TWI488850B - 經二取代之[４－（５－胺基甲基－苯基）－哌啶－１－基]－[１ｈ－吲哚－３－基]－甲酮 - Google Patents

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Description

經二取代之[4-(5-胺基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-[1 H -吲哚-3-基]-甲酮
本發明係針對二取代的[4-(5-胺基甲基-苯基)-哌啶-1-基]1H-吲哚-3-基-]-甲酮化合物、其製備、一種含有這些化合物的醫藥組合物、其用途及其中間體。
肥大細胞調控的發炎症狀，尤其是氣喘，是一個日益引起關注的公共衛生問題。氣喘通常特徵為氣管和支氣管對免疫特異的過敏原和一般的化學和物理刺激的高反應性的進行性發展，這種進行性發展導致慢性炎症的發作。含有IgE受體的白血球，特別是肥大細胞和嗜鹼性粒細胞存在於支氣管的上皮和下層平滑肌組織中。這些白血球最初由吸入的特定IgE受體抗原的結合而啟動，然後釋放出一些化學介體。例如，肥大細胞的去顆粒化導致蛋白多糖(proteoglycan)、過氧化酶、芳基硫酸酯酶B、凝乳酶和中性蛋白酶(tryptase)的釋放，結果造成細支氣管的緊縮。
中性蛋白酶儲存於肥大細胞的分泌顆粒中，是人肥大細胞的主要蛋白酶。中性蛋白酶涉及各種生物過程，包括血管舒張和支氣管舒張神經肽降解(Caughey,et al.,J. Pharmacol. Exp. Ther.,1988,244,pages 133-137;Franconi,et al.,J. Pharmacol. Exp. Ther.,1988,248,pages 947-951；以及Tam,et al.,Am. J. Respir. Cell Mol. Biol.,1990,3,pages 27-32)和支氣管對組織胺應答的調控(Sekizawa,et al.,J. Clin. Invest.,1989,83,pages 175-179)。
結果，中性蛋白酶抑制劑作為抗炎劑可能很有用(K Rice,P.A. Sprengler,Current Opinion in Drug Discovery and Development,1999,2(5),pages 463-474)，尤其是在慢性氣喘的治療方面(M.Q. Zhang,H. Timmerman,Mediators Inflamm.,1997,112,pages 311-317)，且可能對治療和預防過敏性鼻炎(S. J. Wilson et al,Clin. Exp. Allergy,1998,28,pages 220-227)、炎症性腸病(S.C. Bischoff et al,Histopathology,1996,28,pages 1-13)、牛皮癬(A. Naukkarinen et al,Arch. Dermatol. Res.,1993,285,pages 341-346)、結膜炎(A.A.Irani et al,J. Allergy Clin. Immunol.,1990,86,pages 34-40)、特應性皮膚炎(A. Jarvikallio et al,Br. J. Dermatol.,1997,136,pages 871-877)、類風濕性關節炎(L.C Tetlow et al,Ann. Rheum. Dis.,1998,54,pages 549-555)、骨關節炎(M.G. Buckley et al,J. Pathol.,1998,186,pages 67-74)、痛風性關節炎、類風濕性脊椎炎和關節軟骨破壞性疾病很有用。
此外，中性蛋白酶已被證明是纖維母細胞的一種強力有絲分裂促進劑，表明其涉及氣喘以及間質性肺病的肺纖維化(Ruoss et al.,J. Clin. Invest.,1991,88,pages 493-499)。
因此，中性蛋白酶抑製劑對於治療或預防纖維化症狀(J.A. Cairns and A.F. Walls,J. Clin. Invest.,1997,99,pages 1313-1321)如纖維化、硬皮病、肺纖維化、肝硬化、心肌纖維化、神經纖維瘤和肥厚性瘢痕可能有用。
此外，中性蛋白酶抑製劑對於治療或預防心肌梗塞、中風、心絞痛和動脈粥樣硬化斑塊破裂的其他後果很有用(M. Jeziorska et al,J. Pathol.,1997,182,pages 115-122)。
另外還發現，中性蛋白酶可活化前基質溶素(prostromelysin)，而前基質溶素轉而活化膠原酶，因此分別開始了軟骨和牙周結締組織的破壞過程。
因此，中性蛋白酶抑制劑對於治療或預防關節炎、牙周病、糖尿病性視網膜病以及腫瘤生長可能有用(W.J. Beil et al,Exp. Hematol.,(1998) 26,pages 158-169)。還有，中性蛋白酶抑制劑對於治療過敏反應(L.B. Schwarz et al,J. Clin. Invest.,1995,96,pages 2702-2710)、多發性硬化症(M. Steinhoff et al,Nat. Med.(N. Y.),2000,6(2),pages 151-158)、消化性潰瘍以及融合細胞病毒感染(syncytial viral infection)可能很有用。
美國專利第6977263號報導了由式(A)所代表的經取代芳甲胺、其製備、
包含這些化合物的醫藥組合物，以及它們在治療能夠經由抑制中性蛋白酶調控的疾病方面的藥學用途。美國專利第6977263號特別揭示下式化合物：，和
但是，美國第6977263號專利沒有揭示任何苯基部份中胺基甲基基團的對位也經一個氟基團取代的上述[(胺基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-[吲哚基]-甲酮化合物。此外，美國專利第6977263號僅揭示一種[(胺基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-[吲哚基]-甲酮化合物，其中是吲哚部份的芳香碳而不是結合到羰基的碳被取代，更具體地說，即僅在吲哚的第5位被甲氧基所取代。
Bioorg. Med. Chem. Lett. 15,2734(2005)揭示了三種類型的[(胺基甲基-苯基)-哌啶-1-基]-[1H-吲哚-3-基]-甲酮作為中性蛋白酶抑制劑。一種類型的抑制劑係針對一種結構式為B的化合物，其中除了與羰基結合的那一個碳原子外，吲哚部份無任何芳香碳原子
被取代，而吲哚氮原子為R1 所取代，R1 為氫、甲基、乙基、異丙基、丙基、異丁基、丁基、己基、2-甲氧基乙基、環己基甲基、環丙基甲基、3-吡啶基、2-噻唑、乙醯基、噻吩-2-羰基、苯磺醯基或甲磺醯基。第二種類型的抑制劑係針對一種結構式為C的化合物，
其中吲哚氮原子僅為氫所取代，且吲哚部份的一個單個芳香碳原子而不是結合到羰基的碳原子經為甲基之R取代於4-、5-、6-或7-位置，或在7-位置為氟。第三種類型的抑制劑係針對一種結構式為D的化合物，
其中吲哚部份的一個單個芳香碳原子而不是結合到羰基的碳原子在7-位為甲基所取代，且吲哚氮原子經R1 所取代，R1 為甲基、乙基、丙基、丁基或2-甲氧基乙基。Bioorg. Med. Chem. Lett. 15,2734(2005)還揭示，吲哚中的芳香碳原子在5-或7-位置的取代是可耐受的，而4-或6-位置的取代則給出活性較小的化合物。
美國專利第6977263號或Bioorg. Med. Chem. Lett. 15,2734(2005)並無揭示含有中性蛋白酶抑制劑的吲哚，其中：(1)苯基部份中胺基甲基基團的對位也經氟基團取代；(2)吲哚氮原子經2-甲氧基乙基所取代；或(3)吲哚部份的兩個或更多芳香碳原子而不是結合到羰基上的芳香碳原子被取代，作為中性蛋白酶抑制劑，這一點具有特殊的藥學價值。這樣的化合物在治療患有可用中性蛋白酶抑制劑而得到改善的疾病患者方面應該能夠很容易找到用途，如肥大細胞調控的發炎症狀、炎症和與血管舒張和支氣管舒張神經肽降解有關的疾病或紊亂，且對胺基脲敏感的胺氧化酶(SSAO)代謝作用妨礙較小。
發明概述本發明係涉及式I化合物：
或該化合物的前藥、藥學上可接受的鹽或溶劑合物。
本文引述的每篇專利文件的內容和其他文獻均以其整體透過引用而納入本文。
在一個特定的實施例中，本發明包括式I化合物，其中：各個情況下，每個取代基R1 、R2 、R3 和R4 獨立選自以下一組基團：氫、甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基，使得正好有兩個取代基為氫；X選自由鍵、CH2 和O所組成之群組；Y選自由CH3 和CF3 所組成之群組；前提是，當R1 為F，R2 和R3 為H，R4 為三氟甲氧基，且X為O時，Y不能為CH3 ；或其前藥、藥學上可接受的鹽，或溶劑合物。
而且，本發明係針對一種含有有效量的式I化合物和藥學上可接受的載劑的醫藥組合物。
而且，本發明係針對將式I化合物作為中性蛋白酶抑制劑使用，包括將該化合物引入一種含有中性蛋白酶抑制劑受體的組合物。此外，本發明還針對使用式I化合物治療患有或易患某種需用中性蛋白酶抑制劑來改善的生理症狀的患者，包括給患者施用有效量的如申請專利範圍第1項所述之化合物。
本發明還針對式I化合物的製備以及用於其製備的中間體。
本發明之各個方面、特點和優越性將透過以下的詳細敘述而達到更好的理解；提供該詳細敘述僅是為了說明的目的，並非旨在限制本發明。
詳細說明
本文引述的每篇專利文件的內容和其他文獻均以其整體透過引用而納入本文。
本發明涉及式I的新穎化合物
其中各個情況下，每個取代基R1 、R2 、R3 和R4 獨立選自以下一組基團：氫、甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基，使得正好有兩個取代基為氫；X選自由鍵、CH2 和O所組成之群組；Y選自由CH3 和CF3 所組成之群組；前提是，當R1 為F，R2 和R3 為H，R4 為三氟甲氧基，且X為O時，Y不能為CH3 ；或其前藥、藥學上可接受的鹽，或溶劑合物。
本發明的特定實施例包括以下化合物：[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[6-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮；[4-(5-胺基甲基-4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]-甲酮；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(1-丁基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-甲酮鹽酸鹽；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4,7-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氯-4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(1-丙基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-甲酮鹽酸鹽；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧-1H-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧-1H-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4,6-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4,7-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4,6-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4,5-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5,6-二甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-4-三氟甲氧基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氟-7-甲基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮。
縮寫詞表
如上文所用及整篇本發明說明，除非另有說明，下列縮寫應被理解為具有以下含義：
NH4 Cl　氯化銨
n-BuOAc　乙酸正丁酯
sec-BuLi　第二丁基鋰
t-Bu　第三丁基
t-BuOH　第三丁醇
CuI　碘化亞銅
DCM　二氯甲烷，CH2 Cl2 或二氯甲烷
DMF　二甲基甲醯胺
DMSO　二甲基亞碸
EDCI　1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽
eq　當量
Et　乙基
Et2 O　二乙醚
EtOH　乙醇
EtOAc　乙酸乙酯
EtOC(O)Cl　氯甲酸乙酯
HCl　鹽酸
HPLC　高效液相層析法
LCMS　液相層析-質譜法
LC/MS　液相層析-質譜法
MgSO4 　硫酸鎂
Me　甲基
MeOH　甲醇
MS　質譜法
N2 　氮氣
NaHCO3 　碳酸氫鈉
Na2 CO3 　碳酸鈉
NaH　氫化鈉
NaOH　氫氧化鈉
Na2 SO4 　硫酸鈉
NMR　核磁共振
PdCl2 dppf　1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(II)
Pt/C　鉑碳
K2 CO3 　碳酸鉀
KOH　氫氧化鉀
1H　質子
LC　液相層析
Na2 SO4 　硫酸鈉
Raney Ni　雷尼鎳
rt　室溫
SiO2 　二氧化矽
TFAA　三氟乙酸酐
THF　四氫呋喃
TLC　薄層層析法
TEA　三乙基胺
TMS-acetylene　三甲基甲矽烷基乙炔
定義
如上文所用以及整篇本發明詳細說明和所附的申請專利範圍，下列術語應被理解為具有以下含義，除非另行說明：
本文所用的術語「本發明之化合物」以及相當的表述，意指包括如上所述的式I化合物，該表述還包括其前藥、藥學上可接受的鹽以及溶劑合物，例如水合物。類似地，視上下文而定，當提及中間體時，無論是否就其本身主張，均意為包括它們的鹽和溶劑合物。為了明確起見，有時當上下文允許時會在文中舉出特定具體例子，但這些例子純粹是作為例證，並非旨在排除上下文所允許的其他例子。
本文所用的術語「治療」包括預防性治療以及已經形成的症狀的治療。
「患者」意為人或其他哺乳動物。
「有效量」旨在描述能產生預期療效的化合物之劑量。
「前藥」意為一種適宜於給患者施用而無不當毒性、刺激和過敏性反應等，且可在體內經新陳代謝(如水解)轉化為本發明之化合物的化合物。以下文獻提供了關於前藥的詳盡討論：T. Higuchi and V. Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol. 14 of the A. C. S. Symposium Series，以及Edward B. Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987，兩者均透過引用納入本文。
「藥學上可接受的鹽」意為這些活性成分與一種酸生成的任何鹽，它不會產生不希望有的毒性或副作用。這些酸是藥學專家們所熟知的。適宜的鹽的非限制性例子如下：氯化物；溴化物；碘化物；天冬胺酸鹽，尤其是酸式天冬胺酸鹽；苯甲酸鹽，尤其是酸式苯甲酸鹽；檸檬酸鹽，尤其是酸式檸檬酸鹽；酒石酸鹽；磷酸鹽，尤其是酸式磷酸鹽；富馬酸鹽，尤其是酸式富馬酸鹽；甘油磷酸鹽；葡糖磷酸酯；乳酸鹽；馬來酸鹽，尤其是酸式馬來酸鹽；乳清酸鹽；草酸鹽，尤其是酸式草酸鹽；硫酸鹽，尤其是酸式硫酸鹽；三氯乙酸鹽；三氟乙酸鹽；苯磺酸鹽；甲苯磺酸鹽及甲磺酸鹽。Philip L. Gould,"Salt Selection for Basic Drugs" 33 Int'l J. Pharm. 201,202,214-216(1986)提供了一份經FDA批准的藥理學上可接受的鹽的一覽表；Stephen M. Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Sciences Vol. 66,No. 1,January 1977,pages 1-19則提供了進一步資料；Handbook of Pharmaceutical Salts,P. Heinrich Stahl,Camille G. Wermuth(Eds.),IUPAC Wiley-VCH,2002提供了本領域內周知的這類鹽的製備方法；這些出版物均透過引用納入本文。
特定或較佳實施例
此外，本發明係針對式I化合物在治療罹患可透過施用有效量之式I化合物而得到改善的生理症狀的患者方面的用途。可利用本發明化合物治療的生理症狀的特定實施例包括但肯定不限於炎症性疾病，如關節發炎、關節炎、類風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎、創傷性關節炎、風疹性關節炎、牛皮癬關節炎、和其他慢性炎症性關節疾病，以及氣喘和其他炎症性呼吸症狀。可經由本發明治療的生理症狀的其他實施例包括如慢性阻塞性肺病(COPD)、COPD惡化、關節軟骨破壞、眼結膜炎、春季結膜炎、炎症性腸病、氣喘、過敏性鼻炎、間質性肺病、纖維化、硬皮病、肺纖維化、肝硬化、心肌纖維化、纖維神經瘤、肥厚性疤痕、各種皮膚症狀，如特應性皮膚炎和牛皮癬、心肌梗塞、中風、心絞痛和其他動脈粥樣硬化斑塊破裂的後果，以及牙周病、糖尿病性視網膜病、腫瘤生長、過敏反應、多發性硬化癥、消化性潰瘍以及融合細胞病毒感染之生理症狀。
在一個較佳的實施例中，本發明涉及將式I化合物用於治療患有氣喘及其他炎性呼吸道病症的患者，包括給患者施用生理有效量的該化合物。
在另一個較佳的實施例中，本發明涉及將式I化合物用於治療患有COPD的患者，包括給患者施用生理有效量的該化合物。
在另一個較佳的實施例中，本發明涉及將式I化合物用於治療患有COPD加劇的患者，包括給患者施用生理有效量的該化合物。
在另一個較佳的實施例中，本發明涉及將式I化合物用於治療患有過敏性鼻炎的患者，包括給患者施用生理有效量的該化合物。
在另一個較佳的實施例中，本發明涉及將式I化合物用於治療患有關節發炎的患者，包括給患者施用生理有效量的該化合物。
在另一個較佳的實施例中，本發明涉及將式I化合物用於治療患有發炎性腸病的患者，包括給患者施用生理有效量的該化合物。
此外，本發明擴張至一種包含式I化合物、一種選自以下一組化合物的第二種化合物：β腎上腺素能激動劑、抗膽鹼能劑、抗炎皮質類固醇和一種抗炎劑、及其藥學上可接受的載劑之醫藥組合物。在此醫藥組合物中，式I化合物和第二種化合物以這樣的量存在，使得它們能夠提供治療上有效的活性，亦即，形成加和或協同效應。可用此醫藥組合物治療的特定炎症性疾病或紊亂包括但不限於氣喘。
此外，本發明係針對一個治療患有炎症性疾病的患者的方法，包括對患者施用式I化合物和一種選自以下一組化合物的第二種化合物：β腎上腺素能激動劑、抗膽鹼能劑、抗炎皮質類固醇和一種抗炎劑。在這一方法中，式I化合物和第二種化合物以這樣的量存在，使得它們能夠提供治療上有效的活性，即形成加和或協同效應。在本發明此等方法中，本發明的化合物可在第二種化合物之前對患者施用、第二種化合物可在本發明化合物之前施用、或本發明化合物和第二種化合物可同時施用。應用於本方法的腎上腺素激動劑、抗膽鹼劑、抗炎皮質類固醇和抗炎劑的特定實例將在下面說明。
醫藥組合物
如上面所解釋，本發明化合物顯示有用的藥物活性，相應地，可包含在醫藥組合物中，用來治療患有某些醫學病徵的患者。因此，根據本發明另一方面，本發明提供含有本發明化合物和一種藥學上可接受的載劑的醫藥組合物。此處所用的術語「藥理學上可接受的」更適合表示已經過政府的監管機構，尤其是聯邦或州政府的監管機構批准，或已列入美國藥典或其他普遍公認的用於動物尤其是人類的藥典。適當藥學載劑在E.W. Martin編著的「雷氏藥學大全」(Remington's Pharmaceutical Sciences)中有所描述。
本發明之醫藥組合物可依照常用的方法製備，使用一種或多種藥學上可接受的佐劑或賦形劑。除了其他成分以外，所述佐劑可包括稀釋劑、充填劑、結合劑、崩散劑、助流劑、表面活性劑、水性無菌介質以及各種非毒性有機溶劑。所述醫藥組合物可以片劑、膠囊劑、丸劑、緩釋配方、顆粒、粉劑、水溶液或懸浮液、注射溶液、丹劑、或糖漿等形式給藥，並可包含一種或多種甜味劑、香味劑、著色劑或穩定劑，以獲得藥學上可接受的製劑。媒劑的選擇以及媒劑中活性物質的含量通常是依照活性化合物的溶解性和化學性質、具體的給藥方式以及用藥實務中須遵守的規定來決定。例如，賦形劑如乳糖、微晶纖維素、預膠凝澱粉、非改性澱粉、矽化微晶纖維素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖結合劑、果糖、檸檬酸鈉、碳酸鈉、磷酸氫鈣二水合物、無水磷酸氫鈣、硫酸鈣、以及結合劑如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、預膠凝澱粉、澱粉、聚乙二醇、聚環氧乙烷、聚卡波非、凝膠和阿拉伯樹膠、及崩散劑如交聯羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、交聚維酮、澱粉、微晶纖維素、藻酸和一些結合了潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸的複合矽酸鹽、氫化植物油、礦物油、聚乙二醇、脂肪酸甘油酯、月桂基磺酸鈉和助流劑如二氧化矽、滑石、澱粉以及一些適當的潤濕劑如月桂基磺酸鈉、脫水山梨糖醇酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、泊洛沙姆、聚氧乙烯醚、多庫酯鈉、聚氧乙烯蓖麻油和苯紮氯銨的複合矽酸鹽都可用來製備片劑。製備膠囊時，單獨使用充填劑如乳糖、微晶纖維素、預凝膠澱粉、非變性澱粉、矽化微晶纖維素或使用如上所述的加有或未加結合劑的兩種或多種充填劑的混合物以及適當的上面列出的潤濕劑、崩散劑、助流劑、潤滑劑等是很有利的。當使用水基懸浮液時，它們可含有乳化劑或促懸浮劑。也可使用稀釋劑如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油以及氯仿或它們的混合物。這類藥學上可接受的載劑也可以是無菌水和油，包括來源於石油、動物、植物或合成的油，例如花生油、豆油、礦物油、芝麻油等等。當醫藥組合物為靜脈內注射時，水是較佳的載劑。鹽水溶液以及葡萄糖和甘油的水溶液也可作為液體載劑使用，尤其是用於注射溶液。適宜的醫藥賦形劑包括甘露醇、人類血清白蛋白(HSA)、澱粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、麵粉、白堊、矽膠、碳酸鎂、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石粉、氯化鈉、脫脂奶粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等等。這些組合物可採取溶液、懸浮液、片劑、丸劑、膠囊、粉劑、緩釋配方等形式。
很自然，本發明的一種醫藥組合物將含有有效量的活性化合物以及適量的載劑，以便提供適當的供患者使用的劑型。同時，靜脈注射是一種非常有效的給藥形式，也可使用下面討論的其他方式，如注射、口服、鼻腔或不經腸給藥方式。
治療方法
根據文獻中描述的測試以及本文下面的說明，式I化合物具有中性蛋白酶抑制活性，這些測試結果被認為與人體或其他動物體內的藥物活性具有相關關係。因此，在另一實施例中，本發明針對使用式I或包含它的醫藥組合物來治療患有或易患可用中性蛋白酶抑制劑來改善症狀的患者。例如，式I化合物對於治療炎症性疾病，如關節發炎，包括關節炎、類風濕性關節炎和其他關節症狀如類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎、創傷性關節炎、風疹性關節炎、牛皮癬關節炎、骨關節炎和其他慢性炎症性關節疾病，或關節軟骨破壞、眼結膜炎、春季結膜炎、炎症性腸病、氣喘、過敏性鼻炎、間質性肺病、纖維化、硬皮病、肺纖維化、肝硬化、心肌梗塞、纖維神經瘤、肥厚性瘢痕、各種皮膚症狀如特應性皮膚炎和牛皮癬、心肌梗塞、中風、心絞痛或動脈粥樣硬化斑塊破裂的其他後果，以及牙周病、糖尿病性視網膜病、腫瘤生長、過敏反應、多發性硬化癥、消化性潰瘍或融合細胞病毒感染。
依照本發明另一個特點，提供了一種治療方法，可用於治療患有或易患某些症狀如上文所述的一些病症，但經過施用中性蛋白酶抑制劑可獲得改善的人類或動物患者。該方法包括給患者施用有效量的本發明之化合物或含有本發明之化合物的醫藥組合物。
結合治療
如上面所解釋的，取決於所治療的疾病，其他有藥學活性的藥劑也可與式I化合物結合使用。例如，治療氣喘的時候，可包括β腎上腺素激動劑，如沙丁胺醇(albuterol)、特布他林(terbutaline)、福莫特羅(formoterol)、非諾特羅(fenoterol)或異丙腎上腺素(prenaline)，也可包括抗膽鹼劑，如異丙托溴銨(ipratropium bromide)，抗炎皮質類固醇藥，如二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、氟尼縮松(flunisolide)或地塞米松(dexamethasone)，以及抗炎劑，如色甘酸二鈉(sodium cromoglycate)和奈多羅米鈉(nedocromil sodium)。因此，本發明擴張至一種包含式I化合物的醫藥組合物，一種選自以下一組化合物的第二種化合物：β腎上腺素激動劑、抗膽鹼劑、抗炎皮質類固醇和一種抗炎藥劑，及其藥學上可接受的載劑。可應用於這一醫藥組合物的特定藥學上的載劑將在本文中說明。
此外，本發明擴張至一種治療患有氣喘的患者的方法，包括對患者施用本發明的化合物和一種選自以下一組化合物的第二種化合物：β腎上腺素激動劑、抗膽鹼劑、抗炎皮質類固醇和抗炎劑。在這樣一種結合治療方法中，本發明的化合物可在第二種化合物之前施用、本發明的化合物可在第二種化合物施用後施用、或者本發明的化合物和第二種化合物也可同時施用。
輸送模式
根據本發明，式I化合物或一種包含該化合物的醫藥組合物可以不經腸、經黏膜，如經口腔、鼻腔或直腸，或經皮方式對患者施用。
口腔輸送
此處考慮的用法是口腔固體劑型，雷氏藥學大全，第18版1990(Mack Publishing Co.,Easton,PA 18042)第89章對口腔固體劑型作了一般說明，該內容此處透過引用而納入本文。固體劑型包括片劑、膠囊、丸劑、錠劑、扁囊劑或小丸劑。另外，脂質體或類蛋白封裝也可用來形成本發明組合物的配方(如美國專利第4,925,673號中報導的類蛋白微球體)。也可用脂質體封裝，脂質體可用各種聚合物(如美國專利第5,013,556號)衍生。Marshall,K.(In: Modern Pharmaceutics Edited by G.S. Banker and C.T. Rhodes Chapter 10,1979)介紹了用於治療的可能的固體劑型，此處透過引用而將該文納入本文。一般來說，配方將包括一個可用於本發明的化合物和一些在胃環境下保護化合物的惰性成份，並在腸道釋放生物活性材料，即本發明的化合物。
另外還特別考慮的是本發明化合物的口服劑型。這樣的化合物可用化學方法加以改變，使得口服給藥更加有效。一般來說，設想的化學改變為在組分分子本身加上至少一個部份，其中所屬部份允許(a)蛋白質水解抑制；以及(b)從胃或腸中攝入到血流中。另外還希望的是提高本發明化合物的整體穩定性以及在身體中的循環時間。這種分子部份的實例包括：聚乙二醇、乙二醇和丙二醇的共聚物、羧甲基纖維素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮和聚脯氨酸。Abuchowski and Davis,1981,"Soluble Polymer-Enzyme Adducts"In: Enzymes as Drugs,Hocenberg and Roberts,eds.,Wiley-Interscience,New York,NY,pp. 367-383;Newmark,et al.,1982,J. Appl. Biochem. 4:185-189。其他可以使用的聚合物有聚-1,3-二烷和聚-1,3,6-三氧雜環辛烷。如上面所指出，藥學使用上較佳的是聚乙二醇部份。
對本發明的化合物來說，化合物釋放的位置可為胃、小腸(十二指腸、空腸或迴腸)或大腸。本領域熟練的技術人員有可用的在胃裡不溶解，但是在十二指腸或小腸的其他地方會釋放活性材料的配方。化合物的釋放最好避開胃裡的破壞性環境，可對本發明的化合物加以保護，或讓化合物在通過胃以後，例如在腸道釋放。
為了能夠充分抵禦胃的破壞力，至關重要的是要有一層在pH至少為5的條件下不透水的膜衣。用作胃膜衣較常見惰性成份的實例有偏苯三甲酸醋酸纖維素(CAT)、鄰苯二甲酸醋酸羥丙基甲基纖維素(HPMCP)、HPMCP 50、HPMCP 55、鄰苯二甲酸聚乙烯醋酸酯(PVAP)、Eudragit L30D、Aquateric、鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、Eudragit L、Eudragit S，以及蟲膠。這些膜衣可用作混合膜。
片劑也可以採用膜衣或混合膜衣，不過並非用來保護化合物不受胃環境的影響。這可包括糖衣或使片劑更易吞嚥的膜衣。膠囊可能包含一個硬殼(如明膠)，用於輸送乾藥即粉劑，液體形式可採用軟明膠外殼。扁囊劑的外殼可為厚實的澱粉或其他可食用的紙。對丸劑、錠劑、模壓片劑或片劑粉末，可採用濕氣成團技術。
可以1 mm大小的顆粒或小丸的形式作為多種細小顆粒在配方中加入治療劑。膠囊給藥的材料配方也可為粉末，輕壓的栓塞形，甚至片劑形式。治療劑可透過壓製來製備。
還可包括著色劑和添味劑。例如，可對本發明的化合物進行配方(如用脂質體或微球粒封裝)，然後進一步將之包含在一個可食用的產品，如含有著色劑和添味劑的冰鎮飲料中。
可用惰性材料稀釋或增加治療劑的體積。這些稀釋劑可包括碳水化合物，尤其是甘露醇、α-乳糖、無水乳糖、纖維素、蔗糖、改性葡聚醣和澱粉。有些無機鹽也可用作充填劑，包括三磷酸鈣、碳酸鎂和氯化鈉。一些市售的稀釋劑為Fast-Flo、Emdex、STA-Rx 1500、Emcompress和Avicell。
可在治療劑的配方固體劑型中加入崩散劑。用作崩散劑的材料包括但不限於澱粉，包括基於澱粉的市售崩散劑Explotab。羧甲基澱粉鈉、安伯萊特、羧甲基纖維素鈉、超級支鏈澱粉、海藻酸鈉、明膠、橙皮、酸性羧甲基纖維素、天然海綿以及澎潤土均可使用。另一種形式的崩散劑為不溶性陽離子交換樹脂。粉末化的樹膠可用作崩散劑和結合劑，包括粉末化的樹膠，如瓊脂、卡拉亞膠或西黃蓍膠。海藻酸及其鈉鹽也可作為崩散劑使用。
結合劑可用來將治療劑結合在一起以形成硬的藥片，包括天然產品，如阿拉伯樹膠、黃蓍膠、澱粉和凝膠。其他結合劑包括甲基纖維素(MC)、乙基纖維素(EC)和羧甲基纖維素(CMC)。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羥丙基甲基纖維素(HPMC)兩者均可用作醇溶液來使藥劑顆粒化。
可在治療劑的配方中加入抗摩擦劑以防止在配方過程中發生黏附。可在治療劑和模壁之間加一層潤滑劑，潤滑劑包括但不限於硬脂酸及其鎂鹽和鈣鹽，聚四氟乙稀(PTFE)、液態石蠟、植物油和蠟。也可使用可溶性潤滑劑，如月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂、各種分子量的聚乙二醇、Carbowax 4000和6000。
在配方形成過程中，助滑劑可改善藥物的流動性並在壓製時有助於化合物的重排。助流劑可包括澱粉、滑石、高溫煆燒二氧化矽和水合矽鋁酸鹽。
為了促進治療劑溶入水溶液環境，可加入表面活性劑作為潤濕劑。表面活性劑可包括陰離子清潔劑，如月桂基硫酸鈉、二辛基硫化琥珀酸鈉和二辛基磺酸鈉。也可加入陽離子清潔劑，包括殺藻胺、氯化苄烷銨或氯化苄乙氧銨。可作為表面活性劑用於配方的可能的非離子型清潔劑有聚桂醇400、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚氧乙烯氫化蓖麻油10、50和60、單硬脂酸甘油酯、聚山梨醇酯40、60、65和80、蔗糖脂肪酸酯、甲基纖維素和羧甲基纖維素。可用於本發明方法的化合物的配方中，這些表面活性劑在既可單獨存在，也可以不同比例的混合物的形式存在。
可能提高可用於本發明的化合物的吸收之添加劑有脂肪酸油酸、亞油酸和亞麻酸。控制釋放口服配方可能是有利的。藥物可加入到一個透過擴散或浸析機制而釋放的惰性基質，如樹膠中。也可將緩慢變性的基質加到配方中。一些腸溶膜衣也具有緩釋效應。
可用於本發明方法的治療劑的另一種控制釋放形式為基於滲透釋放口服治療系統(Alza Corp.)的方法，也就是說，將藥物包在一層因滲透效應允許水進入並將化合物透過一單個小孔推出的半透膜裡。
其他膜衣也可用於該配方。這些膜衣包括各種糖類，可用包衣盤形成膜衣。治療劑也可以薄膜膜衣片劑的形式提供，在此情況下，所用的材料可分為兩組。首先是非腸溶材料，包括甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚維酮和聚乙二醇。第二類為腸溶性材料，通常為苯二甲酸酯類。
可用混合材料來提供最佳的薄膜膜衣。薄膜膜衣可在包衣盤中形成，或在流化床或籍由壓製塗層法形成。
經肺輸送
本文還考慮了本發明化合物單獨或在一種醫藥組合物中經肺給藥的方式。透過吸入法將化合物輸送到肺，然後藉由肺上皮層擴散到血流中。有關這方面的其他報導包括Adjei et al.,1990,Pharmaceutical Research,7:565-569;Adjei et al.,1990,International Journal of Pharmaceutics,63:135-144(利普安);Braquet et al.,1989,Journal of Cardiovascular Pharmacology,13(suppl. 5):143-146(內皮素-1);Hubbard et al.,1989,Annals of Internal Medicine,Vol. III,pp. 206-212(a1-抗胰蛋白酶);Smith et al.,1989,J. Clin. Invest.84:1145-1146(a-1-蛋白酶);Oswein et al.,1990,“Aerosolization of Proteins”,Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II,Keystone,Colorado,March,(重組人生長荷爾蒙);Debs et al.,1988,J. Immunol. 140:3482-3488(干擾素-γ和腫瘤壞死因子α)，以及Platz et al.,美國專利第5,284,656號(粒細胞集落刺激因數)。1995年9月19日頒發給Wong的等人的美國專利第5,451,569號中說明用於全身效應之藥物經肺輸送的方法和組成物。
在本發明方法的實施中，考慮到用於經肺輸送治療產品的廣泛機械裝置，包括但不限於噴霧器、定量吸入器和粉末吸入器，所有這些對本領域熟練技術人員來說，都是很熟悉的。
適用於本發明實踐的市售裝置的一些實例有Ultravent噴霧器(製造商Mallinckrodt,Inc.,St. Louis,Missouri)；Acorn II噴霧器(製造商Marquest Medical Products,Englewood,Colorado)；Ventolin定量吸入器(製造商Glaxo Inc.,Research Triangle Park,North Carolina)，以及Spinhaler粉末吸入器(製造商Fisons Corp.,Bedford,Massachusetts)，此處僅舉數例。
所有這些裝置均要求使用適合於分配本發明化合物的配方。典型情況下，對於所用的裝置類型來說，其配方是特定的，除了對治療有用的常用稀釋劑、佐劑和/或載劑之外，可能涉及使用適當的推進材料。此外，還考慮了使用脂質體、微膠囊、微球粒、包裹絡合物或其他類型的載劑。根據化學改變的類型和所用裝置的類型，可以不同配方製備本發明經過化學改變的化合物。
適合用於噴氣噴霧器或超音波噴霧器的配方包括溶於水中的本發明化合物，濃度在大約每mL溶液0.1到25 mg化合物。該配方可能還包含緩衝溶液和一種單糖(如用於穩定和調控滲透壓)。噴霧器配方還可能包含表面活性劑，以降低或防止因形成氣霧劑時溶液的原子化而造成表面引發的化合物聚團作用。
定量吸入器裝置使用的配方一般包含分成小份的含有可應用於本發明化合物的粉末，透過表面活性劑懸浮在推進劑中。推進劑可為任何常規用於這一目的材料，如氯氟烴、氫氯氟烴、氫氟碳化物或碳氫化合物，包括三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟甲烷，以及1,1,1,2-四氟乙烷，或其組合。適當的表面活性劑包括失水山梨醇三油酸酯和大豆卵磷脂。油酸也可用作表面活性劑。
透過粉末吸入裝置分配的配方包含分成小份的含有本發明化合物的粉末，並可能包含一種增量劑，如乳糖、山梨糖醇、蔗糖或甘露醇，其含量應能促進粉末從裝置中散出，如占配方重量的50到90%。最有利的是，本發明化合物應製備成微粒形式，平均粒度小於10 mm(或微米)，最佳為0.5到5 mm，以便最有效地輸送到肺的遠端。
鼻腔輸送
還考慮了本發明化合物的鼻腔給藥方式。鼻腔給藥可在給藥後使化合物直接進入血流而無須沉積在肺裡。鼻腔給藥的配方包括那些帶有糊精和環糊精的配方。
經皮輸送
經皮給藥，即透過經皮貼片給藥在本領域有各種各樣的無數方法，可應用於本發明。經皮貼片在例如美國專利第5,407,713、5,352,456、5,332,213、5,336,168、5,290,561、5,254,346、5,164,189、5,163,899、5,088,977、5,087,240、5,008,110和4,921,475號中都有所描述，每份專利揭示的內容此處透過引用以其整體納入本文。
很容易理解，經皮給藥路徑可用一種皮膚穿透增強劑而得到加強，這些增強劑在一些美國專利中有說明，如美國專利第5,164,189、5,008,110和4,879,119號，所有這些專利的每項揭示內容在此僅透過引用而以其整體納入本文。
局部輸送
對於局部敷用的給藥方式，可使用含有本發明之化合物的凝膠(水基或醇基)、乳膏或軟膏。也可將本發明之化合物加入一種凝膠或基質以貼片的形式敷用，使得該化合物可經由皮膚屏障控制性釋放。
直腸給藥
用於直腸給藥的固體組合物包括按照已知方法配製的栓劑，並含有本發明之化合物。
劑量
本發明之醫藥組合物中活性組分的百分比可以改變，但它必須構成一定的比例以獲得某一適宜的劑量。顯然，幾種形式的單位劑量可以幾乎同時給藥。所用的劑量將由醫生決定，並取決於所期望的治療作用、給藥途徑、治療持續時間，以及患者的病情。成年人的劑量通常按每日每公斤體重計的吸入劑量是約0.001至50 mg/kg，較佳的是約0.001至5 mg/kg；按每日每公斤體重計的口服劑量是約0.01至100 mg/kg，較佳的是約0.1至70 mg/kg，更佳的是0.5至10 mg/kg；按每日每公斤體重計的靜脈內給藥劑量是約0.001至10 mg/kg，較佳的是0.01至1 mg/kg。對於每個具體病例，將依照所治療患者的不同因素如年齡、體重、一般健康狀況以及可影響醫藥產品功效的其他特點來決定劑量。
而且，為了獲得理想的治療效果，可以根據需要而頻繁地施用本發明之化合物。某些患者可能會對較高或較低的劑量迅速作出反應，也可能會發現非常低的維持劑量已經足夠。對於另一些患者，可能有必要按照每個具體患者的生理需要，進行每日1至4劑的長期治療。通常，該活性產品可每日口服1至4次。當然，對於某些患者，將有必要規定每日不超過一劑或兩劑。
很自然，作為一種有效的治療方法施用本發明化合物的患者最好是人，但可為任何動物。因此，本領域的普通技術人員將會很容易理解，本發明的方法和醫藥組合物特別適合對任何動物，尤其是哺乳動物施用，包括但絕不限於家畜，如貓或犬科受試者，農場動物，例如但不限於牛、馬、山羊、綿羊和豬受試者，野生動物(無論在野外或動物園飼養)，研究動物，如小鼠、大鼠、家兔、山羊、綿羊、豬、犬、貓等，鳥類物種，如雞、火雞、鳴禽等，即用於獸醫用途。
製備細節
式1化合物可通過應用或改進已知的方法來製備，所謂已知的方法是指此前使用的方法或文獻中敘述的方法，例如R.C. Larock在Comprehensive Organic Transformations(VCH publishers,1989)中所述的那些方法，或此處所述之方法。
在下面說明的反應中，可能有必要保護反應官能基團，如胺基基團，以避免他們不必要地參與反應。傳統的保護基可按照標準的做法使用，例如可參閱T.W. Green and P.G.M. Wuts in "Protective Groups in Organic Chemistry",John Wiley and Sons 1991。
尤其是，結構式為1的化合物可以示意圖I-III所示的方法製備。
 實例
透過參考下面的非限制性實例，可更好地瞭解本發明，這些實施例作為本發明的範例提供。提供以下的實例是為了更充分地闡明本發明之較佳的實施例。但是，它們不應被理解為限制本發明的廣泛範圍。提供下面的參考實例是為了揭示如何製備用於生產式I化合物的中間體。
在下面報導的核磁共振譜(NMR)中，化學位移是相對於四甲基矽烷以ppm表達的。各縮寫詞分別具有以下含意：br=寬峰，dd=雙峰，s=單峰，m=多重峰。
實例1 [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
A. 2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-吡啶-4-基-苯甲基)-乙醯胺鹽酸鹽
於室溫下向一燒瓶中加入NaHCO3 (126 g,1.5 mol)、3-溴-4-氟芐胺鹽酸鹽(120 g,0.5 mol)和吡啶-4-硼酸(67.6 g,0.55 mmol)和異丙醇(750 mL)和水(375 mL)。將該懸浮液在10℃下用氮氣去氣1.0 h。向該混合物中加入1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀(II)二氯甲烷絡合物(PdCl2 dppf-CH2Cl2,16.4 g,20 mmol)。反應混合物被加熱到80℃，一部份被蒸餾掉，直到內部溫度達到80℃，並攪拌10 h。反應完成後(HPLC分析)，混合物冷卻到室溫，然後加入2N HCl水溶液(750 mL)，並攪拌0.5 h。用CH2 Cl2 (750 mL和500mL)洗滌溶液。水相中加入50% NaOH水溶液(100 mL)以便調整pH>13。加入n-BuOAc(2.0 L)後，有機層中加入活性炭(50 g)。然後用矽藻土(50 g)濾墊過濾混合物。進行共沸蒸餾。加入n-BuOAc(1.0 L)後，反應被冷卻到5℃。在5℃時，緩慢地向溶液中加入三氟乙酸酐(157 g,0.6 mol)。反應完成後(HPLC分析)，用10% Na2CO3(1.0 L)水溶液洗滌反應混合物。在10℃時，向有機粗產物層加入5-6 N HCl的異丙醇溶液(120 mL)。然後再加入n-BuOAc(1.0 L)，懸浮液在室溫下放置過夜。得到的固體在10℃下過濾，並在烘箱中於50℃下乾燥，即得124 g(75%)所需產物，為白色固體：mp=220℃. C14 H10 F4 N2 O-HCl分析計算值：C,50.24;H,3.31;N,8.37.實測值：C,50.16;H,3.08;N,8.38. MS(ESI) m/z 299(M+H). 1H NMR(300 MHz,D2O)δ8.70(d,J=6.9 Hz,2H),8.14(d,J=6.9 Hz,2H),7.56-7.20(m,3H),4.51(s,2H)。
B. 2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-哌啶-4-基-苯甲基)-乙醯胺鹽酸鹽
於室溫下向一帕爾(Parr)燒瓶中加入2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-吡啶-4-基-苯甲基)-乙醯胺鹽酸鹽(123 g,0.37 mol)和MeOH(740 mL)。然後加入5% Pt/C(36.9 g,30 w/w%)。將反應燒瓶放置在帕爾氫化系統中，並用氫氣加壓到50-60 psi。充氫氣的時候，將混合物振搖>48 h，直到壓力達到穩定狀態(白天觀察到10-20 psi壓力時，每2-3小時加充氫氣到50-60 psi，晚上過夜不再加氣)。當HPLC分析顯示反應完成時，將反應混合物通過一矽藻土濾墊過濾。將濾出液在40-50℃下蒸餾，同時加入n-BuOAc(1.25 L)。MeOH蒸餾完成後，再加入n-BuOAc(1 L)。讓得到的懸浮液在室溫下冷卻過夜。懸浮液被冷卻到10℃，過濾，並在烘箱中於50℃下乾燥，即得112 g(89%)所需產物，為白色固體：mp=134 oC. C14H10F4N2O-HCl分析計算值：C,50.24;H,3.31;N,8.37.實測值：C,50.16;H,3.08;N,8.38. MS(ESI) m/z 305.4(M+H). 1H NMR(300 MHz,D2O)δ7.16-6.98(m,3 H),4.34(s,2H),3.42(d,J=12.9 Hz,2H),3.14-2.99(m,3H),1.98-1.81(m,4H)。
C. 5-氯-7-甲基-1H-吲哚
向1.0 M的氫化鋁鋰乙醚溶液(92mL)加入純5-氯-7-甲基-1H-吲哚-2,3-二酮(1.8g,9.23 mmol)。於室溫下攪拌反應物過夜。用冰終止反應混合物反應並用乙酸乙酯(600mL)稀釋。收集有機相，用飽和NH4 Cl(2 X 100mL)和濃鹽水(50 mL)洗滌。將有機相用硫酸鎂乾燥、過濾並真空濃縮，即得粗產物。利用快速SiO2 柱層析純化，5%乙酸乙酯/庚烷洗提，即得1.27 g(83%產率)所需產品。1H-NMR(CDCl3 ,300 MHz):δ8.1(bs,H),7.45(s,1H),7.2(d,1H),7.0(s,1H),6.5(d,H),2.5(s,3H). LCMS m/z: [M+H]+ =166。
D. 5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚
在室溫下攪拌粉末KOH(2.97 g,53 mmol)的DMSO(50 mL)混合物15分鐘。加入5-氯-7-甲基-1H-吲哚(2.2 g,13.28 mmol)。攪拌反應混合物1h，然後加入2-甲氧基溴乙烷(2.49 mL,26.5 mmol)。於室溫下攪拌該混合物過夜。混合物在H2 O和EtOAc之間分配。收集有機相，用水(3 X 100mL)和濃鹽水(50 mL)洗滌。將有機相用Na2 SO4 乾燥、過濾並真空濃縮，即得粗產物。利用快速SiO2 柱層析純化，20%乙酸乙酯/庚烷洗提，即得2.85 g(96%產率)所需產品。1H-NMR(CDCl3 ,300 MHz):δ7.4(s,1H),7.15(d,1H),6.85(s,1H),4.45(t,2H),3.65(t,2H),3.3(s,3H),2.6(s,3H). LCMS m/z: [M+H]+ =224。
E.　1-[5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮
於0℃向5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚(1.45 g,6.5 mmol)的DMF溶液中(10 mL)加入TFAA(0.75 mL)。2h後，將反應混合物倒入EtOAc中，並用水和濃鹽水洗滌有機層。有機相在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮，即得粗產物。粗產物用CH2 Cl2 研碎，即得一白色固體(1.2 g,58%產率)。1 H-NMR(DMSO-d6 ,300 MHz): δ8.45(s,1H),8.15(s,1H),7.2(s,1H),4.7(t,2H),3.7(t,2H),3.2(s,3H),2.7(s,3H).LCMS m/z: [M+H]+ =320。
F. 5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
將1-[5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮(1.1 g,3.43 mmol)和25 mL 6M NaOH的溶液加熱到迴流溫度2天。將反應冷卻到室溫，用水(100 ml)稀釋並用濃HCl酸化到pH=2。收集得到的沉澱，即得所需產物(0.91 g,98%產率)。1 H-NMR(CD3 OD,300 MHz):δ12.2(bs,1H),8.0(s,1H),7.8(s,1H),7.0(s,1H),4.6(t,2H),3.65(t,2H),3.2(s,3H),2.6(s,3H). LCMS m/z:[M+H]+ =268。
G. N-(3-{1-[5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2,2,2-三氟-乙醯胺
向5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(0.608 g,2.27 mmol)、2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-哌啶-4-基-苯甲基)-乙醯胺鹽酸鹽(實例1B,0.774 g,2.27 mmol)和EDCI(0.523g,2.72 mmol)的50 mL CH2 Cl2 溶液中加入Et3 N(0.76 ml,5.45 mmol)。於室溫下攪拌反應物過夜。將反應混合物倒入EtOAc中，並用飽和NH4 Cl、水和濃鹽水洗滌有機層。有機相在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮，即得粗產物。利用快速SiO2 柱層析純化，50%乙酸乙酯/庚烷洗提，即得0.72 g(57%產率)所需產品。1 H-NMR(DMSO-d6 ,300 MHz):δ10.0(bs,1H),7.9(d,2H),7.7(s,1H),7.55(s,1H),7.3(d,1H),6.95(s,1H),4.6(t,21H),4.4(m,4H),3.65(t,2H),3.2(s,3H),3.0-3.2(m,3H),2.65(s,3H),1.6(m,2H),1.8(m,2H). LCMS m/z:[M+H]+ =554。
H.　[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
向N-(3-{1-[5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2,2,2-三氟-乙醯胺(0.57g,1.03 mmol)的40 ml MeOH和20 mL H2 O溶液中加入K2 CO3 (1.42g,10.3 mmol)。將反應混合物加熱到50℃過夜。在真空中濃縮反應混合物以除去大部份甲醇。殘餘物在H2 O和EtOAc之間分配。兩相分離，用H2 O和濃鹽水洗滌有機層，在Na2 SO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。將殘餘物溶於20 ml乙醚中並逐滴添加2.0 N HCl/Et2 O(5.0 mL,10.0 mmol)。形成一固體沉澱，將乙醚溶液潷出。用另外的Et2 O洗滌固體，然後過濾分離，即得0.325 g(64%產率)所需產物。1 H-NMR(DMSO-d6 ,300 MHz):δ8.4(bs,2H),7.75(s,H),7.6(d,2H),7.4(m,H),7.2(m,1H),6.95(s,1H),4.6(m,3H),4.4(m,4H),4.0(t,2H),3.65(t,2H),3.2(s,3H),3.0-3.2(m,3H),2.65(s,3H),1.6(m,2H),1.8(m,2H). LCMS m/z:[M+H]+ =458。
實例2 [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[6-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
A. 1-(2-胺基-4-氟-3-甲基-苯基)-2-氯-乙酮
按照Glennon,R. A. et al.J. Med. Chem. 1980,23 ,1222-1226所述的程序利用3-氟-2-甲基苯胺作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(CD3 CN)δ7.65-7.60(m,H),6.84(bs,2H),6.44-6.38(m,H),4.77(s,2H),2.02(m,3H)。
B. 6-氟-7-甲基-1H -吲哚
按照Glennon,R. A. et al. J. Med. Chem. 1980,23,1222-1226所述的程序利用1-(2-胺基-4-氟-3-甲基-苯基)-2-氯-乙酮作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(CD3 CN)δ9.32(bs,1H),7.38-7.34(m,1H),7.25-7.23(m,1H),7.85-7.78(m,1H),6.46-6.44(m,1H),2.38(s,3H)。
C. 6-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚
於室溫下向6-氟-7-甲基-1H-吲哚(1.9 g,12.8 mmol)的20 ml N,N-二甲乙醯胺溶液中加入氫化鈉(369 mg,14.61 mmol)。在室溫下攪拌得到的混合物30分鐘。加入2-溴乙基甲醚(2.4 ml,25.54 mmol)，將得到的混合物在室溫下攪拌過夜。用100 mL水和50 mL乙酸乙酯稀釋混合物。有機相分離，再用50 mL乙酸乙酯萃取水相。用濃鹽水洗滌有機相，然後分離並乾燥(MgSO4 )。在真空中濃縮有機相，粗製殘餘物用快速SiO2 柱層析法純化(用庚烷：EtOAc=95:5洗提)，即得2.2 g(83%)標題化合物。1 H NMR(CD3 CN)δ7.37-7.32(m,1H),7.12(d,1H),6.87-6.80(m,1H),6.40(d,H),4.46(t,2H),3.64(t,2H),3.23(s,3H),2.87(d,3H)。
D. 2,2,2-三氟-1-[6-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酮
於0℃向6-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚(2.20 g,10.62 mmol)的N,N-二甲基甲醯胺溶液中加入三氟乙酸酐(1.8 mL,12.94 mmol)。於0℃攪拌得到的混合物直至反應完成。用100 mL水稀釋混合物，用50 mL乙酸乙酯(x3)萃取水相。用濃鹽水洗滌有機相，然後分離並乾燥(MgSO4 )。在真空中濃縮有機相，粗製殘餘物用快速SiO2 柱層析法純化(用庚烷：EtOAc=95:5洗提)，即得2.95 g(92%)標題化合物，為白色固體。1 H NMR(CD3 CN)δ8.15-8.10(m,2H),7.15-7.08(m,1H),4.61(t,2H),3.74(t,2H),3.25(s,3H),2.58(m,3H)。
E. 6-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-羧酸
將2,2,2-三氟-1-[6-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酮(2.77 g,9.13 mmol)的6.25 N氫氧化鈉(35 mL,219 mmol)溶液迴流加熱(~150℃)直至反應完成。將混合物冷卻到室溫，然後冷卻到0℃。對混合物用6N HCl進行酸化，以達到pH~2-3。將懸浮液過濾，並用水(2 x 15 mL)淋洗濾餅。快速冷凍固體並凍乾，即得2.17 g(95%)標題化合物，為灰白色固體。1 H NMR(DMSO-d6 ):δ12.06(bs,1H),7.96(s,1H),7.90-7.85(m,1H),7.02(t,H),4.58(t,2H),3.68(t,2H),3.22(s,3H),2.56(m,3H)。
F. 2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-{1-[6-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙醯胺
向6-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-羧酸(626 mg,2.49 mmol)的二氯甲烷(40 mL)和N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)溶液中，加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(601 mg,3.13 mmol)、1-羥基-苯并三唑(369 mg,2.73 mmol)和三乙胺(1.1 mL,7.86 mmol)。在室溫下攪拌得到的混合物20分鐘。加入2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-哌啶-4-基-苯基)-乙醯胺鹽酸鹽[實例1B](936 mg,2.75 mmol)並在40℃加熱4小時並冷卻過夜至室溫。將混合物倒入水中，有機層分離。水相用乙酸乙酯萃取(x3)。用濃鹽水洗滌有機相，然後分離並乾燥(MgSO4 )。在真空中濃縮有機相，粗製殘餘物用快速SiO2 柱層析法純化(用庚烷：EtOAc=15:85洗提)，即得1.31 g(98%)標題化合物，為一黏性油。1 H NMR(CD3 CN):δ8.01(bs,1H),7.57-7.52(m,1H),7.41(s,1H),7.28-7.25(m,1H),7.18-7.13(m,1H),7.07-7.03(m,1H),6.95-6.89(m,1H),4.54-4.38(m,6H),3.68(t,2H),3.24(s,3H),3.12-3.01(m,3H),2.57(m,3H),1.87-1.62(m,4H)。
G. [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[6-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
向2,2,2-三氟-N -(4-氟-3-{1-[6-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙醯胺(1.31 g,2.44 mmol)的甲醇:水(11:5)混合物溶液中加入碳酸鉀(3.38 g,24.49 mmol)。於室溫下將得到的混合物攪拌過夜。真空中除去溶劑，水溶性殘餘物在乙酸乙酯和水之間分配。有機層分離，水相用乙酸乙酯萃取兩次。合併所有的有機相，用濃鹽水洗滌，在MgSO4 上乾燥，過濾並在真空下濃縮，即得一黏性油。向後一步中的油中加入HCl的二烷(10 mL,40.0 mmol)溶液，並攪拌20分鐘。在真空中乾燥混合物，殘餘物用醚研磨過夜。過濾懸浮液並用乙醚淋洗濾餅兩次。在真空下乾燥固體，即得758 mg(65%)標題化合物，為白色固體。1 H NMR(DMSO-d 6 ):δ8.29(bs,3H),7.64(s,1H),7.58-7.51(m,2H),7.37(m,1H),7.22(t,1H),6.98(t,1H),4.56(t,2H),4.43(bd,2H),4.00(m,2H),3.68(m,2H),3.22(s,3H),3.16-3.06(m,3H),2.56(s,3H),1.82-1.60(m,4H)。
實例3 [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H -吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
A. 1-(2-胺基-5-氟-3-甲基-苯基)-2-氯-乙酮
按照與實例2A類似的方式，以4-氟-2-甲基-苯胺作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(CD3 CN):δ7.32-7.28(m,1H),7.13-7.09(m,1H),6.51(bs,2H),4.78(s,2H),2.12(s,3H)。
B. 5-氟-7-甲基-1H -吲哚
按照與實例2B類似的方式，以1-(2-胺基-5-氟-3-甲基-苯基)-2-氯-乙酮作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(CD3 CN):δ9.32(bs,1H),7.30(t,1H),7.12-7.08(m,1H),6.78-6.74(m,1H),6.46-6.44(m,1H),2.47(s,3H)。
C. 5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H -吲哚
按照與實例1D類似的方式，以5-氟-7-甲基-1H -吲哚作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(CD3 CN):δ7.18(d,1H),7.09-7.05(m,1H),6.72-6.69(m,1H),6.39(d,1H),4.47(t,2H),3.63(t,2H),3.22(s,3H),2.66(d,3H)。
D. 2,2,2-三氟-1-[5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H -吲哚-3-基]-乙酮
按照與實例2D類似的方式，以5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H -吲哚作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(CD3 CN):δ8.16(m,1H),7.86-7.82(m,1H),6.96-6.92(m,1H),4.60(t,2H),3.73(t,2H),3.25(s,3H),2.69(m,3H)。
E. 5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H -吲哚-3-羧酸
按照與實例2E類似的方式，以2,2,2-三氟-1-[5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H -吲哚-3-基]-乙酮作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(DMSO-d 6 ):δ12.08(bs,1H),8.00(s,1H),7.58-7.55(m,1H),6.87(d,1H),4.56(t,2H),3.67(t,2H),3.22(s,3H),2.67(s,3H)。
F. 2,2,2-三氟-N -(4-氟-3-{1-[5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙醯胺
按照與實例2F類似的方式，以5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H -吲哚-3-羧酸和2,2,2-三氟-N -(4-氟-3-哌啶-4-基-苯甲基)-乙醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(CD3 CN):δ1 8.17(bs,1H),7.48(s,1H),7.30-7.24(m,2H),7.17-7.12(m,H),7.06-7.00(m,1H),6.79-6.75(m,1H),4.53-4.49(m,4H),4.37(d,2H),3.66(t,2H),3.23(s,3H),3.19-3.01(m,3H),2.66(m,3H),1.84-1.61(m,4H)。
G.　[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H -吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
按照與實例2G類似的方式，以2,2,2-三氟-N -(4-氟-3-{1-[5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙醯胺作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(DMSO-d 6 ):δ8.28(bs,3H),7.71(s,1H),7.56-7.54(m,1H),7.37(m,1H),7.27-7.20(m,2H),6.87(d,1H),4.56(m,2H),4.42(br d,2H),4.00(m,2H),3.66(m,2H),3.22(s,3H),3.16-3.07(m,3H),2.67(s,3H),1.82-1.64(m,4H)。
實例4 [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H -吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
A. 1-(2-胺基-6-氟-3-甲基-苯基)-2-氯-乙酮
按照與實例2A類似的方式，以5-氟-2-甲基-苯胺作為起始材料指的標題化合物。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.15-7.10(m,1H),6.49(bs,2H),6.30(dd,1H),4.74(s,2H),2.12(s,3H)。
B. 4-氟-7-甲基-1H -吲哚
按照與實例2B類似的方式，以1-(2-胺基-6-氟-3-甲基-苯基)-2-氯-乙酮作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.12(bs,1H),7.18(t,1H),6.90-6.86(m,1H),6.73-6.67(m,1H),6.65-6.63(m,1H),2.45(s,3H)。
C. 4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H -吲哚
按照與實例2C類似的方式,以4-氟-7-甲基-1H -吲哚作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.02(d,1H),6.80-6.76(m,1H),6.66-6.60(m,1H),6.54(d,1H),4.48(t,2H),3.65(t,2H),3.28(s,3H),2.63(d,3H)。
D. 2,2,2-三氟-1-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H -吲哚-3-基]-乙酮
按照與實例2D類似的方式，以4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H -吲哚作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(CD3 CN):δ8.14(m,1H),7.10-7.05(m,1H),6.93-6.86(m,1H),4.63(t,2H),3.72(t,2H),3.25(s,3H),2.66(m,3H)。
E. 4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H -吲哚-3-羧酸
按照與實例2E類似的方式，以2,2,2-三氟-1-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H -吲哚-3-基]-乙酮作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(DMSO-d 6 ):δ11.89(bs,1H),7.98(s,1H),6.95-6.91(m,1H),6.82-6.76(m,1H),4.59(t,2H),3.66(t,2H),3.22(s,3H),2.63(s,3H)。
F. 2,2,2-三氟-N -(4-氟-3-{1-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙醯胺
按照與實例2F類似的方式，以4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H -吲哚-3-羧酸和2,2,2-三氟-N -(4-氟-3-哌啶-4-基-苯甲基)-乙醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.31(s,1H),7.15-7.10(m,2H),7.03-6.97(m,1H),6.91-6.84(m,2H),6.75-6.68(m,1H),4.53-4.46(m,4H),3.70(t,2H),3.31(s,3H),3.1-3.02(m,4H),2.66(m,3H),1.74(bs,5H)。
G. [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H -吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
按照與實例2G類似的方式，以2,2,2-三氟-N -(4-氟-3-{1-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙醯胺作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(DMSO-d 6 ):δ8.33(bs,3H),7.51(m,2H),7.40-7.35(m,1H),7.24-7.18(m,1H),6.92-6.87(m,2H),6.79-6.72(m,1H),4.56(m,2H),4.30(bs,2H),4.00(dd,2H),3.66(m,2H),3.22(s,3H),3.16-2.99(m,3H),2.64(s,3),1.73-1.60(m,4H)。
實例5 [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
A.　1-氟-2-硝基-4-三氟甲氧基苯和4-氟-2-硝基-1-三氟甲氧基苯
於0℃向1-氟-4-三氟甲氧基苯(31.57 g,0.18 mol)和濃H2 SO4 (100 mL)的混合物中，在10分鐘的期間內逐滴添加濃HNO3 (30 mL)。混合物在0℃攪拌了1 h後，將之倒入冰中。用EtOAc萃取混合物。用H2 O(3x)和濃鹽水洗滌有機萃取液，在MgSO4 上乾燥，過濾並在真空中濃縮，即得38 g(96%)產物，為1-氟-2-硝基-4-三氟甲氧基苯和4-氟-2-硝基-1-三氟甲氧基苯的混合物(~30/70，基於19 F NMR)。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.00-7.90和7.80-7.65(m,1H),7.60-7.25(m,2H);19 F NMR(CDCl3 )δ-57.59和-58.11(s,3F),-109.07和-117.90(t,J =6.2和d,J =6.2,1F)。
B.　2-氟-5-三氟甲氧基-苯胺和5-氟-2-三氟甲氧基苯胺
將1-氟-2-硝基-4-三氟甲氧基苯和4-氟-2-硝基-1-三氟甲氧基苯和雷尼Ni(2800)在MeOH(250 mL)中的混合物在40 psi的條件下氫化5 h(或直到不再消耗H2 為止)。將催化劑過濾掉，並在真空中濃縮濾液。將殘餘物重新溶解於CH2 Cl2 中，在MgSO4 上乾燥，過濾並在真空下濃縮，即得27.4 g產品(深棕色液體)，為2-氟-5-三氟甲氧基-苯胺和5-氟-2-三氟甲氧基-苯胺的混合物(~30/70,基於19 F NMR)。1 H NMR(CDCl3 ): δ7.15-6.90(m,1H),6.70-6.30(m,2H),3.60-4.25(br m,1H);19 F NMR(CDCl3 )111δ-57.77和-57.86(s,3F),-113.83和-137.09(1H);MS 196(M+1,100%)。
C. (5-氟-2-三氟甲氧基苯基)-胺基甲酸乙酯
在3分鐘時間內向2-氟-5-三氟甲氧基-苯胺和5-氟-2-三氟甲氧基-苯胺(27.4 g,0.14 mol)以及吡啶(15.3 mL)的THF(200 mL)溶液中逐滴添加氯甲酸乙酯(16.1 mL,0.19 mol)。繼續加入吡啶和氯甲酸乙酯(~1.8 eq)直到所有起始材料消失。反應混合物在H2 O和EtOAc之間分配。兩相分離，用HCl(1 M)、H2 O和濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(100/0到70/30)洗提，即得22.66 g(60%)產物，為黃色液體。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.10-7.95(m,1H),7.25-7.15(m,1H),6.93(br s,1H),6.80-6.65(m,1H),4.27(q,J =7.2 Hz,2H),1.34(t,J =7.1 Hz,3H)；19 F NMR(CDCl3 )δ-58.53(s,3F),-112.08(s,1F)；MS 309(M+CH3 CN+1,100%),268(M+1)。
D. (3-氟-2-碘代-6-三氟甲氧基苯基)-胺基甲酸乙酯
於-78℃下，在10分鐘時間內，向(5-氟-2-三氟甲氧基苯基)-胺基甲酸乙酯(1.0 g,3.74 mmol)的THF(20 mL)溶液中逐滴添加第二丁基鋰(6.4 mL,1.4 M環己烷溶液，8.98 mol)。1 h後，在5分鐘時間內逐滴添加I2 (1.3 g,5.23 mmol)的THF(7 mL)溶液。30分鐘後，用飽和NH4 Cl終止反應並移去冷卻水浴。混合物在H2 O和EtOAc之間分配。兩相分離，用H2 O和濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(100/0到70/30)洗提，即得1.23 g(83%)產物，為白色固體。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.35-7.25(m,1H),7.15-7.00(m,1H),6.19(br s,1H),4.25(q,J =7.1 Hz,2H),1.31(t,J =7.1 Hz,3H);19 F NMR(CDCl3 )δ-57.54(s,3F),-89.14(t,J =6.2 Hz,1F);MS 435(M+CH3 CN+1,100%),394(M+1)。
E.　(3-氟-6-三氟甲氧基-2-三甲基矽烷基乙炔基-苯基)-胺基甲酸乙酯
室溫下，將(3-氟-2-碘代-6-三氟甲氧基苯基)-胺基甲酸乙酯(480 mg,1.22 mmol)、TMS-乙炔(229 μL,1.59 mol),TEA(256 μL,1.83 mmol)、CuI(12 mg,5% mol)和雙三苯基膦二氯化鈀(43 mg,5% mol)的混合物的去氣THF(10 mL)溶液攪拌1 h。加入更多的TMS-乙炔以促使反應完成。混合物在H2 O和EtOAc之間分配。兩相分離，用濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(100/0到80/20)洗提，即得380 mg(87%)產物，為棕色固體。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.30-7.15(m,1H),7.05-6.95(m,1H),6.33(br s,1H),4.24(q,J =7.1 Hz,2H),1.30(t,J =7.2 Hz,3H),0.27(s,3H)；19 F NMR(CDCl3 )δ-57.54(s,3F),-108.17(d,J =6.2,1F);MS 364(M+1,100%)。
F. 4-氟-7-三氟甲氧基-1H -吲哚
將(3-氟-6-三氟甲氧基-2-三甲基矽烷基乙炔基-苯基)-胺基甲酸乙酯(390 mg,1.07 mmol)和KOH(600 mg,10.7 mmol)的t -BuOH(10 mL)混合物在80℃下加熱6h。真空除去溶劑，殘餘物在H2 O和Et2 O之間分配。兩相分離，用濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(100/0到80/20)洗提，即得176 mg(75%)產物，為黃色清澈液體。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.46(br,s,1H),7.30-7.15(m,1H),7.10-6.95(m,1H),6.85-6.55(m,2H);19 F NMR(CDCl3 )δ-57.75(s,3F),-122.66(d,J =9.0 Hz,1F)。
G. 4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H -吲哚
在室溫下攪拌粉末KOH(200 mg,3.56 mmol)的DMSO(50 mL)混合物10分鐘。然後加入4-氟-7-三氟甲氧基-1H -吲哚(170 mg,0.78 mmol)的DMSO(5 mL)溶液。30分鐘後，加入2-甲氧基溴乙烷(147 μL,1.56 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4 h之後，反應混合物在H2 O和Et2 O之間分配。兩相分離，並用Et2 O萃取水層一次。用H2 O(2X)和濃鹽水洗滌合併的有機萃取液，在MgSO4 上乾燥、過濾，並在真空中濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(100/0到50/50)洗提，即得128 mg(59%)產物，為黃色油。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.14(d,J =3.1 Hz,1H),7.05-6.90(m,1H),6.69(t,J =1.2 hz,1H),6.59(d,J =3.2 Hz,2H),4.45(t,J =5.3 Hz,2H),3.69(t,J =5.3 Hz,2H),3.30(s,3H)；19 F NMR(CDCl3 )δ-56.08(s,3F),-123.48(d,J =9.0 Hz,1F);MS 278(M+1,100%)。
H. 2,2,2-三氟-1-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-基]-乙酮
向4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H -吲哚(128 mg,0.46 mmol)的DMF(5 mL)混合物中加入TFAA(77 μL,0.55 mmol)。在室溫下攪拌該混合物2h。加入更多的TFAA(231 μL,1.65 mmol)。並在50℃下加熱反應混合物過夜。混合物在H2 O和EtOAc之間分配。兩相分離，用H2 O和濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(95/5到70/30)洗提，即得120 mg(69%)產物，為白色固體。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.01(d,J =1.6 Hz,1H),7..25-7.15(m,1H),6.98(t,J =0.9 Hz,1H),4.55(t,J =4.8 Hz,2H),3.73(t,J =5.0 Hz,2H),3.32(s,3H)；19 F NMR(CDCl3 )δ-56.79(s,3F),-71.35(s,3F),-108.13(d,J =9.0 Hz,1F)；MS 374(M+1,100%)。
I. 4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-羧酸
將2,2,2-三氟-1-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-基]-乙酮(120 mg,0.32 mmol)的MeOH(5 mL)和NaOH(5 M,10 mL)混合物在80℃下加熱1 h。將該混合物在真空下濃縮以除去甲醇。殘餘物用H2 O稀釋，然後用HCl(3M)酸化到pH 2。用EtOAc(2X)萃取酸化的混合物。用H2 O和濃鹽水洗滌合併的有機萃取液，在MgSO4 上乾燥，過濾，並在真空下濃縮，即得79 mg(76%)產物，為白色粉末。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.97(s,1H),7.20-7.10(m,1 H),6.90(t,J =9.7 Hz,1H),4.50(t,J =5.0 Hz,2H),3.72(t,J =5.0 Hz,2H),3.32(s,3H);19 F NMR(CDCl3 )δ-56.74(s,3F),-113.47(s,1F);MS 363(M+CH3 CN+1),322(M+1,100%)。
J.　2,2,2-三氟-N -(4-氟-3-{1-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三.氟甲氧基-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙醯胺
在室溫下攪拌4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-羧酸(79 mg,0.24 mmol)、Et3 N(74 μL,0.52 mmol)、2,2,2-三氟-N -(4-氟-3-哌啶-4-基苯甲基)-乙醯胺鹽酸鹽(100 mg,0.29 mmol)和EDCI(60 mg,031 mmol)在CH2 Cl2 (20 mL)中的混合物5 h。混合物在H2 O和CH2 Cl2 之間分配。兩相分離，用濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(50/50到0/100)洗提，即得127 mg(87%)產物，為白色固體。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.40(s,1H),7.20-7.10(m,2H),7.10-6.95(m,2H),6.79(t,J =0.6,1H),6.69(br s,1H),4.90(br s,1H),4.55-4.35(m,4H),3.95(br s,1H),3.72(t,J =5.1 Hz,2H),3.32(s,3H),3.25-2.70(m,3H),1.95-1.60(m,4H);19 F NMR(CDCl3 )δ-56.81(s,3F),-75.33(s,3F),-119.00(s,1F),-121.37(d,J =9.3 Hz,1F);MS 608(M+1,100%)。
K. [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
向2,2,2-三氟-N -(4-氟-3-{1-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙醯胺(120 mg,0.2 mmol)在MeOH(20 mL)中的混合物加入K2 CO3 水溶液(200 mg,1.6 mmol，溶於4 mL H2 O)。於室溫下攪拌該混合物過夜。LC/MS表明反應已完成。在真空中濃縮反應混合物以除去大部分甲醇。殘餘物在H2 O和EtOAc之間分配。兩相分離，用H2 O和濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。將殘餘物溶於Et2 O，並加入HCl的Et2 O(1.0 M,1 mL)溶液。得到的懸浮液在真空中濃縮，然後在真空中乾燥5 h即得85 mg(83%)產物，為米色固體。1 H NMR(CD3 OD):δ7.75-7.50(m,2H),7..50-7.40(m,1H),7.40-7.30(m,1H),7.30-7.10(m,3H),6.95-6.85(m,1H),4.54(t,J =5.0 Hz,2H),4.40-3.85(m,6H),3.72(t,J =5.1 Hz,2H),3.60-2.90(m,2H),2.15-1.55(m,6H);19 F NMR(CD3 OD)δ-58.47(s,3F),-119.72(s,1F),-123.00(d,J =5.9 Hz,1F);MS 512(M+1,100%)。
實例6 [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
A.　1-(2-胺基-6-氯-3-甲基苯基)-2-氯-乙酮
按照與實例2A類似的方式，以5-氯-2-甲基苯胺作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.05(d,1H),6.69(d,2H),4.89(bs,2H),4.72(s,2H),2.14(s,3H)。
B.　4-氯-7-甲基-1H -吲哚
按照與實例2B類似的方式，以1-(2-胺基-6-氯-3-甲基苯基)-2-氯-乙酮作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.15(bs,1H),7.24(t,1H),7.07-7.05(m,1H),6.94-6.91(m,1H),6.69-6.66(m,1H),2.47(s,3H)。
C. 4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H -吲哚
按照與實例2C類似的方式，以4-氯-7-甲基-1H -吲哚作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.12(d,1H),7.00-6.97(m,1H),6.84-6.82(m,1H),6.59(d,1H),4.51(t,2H),3.68(t,2H),3.30(s,3H),2.67(d,3H)。
D. 2,2,2-三氟-1-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酮
按照與實例2D類似的方式，以4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H -吲哚作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.96(m,1H),7.22.-7.19(m,1H),7.00-6.98(m,1H),4.59(t,2H),3.72(t,2H),3.31(s,3H),2.68(m,3H)。
E. 4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H -吲哚-3-羧酸
按照與實例2E類似的方式，以2,2,2-三氟-1-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H -吲哚-3-基]-乙酮作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(DMSO-d 6 ):δ11.95(bs,1H),7.98(s,1H),7.08-7.06(m,1H),6.96-6.93(m,1H),4.59(t,2H),3.65(t,2H),3.22(s,3H),2.66(m,3H)。
F.N -(3-{1-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2,2,2-三氟-乙醯胺
按照與實例2F類似的方式，以4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H -吲哚-3-羧酸和2,2,2-三氟-N -(4-氟-3-哌啶-4-基苯基)-乙醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(CDCl3 ): δ7.16-7.09(m,3H),7.04-6.96(m,2H),6.89-6.86(m,1H),5.00(bs,2H),4.52-4.49(m,2H),4.46-4.42(m,2H),3.68(t,2H),3.30(s,3H),3.19-3.06(m,3H),2.92-2.83(m,1H),2.68(m,3H),1.91-1.63(m,4H)。
G. [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
按照與實例2G類似的方式,以N -(3-{1-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2,2,2-三氟-乙醯胺作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(DMSO-d 6 ): δ8.38(br s,3H),7.51(bs,2H),7.40-7.36(m,1H),7.24-7.17(m,1H),7.03-7.00(m,1H),6.93-6.91(m,1H),4.77-4.73(m,1H),4.57-4.54(m,2H),4.18(bs,H),4.01-3.97(m,2H),3.65(t,2H),3.21(s,3H),3.10(bs,2H),2.86(bs,1H),2.66(s,3H),1.81-1.62(m,4H)。
實例7 [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(1-丁基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-甲酮鹽酸鹽 A.1-丁基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H -吲哚
按照與實例1D所述類似的方式，但以7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚(0.636 g,2.9 mmol)作為起始材料、以正丁基溴作為烷基化劑得到標題化合物(0.780g，98%)。1 H NMR(300 MHz,(CDCl3 ):δ7.27(s,1H),7.07(d,1H),6.83(d,1H),6.56(d,1H),4.27(t,2H),1.82(m,2H),1.32(m,2H),0.94(t,3H);19 F NMR(CDCl3 )δ-57.69(s,3F),-136.80(s,1H)。
B:1-(1-丁基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-基)-2,2,2-三氟-乙酮
按照與實例1E所述類似的方式獲得標題化合物(0.932 g，93%)，但起始材料為1-丁基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H -吲哚(0.780 g,2.83 mmol)。1 H NMR(300 MHz,(CDCl3 ):δ7.27(s,1H),7.07(d,1H),6.83(d,1H),6.56(d,1H),4.27(t,2H),1.82(m,2H),1.32(m,2H),0.94(t,3H);19 F NMR(CDCl3 )δ-57.90(s,3F),-71.10(s,3H),-134.86(d,J =12.9 Hz,1H)。
C:1-丁基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-羧酸
於80℃加熱1-(1-丁基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H- 吲哚-3-基)-2,2,2-三氟-乙酮(23.4 g,62.6 mmol)在MeOH(100 mL)和5 M NaOH(100 mL)中的混合物過夜。LC/MS表明反應已完成。將反應混合物冷卻到室溫，然後真空濃縮以除去大部份MeOH。將殘餘物溶解於H2 O中，然後用Et2 O洗滌一次。緩慢地用濃HCl將水層酸化到pH~2。用Et2 O萃取酸化的懸浮液，用H2 O和濃鹽水洗滌有機萃取液，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。將殘餘物懸浮於DCM/庚烷(10/90)中。透過抽吸過濾收集懸浮液中的白色粉末1-丁基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-羧酸(19.4 g,96%)並在空氣中乾燥。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.02(s,1H),7.15-7.05(m,1H),7.00-6.90(m,1H),4.49(t,J =5.0 Hz,2H),3.75(t,J =4.9 Hz,2H),3.33(s,3H)；19 F NMR(CDCl3 )δ-57.74(s,3F),-135.65(d,J =11.3 Hz,1F);MS 361(M+CH3 CN+1),320(M+1,100%)。
D:N -{3-[1-(1-丁基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-4-氟-苯甲基}-2,2,2-三氟-乙醯胺。
在室溫下攪拌1-丁基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-羧酸(19.1 g,59.6 mmol)、Et3 N(24.8 mL,177.9 mmol)、2,2,2-三氟-N-(4-氟-3-哌啶-4-基苯甲基)-乙醯胺鹽酸鹽(26.4 g,77.5 mmol)和EDCI(17.1 g,89.3 mmol)在CH2 Cl2 (20 mL)中的混合物過夜。TLC和LC/MS都表明反應已完成。混合物在H2 O和CH2 Cl2 之間分配。兩相分離，用濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(40/60到0/100)洗提，即得36g(99%)標題化合物，為白色泡沫。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.37(s,1H),7.20-7.10(m,2H),7.10-6.85(m,4H),4.95(br s,1H),4.60-4.35(m,4H),3.90(br s,1H),3.73(t,J =5.0 Hz,2H),3.32(s,3H),3.25-2.70(m,3H),2.05-1.50(m,4H);19 F NMR(CDCl3 )δ-57.54(s,3F),-75.39(s,3F),-119.31(s,1F),-134.96(d,J =11.3 Hz,1F);MS 608(M+1,100%)。
E:[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(1-丁基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-甲酮鹽酸鹽
按照與實例2G類似的方式，以N -{3-[1-(1-丁基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-4-氟-苯甲基}-2,2,2-三氟-乙醯胺作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(DMSO-d 6 ):δ8.30(br s,2H),7.79(s,1H),7.49(d,1H),7.40-7.38(m,1H),7.20(t,1H),7.18-7.02(m,2H),4.32(t,2H),4.01-3.95(m,2H),3.19-3.09(m,4H),1.80-1.74(m,2H),1.70-1.60(m,4H),1.30-1.20(m,2H),0.89(t,J =7.2Hz,3H).19 F NMR(DMSO-d 6 )δ-56.76(s,3F),-75.39(s,3F),-119.29(s,1F),-135.15(d,J =12.9 Hz,1F).MS 510(M+1,100%)。
實例8 [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4,7-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
A. 4,7-二氯-1H -吲哚-3-羧酸甲酯
按照Evans,D. A. et al.Org .Lett . 2006,8 ,3351-3354給出的程序，以2,5-二氯硝基苯作為起始材料製得N -(2,5-二氯-苯基)-羥胺。按照Jih Ru Hwu et al.J .Org .Chem . 199459 ,1577-1582中的程序，粗產物未經純化直接用於下一步驟，即得標題化合物。1 H NMR(CD3 OD):δ8.03(s,1H),7.22-7.15(m,2H),3.86(s,3H)。
B. 4,7-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羧酸甲酯
按照與實例2C類似的方式，以4,7-二氯-1H -吲哚-3-羧酸甲酯作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.73(s,1H),7.07(d,2H),4.64(t,2H),3.81(s,3H),3.67(t,2H),3.22(s,3H)。
C. 4,7-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羧酸
向4,7-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羧酸甲酯(285 mg,0.94 mmol)的THF:MeOH:H2 O(1:1:1)(15 mL)溶液中加入氫氧化鋰水合物(270 mg,6.43 mmol)，混合物在室溫下攪拌過夜。真空中除去溶劑，水溶性殘餘物快速冷凍並凍乾。用DCM:MeOH(8:2)研磨固體，過濾，濾液在真空中蒸發並真空乾燥，即得標題化合物。1 H NMR(CD3 OD):δ7.47(s,1H),7.10-7.07(m,2H),4.70(t,2H),3.72(t,2H),3.27(s,3H)。
D.N -(3-{1-[4,7-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2,2,2-三氟-乙醯胺
按照與實例2F類似的方式，以4,7-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羧酸和2,2,2-三氟-N -(4-氟-3-哌啶-4-基苯甲基)-乙醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。MS(ES+ ): 574,576 & 578([M+H],x2 "Cl"模式)。
E. [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4,7-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
按照與實例2G類似的方式，以N -(3-{1-[4-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2,2,2-三氟-乙醯胺作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(DMSO-d 6 ):δ8.26(bs,3H),7.64(s,1H),7.49(br d,1H),7.39-7.34(m,1H),7.27-7.21(m,2H),7.18-7.14(m,1H)4.77-4.70(m,2H),4.00(m,2H),3.84(bs,2H),3.70(t,2H),3.22(s,3H),3.13(bs,2H),2.92-2.84(m,H),1.89-1.63(m,4H)。
實例9 [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氯-4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
A. 7-氯-4-氟-1H -吲哚-3-羧酸甲酯
按照Evans,D. A. et al.Org. Lett. 2006,8,3351-3354給出的程序，以2-氯-5-氟硝基苯作為起始材料製得N-(2-氯-5-氟苯基)-羥胺。粗製混合物未經任何純化直接用於下一步。
按照Jih Ru Hwu et al.J. Org. Chem. 1994,59,1577-1582中給出的程序，利用粗製的N -(2-氯-5-氟苯基)-羥胺製得標題化合物。1 H NMR(CD3 OD):δ8.02(s,1H),7.20(dd,1H),6.87(dd,1H),3.86(s,3H)。
B. 7-氯-4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羧酸甲酯
按照與實例2C類似的方式，以7-氯-4-氟-1H -吲哚-3-羧酸甲酯作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.74(s,1H),7.07(dd,1H),6.78(dd,1H),4.64(t,2H),3.81(s,3H),3.69(t,2H),3.24(s,3H)。
C. 7-氯-4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羧酸
按照與實例10C類似的方式，以7-氯-4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羧酸甲酯作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(CD3 OD):δ7.62(s,1H),7.09(dd,1H),6.77-6.71(m,1H),4.71(t,2H),3.74(t,2H),3.28(s,3H)。
D .N -(3-{1-[7-氯-4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2,2,2-三氟-乙醯胺
按照與實例2F類似的方式，以7-氯-4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羧酸和2,2,2-三氟-N -(4-氟-3-哌啶-4-基苯甲基)-乙醯胺鹽酸鹽作為起始材料製得標題化合物。MS(ES+ ): 558 & 560([M+H],x1 "Cl"模式)。
E. [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氯-4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
按照與實例2G類似的方式，以N -(3-{1-[7-氯-4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2,2,2-三氟-乙醯胺作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(DMSO-d 6 ):δ8.26(bs,3H),7.66(s,1H),7.53-7.50(m,1H),7.39-7.34(m,1H),7.26-7.22(m,2H),6.93(dd,1H),4.71(t,2H),4.00(m,2H),3.71(t,2H),3.37(bs,3H),3.22(s,3H),3.16-3.08(m,2H),1.82-1.52(m,4H)。
實例10 4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
A. 4-氯-2-硝基-1-三氟甲氧基苯和1-氯-2-硝基-4-三氟甲氧基苯
於0℃、在5分鐘的時間內向1-氯-4-三氟甲氧基苯(9.24 g,47 mol)和濃H2 SO4 (30 mL)的混合物中逐滴添加濃HNO3 (10 mL)。混合物在0℃攪拌了1 h後，將之倒入冰中。加入更多的H2 O，用EtOAc萃取得到的混合物。用H2 O(3X)和濃鹽水洗滌有機萃取液，在MgSO4 上乾燥，過濾並在真空中濃縮，即得10.87 g(95%)產物，為1-氯-2-硝基-4-三氟甲氧基苯和4-氯-2-硝基-1-三氟甲氧基苯(~50/50,基於19 F NMR)。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.05-7.95和7.85-7.70(m,1H),7.70-7.55和7.50-7.35(m,2H);19 F NMR(CDCl3 )δ-57.32和-57.84(s,3F),-109.07和-117.90(t,J =6.2Hz和d,J =6.2 Hz,1F)。
B. 7-氯-4-三氟甲氧基-1H -吲哚
於-78℃、在10分鐘的時間內向4-氯-2-硝基-1-三氟甲氧基苯和1-氯-2-硝基-4-三氟甲氧基苯(10.0 g,41.4 mmol)的THF(100 mL)混合物中緩慢地加入乙烯基溴化鎂(177 mL,0.7 M的THF溶液,124 mmol)。在-78℃攪拌混合物1 h之後，加入飽和NH4 Cl，並移去冷卻水浴。反應混合物在H2 O和EtOAc之間分配，兩相分離。用H2 O和濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾，並在真空中濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(100/0到70/30)洗提，即得1.34 g(13%)產物，為棕色油。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.48(br,s,1H),7.35-7.20(m,1H),7.20-7.10(m,1H),7.00-6.85(m,1H),6.70-6.65(m,1H);19 F NMR(CDCl3 )δ-57.41(s,3F);MS 235(M+,100%)。
C. 7-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H -吲哚
在室溫下攪拌7-氯-4-三氟甲氧基-1H -吲哚(1.34 g,5.69 mmol)、粉末KOH(1.59 g,28.4 mmol)在DMSO(10 mL)中的混合物5分鐘。加入2-甲氧基溴乙烷(803 μL,8.53 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜之後，反應混合物在H2 O和Et2 O之間分配。兩相分離，並用Et2 O(3X)萃取水層。用H2 O和濃鹽水洗滌合併的有機萃取液，在MgSO4 上乾燥、過濾，並在真空中濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(100/0到70/30)洗提，即得1.16 g(69%)產物，為清澈黃色液體。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.20-7.05(m,2H),6.95-6.85(m,1H),6.60-6.55(m,1H),4.45(t,J =5.2 Hz,2H),3.69(t,J =5.3 Hz,2H),3.29(s,3H);19 F NMR(CDCl3 )δ-57.33(s,3F);MS 248(100%),293(M+,100%)。
D. 1-[7-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮
將7-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H -吲哚(1.16 g,3.95 mmol)和TFAA(1.65 mL,11.8 mmol)在DMF(20 mL)中的混合物在45℃加熱過夜。TLC表明轉化率為~90%。加入更多的TFAA(~0.4 mL)，在室溫下繼續攪拌反應混合物4 h。然後，混合物在H2 O和Et2 O之間分配。兩相分離，用H2 O和濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(95/5到50/50)洗提，即得1.13 g(73%)產物，為綠色黏性油。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.05-8.00(m,1H),7.34(d,J =8.6 Hz,1H),7.20-7.10(m,1 H),4.81(t,J =4.8 Hz,2H),3.79(t,J =4.8 Hz,2H),3.33(s,3H)；19 F NMR(CDCl3 )δ-58.33(s,3F),-71.94(s,3F);MS 390(M+1,100%)。
E.　7-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-羧酸
將1-[7-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮(106 mg,0.27 mmol)在MeOH(10 mL)和NaOH(5 M,5 mL)中的混合物在80℃下加熱過夜。在真空下濃縮該混合物以除去甲醇。將殘餘物溶解於H2 O中，然後用Et2 O洗滌一次。緩慢地用濃HCl(3 M)將水層酸化到pH 2。用Et2 O(2X)萃取酸化的混合物。用H2 O和濃鹽水洗滌合併的有機萃取液，在MgSO4 上乾燥，過濾，並在真空下濃縮，即得59 mg(64%)產物，為米色粉末。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.02(s,1H),7.23(s,1H),7.15-7.05(m,1H),4.76(t,J=5.1 Hz,2H),3.78(t,J=5.2 Hz,2H),3.33(s,3H);19 F NMR(CDCl3 ):δ1-57.48(s,3F);MS 379(M+CH3 CN+1),338(M+1,100%)。
F.N -(3-{1-[7-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2,2,2-三氟-乙醯胺
在室溫下攪拌7-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-羧酸(59 mg,0.18 mmol)、Et3 N(73 μL,0.55 mmol)、2,2,2-三氟-N -(4-氟-3-哌啶-4-基苯甲基)-乙醯胺鹽酸鹽(77 mg,0.23 mmol)和EDCI(50 mg,0.26 mmol)在CH2 Cl2 (10 mL)中的混合物過夜。混合物在H2 O和CH2 Cl2 之間分配。兩相分離，用濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(50/50到0/100)洗提，即得60 mg(54%)產物，為白色粉末。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.33(s,1H),7.25-7.10(m,4H),7.10-6.90(m,2H),4.95(br s,1H),4.70(t,J =5.4 Hz,2H),4.46(d,J =5.4 Hz,2H),3.95-3.60(m,3H),3.31(s,3H),3.25-3.00(m,2H),3.00-2.75(m,1H),2.05-1.50(m,4H);19 F NMR(CDCl3 )δ-57.19(s,3F),-75.39(s,3F),-119.31(s,1F);MS 624(M+1,100%)。
G. [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
向N -(3-{1-[7-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2,2,2-三氟-乙醯胺(60 mg,0.096 mmol)在MeOH(10 mL)中的混合物加入K2 CO3 溶液(106 mg,0.77 mmol,溶於3 mL H2 O)。於室溫下攪拌該混合物過夜。LC/MS表明反應已完成。反應混合物在真空中濃縮以除去大部份甲醇。殘餘物在H2 O和EtOAc之間分配。兩相分離，用H2 O和濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。將殘餘物溶於Et2 O，並加入HCl的Et2 O(1.0 M,2 mL)溶液。得到的懸浮液在真空中濃縮，然後在真空中乾燥即得37 mg(68%)產物，為米色固體。1 H NMR(DMSO-d 6 ): δ8.26(br,s 3H),7.71(s,1H),7.55-7.45(m,1H),7.45-7.30(m,2H),7.30-7.1.5(m,1H),7.15-7.05(m,1H),4.90-4.55(m,3H),3.99(d,J =5.5 Hz,2H),3.90-3.60(m,3H),3.23(s,3H),3.20-2.70(m,3H),1.95-1.45(m,4H)；19 F NMR(DMSO-d 6 ): δ-56.31(s,3F),-119.17(s,1F);MS 528(M+1,100%)。
實例11 [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(1-丙基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-甲酮鹽酸鹽
A. 1-丙基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H -吲哚
按照與實例1D所述類似的方式，不同的是，以7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚(1.118 g,5.10 mmol)作為起始材料、以正丙基溴作為烷基化劑得到標題化合物(0.48 g,36%)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ):δ7.26(s,1H),7.07(d,1H),6.84(d,1H),6.55(d,1H),4.23(t,2H),1.86(m,2H),0.923(t,3H);19 F NMR(CDCl3 )δ-57.69(s,3F),-136.80(d,J =12.9 Hz,1F)。
B:1-(1-丙基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-基)-2,2,2-三氟-乙酮
按照與實例1E所述類似的方式獲得標題化合物(0.400 g,57%)，不同的是，起始材料為1-丙基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H -吲哚(0.512 g,1.96 mmol)。1 H NMR(300 MHz,CDCl3 ):δ7.9(s,1H),7.1-7.2(m,1H),7.1-7.0,1H),4.28(t,2H),1.98(m,2H),1.0(t,3H);19 F NMR(CDCl3 )δ-58(s,3F),-71(s,3F),-134(s,1F)。
C:1-丙基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-羧酸
於100 ℃加熱1-(1-丙基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-基)-2,2,2-三氟-乙酮(0.787 g,2.20 mmol)在6.25 N NaOH(15 mL)中的混合物2小時，然後在3天內冷卻到室溫。將反應混合物冷卻到室溫，然後用H2 O和CH2 Cl2 稀釋。用CH2 Cl2 洗滌水層，然後緩慢地用濃HCl酸化到pH~3。利用抽吸過濾收集固體沉澱並在空氣中乾燥，即得標題化合物(33%)。1 H NMR(CDCl3 ):δ12.13(s,1H),8.23(s,1H),7.16-7.12(m,2H),4.31(t,J =7.5 Hz,2H),1.80(m,2H),0.84(t,J =7.5 Hz,3H);19 F NMR(CDCl3 ):δ-56.74(s,3F),-134.77(s,1F)。
D:N -{3-[1-(1-丙基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-4-氟-苯甲基}-2,2,2-三氟-乙醯胺。
按照與實例1G所述類似的方式獲得標題化合物(0.360 g,86%)，不同的是，起始材料為1-丙基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-羧酸(0.215 g,0.70 mmol)。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.31(s,1H),7.13-7.11(m,2H),7.04(d,J =9.6 Hz,1H),6.93-6.87(m,2H),6.60(bs,1H),4.49(d,J =6 Hz,2H),4.24(t,J =7.2 Hz,2H),4.95(br s,1H),3.90(br s,1H),3.10(m),1.95(m,2H),0.96(t,J =7.5 Hz,3H)；19 F NMR(CDCl3 ):δ-57.71(s,3F),-75.54(s,3F),-119.20(s,1F),-135.90(d,J =12.9 Hz,1F)。
E:[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(1-丙基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-基)-甲酮鹽酸鹽。
按照與實例1H類似的方式，以N -{3-[1-(1-丙基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-羰基)-哌啶-4-基]-4-氟-苯甲基}-2,2,2-三氟-乙醯胺作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(DMSO-d 6 ):δ8.32(br s,2H),7.80(s,1H),7.48(d,J =5.4 Hz,1H),7.39-7.38(m,1H),7.25-7.22(t,1H),7.21-7.7.06(m,2H),4.29(t,J =6.9Hz,2H),3.99(d,2H),3.11-3.07(m,2H),3.06-2.80(bs,1H),1.85-1.70(m,2H),1.69-1.61(m,4H),0.85(t,J =7.5Hz,3H);19 F NMR(DMSO-d 6 ):δ-56.75(s,3F),-119.35(s,1F),-135.15(d,J =12.9 Hz,1F). MS 496(M+1,100%)。
實例12 4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
A. 4-氯-7-三氟甲氧基-1H -吲哚
於-78℃、在10分鐘的時間內向4-氯-2-硝基-1-三氟甲氧基苯和1-氯-2-硝基-4-三氟甲氧基苯(10.0 g,41.4 mmol,實例10-A)的THF(100 mL)混合物中緩慢地加入乙烯基溴化鎂(177 mL,0.7 M的THF溶液,124 mmol)。在-78℃攪拌混合物1h之後，加入飽和NH4 Cl，並移去冷卻水浴。反應混合物在H2 O和EtOAc之間分配，兩相分離。用H2 O和濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾，並在真空中濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(100/0到70/30)洗提，即得1.51 g(15%)產物，為棕色油。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.48(br,s,1H),7.35-7.20(m,1 H),7.15-6.95(m,2H),6.75-6.65(m,1H);19 F NMR(CDCl3 ):δ-57.51(s,3F);MS 235(M+,100%)。
B. 4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H -吲哚
在室溫下攪拌4-氯-7-三氟甲氧基-1H -吲哚(1.51 g,6.41 mmol)、粉末KOH(1.80 g,32.0 mmol)在DMSO(15 mL)中的混合物5分鐘。加入2-甲氧基溴乙烷(1.2 mL,12.8 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜之後，反應混合物在H2 O和Et2 O之間分配。兩相分離，並用Et2 O(3X)萃取水層。用H2 O和濃鹽水洗滌合併的有機萃取液，在MgSO4 上乾燥、過濾，並在真空中濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(100/0到70/30)洗提，即得1.11 g(58%)產物，為清澈黃色油。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.20(d,J =3.2 Hz,1H),7.10-6.90(m,2H),6.61(d,J =3.1 Hz,1H),4.45(t,J =5.2 Hz,2H),3.69(t,J =5.2 Hz,2H),3.29(s,3H);19 F NMR(CDCl3 ):δ-56.58(s,3F);MS 248(100%),293(M+)。
C.　1-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮
將4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H -吲哚(1.11 g,3.78 mmol)和TFAA(1.42 mL,0.2 mmol)在DMF(15 mL)中的混合物在40℃加熱過夜。將反應混合物冷卻至室溫並在室溫下攪拌過夜。加入更多的TFAA(400 μL)，並在60℃下加熱反應混合物2 h。然後，混合物在H2 O和Et2 O之間分配。兩相分離，用H2 O和濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(100/0到70/30)洗提，即得0.89 g(61%)產物，為綠色油。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.03(s,1H),7.35-7.20(m,1H),7.20-7.10(m,1 H),4.55(t,J =4.8 Hz,2H),3.72(t,J =4.9 Hz,2H),3.31(s,3H);19 F NMR(CDCl3 ):δ-56.56(s,3F),-71.42(s,3F);MS 390(M+1,100%)。
D. 4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-羧酸
在80℃下將1-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮(890 mg,2.28 mmol)在MeOH(20 mL)和NaOH(5 M,10 mL)中的混合物加熱5 h。將反應混合物冷卻到室溫，並在此溫度下攪拌過夜。在真空中濃縮該混合物以除去甲醇。將殘餘物用H2 O稀釋，然後用Et2 O洗滌一次。用Et2 O(2X)萃取有機洗滌液。用HCl(3M)將合併的水層酸化到pH 1。用Et2 O(2X)萃取酸化的混合物。用H2 O和濃鹽水洗滌合併的有機萃取液，在MgSO4 上乾燥，過濾，並在真空下濃縮，即得620 mg(80%)產物，為米色粉末。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.02(s,1H),7..35-7.15(m,1H),7.10-7.05(m,1H),4.50(t,J =4.9 Hz,2H),3.71(t,J =5.1 Hz,2H),3.31(s,3H)；19 F NMR(CDCl3 ):δ-56.52(s,3F)；MS 379(M+CH3 CN+1),338(M+1,100%)。
E.N -(3-{1-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2,2,2-三氟-乙醯胺
在室溫下攪拌4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-羧酸(260 mg,0.77 mmol)、Et3 N(322 μL,2.31 mmol)、2,2,2-三氟-N -(4-氟-3-哌啶-4-基苯甲基)-乙醯胺鹽酸鹽(341 mg,1.0 mmol)和EDCI(221 mg,1.15 mmol)在CH2 Cl2 (20 mL)中的混合物過夜。混合物在H2 O和CH2 Cl2 之間分配。兩相分離，用濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(50/50到0/100)洗提，即得280 mg(58%)產物，為白色粉末。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.33(m,1H),7.20-6.90(m,5H),6.74(br s,1H),5.00(m,1H),4.60-4.35(m,4H),3.90-3.55(m,3H),3.30(s,3H),3.25-3.00(m,2H),3.00-2.75(m,1H),2.10-1.55(m,4H);19 F NMR(CDCl3 ):δ-56.58(s,3F),-75.32(s,3F),-118.91(s,1F);MS 624(M+1,100%)。
F.　[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
向N -(3-{1-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2,2,2-三氟-乙醯胺(270 mg,0.43 mmol)在MeOH(10 mL)中的混合物加入K2 CO3 溶液(475 mg,3.44 mmol,溶於3 mL H2 O)。於室溫下攪拌該混合物過夜。LC/MS表明反應已完成。在真空下濃縮反應混合物以除去大部份的甲醇。殘餘物在H2 O和EtOAc之間分配。兩相分離，用H2 O和濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。將殘餘物溶於Et2 O，並加入HCl的Et2 O(1.0 M,1 mL)溶液。得到的懸浮液在真空中濃縮，然後在真空中乾燥即得126 mg(51%)產物，為白色固體。1 H NMR(DMSO-d 6 ):δ8.36(br,s 3H),7.71(s,1H),7.60-7.45(m,1H),7.45-7.30(m,1H),7.35-7.10(m,3H),4.75(br d,J=13.1,1H),4.48(t,J=5.0,2H),4.10-3.90(m,2H),3.75-3.50(m,3H),3.21(s,3H),3.20-3.05(m,2H),3.00-2.80(m,1H),1.95-1.45(m,4H)；19 F NMR(DMSO-d 6 ):δ-55.73(s,3F),-119.37(s,1F);MS 528(M+1,100%)。
實例13 [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧-1H -吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
A. 7-氟-4-三氟甲氧-1H -吲哚
於-78℃、在30分鐘的時間內向1-氟-2-硝基-4-三氟甲基苯(3.27 mL,23.3 mmol)在THF(100 mL)中的混合物緩慢地加入乙烯基溴化鎂(100 mL,0.7 M的THF溶液,70 mmol)。在-78℃攪拌混合物30分鐘之後，加入飽和NH4 Cl，並移去冷卻水浴。反應混合物在H2 O和EtOAc之間分配，兩相分離。用H2 O和濃鹽水洗滌合併的有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾，並在真空中濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(100/0到50/50)洗提，即得0.93 g(19%)產物，為棕色油。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.53(br,s,1H),7.50-7.15(m,2 H),7.00-6.85(m,1H),6.85-6.70(m,1H);19 F NMR(CDCl3 ):δ-60.56(s,3F),-129.63(d,J =11.3 Hz,1F);MS 203(M+,100%)。
B. 7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧-1H -吲哚
在室溫下攪拌7-氯-4-三氟甲氧基-1H -吲哚(0.91 g,4.48 mmol)、粉末KOH(1.26 g,22.4 mmol)在DMSO(15 mL)中的混合物中加入2-甲氧基溴乙烷(0.63 mL,6.72 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜之後，反應混合物在H2 O和Et2 O之間分配。兩相分離,並用Et2 O萃取水層。用H2 O和濃鹽水洗滌有機萃取液，在MgSO4 上乾燥、過濾，並在真空中濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(100/0到50/50)洗提，即得0.66 g(56%)產物，為清澈黃色油。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.40-7.20(m,2H),6.95-6.85(m,1H),6.66(br s,1H),4.48(t,J =5.2 Hz,2H),3.72(t,J =5.1 Hz,2H),3.30(s,3H);19 F NMR(CDCl3 ):δ-60.64(s,3F),-130.33(d,J =11.3 Hz,1F);MS 262(M+1,100%)。
C. 2,2,2-三氟-1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧-1H -吲哚-3-基]-乙酮
將7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧-1H -吲哚(660 mg,2.53 mmol)和TFAA(1.05 mL,7.51 mmol)在DMF(15 mL)中的混合物在45℃加熱3天。混合物在H2 O和Et2 O之間分配。兩相分離，用H2 O和濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(100/0到70/30)洗提，即得0.30 g(33%)產物，為淺綠色粉末。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.07(d，J =1.7 Hz,1H),7.68(dd,J =4.6,8.5 Hz,1H),7.13(dd,J =8.8,11.4 Hz,1H),4.58(t,J =4.6 Hz,2H),3.76(t,J =4.3 Hz,2H),3.32(s,3H)；19 F NMR(CDCl3 ):δ-58.68(s,3F),-72.32(s,3F),-129.24(d,J =14.1 Hz,1F);MS 338(M-19),358(M+1,100%)。
D. 7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧-1H -吲哚-3-羧酸
將2,2,2-三氟-1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧-1H -吲哚-3-基]-乙酮(285 mg,0.8 mmol)在MeOH(15 mL)和NaOH(5 M,5 mL)中的混合物在90℃下加熱過夜。在真空中濃縮該混合物以除去甲醇。將殘餘物用H2 O稀釋，然後用EtOAc洗滌一次。慢慢地用HCl(3M)將水層酸化到pH 2。用Et2 O(2X)萃取酸化的混合物。用H2 O濃鹽水洗滌合併的有機萃取物，在MgSO4 上乾燥、過濾並在真空下濃縮，即得170 mg粗產物(含7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧-1H -吲哚-3-羧酸作為副產物)，為米色粉末。該材料未經進一步純化即用於下一步。
E. 2,2,2-三氟-N -(4-氟-3-{1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙醯胺
在室溫下，將7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧-1H -吲哚-3-羧酸(170 mg,0.56 mmol)、Et3 N(234 μL,1.68 mmol)、2,2,2-三氟-N -(4-氟-3-哌啶-4-基苯甲基)-乙醯胺鹽酸鹽(248 mg,0.73 mmol)和EDCI(160 mg,0.83 mmol)在CH2 Cl2 (10 mL)中的混合物攪拌過夜。混合物在H2 O和EtOAc之間分配。兩相分離，用濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(25/75到0/100)洗提，即得93 mg(28%)產物，為白色粉末。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.50-7.35(m,1H),7.35-7.25(m,1H),7.15-7.05(m,2H),7.05-6.90(m,2H),6.65(br s,1H),5.10-4.90(m,1H),4.60-4.40(m,4H),4.05-3.80(m,3H),3.30(s,3H),3.20-3.00(m,2H),3.00-2.75(m,1H),2.10-1.50(m,4H);19 F NMR(CDCl3 ):δ-58.00和-59.17(總計3F),-75.36(s,3F),-118.5和-119.31(總計1F),-129.30(s,1F);MS 592(M+1,100%)。
F. [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧-1H -吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
向2,2,2-三氟-N -(4-氟-3-{1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙醯胺(85 mg,0.14 mmol)在MeOH(3 mL)中的混合物加入K2 CO3 水溶液(158 mg,溶於1.5 mL H2 O)。在室溫下攪拌該混合物2天。在真空下濃縮反應混合物以除去大部份的甲醇。殘餘物在H2 O和EtOAc之間分配。兩相分離，用H2 O和濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。將殘餘物溶於Et2 O，並加入HCl的Et2 O(1.0 M,2 mL)溶液。得到的懸浮液在真空中濃縮，然後在真空中乾燥即得70 mg(92%)產物，為白色固體。1 H NMR(DMSO-d 6 ): δ8.33(br,s 3H),7.78(s,1H),7.60-7.45(m,2H),7.45-7.30(m,1H),7.30-7.15(m,2H),4.80-4.65(m,1H),4.60-4.45(m,2H),4.10-3.95(m,2H),3.75-3.65(m,3H),3.21(s,3H),3.15-3.05(m,2H),2.95-2.75(m,1H),1.95-1.75(m,1H),1.75-1.55(m,3H)；19 F NMR(DMSO-d 6 ): δ-55.33(s,3F),-119.29(s,1F),-127.56(d,J =11.3 Hz,1F);MS 496(M+1,100%)。
實例14 [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧-1H -吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
A. 2,2,2-三氟-N -(4-氟-3-{1-[7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙醯胺
從實例13E的製備過程中作為副產物分離出標題化合物。1 H NMR(CDCl3 ):δ7..42(d,J =8.2 Hz,1H),7.25-7.15(m,1H),7.15-7.05(m,2H),7.05-6.90(m,1H),6.68(br d,J =8.3 Hz,2H),5.10-4.85(m,1H),4.65-4.50(m,2H),4.50-4.35(m,2H),3.99(s,3H),3.80-3.70(m,1H),3.68(t,J =5.3 Hz,2H),3.28(s,3H),3.20-2.95(m,2H),2.95-2.75(m,1H),2.05-1.50(m,4H);19 F NMR(CDCl3 ):δ-57.58和-58.83(總計3F),-75.36(s,3F);MS 604(M+1,100%)。
B. [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧-1H -吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
向2,2,2-三氟-N -(4-氟-3-{1-[7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙醯胺(55 mg,0.091 mmol)在MeOH(3 mL)中的混合物加入K2 CO3 水溶液(100 mg,溶於1.5 mL H2 O)。在室溫下攪拌該混合物2天。在真空下濃縮反應混合物以除去大部份的甲醇。殘餘物在H2 O和EtOAc之間分配。兩相分離，用H2 O和濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。將殘餘物溶於Et2 O，並加入HCl的Et2 O(1.0 M,3 mL)溶液。得到的懸浮液在真空中濃縮，然後在真空中乾燥即得45 mg(90%)產物，為白色固體。1 H NMR(DMSO-d 6 ):δ8.27(br,s 3H),7.75-7.30(m,4H),7.30-7.15(m,1H),6.89(d,J =8.3 Hz,1H),4.85-4.65(m,1H),4.65-4.45(m,2H),4.10-3.85(m,5H),3.80-3.50(m,3H),3.21(s,3H),3.15-2.95(m,2H),2.90-2.65(m,1H),1.95-1.40(m,4H)；19 F NMR(DMSO-d 6 ):δ-56.83(s,3F),-119.23(s,1F);MS 508(M+1,100%)。
實例15 [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-1H -吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
A. 7-氟-4-甲基-1H -吲哚
於-78℃、在30分鐘的時間內向1-氟-2-硝基-4-甲基苯(5.17 g,33.3 mmol)在THF(100 mL)中的混合物緩慢地加入乙烯基溴化鎂(100 mL,1.0 M的THF溶液,100 mmol)。在-78℃攪拌混合物30分鐘之後，加入飽和NH4 Cl，並移去冷卻水浴。反應混合物在H2 O和EtOAc之間分配，兩相分離。用H2 O和濃鹽水洗滌有機萃取液，在MgSO4 上乾燥並在真空中濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(100/0到50/50)洗提，即得1.19 g(13%)產物(包含~50%起始材料)，為棕色油。該粗製材料未經進一步純化即用於下一步。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.32(br,s,1H),7.30-7.20(m,1H),6.90-6.70(m,2H),6.65-6.55(m,1H),2.51(s,3);19 F NMR(CDCl3 ):δ-138.96(s,3F)。
B. 7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-1H -吲哚
在室溫下，將7-氟-4-甲基-1H -吲哚(0.5 g,3.35 mmol)、粉末KOH(0.93 g,16.7 mmol)在DMSO(10 mL)中的混合物攪拌5分鐘。然後加入2-甲氧基溴乙烷(0.47 mL,5.02 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜之後，反應混合物在H2 O和Et2 O之間分配。兩相分離，並用Et2 O萃取水層。用H2 O和濃鹽水洗滌有機萃取液，在MgSO4 上乾燥、過濾，並在真空中濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(100/0到70/30)洗提，即得0.38 g(54%)產物，為清澈黃色油。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.11(d,J =3.2 Hz,1H),6.85-6.70(m,2 H),6.47(t,J =2.7 Hz,1H),4.44(t,J =5.3 Hz,2H),3.72(t,J =5.0 Hz,2H),3.30(s,3H),2.48(s,3H);19 F NMR(CDCl3 ):δ-139.71(t,J =8.5 Hz,1F);MS 208(M+1,100%)。
C. 2,2,2-三氟-1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-1H -吲哚-3-基]-乙酮
將7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-1H -吲哚(385 mg,1.86 mmol)和TFAA(0.69 mL,5.02 mmol)在DMF(6 mL)中的混合物在40℃下加熱過夜。混合物在H2 O和Et2 O之間分配。兩相分離，用H2 O和濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(100/0到50/50)洗提，即得381 mg(67%)產物，為黃色晶質固體。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.97(d,J =1.5 Hz,1H),7.05-6.85(m,2H),4.51(t,J =4.9 Hz,2H),3.75(t,J =4.9 Hz,2H),3.31(s,3H),2.77(s,3H);19 F NMR(CDCl3 ):δ-70.5(s,3F),-138.82(d,J =8.5 Hz,1F);MS 304(M+1,100%)。
D. 7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-1H -吲哚-3-羧酸
將2,2,2-三氟-1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-1H -吲哚-3-基]-乙酮(360 mg,1.18 mmol)在MeOH(15 mL)和NaOH(5 M,10 mL)中的混合物在85℃下加熱3 h。在真空中濃縮該混合物以除去甲醇。將殘餘物用H2 O稀釋，然後用EtOAc洗滌一次。用HCl(3M)將水層酸化到pH 2。用EtOAc萃取酸化的混合物。用H2 O和濃鹽水洗滌有機萃取液，在MgSO4 上乾燥，過濾，並在真空下濃縮，即得262 mg(88%)產物，為米色粉末。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.97(s,1H),6.95-6.80(m,2 H),4.47(t,J =5.0 Hz,2H),3.74(t,J =5.1 Hz,2H),3.31(s,3H),2.81(s,3H);19 F NMR(CDCl3 ):δ-139.36(d,J =5.6 Hz,1F);MS 252(M+1,100%)。
E. 2,2,2-三氟-N -(4-氟-3-{1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙醯胺
在室溫下，將7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-1H -吲哚-3-羧酸(250 mg,1.0 mmol)、Et3 N(418 μL,3.0 mmol)、2,2,2-三氟-N -(4-氟-3-哌啶-4-基苯甲基)-乙醯胺鹽酸鹽(448 mg,1.3 mmol)和EDCI(286 mg,1.5 mmol)在CH2 Cl2 (15 mL)中的混合物攪拌過夜。混合物在H2 O和EtOAc之間分配。兩相分離，用濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(50/50到0/100)洗提，即得330 mg(61%)產物，為白色粉末。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.19(s,1H),7.15-7.10(m,2H),7.05-6.95(m,1H),6.90-6.75(m,2H),6.60(br s,1H),5.15-4.70(br m,1H),4.55-4.35(m,4H),4.30-3.80(br m,1H),3.71(t,J =5.1 Hz,2H),3.29(s,3H),3.20-2.75(m,3H),2.48(s,3H),2.05-1.55(m,4H);19 F NMR(CDCl3 ):δ-75.33(s,3F),-118.72(s,1F),-139.25(d,J =5.6 Hz,1F);MS 538(M+1,100%)。
F.　[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-1H -吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
向2,2,2-三氟-N -(4-氟-3-{1-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙醯胺(315 mg,0.59 mmol)在MeOH(5 mL)中的混合物加入K2 CO3 水溶液(815 mg,溶於5 mL H2 O)。於室溫下攪拌該混合物過夜。在真空下濃縮反應混合物以除去大部份的甲醇。殘餘物在H2 O和EtOAc之間分配。兩相分離，用H2 O和濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。將殘餘物溶於Et2 O，並加入HCl的Et2 O(1.0 M,3 mL)溶液。得到的懸浮液在真空中濃縮，然後在真空中乾燥即得250 mg(88%)產物，為白色固體。1 H NMR(DMSO-d 6 ):δ8.29(br,s 3H),7.60-7.50(m,2H),7.45-7.30(m,1H),7.30-7.15(m,1H),6.95-6.75(m,2H),4.95-4.45(m,1H),4.44(d,J =5.2 Hz,2H),4.25-3.70(m,3H),3.67(t,J =4.9 Hz,2H),3.21(s,3H),3.20-2.70(m,3H),2.39(s,3H),1.95-1.45(m,4H)；19 F NMR(DMSO-d 6 ):δ-119.43(s,1F),-138.33(d,J =11.3 Hz,1F);MS 442(M+1,100%)。
實例16 [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4,6-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
A. 4,6-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚
按照與實例1D類似的方式，以4,6-二氯-1H -吲哚作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(CDCl3 ,300 MHz):δ7.25(m,H),7.2(m,1H),7.1(s,H),6.6(m,1H),4.2(t,2H),3.7(t,2H),3.3(s,3H). LCMSm/z :[M+H]+ =244。
B. 1-[4,6-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮
按照與實例1E類似的方式，以4,6-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(CDCl3 ,300 MHz):δ8.0(s,1H),7.35(m,2H),4.3(t,2H),3.7(t,2H),3.3(s,3H). LCMSm/z :[M+H]+ =340。
C. 4,6-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羧酸
按照與實例2E類似的方式，以1-[4,6-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(DMSO-d 6 ,300 MHz):δ7.95(bs,H),7.7(s,1H),7.2(s,1H),5.8(s,1H),4.4(t,2H),3.6(t,2H),3.2(s,3H). LCMSm/z :[M+H]+ =288。
D.N -(3-{1-[4,6-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2,2,2-三氟-乙醯胺
按照與實例1G類似的方式，以4,6-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羧酸作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(CDCl3 ,300 MHz):δ7.3(m,2H),7.2(m,3H),7.0(m,H),6.8(bs,1H),5.0(m,1H),4.5(m,2H),4.2(m,2H),3.8(m,1H),3.7(t,2H),3.3(s,3H),3.2(m,2H),2.9(m,1H),1.9(m,4H),1.75(m,2H). LCMSm/z :[M+H]+ =544。
E. [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4,6-二氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H -吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
按照與實例1H類似的方式，以N -(3-{1-[4,6-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2,2,2-三氟-乙醯胺作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(DMSO-d 6 ,300 MHz):δ8.3(bs,2H),7.8(s,1H),7.7(s,1H),7.5(m,1H),7.35(m,H),7.2(m,2H),4.8(m,H),4.4(t,2H),4.0(m,2H),3.6(m,3H),3.3(s,3H),3.2(m,2H),2.9(m,H),1.9-1.6(m,4H). LCMSm/z :[M+H]+ =478。
實例17 [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4,7-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-基]-甲酮
A. 4,7-二氟-1H -吲哚
於-78℃、在10分鐘的時間內向1,4-二氟-2-硝基-苯(10 mL,92.2 mmol)在THF(80 mL)中的混合物緩慢地加入乙烯基溴化鎂(277 mL,0.28 mmol)。在-78℃攪拌混合物1 h之後，加入飽和NH4 Cl，並移去冷卻水浴。反應混合物在H2 O和EtOAc之間分配，兩相分離。用H2 O和濃鹽水洗滌有機萃取液，在MgSO4 上乾燥並在真空中濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(100/0到70/30)洗提，即得1.14 g(8%)產物，為棕色油。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.40(br,s,1H)7.21(t,J =2.7 Hz,1H),6.90-6.70(m,1H),6.70-6.60(m,2H);19 F NMR(CDCl3 ):δ-127.15(m,1F),-140.22(m,1F)。
A. 4,7-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚
按照與實例1D類似的方式，以4,7-二氟-1H-吲哚作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(CDCl3 ,300 MHz):δ7.2(m,H),7.1(m,H),7.0(s,H),6.65(m,H),6.55(m,H),4.35(t,2H),3.6(t,2H),3.2(s,3H). LCMSm /z : [M+H]+ =212。
B. 1-[4,7-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮
按照與實例1E類似的方式，以4,7-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,300 MHz):δ8.15(s,1H),7.05(m,1H),6.9(m,H),4.75(t,2H),3.7(t,2H),3.3(s,3H). LCMSm /z : [M+H]+ =308。
C. 4,7-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羧酸
按照與實例2E類似的方式，以1-[4,7-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(CDCl3 ,300 MHz):δ7.95(bs,1H),6.8(m,2H),4.45(t,2H),3.75(t,2H),3.3(s,3H). LCMSm/z :[M+H]+ =256。
D.N -(3-{1-[4,7-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2,2,2-三氟-乙醯胺
按照與實例1G類似的方式，以4,7-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羧酸作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(DMSO-d 6 ,300 MHz):δ7.6(s,1H),7.2(m,1H),7.1(m,2H),6.95(m,1H),6.85(m,1H),4.45(m,2H),4.3(m,2H),3.65(m,3H),3.3(m,2H),3.2(s,3H),2.95(m,3H),1.6(m,3H). LCMSm /z :[M+H]+ =541。
E. [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4,7-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H -吲哚-3-基]-甲酮
按照與實例1H類似的方式，以N -(3-{1-[4,7-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2,2,2-三氟-乙醯胺作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(DMSO-d 6 ,300 MHz): δ7.7(s,1H),7.35(m,1H),7.25(m,2H),7.0(m,1H),6.8(m,1H)4.5(m,3H),3.6(m,2H),3.25(m,2H),3.3(s,3H),2.9(m,3H),1.9-1.6(m,3H). LCMSm /z :[M+H]+ =445。
實例18 [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4,6-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
A. 4,6-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚
按照與實例1D類似的方式，以4,6-二氟-1H-吲哚作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(CDCl3 ,300 MHz):δ7.2(m,1H),7.1(m,1H),6.85(s,1H),6.5(m,2H),4.2(t,2H),3.7(t,2H),3.3(s,3H). LCMSm/z :[M+H]+ =212。
B. 1-[4,6-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮
按照與實例1E類似的方式，以4,6-二氟-1-1H-吲哚作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(DMSO-d 6 ,300 MHz):δ8.5(s,1H),7.65(m,1H),7.1(m,1H),4.5(t,2H),3.7(t,2H),3.2(s,3H). LCMSm /z :[M+H]+ =308。
C. 4,6-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羧酸
按照與實例2E類似的方式，以1-[4,6-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(DMSO-d 6 ,300 MHz):δ12.05(s,1H),8.05(s,1H),7.4(m,1H),6.95(m,1H).4.4(t,2H),3.6(t,2H),3.2(s,3H). LCMSm /z :[M+H]+ =256。D.N -(3-{1-[4,6-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2,2,2-三氟-乙醯胺
按照與實例1G類似的方式，以4,6-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羧酸作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(DMSO-d 6 ,300 MHz):δ7.6(s,1H),7.4(m,1H),7.3(m,1H),7.1(m,2H),6.9,(m,1H),4.4(m,4H),3.8(m,1H),3.7(t,2H),3.3(m,2H),3.2(s,3H),3.0(m,2H),2.9,1.75(m,2H),1.65(m,2H). LCMSm /z :[M+H]+ =542。
E. [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4,6-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
按照與實例1H類似的方式，以N -(3-{1-[4,6-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2,2,2-三氟-乙醯胺作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(DMSO-d 6 ,300 MHz):δ7.6(s,1H),7.35(m,1H),7.25(m,2H),7.0(m,1H),6.8(m,1H)4.5(m,3H),3.3(m,2H),3.2(s,3H),2.9(m,2H),1.9-1.6(m,4H). LCMSm /z :[M+H]+ =445。
實例19 [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4,5-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
A. (3,4-二氟-苯基)-胺基甲酸乙酯
在30s時間內，向3,4-二氟-苯胺(1.0 g,7.45 mmol)和吡啶(751 μL,9.29 mmol)的THF(10 mL)溶液逐滴添加氯甲酸乙酯(888 μL,9.29 mmol)。於室溫下攪拌該混合物30分鐘。反應混合物在H2 O和EtOAc之間分配。兩相分離，用HCl(1 M)、H2 O和濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮，即得1.43 g(95%)產物，為棕色固體。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.45-7.35(m,1 H),7.07(q,J =8.9 Hz,1H),7.00-6.90(m,1H),6.55(br s,1 H),4.23(q,J =7.1 Hz,2H),1.31(t,J =7.1 Hz,3H);19 F NMR(CDCl3 ):δ-135.33(m,1F),-143.85(br m,1F);MS 243(M+CH3 CN+1,100%),202(M+1)。
B. (3,4-二氟-2-碘代-苯基)-胺基甲酸乙酯
於-78℃下，在10分鐘時間內，向(3,4-二氟-苯基)-胺基甲酸乙酯(0.5 g,2.49 mmol)的THF(7 mL)溶液中逐滴添加第二丁基鋰(4.3 mL,1.4 M環己烷溶液，5.98mol)。1 h後，在5分鐘時間內逐滴添加I2 (0.78 g,2.99 mmol)的THF(5 mL)溶液。30分鐘後，用飽和NH4 Cl終止反應並移去冷卻水浴。混合物在H2 O和EtOAc之間分配。兩相分離，用H2 O和濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(100/0到70/30)洗提，即得0.36 g(44%)產物，為白色固體。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.95-7.75(m,1 H),7.18(q,J =9.3 Hz,1H),6.88(br s,1H),4.26(q,J =7.1 Hz,2H),1.34(t,J =7.1 Hz,3H);19 F NMR(CDCl3 ):δ-111.17(m,1F),-140.23(s,1F);MS 327(M+1,100%)。
C. (3,4-二氟-2-三甲基矽烷基乙炔基-苯基)-胺基甲酸乙酯
室溫下，將(3,4-二氟-2-碘代-苯基)-胺基甲酸乙酯(309 mg,0.94 mmol)、TMS-乙炔(401 μL,2.82 mol)、TEA(263 μL,1.89 mmol)、CuI(14 mg,5% mol)和雙三苯基膦二氯化鈀(33 mg,5% mol)混合物的脫氣THF(10 mL)溶液攪拌5 h。混合物在H2 O和EtOAc之間分配。兩相分離，用濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(100/0到70/30)洗提，即得222 mg(79%)產物，為黃色油。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.90-7.80(m,1 H),7.26(br s,1H),7.11(q,J =9.5 Hz,1H),,4.25(q,J =7.1 Hz,2H),1.33(t,J =7.1 Hz,3H),0.32(s,3H);19 F NMR(CDCl3 ):δ-132.73(m,1F),-144.40(m,1F);MS 298(M+1,100%)。
D. 4,5-二氟-1H -吲哚
將(3,4-二氟-2-三甲基矽烷基乙炔基-苯基)-胺基甲酸乙酯(220 mg,0.7407 mmol)和KOH(332 mg,5.927 mmol)的t -BuOH(10 mL)混合物在70℃下加熱過夜。真空除去溶劑，殘餘物在H2 O和Et2 O之間分配。兩相分離，用濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(100/0到50/50)洗提，即得71 mg(62%)產物，為透明棕色固體。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.20(br,s,1H),7.30-7.15(m,1 H),7.10-6.95(m,2H),6.70-6.60(m,1H);19 F NMR(CDCl3 ):δ-147.78(m,1F),-155.94(m,1F)。
E. 4,5-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚
按照與實例1D類似的方式，以4,5-二氟-1H-吲哚作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(CDCl3 ,300 MHz):δ7.05(m,2H),6.6(m,H),6.45(m,1H),4.4(t,2H),3.6(t,2H),3.2(s,3H). LCMSm /z :[M+H]+ =212。
F. 1-[4,5-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮
按照與實例1E類似的方式，以4,5-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(DMSO-d 6 ,300 MHz):δ8.5(s,1H),7.65(m,1H),7.1(m,1H),4.5(t,2H),3.7(t,2H),3.2(s,3H). LCMSm /z : [M+H]+ =308。
G. 4,5-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羧酸
按照與實例2E類似的方式，以1-[4,5-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(CD3 OD,300 MHz):δ8.0(s,1H),7.3(m,1H),7.1(m,1H),5.8(s,1H),4.4(t,2H),3.7(t,2H),3.3(s,3H). LCMSm /z :[M+H]+ =256。
H.N -(3-{1-[4,5-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2,2,2-三氟-乙醯胺
按照與實例1G類似的方式，以4,5-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羧酸作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(DMSO-d 6 ,300 MHz): δ7.6(s,1H),7.3(m,1H),7.2(m,1H),7.1(m,1H),4.5(m,4H),3.8(m,1H),3.7(t,2H),3.3(m,2H),3.2(s,3H),3.0(m,2H),2.9,1.75(m,2H),1.65(m,2H). LCMSm /z :[M+H]+ =542。
I. [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4,5-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H -吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
按照與實例1H類似的方式，以N -(3-{1-[4,5-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2,2,2-三氟-乙醯胺作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(DMSO-d 6 ,300 MHz):δ7.6(s,1H),7.35(m,1H),7.25(m,2H),7.0(m,1H),6.8(m,1H)4.5(m,3H),3.3(m,2H),3.25(m,3H),3.3(s,3H),3.2(m,2H),2.9(m,H),1.9-1.6(m,4H). LCMSm /z :[M+H]+ =445。
實例20 [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5,6-二甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
A. 5,6-二甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚
按照與實例1D類似的方式，以5,6-二甲氧基-1H -吲哚作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(CDCl3 ,300 MHz):δ7.1(s,H),7.0(m,1H),6.8(s,H),6.4(m,1H),4.2(t,2H),3.95(d,6H),3.7(t,2H),3.3(s,3H). LCMSm /z :[M+H]+ =236。
B. 1-[5,6-二甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮
按照與實例1E類似的方式，以5,6-二甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(CDCl3 ,300 MHz):δ7.9(m,2H),6.9(s,H),4.3(t,2H),4.0(d,6H),3.75(t,2H),3.3(s,3H). LCMSm /z :[M+H]+ =332。
C. 5,6-二甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羧酸
按照與實例2E類似的方式，以1-[5,6-二甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-基]-2,2,2-三氟-乙酮作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(DMSO-d 6 ,300 MHz):δ11.8(bs,H),7.8(s,H),7.5(s,1H),7.2(s,1H),4.4(t,2H),3.8(d,6H),3.6(t,2H),3.3(s,3H). LCMSm /z :[M+H]+ =280。
D.N -(3-{1-[5,6-二甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2,2,2-三氟-乙醯胺
按照與實例1G類似的方式，以5,6-二甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羧酸作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(CDCl3 ,300 MHz):δ7.3(m,2H),7.2(m,2H),7.1(m,H),6.8(s,1H),6.7(bs,H),4.6(m,2H),4.5(m,2H),4.2(m,2H),3.9(s,6H),3.7(m,2H),3.3(s,3H),3.1(m,3H),1.9(m,2H),1.8(m,2H). LCMSm /z :[M+H]+ =566。
E. [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5,6-二甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H -吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
按照與實例1H類似的方式，以N -(3-{1-[5,6-二甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-4-氟-苯甲基)-2,2,2-三氟-乙醯胺作為起始材料製得標題化合物。1 H NMR(DMSO-d 6 ,300 MHz):δ8.3(bs,2H),7.6(m,2H),7.4(m,H),7.2(m,3H),4.5(m,2H),4.4(m,2H),4.3(m,2H),4.0(m,2H),3.8(d,6H),3.6(m,2H),3.3(s,3H),3.2(m,3H),1.9-1.6(m,4H). LCMSm /z :[M+H]+ =470。
實例21 [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-4-三氟甲氧基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
A. 2,2,2-三氟-1-(7-氟-4-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-基)-乙酮
在40℃下，將7-氟-4-三氟甲氧基-1H -吲哚(645 mg,2.94 mmol)和TFAA(1.64 mL,11.7 mmol)在DMF(10 mL)中的混合物攪拌過夜。該混合物在水和Et2 O之間分配。兩相分離，用飽和Na2 CO3 、水和濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。將米色的粉末懸浮於CH2 Cl2 和庚烷。在真空中濃縮懸浮液並在空氣中乾燥。反應的產率為680 mg(73%)。1 H NMR(DMSO-d 6 ):δ13.69(bs,1H),8.60(d,J =1.8 Hz,1 H),7.40-7.20(m,2H);19 F NMR(DMSO-d 6 ):δ-56.86(s,3F),-70.38(s,3F),-131.18(d,J =8.5 Hz,1F);MS 316(M+1)。
B. 7-氟-4-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-羧酸
將2,2,2-三氟-1-(7-氟-4-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-基)-乙酮(200 mg,0.63 mmol)在MeOH(2 mL)和5 M NaOH(10 mL)中的混合物在140℃下加熱。偶爾加入水以補償損失的溶劑。8小時後，將混合物冷卻到室溫。混合物在水和Et2 O之間分配。分離成兩層，水層用冰浴冷卻。加入50%乙酸直到pH~4。用EtOAc(2X)萃取酸化的水層。用水和濃鹽水洗滌合併的有機萃取液，在MgSO4 上乾燥，過濾，並在真空下濃縮，即得87 mg(52%)產物，為米色粉末。1 H NMR(DMSO-d 6 ):δ12.75(bs,1H),12.10(bs,1H),8.14(s,1 H),7.20-7.00(m,2H);19 F NMR(DMSO-d 6 ):δ-56.62(s,3F),-132.83(d,J =11.3 Hz,1F);MS 264(M+1)。
C. 7-氟-4-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-羧酸甲酯
在7-氟-4-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-羧酸(80 mg,0.3 mmol)的MeOH(20 mL)溶液中通入HCl氣體30秒。於室溫下攪拌該混合物過夜。在真空中濃縮混合物，並將混合物懸浮到CH2 Cl2 和庚烷中。從真空中濃縮該懸浮液至乾，即得70 mg(84%)產物，為淺黃色粉末。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.85(bs,1H),8.03(d,J =2.4 Hz,1H),7.15-7.05(m,1 H),7.05-6.90(m,1H),3.91(s,3H);19 F NMR(CDCl3 ):δ-57.84(s,3F),-135.57(d,J =8.5 Hz,1F);MS 278(M+1)。
D. 7-氟-4-三氟甲氧基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羧酸甲酯
在室溫下，將7-氟-4-三氟甲氧基-1H -吲哚-3-羧酸甲酯(70 mg,0.25 mmol)和NaH(~20 mg,60%油分散相)在THF(5 mL)中的混合物攪拌5分鐘。加入三氟-甲磺酸2-三氟甲氧基-乙酯(J. Org. Chem 2001,66 ,1061-1062)(98 μg,0.38 mmol)。於室溫下攪拌該混合物30分鐘。加入飽和NH4 Cl，混合物在水和EtOAc之間分配。兩相分離，用濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(80/20)洗提，即得84 mg(86%)產物，為淺黃色薄膜。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.86(s,1H),7.15-7.05(m,1 H),7.05-6.90(m,1H),4.60(t,J =5.1 Hz,2H),4.32(t,J =5.1 Hz,2H),3.90(s,3H);19 F NMR(CDCl3 ):δ-57.79(s,3F),-60.72(s,3F),-136.73(d,J =8.5 Hz,1F);MS 390(M+1)。
E. 7-氟-4-三氟甲氧基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羧酸
將7-氟-4-三氟甲氧基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羧酸甲酯(80 mg,0.21 mmol)在MeOH(5 mL)和NaOH(1.0 M,5 mL)水溶液中的混合物在30℃下攪拌過夜。在真空中濃縮該混合物以除去有機溶劑。殘餘物在水和EtOAc之間分配。兩相分離，水層用濃HCl酸化至pH~2。用EtOAc萃取酸化的水層。用水和濃鹽水洗滌有機萃取液，在MgSO4 上乾燥，過濾，並在真空下濃縮，即得68 mg(86%)產物，為白色粉末。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.97(s,1H),7.15-7.05(m,1 H),7.05-6.95(m,1H),4.63(t,J =5.1 Hz,2H),4.34(t,J =5.1 Hz,2H);19 F NMR(CDCl3 ):δ-58.70(s,3F),-61.63(s,3F),-137.15(d,J =14.1 Hz,1F);MS 376(M+1)。
D. 2,2,2-三氟-N -(4-氟-3-{1-[7-氟-4-三氟甲氧基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙醯胺
在室溫下，將7-氟-4-三氟甲氧基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羧酸(60 mg,0.16 mmol)、Et3 N(45 μL,0.32 mmol)、2,2,2-三氟-N -(4-氟-3-哌啶-4-基苯甲基)-乙醯胺鹽酸鹽(658 mg,0.19 mmol)和EDCI(46 mg,0.24 mmol)在CH2 Cl2 (10 mL)中的混合物攪拌過夜。混合物在H2 O和EtOAc之間分配。兩相分離，用濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(50/50到0/100)洗提，即得80 mg(75%)產物，為白色粉末。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.31(s,1H),7.20-7.10(m,2H),7.10-6.85(m,3H),6.69(br s,1H),5.15-4.70(br m,1H),4.65-4.55(m,2H),4.55-4.40(m,2H),4.35-4.25(m,2H),3.95-3.60(m,1H),3.30-2.70(m,3H),2.10-1.50(m,4H);19 F NMR(CDCl3 ):δ-58.45(s,3F),-61.56(s,3F),-76.32(s,3F),-120.03(s,1F),-137.86(d,J =11.3 Hz,1F);MS 662(M+1,100%)。
E. [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-4-三氟甲氧基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
2,2,2-三氟-N -(4-氟-3-{1-[7-氟-4-三氟甲氧基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙醯胺(70 mg,0.11 mmol)在MeOH(5 mL)中的混合物加入K2 CO3 水溶液(700 mg,溶於3 mL H2 O)。在室溫下攪拌該混合物7 h。在真空下濃縮反應混合物以除去大部份的甲醇。殘餘物在H2 O和EtOAc之間分配。兩相分離，用H2 O和濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。將殘餘物溶於Et2 O，並加入HCl的Et2 O(1.0 M,3 mL)溶液。得到的懸浮液在真空中濃縮，然後在真空中乾燥即得45 mg(70%)產物，為白色固體。1 H NMR(DMSO-d 6 ):δ8.38(br,s 3H),7.82(s,1H),7.55-7.30(m,2H),7.30-7.00(m,3H),4.90-4.60(m,3H),4.55-4.40(m,2H),4.10-3.90(m,1H),3.90-3.55(m,1H),3.25-2.60(m,3H),2.00-1.50(m,4H);19 F NMR(DMSO-d 6 ):δ-57.54(s,3F),-59.68(s,3F),-120.09(s,1F),-135.43(d,J =8.5 Hz,1F);MS 567(M+1,100%)。
實例22 4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氟-7-甲基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
A. 2,2,2-三氟-1-(4-氟-7-甲基-1H -吲哚-3-基)-乙酮
在室溫下，將4-氟-7-甲基-1H -吲哚(650 mg,4.35 mmol)和TFAA(1.7 mL,12.2 mmol)在DMF(20 mL)中的混合物攪拌30分鐘。該混合物在水和Et2 O之間分配。兩相分離，用飽和Na2 CO3 、水和濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮，即得690 mg(73%)粗產物，為米色粉末。1 H NMR(DMSO-d 6 ):δ12.09(bs,1H),8.43(d,J =1.2 Hz,1 H),7.20-6.80(m,2H),2.50(s,3H);19 F NMR(DMSO-d 6 ):δ-70.05(s,3F),-112.55(d,J =8.5 Hz,1F);MS 246(M+1)。
B. 4-氟-7-甲基-1H -吲哚-3-羧酸
將2,2,2-三氟-1-(4-氟-7-甲基-1H -吲哚-3-基)-乙酮(100 mg,0.41 mmol)在MeOH(2 mL)和5 M NaOH(10 mL)中的混合物在140℃下加熱45分鐘。不時加入水以補償溶劑損失。將混合物冷卻到室溫。混合物在水和Et2 O之間分配。兩相分離，將水相放在冰浴上冷卻。加入冰醋酸直到pH~4。用EtOAc(2X)萃取酸化的水層。用水和濃鹽水洗滌合併的有機萃取液，在MgSO4 上乾燥，過濾，並在真空下濃縮，即得55 mg(69%)產物，為略帶粉紅色的粉末。1 H NMR(DMSO-d 6 ):δ12.2(bs,1H),11.86(bs,1H),8.00(d,J =3.1 Hz,1 H),7.00-6.85(m,1H),6.85-6.70(m,1H),2.44(s,3H);19 F NMR(DMSO-d 6 ):δ-117.25(d,J =8.5 Hz,1F);MS 194(M+1)。
C. 4-氟-7-甲基-1H -吲哚-3-羧酸甲酯
在4-氟-7-甲基-1H -吲哚-3-羧酸(50 mg,0.26 mmol)的MeOH(20 mL)溶液中通入HCl氣體30秒。於室溫下攪拌該混合物過夜。在真空中濃縮混合物，並將混合物懸浮到CH2 Cl2 和庚烷中。從真空中濃縮該懸浮液至乾，即得50 mg(92%)產物，為紫色粉末。1 H NMR(CDCl3 ):δ8.51(bs,1H),7.93(s,1H),7.05-6.90(m,1 H),6.90-6.85(m,1H),3.91(s,3H),2.47(s,3H);19 F NMR(CDCl3 ):δ-116.39(d,J =11.3 Hz,1F);MS 208(M+1)。
D. 4-氟-7-甲基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羧酸甲酯
在室溫下，將4-氟-7-甲基-1H -吲哚-3-羧酸甲酯(45 mg,0.22 mmol)和NaH(~20 mg,60%油分散相)在THF(5 mL)中的混合物攪拌5分鐘。加入三氟-甲磺酸2-三氟甲氧基-乙酯(J. Org. Chem 2001,66 ,1061-1062)(100 μg,0.38 mmol)。於室溫下攪拌該混合物30分鐘。加入飽和NH4 Cl，混合物在水和EtOAc之間分配。兩相分離，用濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(80/50到50/50)洗提，即得30 mg(42%)產物，為米色粉末。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.75(s,1H),7.00-6.90(m,1 H),6.90-6.75(m,1H),4.67(t,J =5.6 Hz,2H),4.26(t,J =5.6 Hz,2H),3.89(s,3H),2.64(s,3H);19 F NMR(CDCl3 ):δ-60.76(s,3F),-115.36(d,J =5.6 Hz,1F);MS 320(M+1)。
E. 4-氟-7-甲基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羧酸
將4-氟-7-甲基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羧酸甲酯(25 mg,0.078 mmol)在MeOH(5 mL)和NaOH(3.0 M,5 mL)水溶液中的混合物在40℃下攪拌4 h。在真空中濃縮該混合物以除去有機溶劑。殘餘物在水和EtOAc之間分配。兩相分離，水層用濃HCl酸化至pH~2。用EtOAc萃取酸化的水層。用水和濃鹽水洗滌有機萃取液，在MgSO4 上乾燥，過濾，並在真空下濃縮，即得21 mg(88%)產物，為白色粉末。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.89(s,1H),7.05-6.90(m,1 H),6.90-6.80(m,1H),4.70(t,J =5.6 Hz,2H),4.28(t,J =5.6 Hz,2H),2.66(s,3H);19 F NMR(CDCl3 ):δ-60.79(s,3F),-115.78(s,1F);MS 306(M+1)。
D. 2,2,2-三氟-N -(4-氟-3-{1-[4-氟-7-甲基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙醯胺
在室溫下，將4-氟-7-甲基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羧酸(18 mg,0.059 mmol)、Et3 N(25 μL,0.17 mmol)、2,2,2-三氟-N -(4-氟-3-哌啶-4-基苯甲基)-乙醯胺鹽酸鹽(24 mg,0.071 mmol)和EDCI(17 mg,0.089 mmol)在CH2 Cl2 (5 mL)中的混合物攪拌過夜。真空濃縮反應混合物。在矽膠柱上純化粗產物，用庚烷/EtOAc(50/50到0/100)洗提，即得29 mg(83%)產物，為白色粉末。1 H NMR(CDCl3 ):δ7.26(s,1H),7.20-7.10(m,2H),7.10-6.95(m,1H),6.95-6.85(m,1H),6.80-6.70(m,1H),6.61(br s,1H),5.20-4.70(br m,1H),4.70-4.60(m,2H),4.55-4.40(m,2H),4.30-4.15(m,2H),4.10-3.80(m,1H),3.30-2.80(m,3H),2.65(s,3H),2.10-1.50(m,4H);19 F NMR(CDCl3 ):δ-60.69(s,3F),-75.35(s,3F),-119.02(s,1F),-123.63(s,1F);MS 592(M+1,100%)。
E. 4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氟-7-甲基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽
將2,2,2-三氟-N -(4-氟-3-{1-[4-氟-7-甲基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H -吲哚-3-羰基]-哌啶-4-基}-苯甲基)-乙醯胺(25 mg,0.042 mmol)在MeOH(5 mL)中的混合物加入K2 CO3 水溶液(29 mg,溶於3 mL H2 O)。在室溫下攪拌該混合物4 h，然後在40 ℃攪拌1 h。在真空下濃縮反應混合物以除去大部份的甲醇。殘餘物在H2 O和EtOAc之間分配。兩相分離，用H2 O和濃鹽水洗滌有機層，在MgSO4 上乾燥、過濾並真空濃縮。將殘餘物溶於Et2 O，並加入HCl的Et2 O(1.0 M,2 mL)溶液。得到的懸浮液在真空中濃縮，然後在真空中乾燥即得14 mg(62%)產物，為白色固體。1 H NMR(DMSO-d 6 ):δ8.32(br,s 3H),7.60(s,1H),7.55-7.45(m,1H),7.40-7.30(m,1H),7.30-7.10(m,1H),7.00-6.85(m,1H),6.85-6.70(m,1H),4.90-4.60(m,3H),4.50-4.30(m,2H),4.20-4.05(m,1H),4.05-3.90(m,2H),3.30-2.70(m,3H),2.63(s,3H),1.90-1.60(m,4H);19 F NMR(DMSO-d 6 ):δ-59.63(s,3F),-120.33(s,1F),-125.01(s,1F);MS 496(M+1,100%)。
生物活性
本發明化合物的性質由以下結果證明：1)其β-中性蛋白酶抑制效能(IC50 和Ki 值)。
活體外測試程序
如先前技術一節中所說明，中性蛋白酶的所有作用都取決於其催化活性，因此，抑制其催化活性的化合物則將可能抑制中性蛋白酶的作用。這一催化活性的抑制可透過體外酶分析和細胞分析來量度。
中性蛋白酶抑制活性使用分離的人類肺臟中性蛋白酶或表現於酵母菌細胞中的重組人類β中性蛋白酶來證實。基本上，利用分離的天然酶或經表現的酶得到相當的結果。該分析程序採用96孔微板(Costar 3590)，利用L-焦穀胺醯基-L-脯胺醯基-L-精胺酸-對硝基苯胺(S2366: Quadratech)作為基質(基本上如McEuenet. al. Biochem Pharm,1996,52,pages 331-340所述)。在室溫下用0.5 mM基質(2 x Km )進行分析，微板用微板讀取儀於波長405 nm(Beckman Biomek Plate reader)讀取。
中性蛋白酶初步篩選的材料和方法(顯色分析法) 分析緩衝液
50 mM Tris(pH 8.2)、100 mM NaCl、0.05% Tween 20、50 μg/mL肝素。
基質
S2366(2.5 mM儲備液)。
酶
純化的重組β中性蛋白酶310 μg/mL儲備液。
分析規程(單點測定)
‧　每孔中加入60 μL稀釋的基質(在分析緩衝溶液中的最終濃度為500 μM)
‧　加入化合物一式二份，最終濃度為20 μM，體積為20 μL
‧　加入酶，最終濃度為50 ng/mL，體積為20 μL
‧　每孔總體積為100 μL
‧　簡短攪動以混合，並在室溫下黑暗中培養30分鐘
‧　在405 nM讀取吸收率
每板有以下對照：
總計：60 μL基質、20 μL緩衝液(含有0.2%的最終DMSO濃度)、20 μL酶
非特異性：60 μL基質、40 μL緩衝液(含有0.2% DMSO)
總計：60 μL基質、20 μL緩衝液(不含DMSO)、20 μL酶
非特異性：60 μL基質、40 μL緩衝液(不含DMSO)
分析規程(IC50 和Ki 測定)
分析規程基本上與上述相同，不同的是，化合物一式二份依下述濃度加入：0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10 μM(所有稀釋均由人工進行)。對每次分析，無論是單點分析或IC50 測定，均使用一個標準化合物以便獲得IC50 用於比較。利用IC50 值，可利用下面的公式計算Ki 值：
Ki =IC50 /(1+[基質]/Km )。
下列實驗資料代表了抑制活性，由本文各實例的Ki值表示。以下的具體實施方案是代表性的，並非是限制性的。
本發明在範圍上不為此處說明的特定實施例所限制。確實，除了此處說明的實施例之外，對於熟悉本領域的人員來說，根據上面的說明以及所附的圖示，本發明的各種變更將變得顯而易見。這樣的變更也屬於所附的申請專利範圍之內。
本文引用了各種各樣的出版物，它們公開的內容透過引用而以其整體納入本文。

Claims (15)

  1. 一種式I化合物， 其中各個情況下，每個取代基R1 、R2 、R3 和R4 獨立選自以下所組成之群組：氫、甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基，使得正好有兩個取代基為氫；X選自由鍵、CH2 和O所組成之群組；Y選自由CH3 和CF3 所組成之群組；前提是，當R1 為F，R2 和R3 為H，R4 為三氟甲氧基，且X為O時，Y不能為CH3 ；或其藥學上可接受的鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中：X為O且Y為CH3 ；X為CH2 且Y為CH3 ；X為一個鍵且Y為CH3 ；或X為O且Y為CF3 。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中：R1 為CH3 ，R2 為H，R3 為Cl且R4 為H； R1 為CH3 ，R2 為F，R3 為H且R4 為H；R1 為CH3 ，R2 為H，R3 為F且R4 為H；R1 為CH3 ，R2 為H，R3 為H且R4 為F；R1 為OCF3 ，R2 為H，R3 為H且R4 為F；R1 為CH3 ，R2 為H，R3 為H且R4 為Cl；R1 為F，R2 為H，R3 為H且R4 為OCF3 ；R1 和R4 為Cl，且R2 和R3 為H；R1 為Cl，R2 為H，R3 為H且R4 為F；R1 為Cl，R2 為H，R3 為H且R4 為OCF3 ；R1 為OCF3 ，R2 為H，R3 為H且R4 為Cl；R1 為F，R2 為H，R3 為H且R4 為CF3 ；R1 為OCH3 ，R2 為H，R3 為H且R4 為CF3 ；R1 為F，R2 為H，R3 為H且R4 為CH3 ；R1 和R3 為H，且R2 和R4 為Cl；R1 和R4 為F，且R2 和R3 為H；R1 和R3 為H，且R2 和R4 為F；R1 和R2 為H，且R3 和R4 為F；或R1 和R4 為H，且R2 和R3 為OCH3 。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之化合物，其中：R1 為CH3 ，R2 為H，R3 為Cl且R4 為H；R1 為CH3 ，R2 為F，R3 為H且R4 為H；R1 為CH3 ，R2 為H，R3 為F且R4 為H；R1 為CH3 ，R2 為H，R3 為H且R4 為F；R1 為OCF3 ，R2 為H，R3 為H且R4 為F； R1 為CH3 ，R2 為H，R3 為H且R4 為Cl；R1 為F，R2 為H，R3 為H且R4 為OCF3 ；R1 和R4 為Cl，且R2 和R3 為H；R1 為Cl，R2 為H，R3 為H且R4 為F；R1 為Cl，R2 為H，R3 為H且R4 為OCF3 ；R1 為OCF3 ，R2 為H，R3 為H且R4 為Cl；R1 為F，R2 為H，R3 為H且R4 為CF3 ；R1 為OCH3 ，R2 為H，R3 為H且R4 為CF3 ；R1 為F，R2 為H，R3 為H且R4 為CH3 ；R1 和R3 為H，且R2 和R4 為Cl；R1 和R4 為F，且R2 和R3 為H；R1 和R3 為H，且R2 和R4 為F；R1 和R2 為H，且R3 和R4 為F；或R1 和R4 為H，且R2 和R3 為OCH3 。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其選自由下列所組成之群組：[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[6-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮；[4-(5-胺基甲基-4-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮； [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]-甲酮；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(1-丁基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-甲酮；鹽酸鹽；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4,7-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮；鹽酸鹽；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氯-4-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮；鹽酸鹽；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]-甲酮；鹽酸鹽；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-(1-丙基-7-氟-4-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基)-甲酮；鹽酸鹽；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氯-1-(2-甲氧基-乙基)-7-三氟甲氧基-1H-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧-1H-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-4-三氟甲氧-1H-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-1-(2-甲氧基-乙基)-4-甲基-1H-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4,6-二氯-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽； [4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4,7-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4,6-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4,5-二氟-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[5,6-二甲氧基-1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮鹽酸鹽；[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[7-氟-4-三氟甲氧基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮；及[4-(5-胺基甲基-2-氟-苯基)-哌啶-1-基]-[4-氟-7-甲基-1-(2-三氟甲氧基-乙基)-1H-吲哚-3-基]-甲酮。
  6. 一種申請專利範圍第1項所述之化合物於製造藥劑上之用途，該藥劑用於治療患有或易患需要透過抑制中性蛋白酶來改善的一種生理症狀的患者，其中該生理症狀選自由下列所組成之群組：炎症性疾病、關節軟骨破壞疾病、眼結膜炎、春季結膜炎、炎症性腸病、氣喘、過敏性鼻炎、間質性肺病、纖維化、慢性阻塞性肺病、硬皮病、肺纖維化、肝硬化、心肌纖維化、纖維神經瘤、肥厚性瘢痕、皮膚症狀、與動脈粥樣硬化斑塊破裂有關的症狀、牙周病、糖尿病性視網膜病、腫瘤生長、過敏反應、多發性硬化癥、消化性潰瘍以及融合細胞病毒感染(syncytial viral infection)。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中該生理症狀為炎症性疾病。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之用途，其中該炎症性疾病為關節發炎、炎症性腸病、關節炎、類風濕性關節炎、類風濕性脊椎炎、痛風性關節炎、創傷性關節炎、風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、氣喘或骨關節炎。
  9. 如申請專利範圍第7項所述之用途，其中該炎症性疾病為炎症性腸病。
  10. 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中該生理症狀為慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease；COPD)。
  11. 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中該生理症狀為氣喘。
  12. 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中該生理症狀為皮膚症狀。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之用途，其中該皮膚症狀選自特應性皮膚炎、牛皮癬和濕疹。
  14. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量的申請專利範圍第1項所述之化合物及其一種藥學上可接受的載劑。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之醫藥組合物，其進一步包含治療有效量的第二種化合物，其選自由下列所組成之群組：β腎上腺素激動劑、抗膽鹼劑、抗炎皮質類固醇、白三烯受體拮抗劑、脂肪氧合酶抑制劑、磷酸二酯酶-4抑制劑及一種抗炎劑。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011079102A1 (en) * 2009-12-23 2011-06-30 Sanofi Indolyl-piperidinyl benzylamines as beta-tryptase inhibitors
JP2014512364A (ja) * 2011-04-07 2014-05-22 コーネル ユニバーシティー 水溶液中で二量体化できる単量体、およびその使用法
CN105732462B (zh) * 2016-02-03 2019-01-04 常州工程职业技术学院 一种合成7-卤代吲哚的方法
SG10201910821XA (en) 2016-12-30 2020-01-30 Frequency Therapeutics Inc 1h-pyrrole-2,5-dione compounds and methods of using them to induce self-renewal of stem/progenitor supporting cells
WO2019126686A1 (en) 2017-12-21 2019-06-27 Frequency Therapeutics, Inc. 1,2-dihydro-3h-pyrazol-3-one compounds and methods of using same

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5087240A (en) 1983-08-18 1992-02-11 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with conductive fibers
US4921475A (en) 1983-08-18 1990-05-01 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug patch with microtubes
US4879119A (en) 1984-02-21 1989-11-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Patch
NL8720442A (nl) 1986-08-18 1989-04-03 Clinical Technologies Ass Afgeefsystemen voor farmacologische agentia.
US5163899A (en) 1987-03-20 1992-11-17 Drug Delivery Systems Inc. Transdermal drug delivery system
US5312325A (en) 1987-05-28 1994-05-17 Drug Delivery Systems Inc Pulsating transdermal drug delivery system
GB8804164D0 (en) 1988-02-23 1988-03-23 Tucker J M Bandage for administering physiologically active compound
US5008110A (en) 1988-11-10 1991-04-16 The Procter & Gamble Company Storage-stable transdermal patch
US5088977A (en) 1988-12-21 1992-02-18 Drug Delivery Systems Inc. Electrical transdermal drug applicator with counteractor and method of drug delivery
US5013556A (en) 1989-10-20 1991-05-07 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
ATE107176T1 (de) 1989-12-04 1994-07-15 Searle & Co System zur transdermalen albuterol applikation.
NZ241954A (en) 1991-03-15 1994-01-26 Amgen Inc Compositions of g-csf for pulmonary administration.
US5352456A (en) 1991-10-10 1994-10-04 Cygnus Therapeutic Systems Device for administering drug transdermally which provides an initial pulse of drug
JPH07502219A (ja) 1991-12-18 1995-03-09 ミネソタ　マイニング　アンド　マニュファクチャリング　カンパニー 多重層型バリアー構造体
EP0553769B1 (de) 1992-01-29 1996-01-03 FRANZ VÖLKL GmbH & CO. SKI UND TENNIS SPORTARTIKELFABRIK KG Ballspielschläger, insbesondere Tennisschläger
US5451569A (en) 1994-04-19 1995-09-19 Hong Kong University Of Science And Technology R & D Corporation Limited Pulmonary drug delivery system
GB0012362D0 (en) * 2000-05-22 2000-07-12 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
PL360495A1 (en) * 2000-05-22 2004-09-06 Aventis Pharmaceuticals Inc. Arylmethylamine derivatives for use as tryptase inhibitors
DOP2005000039A (es) * 2004-03-26 2005-10-31 Aventis Pharma Inc Hidrocloruro de [4-(5-aminometil-2-fluoro-fenil)- piperidin-1-il]-(4-bomo-3-metil-5-propoxi-tiofen-2-il)-metanona como un inhibidor de la triptasa de mastocitos
EP2367812B1 (en) * 2008-08-22 2015-09-16 Sanofi [4-(5-aminomethyl-2-fluoro-phenyl)-piperidin-1-yl]-[7-fluoro-1-(2-methoxy-ethyl)-4trifluoromethoxy-1h-indol-3-yl]methanone as an inhibitor of mast cell tryptase

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Hopkins Corey R. et al. "Design, synthesis, andbiological activity of potent and selective inhibitors of mast cell tryptase." Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2005, vol. 15(11), p.2734-2737. *

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