージュ色の粉末として生じた。この物質は更に精製することはせずに次の工程で使用した。

Ｅ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド

ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中の７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１７０ｍｇ，０．５６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（２３４μＬ，１．６８ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（２４８ｍｇ，０．７３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１６０ｍｇ，０．８３ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で終夜撹拌した。この混合物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（２５／７５〜０／１００）を用いるシリカゲルで精製すると、９３ｍｇ（２８％）の生成物が白色粉末として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.50-7.35 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 7.05-6.90 (m, 2H), 6.65 (br s, 1H), 5.10-4.90 (m, 1H), 4.60-4.40 (m, 4H), 4.05-3.80 (m, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.20-3.00 (m, 2H), 3.00-2.75 (m, 1H), 2.10-1.50 (m, 4H); ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ -58.00 及び -59.17 (total 3F), -75.36 (s, 3F), -118.5 及び -119.31 (total 1F), -129.30 (s, 1F);
MS 592 (M+1, 100％)。

Ｆ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（８５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ₂ＣＯ₃水溶液（１５８ｍｇ，１．５ｍＬのＨ₂Ｏ中に溶解）を加えた。この混合物を室温で２日間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮して、大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして有機層をＨ₂Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残留物を、Ｅｔ₂Ｏ中に溶解し、Ｅｔ₂Ｏ中のＨＣｌ（１．０Ｍ，２ｍＬ）を加えた。この結果生じた懸濁液を真空濃縮し、次いで真空中で乾燥すると、７０ｍｇ（９２％）の生成物が白色固形物として生じた。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.33 (br,s 3H), 7.78 (s, 1H), 7.60-7.45 (m, 2H), 7.45-7.30 (m, 1H), 7.30-7.15 (m, 2H), 4.80-4.65 (m, 1H), 4.60-4.45 (m, 2H), 4.10-3.95 (m, 2H), 3.75-3.65 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.15-3.05 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 1H), 1.95-1.75 (m, 1H), 1.75-1.55 (m, 3H); ¹⁹F NMR (DMSO-d₆): δ -55.33 (s, 3F), -119.29 (s, 1F), -127.56 (d, J =11.3 Hz, 1F);
MS 496 (M+1, 100％)。

実施例１４
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

Ａ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド

表題化合物は実施例１３Ｅの製造からの副生成物として単離された。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7..42 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.25-7.15 (m, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 7.05-6.90 (m, 1H), 6.68 (br d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.10-4.85 (m, 1H), 4.65-4.50 (m, 2H), 4.50-4.35 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.80-3.70 (m, 1H), 3.68 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.20-2.95 (m, 2H), 2.95-2.75 (m, 1H), 2.05-1.50 (m, 4H); ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ -57.58 及び -58.83 (total 3F), -75.36 (s, 3F);
MS 604 (M+1, 100％)。

Ｂ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（５５ｍｇ，０．０９１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ₂ＣＯ₃水溶液（１００ｍｇ，１．５ｍＬのＨ₂Ｏ中に溶解）を加えた。この混合物を室温で２日間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして有機層をＨ₂Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残留物をＥｔ₂Ｏ中に溶解し、そしてＥｔ₂Ｏ中のＨＣｌ（１．０Ｍ，３ｍＬ）を加えた。この結果生じた懸濁液を真空濃縮し、次いで真空中で乾燥すると、４５ｍｇ（９０％）の生成物が白色固形物として生じた。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.27 (br,s 3H), 7.75-7.30 (m, 4H), 7.30-7.15 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.85-4.65 (m, 1H), 4.65-4.45 (m, 2H), 4.10-3.85 (m, 5H), 3.80-3.50 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 3.15-2.95 (m, 2H), 2.90-2.65 (m, 1H), 1.95-1.40 (m, 4H); ¹⁹F NMR (DMSO-d₆): δ -56.83 (s, 3F), -119.23 (s, 1F);
MS 508 (M+1, 100％)。

実施例１５
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

Ａ．７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−インドール

−７８℃で、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の１−フルオロ−２−ニトロ−４−メチル−ベンゼン（５．１７ｇ，３３．３ｍｍｏｌ）の混合物に、ビニルマグネシウムブロミド（１００ｍＬ，１．０Ｍ（ＴＨＦ中），１００ｍｍｏｌ）を３０分にわたって徐々に加えた。この混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ₄Ｃｌを加え、そして冷却浴を取り除いた。この反応混合物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃの間で分配すると、２層に分離した。有機層をＨ₂Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜５０／５０）を用いるシリカゲルで精製すると、１．１９ｇの生成物（約５０％、出発物質を含む）が褐色油状物として生じた。この粗製物は、更に精製することはせずに次の工程に使用された。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.32 (br, s, 1H), 7.30-7.20 (m, 1 H), 6.90-6.70 (m, 2H), 6.65-6.55 (m, 1H), 2.51 (s, 3); ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ -138.96 (s, 3F)。

Ｂ．７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール

ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中の７−フルオロ−４−メチル−１Ｈ−インドール（０．５ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ粉末（０．９３ｇ，１６．７ｍｍｏｌ）の混合物を室温で５分間撹拌した。次いで２−メトキシエチルブロミド（０．４７ｍＬ，５．０２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で終夜撹拌した後、これをＨ₂ＯとＥｔ₂Ｏの間で分配した。２層に分離し、この水相をＥｔ₂Ｏで抽出した。有機抽出物をＨ₂Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜７０／３０）を用いるシリカゲルで精製すると、０．３８ｇ（５４％）の生成物が透明な黄色油状物として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.11 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.85-6.70 (m, 2 H), 6.47 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 4.44 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ -139.71 (t, J = 8.5 Hz, 1F);
MS 208 (M+1, 100％)。

Ｃ．２，２，２−トリフルオロ−１−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル
］−エタノン

ＤＭＦ（６ｍＬ）中の７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール（３８５ｍｇ，１．８６ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（０．６９ｍＬ，５．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で終夜加熱した。この混合物をＨ₂ＯとＥｔ₂Ｏの間で分配した。２層に分離し、この有機層をＨ₂Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜５０／５０）を用いるシリカゲルで精製すると、３８１ｍｇ（６７％）の生成物が黄色結晶固形物として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.05-6.85 (m, 2H), 4.51 (t, J = 4.9
Hz, 2H), 3.75 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.77 (s, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃):
δ -70.5 (s, 3F), -138.82 (d, J = 8.5 Hz, 1F);
MS 304 (M+1, 100％)。

Ｄ．７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＮａＯＨ（５Ｍ，１０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−エタノン（３６０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃で３時間加熱した。この混合物を真空濃縮してメタノールを除去した。残留物をＨ₂Ｏで希釈し、次いでＥｔＯＡｃで１回洗浄した。水相をＨＣｌ（３Ｍ）を用いて酸性にしｐＨ２にした。この酸性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。この有機抽出物を、Ｈ₂Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると、２６２ｍｇ（８８％）の生成物がベージュ色の粉末として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.97 (s, 1H), 6.95-6.80 (m, 2 H), 4.47 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.81 (s, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ -139.36 (d, J = 5.6 Hz, 1F);
MS 252 (M+1, 100％)。

Ｅ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド

ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）中の７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（２５０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（４１８μＬ，３．０ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（４４８ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（２８６ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、この有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５０／５０〜０／１００）を用いるシリカゲルで精製すると、３３０ｍｇ（６１％）の生成物が白色粉末として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.19 (s, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.90-6.75 (m, 2H), 6.60 (br s, 1H), 5.15-4.70 (br m, 1H), 4.55-4.35 (m, 4H), 4.30-3.80 (br m, 1H), 3.71 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.20-2.75 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.05-1.55 (m, 4H); ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ -75.33 (s, 3F), -118.72 (s, 1F), -139.25 (d, J = 5.6 Hz, 1F);
MS 538 (M+1, 100％)。

Ｆ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（３１５ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ₂ＣＯ₃水溶液（８１５ｍｇ，５ｍＬのＨ₂Ｏ中に溶解）を加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物を真空濃縮して大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そしてこの有機層をＨ₂Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残留物をＥｔ₂Ｏ中に溶解し、そしてＥｔ₂Ｏ中のＨＣｌ（１．０Ｍ，３ｍＬ）を加えた。この結果生じた懸濁液を真空濃縮し、次いで真空中で乾燥すると、２５０ｍｇ（８８％）の生成物が白色固形物として生じた。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.29 (br,s 3H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.45-7.30 (m, 1H), 7.30-7.15 (m, 1H), 6.95-6.75 (m, 2H), 4.95-4.45 (m, 1H), 4.44 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 4.25-3.70 (m, 3H), 3.67 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.20-2.70 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.95-1.45 (m, 4H); ¹⁹F NMR (DMSO-d₆): δ -119.43 (s, 1F), -138.33 (d, J = 11.3 Hz, 1F);
MS 442 (M+1, 100％)。

実施例１６
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，６−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

Ａ．４，６−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール

表題化合物を、出発物質として４，６−ジクロロ−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｄと同様の方法で製造した。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.25 (m, H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (s, H), 6.6 (m, 1H), 4.2 (t, 2H), 3.7(t, 2H), 3.3(s, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]⁺=244。

Ｂ．１−［４，６−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン

表題化合物を、出発物質として４，６−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｅと同様の方法で製造した。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 8.0 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 4.3 (t, 2H), 3.7 (t, 2H),
3.3 (s, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]⁺=340。

Ｃ．４，６−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

表題化合物を、出発物質として１−［４，６−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを用いて実施例２Ｅと同様の方法で製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 7.95 (bs, H), 7.7 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 5.8 (s, 1H), 4.4 (t, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.2 (s, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]⁺=288。

Ｄ．Ｎ−（３−｛１−［４，６−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド

表題化合物を、出発物質として４，６−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を用いて実施例１Ｇと同様の方法で製造した。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.3 (m, 2H), 7.2 (m, 3H), 7.0 (m, H), 6.8 (bs, 1H), 5.0 (m, 1H), 4.5 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.8 (m, 1H), 3.7 (t, 2H), 3.3(s, 3H), 3.2
(m, 2H), 2.9 (m,1H), 1.9(m, 4H), 1.75 (m, 2H)。
LCMS m/z: [M+H]⁺=544。

Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，６−ジクロロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［４，６−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例１Ｈと同様の方法で製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 8.3 (bs, 2H), 7.8 (s, 1H), 7.7 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.35 (m, H), 7.2 (m, 2H), 4.8 (m, H), 4.4 (t, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.6 (m, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 2.9 (m, H), 1.9-1.6 (m, 4H)。LCMS m/z: [M+H]⁺=478。

実施例１７
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，７−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン

Ａ．４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドール

−７８℃で、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１，４−ジフルオロ−２−ニトロ−ベンゼン（１０ｍＬ，９２．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ビニルマグネシウムブロミド（２７７ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）を１０分間にわたって徐々に加えた。この混合物を−７８℃で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ₄Ｃｌを加え、そして冷却浴を取り除いた。この反応混合物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃの間で分配すると、２層に分離した。有機層をＨ₂Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜７０／３０）を用いるシリカゲルで精製すると、１．１４ｇ（８％）の生成物が褐色油状物として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.40 (br, s, 1H), 7.21 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.90-6.70 (m, 1H), 6.70-6.60 (m, 2H); ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ -127.15 (m, 1F), -140.22 (m, 1F)。

Ａ．４，７−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール

表題化合物を、出発物質として４，７−ジフルオロ−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｄと同様の方法で製造した。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.2 (m, H), 7.1 (m, H), 7.0 (s, H), 6.65 (m, H), 6.55 (m, H), 4.35 (t, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.2 (s, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]⁺=212。

Ｂ．１−［４，７−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン

表題化合物を、出発物質として４，７−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｅと同様の方法で製造した。
¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz): δ 8.15 (s, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.9 (m, H), 4.75 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]⁺=308。

Ｃ．４，７−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

表題化合物を、出発物質として１−［４，７−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを用いて実施例２Ｅと同様の方法で製造した。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.95 (bs, 1H), 6.8 (m, 2H), 4.45 (t, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.3 (s, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]⁺=256。

Ｄ．Ｎ−（３−｛１−［４，７−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド

表題化合物を、出発物質として４，７−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を用いて実施例１Ｇと同様の方法で製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 7.6 (s, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.95 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 3.65 (m, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 2.95 (m, 3H), 1.6 (m, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]⁺=541。

Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，７−ジフルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン

表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［４，７−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例１Ｈと同様の方法で製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 7.7 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 6.8 (m, 1H) 4.5 (m, 3H), 3.6 (m, 2H), 3.25 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 2.9 (m, 3H), 1.9-1.6 (m, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]⁺=445。

実施例１８
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

Ａ．４，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール

表題化合物を、出発物質として４，６−ジフルオロ−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｄと同様の方法で製造した。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.5 (m, 2H),
4.2 (t, 2H), 3.7(t, 2H), 3.3(s, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]⁺=212。

Ｂ．１−［４，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン

表題化合物を、出発物質として４，６−ジフルオロ−１−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｅと同様の方法で製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 8.5 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 4.5 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.2 (s, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]⁺=308。

Ｃ．４，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

表題化合物を、出発物質として１−［４，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを用いて実施例２Ｅと同様の方法で製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 12.05 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 6.95 (m,
1H). 4.4 (t, 2H), 3.6 (t, 2H), 3.2 (s, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]⁺=256。

Ｄ．Ｎ−（３−｛１−［４，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド

表題化合物を、出発物質として４，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を用いて実施例１Ｇと同様の方法で製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 7.6 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 6.9, (m, 1H), 4.4 (m, 4H), 3.8 (m, 1H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.2(s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.9, 1.75(m, 2H), 1.65 (m, 2H)。
LCMS m/z: [M+H]⁺=542。

Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［４，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例１Ｈと同様の方法で製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 7.6 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 6.8 (m, 1H) 4.5 (m, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 2.9 (m, 2H), 1.9-1.6 (m, 4H)。
LCMS m/z: [M+H]⁺=445。

実施例１９
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，５−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

Ａ．（３，４−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロ−フェニルアミン（１．０ｇ，７．４５ｍｍｏｌ）及びピリジン（７５１μＬ，９．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、クロロギ酸エチル（８８８μＬ，９．２９ｍｍｏｌ）を３０秒間（30s period）にわたって滴下した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。この反応混合物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして有機層を、ＨＣｌ（１Ｍ）、Ｈ₂Ｏ、及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると、１．４３ｇ（９５％）の生成物が褐色固形物として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.45-7.35 (m, 1 H), 7.07 (q, J = 8.9 Hz,1H), 7.00-6.90 (m, 1H), 6.55 (br s, 1 H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ -135.33 (m, 1F), -143.85 (br m, 1F);
MS 243 (M+CH₃CN+1, 100％), 202 (M+1)。

Ｂ．（３，４−ジフルオロ−２−ヨード−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル

−７８℃で、ＴＨＦ（７ｍＬ）中の（３，４−ジフルオロ−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（０．５ｇ，２．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｓｅｃ−ＢｕＬｉ（４．３ｍＬ，１．４Ｍ（シクロヘキサン中），５．９８ｍｏｌ）を１０分間にわたって滴下した。１時間後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＩ₂（０．７８ｇ，２．９９ｍｍｏｌ）の溶液を５分間にわたって滴下した。３０分後、この反応混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌでクエンチし、そして冷却浴を取り除いた。この混合物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃで分配した。２層に分離し、そして有機層をＨ₂Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜７０／３０）を用いるシリカゲルで精製すると、０．３６ｇ（４４％）の生成物が白色固形物として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.95-7.75 (m, 1 H), 7.18 (q, J = 9.3 Hz, 1H), 6.88 (br s, 1H), 4.26 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ -111.17 (m, 1F), -140.23 (s, 1F);
MS 327 (M+1, 100％)。

Ｃ．（３，４−ジフルオロ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル

脱ガスしたＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（３，４−ジフルオロ−２−ヨード−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（３０９ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ）、ＴＭＳ−アセチレン（４０１μＬ，２．８２ｍｏｌ）、ＴＥＡ（２６３μＬ，１．８９ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１４ｍｇ，５％ｍｏｌ）、及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（３３ｍｇ，５％ｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。この混合物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜７０／３０）を用いるシリカゲルで精製すると、２２２ｍｇ（７９％）の生成物が黄色油状物として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.90-7.80 (m, 1 H), 7.26 (br s, 1H), 7.11 (q, J = 9.5 Hz, 1H), ,4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.32 (s, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ -132.73 (m, 1F), -144.40 (m, 1F);
MS 298 (M+1, 100％)。

Ｄ．４，５−ジフルオロ−１Ｈ−インドール

ｔ−ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）中の（３，４−ジフルオロ−２−トリメチルシラニルエチニル−フェニル）−カルバミン酸エチルエステル（２２０ｍｇ，０．７４０７ｍｍｏｌ）及びＫＯＨ（３３２ｍｇ，５．９２７ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で終夜加熱した。この溶媒を真空中で除去し、残留物をＨ₂ＯとＥｔ₂Ｏの間で分配した。２層に分離し、そして有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００／０〜５０／５０）を用いるシリカゲルで精製すると、７１ｍｇ（６２％）の生成物が透明な褐色固形物として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.20 (br, s, 1H), 7.30-7.15 (m, 1 H), 7.10-6.95 (m, 2H), 6.70-6.60 (m, 1H); ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ -147.78 (m, 1F), -155.94 (m, 1F)。

Ｅ．４，５−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール

表題化合物を、出発物質として４，５−ジフルオロ−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｄと同様の方法で製造した。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.05 (m, 2H), 6.6 (m, H), 6.45 (m, 1H), 4.4 (t, 2H),
3.6(t, 2H), 3.2(s, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]⁺=212。

Ｆ．１−［４，５−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン

表題化合物を、出発物質として４，５−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｅと同様の方法で製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 8.5 (s, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 4.5 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.2 (s, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]⁺=308。

Ｇ．４，５−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

表題化合物を、出発物質として１−［４，５−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを用いて実施例２Ｅと同様の方法で製造した。
¹H NMR (CD₃OD, 300 MHz): δ 8.0 (s, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 5.8 (s, 1H), 4.4 (t, 2H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]⁺=256。

Ｈ．Ｎ−（３−｛１−［４，５−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド

表題化合物を、出発物質として４，５−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を用いて実施例１Ｇと同様の方法で製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 7.6 (s, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.2 (m, 1H), 7.1 (m, 1H), 4.5 (m, 4H), 3.8 (m, 1H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (m, 2H), 3.2(s, 3H), 3.0 (m, 2H), 2.9, 1.75(m, 2H), 1.65 (m, 2H)。
LCMS m/z: [M+H]⁺=542。

Ｉ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，５−ジフルオロ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［４，５−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例１Ｈと同様の方法で製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 7.6 (s, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 6.8 (m, 1H) 4.5 (m, 3H), 3.3 (m, 2H), 3.25 (m, 3H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (m, 2H), 2.9 (m, H), 1.9-1.6 (m, 4H)。
LCMS m/z: [M+H]⁺=445。

実施例２０
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５，６−ジメトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

Ａ．５，６−ジメトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール

表題化合物を、出発物質として５，６−ジメトキシ−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｄと同様の方法で製造した。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.1(s, H), 7.0 (m, 1H), 6.8 (s, H), 6.4 (m, 1H), 4.2
(t, 2H), 3.95 (d, 6H), 3.7 (t, 2H), 3.3 (s, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]⁺=236。

Ｂ．１−［５，６−ジメトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン

表題化合物を、出発物質として５，６−ジメトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドールを用いて実施例１Ｅと同様の方法で製造した。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.9 (m, 2H), 6.9 (s, H), 4.3 (t, 2H), 4.0 (d, 6H), 3.75 (t, 2H), 3.3 (s, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]⁺=332。

Ｃ．５，６−ジメトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

表題化合物を、出発物質として１−［５，６−ジメトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを用いて実施例２Ｅと同様の方法で製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 11.8 (bs, H), 7.8 (s, H), 7.5 (s, 1H), 7.2 (s, 1H), 4.4 (t, 2H), 3.8 (d, 6H), 3.6 (t, 2H), 3.3 (s, 3H)。
LCMS m/z: [M+H]⁺=280。

Ｄ．Ｎ−（３−｛１−［５，６−ジメトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミド

表題化合物を、出発物質として５，６−ジメトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸を用いて実施例１Ｇと同様の方法で製造した。
¹H NMR (CDCl₃, 300 MHz): δ 7.3 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.1 (m, H), 6.8 (s, 1H), 6.7 (bs, H), 4.6 (m, 2H), 4.5 (m, 2H), 4.2 (m, 2H), 3.9 (s, 6H), 3.7 (m, 2H), 3.3(s, 3H), 3.1 (m, 3H), 1.9(m, 2H), 1.8 (m, 2H)。
LCMS m/z: [M+H]⁺=566。

Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５，６−ジメトキシ−１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

表題化合物を、出発物質としてＮ−（３−｛１−［５，６−ジメトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−４−フルオロ−ベンジル）−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドを用いて実施例１Ｈと同様の方法で製造した。
¹H NMR (DMSO-d₆, 300 MHz): δ 8.3 (bs, 2H), 7.6 (m, 2H), 7.4 (m, H), 7.2 (m, 3H), 4.5 (m, 2H), 4.4 (m, 2H), 4.3 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.8 (d, 6H), 3.6 (m, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.2 (m, 3H), 1.9-1.6 (m, 4H)。
LCMS m/z: [M+H]⁺=470。

実施例２１
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

Ａ．２，２，２−トリフルオロ−１−（７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール（６４５ｍｇ，２．９４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（１．６４ｍＬ，１１．７ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で終夜撹拌した。この混合物を水とＥｔ₂Ｏの間で分配した。２層に分離し、そして有機層を、飽和Ｎａ₂ＣＯ₃、水、及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。このベージュ色の粉末を、ＣＨ₂Ｃｌ₂及びヘプタン中に懸濁した。この懸濁液を真空濃縮し、そして空気乾燥した。この反応の収量は、６８０ｍｇ（７３％）であった。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 13.69 (bs, 1H), 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.40-7.20 (m, 2H); ¹⁹F NMR (DMSO-d₆): δ -56.86 (s, 3F), -70.38 (s, 3F), -131.18 (d, J = 8.5 Hz, 1F);
MS 316 (M+1)。

Ｂ．７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び５ＭＮａＯＨ（１０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（２００ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で加熱した。失われる溶媒を補うために時々水を加えた。８時間後、この混合物を室温に冷却した。この混合物を水とＥｔ₂Ｏの間で分配した。２層に分離し、そして水層を氷浴中で冷却した。５０％の酢酸をｐＨが約４になるまで加えた。この酸性の水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、これを水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると、８７ｍｇ（５２％）の生成物がベージュ色の粉末として生じた。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 12.75 (bs, 1H), 12.10 (bs, 1H), 8.14 (s, 1 H), 7.20-7.00 (m, 2H); ¹⁹F NMR (DMSO-d₆): δ -56.62 (s, 3F), -132.83 (d, J = 11.3 Hz, 1F);
MS 264 (M+1)。

Ｃ．７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル

ＨＣｌガスを泡の状態で、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（８０ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）の溶液中に３０秒間加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を真空濃縮し、そしてこの混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂及びヘプタン中に懸濁した。この懸濁液を真空中で濃縮・乾燥すると、７０ｍｇ（８４％）の生成物が淡黄色粉末として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.85 (bs, 1H), 8.03 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.15-7.05 (m, 1 H), 7.05-6.90 (m, 1H), 3.91 (s, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ -57.84 (s, 3F), -135.57 (d, J = 8.5 Hz, 1F);
MS 278 (M+1)。

Ｄ．７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（７０ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（約２０ｍｇ，油状物に分散（６０％））の混合物を室温で５分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸２−トリフルオロメトキシ−エチルエステル（J. Org. Chem 2001, 66, 1061-1062）（９８μｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌを加え、そしてこの混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（８０／２０）を用いるシリカゲルで精製すると、８４ｍｇ（８６％）の生成物が淡黄色の膜状物として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.86 (s,1H), 7.15-7.05 (m, 1 H), 7.05-6.90 (m, 1H), 4.60 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃): -57.79 (s, 3F), -60.72 (s, 3F), -136.73 (d, J = 8.5 Hz, 1F);
MS 390 (M+1)。

Ｅ．７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ，５ｍＬ）中の７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（８０ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の混合物を、３０℃で終夜撹拌した。この混合物を真空濃縮して、有機溶媒を除去した。残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして水層を濃ＨＣｌを用いて酸性にし、ｐＨ約２にした。この酸性の水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると、６８ｍｇ（８６％）の生成物が白色粉末として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.97 (s,1H), 7.15-7.05 (m, 1 H), 7.05-6.95 (m, 1H), 4.63 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 4.34 (t, J = 5.1 Hz, 2H); ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ -58.70 (s, 3F), -61.63 (s, 3F), -137.15 (d, J = 14.1 Hz, 1F);
MS 376 (M+1)。

Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド

ＣＨ₂Ｃｌ₂（１０ｍＬ）中の７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（６０ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（４５μＬ，０．３２ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（６５８ｍｇ，０．１９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（４６ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５０／５０〜０／１００）を用いるシリカゲルで精製すると、８０ｍｇ（７５％）の生成物が白色粉末として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.31 (s, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.10-6.85 (m, 3H), 6.69 (br s, 1H), 5.15-4.70 (br m, 1H), 4.65-4.55 (m, 2H), 4.55-4.40 (m, 2H), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.95-3.60 (m, 1H), 3.30-2.70 (m, 3H), 2.10-1.50 (m, 4H); ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ -58.45 (s, 3F), -61.56 (s, 3F), -76.32 (s, 3F), -120.03 (s, 1F), -137.86 (d, J = 11.3 Hz, 1F);
MS 662 (M+1, 100％)。

Ｅ．［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（７０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ₂ＣＯ₃水溶液（７００ｍｇ，３ｍＬのＨ₂Ｏ中に溶解）を加えた。この混合物を室温で７時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮して、大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして有機層をＨ₂Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残留物をＥｔ₂Ｏ中に溶解し、そしてＥｔ₂Ｏ中のＨＣｌ（１．０Ｍ，３ｍＬ）を加えた。この結果生じた懸濁液を真空濃縮し、次いで真空中で乾燥すると、４５ｍｇ（７０％）の生成物が白色固形物として生じた。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.38 (br,s 3H), 7.82 (s, 1H), 7.55-7.30 (m, 2H), 7.30-7.00 (m, 3H), 4.90-4.60 (m, 3H), 4.55-4.40 (m, 2H), 4.10-3.90 (m, 1H), 3.90-3.55 (m,
1H), 3.25-2.60 (m, 3H), 2.00-1.50 (m, 4H); ¹⁹F NMR (DMSO-d₆):δ -57.54 (s, 3F),
-59.68 (s, 3F), -120.09 (s, 1F), -135.43 (d, J = 8.5 Hz, 1F);
MS 567 (M+1, 100％)。

実施例２２
４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−フルオロ−７−メチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

Ａ．２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン

ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール（６５０ｍｇ，４．３５ｍｍｏｌ）及びＴＦＡＡ（１．７ｍＬ，１２．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３０分間撹拌した。この混合物を水とＥｔ₂Ｏの間で分配した。２層に分離し、そして有機層を飽和Ｎａ₂ＣＯ₃、水、及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると、６９０ｍｇ（７３％）の粗生成物がベージュ色の粉末として生じた。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 12.09 (bs, 1H), 8.43 (d, J = 1.2 Hz, 1 H), 7.20-6.80 (m, 2H), 2.50 (s, 3H); ¹⁹F NMR (DMSO-d₆): δ -70.05 (s, 3F), -112.55 (d, J = 8.5 Hz, 1F);
MS 246 (M+1)。

Ｂ．４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

ＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び５ＭＮａＯＨ（１０ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−１−（４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エタノン（１００ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）の混合物を、１４０℃で４５分間加熱した。失われる溶媒を補うために時々水を加えた。この混合物を室温に冷却した。この混合物を水とＥｔ₂Ｏの間で分配した。２層に分離し、そして水層を氷浴中で冷却した。氷酢酸をｐＨが約４になるまで加えた。この酸性の水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機抽出物を集め、これを水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると、５５ｍｇ（６９％）の生成物が淡いピンク色の粉末として生じた。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 12.2 (bs, 1H), 11.86 (bs, 1H), 8.00 (d, J = 3.1 Hz, 1 H), 7.00-6.85 (m, 1H), 6.85-6.70 (m, 1H), 2.44 (s, 3H); ¹⁹F NMR (DMSO-d₆): δ -117.25
(d, J = 8.5 Hz, 1F);
MS 194 (M+1)。

Ｃ．４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル

ＨＣｌガスを泡の状態で、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）の溶液中に３０秒間加えた。この混合物を室温で終夜撹拌した。この混合物を真空濃縮し、そしてこの混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂及びヘプタン中に懸濁した。この懸濁液を真空中で濃縮・乾燥すると、５０ｍｇ（９２％）の生成物が紫色粉末として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 8.51 (bs, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.05-6.90 (m, 1 H), 6.90-6.85 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.47 (s, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃):
δ -116.39 (d, J = 11.3 Hz, 1F);
MS 208 (M+1)。

Ｄ．４−フルオロ−７−メチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−フルオロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（４５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）及びＮａＨ（約２０ｍｇ，油状物に分散（６０％））の混合物を室温で５分間撹拌した。トリフルオロメタンスルホン酸２−トリフルオロメトキシ−エチルエステル（J. Org. Chem 2001, 66, 1061-1062）（１００ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。飽和ＮＨ₄Ｃｌを加え、そしてこの混合物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（８０／２０〜５０／５０）を用いるシリカゲルで精製すると、３０ｍｇ（４２％）の生成物がベージュ色の粉末として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.75 (s,1H), 7.00-6.90 (m, 1 H), 6.90-6.75 (m, 1H), 4.67 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.26 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ -60.76 (s, 3F), -115.36 (d, J = 5.6 Hz, 1F);
MS 320 (M+1)。

Ｅ．４−フルオロ−７−メチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＮａＯＨ水溶液（３．０Ｍ，５ｍＬ）中の４−フルオロ−７−メチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸メチルエステル（２５ｍｇ，０．０７８ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃で４時間撹拌した。この混合物を真空濃縮して有機溶媒を除去した。残留物を水とＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして水層を、濃ＨＣｌを用いて酸性にし、ｐＨ約２にした。この酸性の水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮すると、２１ｍｇ（８８％）の生成物が白色粉末として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.89 (s,1H), 7.05-6.90 (m, 1 H), 6.90-6.80 (m, 1H), 4.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.28 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H); ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ -60.79 (s, 3F), -115.78 (s, 1F);
MS 306 (M+1)。

Ｄ．２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−フルオロ−７−メチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド

ＣＨ₂Ｃｌ₂（５ｍＬ）中の４−フルオロ−７−メチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸（１８ｍｇ，０．０５９ｍｍｏｌ）、Ｅｔ₃Ｎ（２５μＬ，０．１７ｍｍｏｌ）、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−ピペリジン−４−イル−ベンジル）−アセトアミド・塩酸塩（２４ｍｇ，０．０７１ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１７ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）の混合物を室温で終夜撹拌した。この反応混合物を真空濃縮した。粗製物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（５０／５０〜０／１００）を用いるシリカゲルで精製すると、２９ｍｇ（８３％）の生成物が白色粉末として生じた。
¹H NMR (CDCl₃): δ 7.26 (s, 1H), 7.20-7.10 (m, 2H), 7.10-6.95 (m, 1H), 6.95-6.85 (m, 1H), 6.80-6.70 (m, 1H), 6.61 (br s, 1H), 5.20-4.70 (br m, 1H), 4.70-4.60 (m, 2H), 4.55-4.40 (m, 2H), 4.30-4.15 (m, 2H), 4.10-3.80 (m, 1H), 3.30-2.80 (m, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.10-1.50 (m, 4H); ¹⁹F NMR (CDCl₃): δ -60.69 (s, 3F), -75.35 (s, 3F), -119.02 (s, 1F), -123.63 (s, 1F);
MS 592 (M+1, 100％)。

Ｅ．４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−フルオロ−７−メチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩

ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（４−フルオロ−３−｛１−［４−フルオロ−７−メチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−ベンジル）−アセトアミド（２５ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ₂ＣＯ₃水溶液（２９ｍｇ，３ｍＬのＨ₂Ｏ中に溶解）を加えた。この混合物を室温で４時間、次いで４０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を真空濃縮して、大部分のメタノールを除去した。残留物をＨ₂ＯとＥｔＯＡｃの間で分配した。２層に分離し、そして有機層をＨ₂Ｏ及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ₄上で乾燥し、ろ過し、そして真空濃縮した。残留物をＥｔ₂Ｏ中に溶解し、そしてＥｔ₂Ｏ中のＨＣｌ（１．０Ｍ，２ｍＬ）を加えた。この結果生じた懸濁液を真空濃縮し、次いで真空中で乾燥すると、１４ｍｇ（６２％）の生成物が白色固形物として生じた。
¹H NMR (DMSO-d₆): δ 8.32 (br,s 3H), 7.60 (s, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 7.40-7.30 (m, 1H), 7.30-7.10 (m, 1H), 7.00-6.85 (m, 1H), 6.85-6.70 (m, 1H), 4.90-4.60 (m, 3H), 4.50-4.30 (m, 2H), 4.20-4.05 (m, 1H), 4.05-3.90 (m, 2H), 3.30-2.70 (m, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.90-1.60 (m, 4H); ¹⁹F NMR (DMSO-d₆): δ -59.63 (s, 3F), -120.33 (s, 1F), -125.01 (s, 1F);
MS 496 (M+1, 100％)。

〔発明の効果〕
生物学的活性
この発明の化合物の特性が、１）そのβ−トリプターゼ阻害能力（ＩＣ₅₀及びＫ_i値）によって証明された。

インビトロ試験手順
背景技術の章に記載されているように、トリプターゼの全ての作用がその触媒活性に依存しているので、その触媒活性を阻害する化合物は、トリプターゼの作用を潜在的に阻害するものである。この触媒活性の阻害は、インビトロの酵素アッセイ及び細胞アッセイにより測定することができる。

単離されたヒト肺トリプターゼ又は酵母細胞内に発現させた組換えヒトβトリプターゼのいずれかを使用して、トリプターゼの阻害活性を確認した。単離された天然酵素又は発現酵素を用いて、本質的に同等の結果が得られた。アッセイ手順は、基質としてＬ−ピログルタミル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン−パラ−ニトロアニリド（S2366:Quadratech）を使用する、９６ウェルマイクロプレート（Costar 3590）を使用した（本質的には、McEuen et. al. Biochem Pharm, 1996, 52, pages 331-340の記載と同様である）。アッセイは、０．５ｍＭ基質（２×Ｋｍ）を用いて室温で行なわれ、そしてマイクロプレートは４０５ｎｍの波長でマイクロプレートリーダー（Beckman Biomek Plate reader）上で読み取られた。

トリプターゼ一次スクリーニング（クロモジェニックアッセイ（Chromogenic assay））のための材料及び方法
アッセイバッファー
５０ｍＭＴｒｉｓ（ｐＨ８．２）、１００ｍＭＮａＣｌ、０．０５％ツイーン２０、５０μｇ／ｍＬヘパリン。
基質
Ｓ２３６６（２．５ｍＭのストック溶液）。
酵素
精製組み換えβトリプターゼ保存液、３１０μｇ／ｍＬ。

プロトコル（一点測定）
・希釈した基質６０μＬ（アッセイバッファー中５００μＭの最終濃度）を各ウェルに添加する。
・化合物（最終濃度２０μＭ、容量２０μＬ）を２連で添加する。
・酵素を容量２０μＬ中の最終濃度５０ｎｇ／ｍＬで添加する。
・各ウェルの総容量を１００μＬとする。
・短時間振とうして混合し、そして暗所で室温にて３０分間インキュベートする。
・４０５ｎＭでの吸光度を読み取る。

各プレートは次のコントロールを有する：
総量：基質６０μＬ、バッファー２０μＬ（最終濃度０．２％（ＤＭＳＯ）を含む）、酵素２０μＬ。
非特異性：基質６０μＬ、バッファー４０μＬ（０．２％（ＤＭＳＯ）を含む）。
総量：基質６０μＬ、バッファー２０μＬ（ＤＭＳＯを含まない）、酵素２０μＬ
非特異性：基質６０μＬ、バッファー４０μＬ（ＤＭＳＯを含まない）。

プロトコル（ＩＣ ₅₀ 及びＫ _i の決定）
化合物は、下記の最終濃度：０．０１、０．０３、０．１、０．３、１、３、１０μＭで、２連で添加するということを除いて、プロトコルは本質的に上記と同様である（希釈はすべて手作業で行なう）。各アッセイの場合、一点測定であっても、それともＩＣ₅₀決定であっても、標準化合物が比較のためのＩＣ₅₀を得るのに用いられた。ＩＣ₅₀値から、次の式：Ｋ_i＝ＩＣ₅₀／（１＋［基質］／Ｋ_m）を用いて、Ｋ_iを算出することができる。

下記の実験データは、次に列挙されている実施例のＫ_i値によって示されているように阻害活性を表している。下記の具体的な実施態様は、例示的なものであり、それに関連する等価物が限定されることはない。

この発明は本明細書中に述べられている具体的な実施態様によって範囲が制限されることはない。実際、本明細書中に述べられているものに加えて、本発明の種々の修正が、上記の説明及び添付の図面から当技術分野の当業者に明らかとなるであろう。こうした修正は、添付の特許請求の範囲の範囲内に属することが意図されている。

種々の文献が本明細書中で引用され、こうした文献の開示は、引用によってそれらの全文が本明細書に組み込まれる。

Claims

式Ｉ：

［式中、それぞれの置換基、Ｒ₁、Ｒ₂、Ｒ₃及びＲ₄は、各場合ごとに、独立して、これらの置換基のうちで正確に２個が水素であるように、水素、メチル、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、メトキシ、及びトリフルオロメトキシから成る群より選択され；
Ｘは、結合、ＣＨ₂及びＯから成る群より選択され；
Ｙは、ＣＨ₃及びＣＦ₃から成る群より選択され；
但し、Ｒ₁がＦであり、Ｒ₂及びＲ₃がＨであり、Ｒ₄がトリフルオロメトキシであり、かつＸがＯであるときは、ＹはＣＨ₃であることはできないということを条件とする］
の化合物、又はそのプロドラッグ、製薬学的に許容される塩、若しくは溶媒和物。
ＸがＯであり、かつＹがＣＨ₃であるか；
ＸがＣＨ₂であり、かつＹがＣＨ₃であるか；
Ｘが結合であり、かつＹがＣＨ₃であるか；
又は
ＸがＯであり、かつＹがＣＦ₃である、
請求項１に記載の化合物。
Ｒ₁がＣＨ₃であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＣｌであり、かつＲ₄がＨであるか；
Ｒ₁がＣＨ₃であり、Ｒ₂がＦであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＨであるか；
Ｒ₁がＣＨ₃であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＦであり、かつＲ₄がＨであるか；
Ｒ₁がＣＨ₃であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がでＦあるか；
Ｒ₁がＯＣＦ₃であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＦであるか；
Ｒ₁がＣＨ₃であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＣｌであるか；
Ｒ₁がＦであり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＯＣＦ₃であるか；
Ｒ₁及びＲ⁴が、Ｃｌであり、かつＲ₂及びＲ₃が、Ｈであるか；
Ｒ₁がＣｌであり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＦであるか；
Ｒ₁がＣｌであり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＯＣＦ₃であるか；
Ｒ₁がＯＣＦ₃であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＣｌであるか；
Ｒ₁がＦであり、Ｒ₂がＨであり、かつＲ₃がＨであり、かつＲ₄がＣＦ₃であるか；
Ｒ₁がＯＣＨ₃であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＣＦ₃であるか；
Ｒ₁がＦであり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＣＨ₃であるか；
Ｒ₁及びＲ₃が、Ｈであり、かつＲ₂及びＲ₄が、Ｃｌであるか；
Ｒ₁及びＲ₄が、Ｆであり、かつＲ₂及びＲ₃が、Ｈであるか；
Ｒ₁及びＲ₃が、Ｈであり、かつＲ₂及びＲ₄が、Ｆであるか；
Ｒ₁及びＲ₂が、Ｈであり、かつＲ₃及びＲ₄がＦであるか；又は
Ｒ₁及びＲ₄が、Ｈであり、かつＲ₂及びＲ₃がＯＣＨ₃である、
請求項１に記載の化合物。
Ｒ₁がＣＨ₃であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＣｌであり、かつＲ₄がＨであるか；
Ｒ₁がＣＨ₃であり、Ｒ₂がＦであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＨであるか；
Ｒ₁がＣＨ₃であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＦであり、かつＲ₄がＨであるか；
Ｒ₁がＣＨ₃であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＦであるか；
Ｒ₁がＯＣＦ₃であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＦであるか；
Ｒ₁がＣＨ₃であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＣｌであるか；
Ｒ₁がＦであり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＯＣＦ₃であるか；
Ｒ₁及びＲ₄が、Ｃｌであり、かつＲ₂及びＲ₃が、Ｈであるか；
Ｒ₁がＣｌであり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＦであるか；
Ｒ₁がＣｌであり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＯＣＦ₃であるか；
Ｒ₁がＯＣＦ₃であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＣｌであるか；
Ｒ₁がＦであり、Ｒ₂がＨであり、かつＲ₃がＨであり、かつＲ₄がＣＦ₃であるか；
Ｒ₁がＯＣＨ₃であり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＣＦ₃であるか；
Ｒ₁がＦであり、Ｒ₂がＨであり、Ｒ₃がＨであり、かつＲ₄がＣＨ₃であるか；
Ｒ₁及びＲ₃が、Ｈであり、かつＲ₂及びＲ₄が、Ｃｌであるか；
Ｒ₁及びＲ₄が、Ｆであり、かつＲ₂及びＲ₃が、Ｈであるか；
Ｒ₁及びＲ₃が、Ｈであり、かつＲ₂及びＲ₄が、Ｆであるか；
Ｒ₁及びＲ₂が、Ｈであり、かつＲ₃及びＲ₄が、Ｆであるか；又は
Ｒ₁及びＲ₄が、Ｈであり、かつＲ₂及びＲ₃が、ＯＣＨ₃である、
請求項２に記載の化合物。
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［６−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−ブチル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，７−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−クロロ−４−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−（１−プロピル−７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−クロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−メトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，６−ジクロロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，７−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，６−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４，５−ジフルオロ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［５，６−ジメトキシ−１−（２−メトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン・塩酸塩；
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［７−フルオロ−４−トリフルオロメトキシ−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン；及び
［４−（５−アミノメチル−２−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−［４−フルオロ−７−メチル−１−（２−トリフルオロメトキシ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
トリプターゼの阻害による改善を必要とする生理学的状態に罹患しているか、又は罹患しやすい患者を処置する方法であって、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物を患者に投与することを含んでなる、上記方法。
生理学的状態が、炎症性疾患、関節軟骨破壊疾患、眼結膜炎、春季結膜炎、炎症性腸疾患、喘息、アレルギー性鼻炎、間質性肺疾患、線維症、慢性閉塞性肺疾患、強皮症、肺線維症、肝硬変、心筋線維症、神経腺維腫、肥厚性瘢痕、皮膚病変、アテローム硬化性プラーク破綻に関連する状態、歯周病、糖尿病性網膜症、腫瘍増殖、アナフィラキシー、多発性硬化症、消化性潰瘍及び合胞体ウイルス感染症から成る群より選択される、請求項６に記載の方法。
生理学的状態が炎症性疾患である、請求項６に記載の方法。
炎症性疾患が、関節炎症、炎症性腸疾患、関節炎、関節リウマチ、リウマチ性脊椎炎、痛風性関節炎、外傷性関節炎、風疹性関節炎、乾癬性関節炎、喘息、又は骨関節炎である、請求項８に記載の方法。
炎症性疾患が炎症性腸疾患である、請求項８に記載の方法。
生理学的状態がＣＯＰＤである、請求項６に記載の方法。
生理学的状態が喘息である、請求項６に記載の方法。
生理学的状態が皮膚病変である、請求項６に記載の方法。
皮膚病変が、アトピー性皮膚炎、乾癬及び湿疹から選択される、請求項１３に記載の方法。
喘息に罹患している患者を処置する方法であって、治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物、並びにβアドレナリン作動薬、抗コリン作動薬、抗炎症性コルチコステロイド、ロイコトリエン受容体拮抗薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、ホスホジエステラーゼ４阻害薬、及び抗炎症剤から成る群より選択される第二の化合物の組み合わせを患者に投与することを含んでなる、上記方法。
請求項１に記載の化合物が血漿に対して優先的に肺組織に分布するように投与を行なう、請求項１５に記載の方法。
治療的に有効な量の請求項１に記載の化合物と、その製薬学的に許容される担体を含んでなる、医薬組成物。
βアドレナリン作動薬、抗コリン作動薬、抗炎症性コルチコステロイド、ロイコトリエン受容体拮抗薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、ホスホジエステラーゼ４阻害薬、及び抗炎症剤から成る群より選択される治療的に有効な量の第二の化合物を更に含んでなる、請求項１７に記載の医薬組成物。