CN1948326A - 一种制备三氯蔗糖－6－有机酸酯的方法 - Google Patents

一种制备三氯蔗糖－6－有机酸酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种制备三氯蔗糖中的关键中间体——蔗糖－6－有机酸酯的方法，该方法以N，N－二甲基酰胺二甲基缩醛类与蔗糖反应成环，然后水解生成蔗糖－6－有机酸酯。采用本发明的制备方法，可以直接高产率地生成蔗糖－6－酯，几乎没有蔗糖－4－酯生成，因此显著简化了操作步骤，提高了收率，更适于工业化生产。

Description

一种制备三氯蔗糖-6-有机酸酯的方法
技术领域
本发明涉及一种制备三氯蔗糖中的关键中间体—蔗糖-6-有机酸酯的方法。
背景技术
三氯蔗糖是一种甜度高、无热值、性质稳定、使用安全、综合性能非常优异的新型甜味剂，其合成方法目前主要有以下三种：
一、棉子糖法，即以棉子糖为原料，在氧化三苯磷的存在下，用亚硫酰氯氯化，然后脱乙酰基，最后在酶的作用下，水解生成三氯蔗糖。
二、全基团保护法，以蔗糖为原料，与三苯甲基氯化物反应，保护三个伯羟基，用乙酸酐进行乙酰化，得到6，1′，6′-三-O-苯甲基-蔗糖五-乙酸酯、去三苯甲基化、乙酰基的转位、氯化、去乙酰基得到三氯蔗糖；
三、单酯法，亦即6-位基团保护法，仍以蔗糖为原料，选择合适的基团保护剂，对蔗糖分子上最活泼的6-位羟基加以保护，然后采取合适的氯化剂氯化、精制、脱保护基，最后得到三氯蔗糖。
从目前情况来看，这三种方法中，棉子糖法收率高、产品纯度好，但需以价格昂贵的棉子糖为原料，目前很少应用，几乎没有工业生产价值。全基团保护法易于提纯，但工艺复杂，流程长，收率相对较低，成本较高。而单酯法则具有流程短、操作简便、收率较高、成本较低、易于工业化等优点，是目前最受关注的合成方法。
采用单酯法合成三氯蔗糖，最关键的就是蔗糖6位羟基的保护，即选择合适的保护剂，尽量得到高纯度、高收率的蔗糖-6-酯，生成的蔗糖-6-酯须对后续的氯化过程中的氯化试剂稳定，并且保护基还要容易脱除。
中国专利CN1176094C公开的是采用蔗糖与乙酸乙酯在固体酸催化下发生酯交换反应来生成蔗糖-6-乙酯的方法。由于蔗糖分子含有8个羟基，其中有三个，即6、1’、6’位为伯羟基，尤其是6和6’位的伯羟基，活性相差无几，这样，就给酯保护反应的选择性带来很大难度。
美国专利US4380476采取将蔗糖溶于吡啶中，在低温下与乙酸酐反应，使蔗糖C-6位羟基单独乙酰化，生成蔗糖-6-乙酸酯。本反应能够进行，但要求反应要在较低的温度下进行，且收率不高，产物提纯工艺较为复杂。
此外，美国专利US4950746、US5023329、US5089608、US5470969、US6939962等是将蔗糖与一种二烷基锡氧化物在一种惰性有机载体中进行反应，生成的中间产物再与酰化试剂(如醋酸酐)反应，得到蔗糖-6-酯。此种方法过程比较复杂，中间处理步骤较多，操作繁琐，还要面临有机锡的回收等。
双酶—化学联合法由Tate&Lyle公司首先提出，它是以葡萄糖和蔗糖为原料。在枯草杆菌和果糖转移酶的作用下，得葡萄糖-6-乙酸酯，再与蔗糖进行酯交换作用，得到蔗糖-6-乙酸酯。该法固定资产投资大，设备利用率低，而对蔗糖-6-酯的分离的困难更成为难以克服的缺点。
美国专利US4889928、US5449772、US5440026是将蔗糖与原酸三酯类或烯酮乙缩醛类，在对甲苯磺酸或酸性离子交换树脂催化下，生成4、6环酯，经水解得到4、6位蔗糖混酯，转位得到6-位蔗糖酯。
发明内容
本发明的目的是提供一种克服了前述现有技术投资大、工艺复杂的缺陷的新的一系列结构如式I的蔗糖衍生物，而且提供制备三氯蔗糖中的关键中间体—蔗糖-6-有机酸酯的方法及制备三氯蔗糖的方法。
本发明的发明人通过反复研究和试验发现，采用蔗糖与结构如RC(OMe)2NMe2(其中R代表C1-C6烷基或芳基，优选甲基、乙基及苯基)的N，N-二甲基酰胺二甲基缩醛类化合物反应，可以得到结构如I的化合物，此化合物经过中酸性水解，可以很方便地得到蔗糖-6-酯。由于蔗糖与N，N-二甲基酰胺二甲基缩醛类化合物反应，是要与蔗糖的邻近两个羟基反应生成4，6环酯，再酸性水解开环，故反应的选择性极高，只会与蔗糖的6、4位羟基成环，几乎不会在蔗糖的其它位置发生反应，通过控制反应条件，可以使蔗糖基本定量地形成环酯。尤其是采用本发明的方法，生成的结构如式I的环酯可以非常容易地发生中酸性水解，直接高产率地生成蔗糖-6-酯，几乎没有蔗糖-4-酯生成，这样，与烷基原酸酯法比较，就大大简化了操作步骤，提高了收率，更适于工业化生产。
通过本发明，给出了一系列结构如式I的蔗糖衍生物，这些蔗糖衍生物，是新的化合物，其中基团R代表C1-C6烷基或芳基，优选甲基、乙基及苯基；
Figure A20061011205700071
通过本发明，给出了制备结构如I蔗糖衍生物的合成方法：搅拌下，将蔗糖溶于或悬浮于极性非质子溶剂中，将温度保持在20-90℃，慢慢滴加N，N-二甲基酰胺二甲基缩醛类化合物，加毕后，保温反应一定时间，降温至20℃以下，加入适量的水及酸，使反应体系成中性或弱酸性，继续搅拌一定时间，即得到本发明所指的结构如式II的蔗糖-6-有机酸酯。
Figure A20061011205700081
其中R的定义如上所述。
此蔗糖-6-酯经过进一步提纯后，或直接采用已知的氯化方法(如Vilsmeier试剂)进行氯化，即可得到三氯蔗糖-6-酯，该三氯蔗糖-6-酯在甲醇/甲醇钠体系中脱除酰基，即可顺利地得到三氯蔗糖。
根据本发明，蔗糖与N，N-二甲基酰胺二甲基缩醛类化合物反应一般要在DMF、吡啶等极性非质子溶剂中进行，溶剂的量一般是蔗糖重量的3-10倍，溶剂太少，蔗糖浓度高，不利反应的进行，溶剂量过大，会加大处理难度，造成浪费。主反应试剂蔗糖与N，N-二甲基酰胺二甲基缩醛类化合物的摩尔比，一般保持在1∶0.9-1∶2.0为宜。反应温度要求并不严格，一般控制在20-90℃之间均能很好地反应。在此反应温度下，反应时间一般维持在2-6小时为宜。中酸性水解时，加水量一般是蔗糖摩尔数的2-10倍，所用的酸，可以是常用的有机或无机酸，也可以是酸性离子交换树脂，把pH值调至4-7即可。中酸性水解时间一般要10-60分钟，水解的温度一般不高于20℃。
具体实施方式
实施例1、蔗糖-6-乙酯的合成
取34.2克蔗糖，加到装有搅拌的四口烧瓶中，加入140ml DMF，升温至90℃，搅拌30分钟，待蔗糖完全溶解后，降温至40℃，滴加14克N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛，加完后，保温40-50℃反应2.5小时，减压脱除部分溶剂，降温至20℃以下，加入14ml清水，用乙酸将体系的pH值调至6.5左右，继续搅拌30分钟。停止反应。液相色谱检测，蔗糖-6-乙酯含量28.3％，收率85％。
实施例2、蔗糖-6-乙酯的合成
取20克粉碎的蔗糖，加到装有搅拌的四口烧瓶中，加入50ml DMF及40ml吡啶，升温至50℃，快速搅拌下滴加9.2克N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛，加完后，保温40-50℃反应4小时，减压脱除部分溶剂，降温至20℃以下，加入9ml清水，用乙酸将反应混合物的pH值调至6.5左右，继续搅拌30分钟。停止反应。液相色谱检测，蔗糖-6-乙酯含量25.6％，收率77％。
实施例3、蔗糖-6-苯甲酸酯的合成
取20克蔗糖，加到装有搅拌的四口烧瓶中，加入90ml DMF，升温至90℃，搅拌30分钟，待蔗糖完全溶解后，降温至40℃，滴加13克N，N-二甲基苯甲酰胺二甲基缩醛，加完后，保温40-50℃反应4.5小时，减压脱除部分溶剂，降温至20℃以下，加入9ml清水，用乙酸将pH值调至6.5左右，继续搅拌30分钟。停止反应。液相色谱检测，蔗糖-6-苯甲酸酯含量30.5％，收率82％。
实施例4、蔗糖-6-乙酯的合成
取34.2克蔗糖，加到装有搅拌的四口烧瓶中，加入140ml DMF，升温至90℃，搅拌30分钟，待蔗糖完全溶解后，降温至30℃，滴加14克N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛，加完后，保温30-40℃反应3小时，减压脱除部分溶剂，降温至20℃以下，加入14ml清水，用酸性离子交换树脂将体系的pH值调至6左右，继续搅拌30分钟，停止反应，过滤除去酸性离子交换树脂。滤液用液相色谱检测，蔗糖-6-乙酯含量32％。
实施例5、三氯蔗糖-6-乙酯的合成
将例1中得到的蔗糖-6-乙酯减压浓缩至浆状，补加150ml DMF，降温至0℃以下，慢慢滴加50g氯化亚砜，控制滴加速度，使整个滴加过程的温度不超过30℃，滴毕，继续反应30分钟，慢慢升温，在110-115℃保温反应3.5小时，降温至20℃以下，用NaOH水溶液中和至中性，减压脱除大部分溶剂DMF，加入200ml清水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩，结晶，重结晶，得到高纯度的三氯蔗糖-6-乙酯。
实施例6、三氯蔗糖的合成
将干燥好的三氯蔗糖-6-乙酯20g加到70ml甲醇中，加热至40-50℃，待物料完全溶解后，加入少量30％的甲醇钠溶液，保温反应2小时，停止反应，减压脱除甲醇，加入定量的蒸馏水，使溶液浓度保持在约30％，活性炭脱色、过滤，滤液减压浓缩至溶液浓度到65％左右，冷却结晶，过滤，干燥得三氯蔗糖(收率＞95％；纯度＞98.0％)。

Claims (15)

1.一种制备式II的蔗糖-6-有机酸酯的方法，该方法的步骤是：将蔗糖与N，N-二甲基酰胺二甲基缩醛类化合物在惰性非质子溶剂中反应，生成结构如式I的化合物，将结构如式I的化合物经过中酸性水解，得到结构如式II的化合物；其中，在结构如式I和式II的化合物中，基团R代表C1-C6烷基或芳基：
Figure A2006101120570002C1
2.根据权利要求1的方法，其中R代表甲基、乙基或苯基。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于所用的与蔗糖反应的N，N-二甲基酰胺二甲基缩醛类化合物为：N，N-二甲基乙酰胺二甲基缩醛；N，N-二甲基丙酰胺二甲基缩醛；N，N-二甲基苯甲酰胺二甲基缩醛。
4.根据权利要求1的方法，其特征在于所述蔗糖与N，N-二甲基酰胺二甲基缩醛类化合物的摩尔比为1∶0.9-1∶2.0。
5.根据权利要求1的方法，其特征在于所述的惰性非质子溶剂选自DMF、DMSO、N，N-二甲基乙酰胺和吡啶中的一种或多种。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于所述蔗糖与一种N，N-二甲基酰胺二甲基缩醛类化合物反应的反应温度控制在20-90℃。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于所述蔗糖与一种N，N-二甲基酰胺二甲基缩醛类化合物反应的反应时间控制在2-6小时。
8.根据权利要求1的方法，其特征在于所述的中酸性水解是在有机溶剂中加水进行的，该有机溶剂中加入的水是蔗糖的2-10摩尔。
9.根据权利要求1或8的方法，其特征在于中酸性水解所采用的酸是常用的有机酸或无机酸中的一种或多种，也可以是酸性离子交换树脂。
10.根据权利要求9的方法，其中所采用的酸是乙酸、甲酸、盐酸或硫酸。
11.根据权利要求9的方法，其特征在于水解所需的pH值是4-7。
12.根据权利要求8的方法，其特征在于水解反应的温度不超过20℃。
13.根据权利要求1的方法，其特征在于中酸性水解是在有机溶剂中加水进行的，水解反应的时间一般在10-60分钟。
14.一种结构如式I的化合物：
Figure A2006101120570004C1
其中，基团R代表甲基、乙基或苯基。
15.一种制备三氯蔗糖的方法，该方法包括将蔗糖与N，N-二甲基酰胺二甲基缩醛类化合物在惰性非质子溶剂中反应，生成的产物在有机溶剂中进行中酸性水解，得到权利要求1中式II的蔗糖-6-有机酸酯，将蔗糖-6-有机酸酯的4、1’、6’位上的羟基氯化，分离、提纯三氯蔗糖-6-酯，在甲醇/甲醇钠系统中脱除保护基，得到三氯蔗糖。
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