JP2007523952A

JP2007523952A - 選択的エストロゲンレセプターモジュレーターとして使用するための置換キノリン化合物

Info

Publication number: JP2007523952A
Application number: JP2007500908A
Authority: JP
Inventors: フックストラ，ウィリアム，ジョエル; ミラー，アーロン，ベイン; スエシェル，ウィリアム，ジョン; パテル，ハリクリシュナ，シュリヤカント
Original assignee: スミスクラインビーチャムコーポレーション
Priority date: 2004-02-25
Filing date: 2005-02-22
Publication date: 2007-08-23
Also published as: US7405303B2; US20070203180A1; WO2005082857A1; EP1727802A1

Abstract

本発明は、さまざまな治療的使用に供される新規な式(I)で示される化合物、より特定的には、選択的エストロゲンレセプターモジュレーションにとくに有用である新規な置換キノリン化合物、に関する。

Description

本発明は、さまざまな治療的使用に供される新規な化合物、より特定的には、選択的エストロゲンレセプターモジュレーションにとくに有用である新規な置換キノリン化合物、に関する。

エストロゲンは、生殖器系の発生および維持に関係する細胞過程における周知の内分泌レギュレーターである。エストロゲンはまた、骨、肝臓、心臓血管系、および中枢神経系のような多くの非生殖器組織においても重要な作用を有することが明らかにされている。エストロゲンがどのようにその作用を発揮するかに関する最も広く受け入れられている仮説は、細胞内ステロイドホルモンレセプターへの結合である。レセプターおよび結合されたリガンドが細胞の核に移行した後、複合体がDNA中の認識部位に結合することにより、特定の遺伝子のモジュレーションが可能になる。このほか、エストロゲンが膜開始シグナリングカスケードを介してその作用を媒介する可能性があることが、現在、明らかになりつつあるが、この研究の大部分は、依然として実験的なものである。Kousteni et al., Journal of Clinical Investigation, (2003), 111, 1651-1664(そのような教示に関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする)。

ある種の物質はその生物学的活性を「組織選択的」に呈しうることが実証されている。言い換えれば、組織選択性により、特定の組織ではエストロゲンアゴニストとして機能しうるが、他の組織ではエストロゲンアンタゴニストとして作用する。「選択的エストロゲンレセプターモジュレーター」(SERM)という用語は、これらの分子を指すべく用いられてきた。SERMの例としては、タモキシフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、クロミフェン、およびナフォキシジンが挙げられる。この組織選択的活性の分子レベルの基本原理は、完全には解明されていない。なんら特定の理論に限定するものではないが、エストロゲンレセプターにさまざまなコンフォメーション状態をとらせてコアクチベータータンパク質およびコリプレッサータンパク質ならびに転写レギュレーションに関係する他の重要なタンパク質を差別的に動員できるようにするリガンドの能力が関与していると考えられる。McDonnell, D. P., The Molecular Pharmacology of SERMs, Trends Endocrinol. Metab. 1999, 301-311(そのような内容に関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする)を参照されたい。

歴史的にみると、エストロゲンは、エストロゲンレセプターアルファ(ERα)と現在呼ばれる単一のエストロゲンレセプターを介してその生物学的活性を呈すると考えられていた。しかしながら、つい最近、エストロゲンレセプターベータ(ERβ)と呼ばれる第2のサブタイプのエストロゲンレセプターが発見された。Kuiper et al., WO 97/09348およびKuiper et al.,「ラットの前立腺および卵巣で発現される新規なエストロゲンレセプターのクローニング(Cloning of a Novel Estrogen Receptor Expressed in Rat Prostate and Ovary)」, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1996, pp. 5925-5930(いずれも、そのようなサブタイプに関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする)を参照されたい。ERβは、ヒトにおいて発現される。Mosselman et al.,「ERβ:新規なヒトエストロゲンレセプターの同定および特性付け(ERβ: Identification and Characterization of a Novel Human Estrogen Receptor)」, FEBS Lett., 1996, pp. 49-53(そのような発現に関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする)を参照されたい。この第2のサブタイプのエストロゲンレセプターの発見により、エストロゲンシグナリングの生物学的複雑さが著しく増大された。また、この発見は、現在入手可能なSERMの組織選択的作用の一部に貢献していると思われる。

先に述べたように、エストロゲンは、多くの非生殖器組織において重要な作用を有する。したがって、エストロゲンモジュレーションは、骨、肝臓、および中枢神経系をはじめとするそのような組織に関連する疾患および症状の治療または予防に有用であると考えられる。

たとえば、骨粗鬆症は、単位体積あたりの骨量の純損失により特性付けられる。そのような骨損失が起こると、身体の適切な構造支持を提供する骨格が破損するので、骨折を起こす危険性が増大される。最も多く見受けられるタイプの骨粗鬆症の1つは、女性における月経停止後の骨損失の加速および内因性エストロゲンレベルの低下に関連する閉経後骨粗鬆症である。エストロゲンレベルの低下により急速な骨損失が進行している閉経周辺期および閉経後の女性では、骨塊の密度測定値と骨折を起こす危険性との間に逆相関が存在する。Slemenda, et al.,「閉経周辺期の女性における骨量の予測因子, 光子吸収法を用いる臨床データの前向き研究(Predictors of Bone Mass in Perimenopausal Women, A Prospective Study of Clinical Data Using Photon Absorptiometry)」, Ann. Intern. Med., 1990, pp. 96-101およびMarshall, et al.,「骨ミネラル密度の測定値がどの程度良好に骨粗鬆症性骨折の発生を予測するかに関するメタ分析(Meta-Analysis of How Well Measures of Bone Mineral Density Predict Occurrence of Osteoporotic Fractures)」, Br. Med. J., 1996, pp. 1254-1259(いずれも、そのような相関に関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする)を参照されたい。高齢の女性では、現在のところ、生涯にわたり骨折を起こす危険性は約75%である。さらに、米国の50歳過ぎの白人女性では、股関節部骨折を起こす危険性は約40%である。骨粗鬆症性骨折による経済的負担は、入院が必要であるため、かなり大きい。さらに、骨粗鬆症は一般的には命にかかわるものと考えられていないが、股関節部骨折の4ヶ月間以内の死亡率は、現在、約20〜30%である。閉経後骨粗鬆症に対する現在の療法としては、ホルモン補充療法またはビスホスホネートやカルシトニンのような他の抗吸収剤による治療が挙げられる。同様に、SERMは、閉経後骨粗鬆症の治療に有効であることが明らかにされている(Lindsay, R. :「骨粗鬆症の病理発生および予防における性ステロイド(Sex steroids in the pathogenesis and prevention of osteoporosis)」. In: Osteoporosis 1988. Etiology, Diagnosis and Management. Riggs BL (ed)l, Raven Press, New York, USA (1988):333-358; Barzel US:「閉経後骨粗鬆症の予防および治療におけるエストロゲン:総説 (Estrogens in the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: a review)」. Am J. Med (1988) 85:847-850; and Ettinger, B., Black, D.M., et al.,「ラロキシフェンで治療された骨粗鬆症の閉経後の女性における脊椎骨折を起こす危険性の減少(Reduction of Vertebral Fracture Risk in Postmenopausal Women with Osteoporosis Treated with Raloxifene)」, JAMA, 1999, 282, 637-645(いずれも、そのような教示に関して、参照により組み入れられるものとする)を参照されたい)。

他の例として、乳房組織(特定的には乳癌)に及ぼすエストロゲンの作用については、十分な裏付けがなされている。たとえば、すでに同定されているSERMのタモキシフェンは、再発乳癌、対側乳癌に罹患する危険性および死亡率を減少させるとともに、疾患の多くの病期において乳癌の患者の無病生存率を増大させる。Cosman, F., Lindsay, R. 「選択的エストロゲンレセプターモジュレーター:臨床スペクトル(Selective Estrogen Receptor Modulators: Clinical Spectrum)」, Endocrine Rev., 1999, pp. 418-434(そのような教示に関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする)を参照されたい。しかしながら、タモキシフェンのプロファイルは、子宮組織のような生殖器組織に対して相互作用性を有する可能性があるため、理想的なものではない。そのような癌を治療するために療法を改善する余地がある(すなわち、いかなる生殖器組織に対してもアゴニスト性を有していないSERM)。

心臓血管疾患は、閉経後の女性の主要な死亡原因である。最近まで、心臓血管疾患に罹患する危険性が閉経後の女性におけるエストロゲン補充療法により低減されることが圧倒的多数のデータから示唆されたが、全死亡率に対して有益な作用がないことがいくつかの研究で報告された。Barrett-Connor, E. et al.,「冠動脈性心疾患に罹患する危険性を低減させるSERMの潜在能力(The Potential of SERMs for Reducing the Risk of Coronary Heart Disease)」, Trends Endocrinol. Metab., 1999, pp. 320-325(参照により本明細書に組み入れられるものとする)を参照されたい。エストロゲンが心臓血管系に対してその有益な作用を発揮すると考えられた機序は、完全には明らかになっていない。可能性として、血清コレステロールおよびリポタンパク質に及ぼすエストロゲンの作用、抗酸化性、血管平滑筋増殖、および動脈コレステロール蓄積の抑制が関与すると考えられていた。上掲文献参照。また、Cosman, F., Lindsay, R. 「選択的エストロゲンレセプターモジュレーター:臨床スペクトル(Selective Estrogen Receptor Modulators: Clinical Spectrum)」, Endocrine Rev., 1999, pp. 418-434(参照により本明細書に組み入れられるものとする)をも参照されたい。しかしながら、HERS IIおよびWHI研究に関する最近の報告から判断して、連続的併用ホルモン療法(すなわち、CEE+MPA[抱合ウマエストロゲン+酢酸メドロキシプロゲステロン])は、閉経期の女性において心臓血管に有益な効果を示さない。Hulley S., Grady, D., Bush, T., et al.,「閉経後の女性において冠動脈性心疾患を二次予防するためのプロゲスチン+エストロゲンの無作為化試験(Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women)」. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. J. Am. Med. Assoc. (1998) 280:605-613およびWassertheil-Smoller S., Hendrix, S.L., Limacher, M., et al., for the WHI Investigators.「閉経後の女性における発作に及ぼすプロゲスチン+エストロゲンの作用(Effect of estrogen plus progestin on stroke in postmenopausal women)」: the Women's Health Initiative: a randomized trial. JAMA (2003) 289, 2673-2684(いずれも、そのような教示に関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする)を参照されたい。これらの知見がどの程度までSERMにあてはまりうるかは、いまだに決着のついていない問題である。

療法の他の選択肢としては、血管運動性症状、泌尿生殖器萎縮、鬱病、および糖尿病の治療に有用であると思われるエストロゲン補充療法および/またはホルモン補充療法(「HRT」)が挙げられる。75%超の女性は、更年期中に血管運動性症状を経験する。血管運動性症状や泌尿生殖器萎縮のような臨床徴候は、エストロゲン補充療法で治療すると寛解する。Sagraves, R., J. Clin. Pharmacol. (1995), 35(9 Suppl):2S-10S(そのような教示に関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする)。エストラジオールが閉経周辺期中における鬱病を軽減する可能性があることおよびエストロゲンと選択的セロトニン再取込み阻害剤との併用が閉経後の期間中における鬱病を軽減する可能性があることが予備データから示唆される。Soares, C. N., Poitras, J. R., and Prouty, J., Drugs Aging, (2003), 20(2), 85-100(そのような教示に関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする)。さらに、ホルモン補充療法により、糖尿病の女性で血糖コントロールが改善される可能性がある。Palin, S.L. et al., Diabetes Research and Clinical Practice, (2001), 54, 67-77; Ferrara, A. et al., Diabetes Care, (2001), 24(7), 1144-1150)(いずれも、そのような教示に関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする)。しかしながら、HRTと比較してより良好な副作用プロファイルを呈する改善された療法が必要とされている。

本発明者らは、エストロゲンレセプターアルファ(「ER-α」)およびエストロゲンレセプターベータ(「ER-β」)に結合しかつそれらをモジュレートする新規な化合物を見いだした。したがって、SERMとして、これらの化合物は、閉経期または閉経後の障害、血管運動性症状、泌尿生殖器または外陰腟の萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能不全、乳癌、抑鬱症状、糖尿病、骨無機質脱落の治療および/または予防、さらには骨粗鬆症の治療および/または予防に有用であると考えられる。ただし、これらに限定されるものではない。

発明の概要
本発明は、式I：

〔式中、
R¹は、-CH=CH-R⁵であり；
R⁵は、-CN、-C(O)OH、-C(O)-N(R⁶)(R⁷)であり；
R⁶およびR⁷は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリールであるか；または
R⁶およびR⁷は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7員の環(ただし、該環は、場合により置換されていてもよい)を形成していてもよく；
各R²は、独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アラルキルスルホニルオキシ、またはアシルオキシであり；
nは、1または2であり；
R³は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり；
Xは、-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)₂-であり；
各R⁴は、独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アラルキルスルホニルオキシ、またはアシルオキシであり；そして
mは、1または2である〕
で示される化合物(その塩、溶媒和物、および製薬上許容される誘導体を包含する)を包含する。

一実施形態では、R⁵は-C(O)OHであり、したがって、本発明はまた、たとえば、R⁵がC(O)OR⁸でありかつR⁸がアルキルまたはアラルキルである製薬上許容されるエステル誘導体をも包含する。

好ましくは、R⁵は、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-C(O)NH(アルキル)、-C(O)N(アルキル)₂、-C(O)-ピペリジニル、または-CNである。

好ましくは、XはOまたはSである。より好ましくは、XはOである。

一実施形態では、nは1であり、かつR²は、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアラルキルオキシである。好ましくは、R²は、示されたキノリン環の7位に置換されたヒドロキシである。

好ましくは、R³は、アルキル、ヒドロキシル、アラルキルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシ、またはアリールである。より好ましくは、R³は、C₁〜C₆アルキルまたはフェニルである。さらには、R³はエチルである。

一実施形態では、mは1であり、かつR⁴は水素である。一実施形態では、mは1であり、かつR⁴はハロアルキルである。好ましくは、R⁴は-CF₃であり、かつ示されたフェニル環の3位に置換される。

本発明に係る特定の化合物としては、以下のものが挙げられる：
4-[(7-ヒドロキシ-2-エチル-3-フェニル-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペン酸；
4-[(7-ヒドロキシ-2-エチル-3-フェニル-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペノアミド；
4-[(7-ヒドロキシ-2-エチル-3-フェニル-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペノ-N-イソプロピルアミド；
4-[(7-ヒドロキシ-2-エチル-3-フェニル-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペノ-N,N-ジメチルアミド；
4-[(7-ヒドロキシ-2-エチル-3-フェニル-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペノ-N-ピペリジンアミド；
4-[(7-ヒドロキシ-2-エチル-3-フェニル-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペノニトリル；
4-[(7-ヒドロキシ-2-エチル-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペノ-N-イソプロピルアミド；
4-[(7-ヒドロキシ-2-エチル-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペン酸；
4-[(7-ヒドロキシ-2-フェニル-3-フェニル-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペン酸；
3-[(7-ヒドロキシ-2-エチル-3-フェニル-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペン酸；および
4-[(7-ヒドロキシ-2-エチル-3-フェニル-4-キノリニル)チオフェニル]-2-プロペノアミド。

本発明の一態様は、実質的に実施例のいずれか1つに関して記載されているとおりの化合物を包含する。

本発明の他の態様は、本発明に係る化合物を含む医薬組成物である。好ましくは、医薬組成物はいずれも、製薬上許容される賦形剤、担体、希釈剤、またはそれらの混合物をも含む。

本発明の他の態様は、選択的エストロゲンレセプターモジュレーションに応答する疾患、障害、病状、または副作用の予防または治療に使用するための本明細書に記載の化合物である。好ましくは、本明細書に記載の化合物は、骨粗鬆症、骨無機質脱落、骨の量、密度、もしくは成長の減少、骨関節炎、骨折の修復および治癒の促進、関節置換術における治癒の促進、歯周病、歯の修復もしくは成長の促進、パジェット病、骨軟骨異形成症、筋肉疲労、筋肉の強さおよび機能の維持および増強、虚弱もしくは加齢性機能低下(「ARFD」)、筋減少症、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛、急性疲労症候群、創傷治癒の促進、感覚機能の維持、慢性肝疾患、AIDS、無重量感、火傷および外傷の回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、肥満症、摂食障害(悪液質もしくは老化に関連する食欲不振を包含する)、高コルチゾール症(hypercortisolism)およびクッシング症候群、心臓血管疾患もしくは心機能不全、鬱血性心不全、高血圧、乳癌、悪性腫瘍細胞(乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ系、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸、および前立腺を包含する)、前立腺肥大症、多毛症、座瘡、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、貧血、高多毛症(hyperpilosity)、前立腺の腺腫および新形成、高インスリン血症、インスリン抵抗症、糖尿病、症候群X、異脂肪血症、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、性欲亢進、性機能不全、鬱病、抑鬱症状、神経過敏症、被刺激性、ストレス、精神的エネルギー低下および低自尊心、認知機能の改善、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症の抑制(counteracting preeclampsia)、月経前症候群、避妊、子宮類繊維疾患および/もしくは大動脈平滑筋細胞増殖、膣乾燥症、掻痒症、性交疼痛、排尿障害、頻尿症、尿路感染症、高コレステロール血症、高脂血症、末梢血管疾患、再狭窄、血管痙攣、免疫応答に起因する血管壁損傷、アルツハイマー病、骨疾患、老化、炎症、リウマチ様関節炎、呼吸器疾患、気腫、再灌流傷害、ウイルス性肝炎、結核、乾癬、筋萎縮性側索硬化症、発作、CNS外傷、痴呆、神経変性、乳房痛および月経困難症、閉経期もしくは閉経後の障害、血管運動性症状、泌尿生殖器もしくは外陰腟の萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能不全、性欲の増強、機能減退性性障害、性的興奮障害の治療、オルガスムの頻度および強さの増大、膣痙、骨減少症、子宮内膜症、BPH(良性前立腺肥大症)、自己免疫疾患、橋本甲状腺炎、SLE(全身性紅斑性狼瘡)、重症筋無力症、または虚血心筋の再灌流損傷の予防または治療に使用するためのものでありうる。好ましくは、本使用は、閉経期もしくは閉経後の障害、血管運動性症状、泌尿生殖器もしくは外陰腟の萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能不全、乳癌、抑鬱症状、糖尿病、骨無機質脱落および/もしくは骨粗鬆症、骨粗鬆症、心臓血管疾患、乳癌、子宮癌、前立腺癌、異脂肪血症、閉経期血管運動性病状、中枢神経系の症状および障害、前立腺肥大、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、子宮類繊維疾患、大動脈平滑筋細胞増殖、または子宮内膜症の予防または治療に使用するためのものであり得る。

本発明の他の態様は、選択的エストロゲンレセプターモジュレーションに応答する疾患、障害、病状、または副作用の予防または治療に使用するための医薬の製造における本明細書に記載の化合物の使用である。たとえば、医薬の製造における化合物の使用は、骨粗鬆症、骨無機質脱落、骨の量、密度、もしくは成長の減少、骨関節炎、骨折の修復および治癒の促進、関節置換術における治癒の促進、歯周病、歯の修復もしくは成長の促進、パジェット病、骨軟骨異形成症、筋肉疲労、筋肉の強さおよび機能の維持および増強、虚弱もしくは加齢性機能低下(「ARFD」)、筋減少症、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛、急性疲労症候群、創傷治癒の促進、感覚機能の維持、慢性肝疾患、AIDS、無重量感、火傷および外傷の回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、肥満症、摂食障害(悪液質もしくは老化に関連する食欲不振を包含する)、高コルチゾール症およびクッシング症候群、心臓血管疾患もしくは心機能不全、鬱血性心不全、高血圧、乳癌、悪性腫瘍細胞(乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ系、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸、および前立腺を包含する)、前立腺肥大症、多毛症、座瘡、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、貧血、高多毛症、前立腺の腺腫および新形成、高インスリン血症、インスリン抵抗症、糖尿病、症候群X、異脂肪血症、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、性欲亢進、性機能不全、鬱病、抑鬱症状、神経過敏症、被刺激性、ストレス、精神的エネルギー低下および低自尊心、認知機能の改善、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症の抑制、月経前症候群、避妊、子宮類繊維疾患および/もしくは大動脈平滑筋細胞増殖、膣乾燥症、掻痒症、性交疼痛、排尿障害、頻尿症、尿路感染症、高コレステロール血症、高脂血症、末梢血管疾患、再狭窄、血管痙攣、免疫応答に起因する血管壁損傷、アルツハイマー病、骨疾患、老化、炎症、リウマチ様関節炎、呼吸器疾患、気腫、再灌流傷害、ウイルス性肝炎、結核、乾癬、筋萎縮性側索硬化症、発作、CNS外傷、痴呆、神経変性、乳房痛および月経困難症、閉経期もしくは閉経後の障害、血管運動性症状、泌尿生殖器もしくは外陰腟の萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能不全、性欲の増強、機能減退性性障害、性的興奮障害の治療、オルガスムの頻度および強さの増大、膣痙、骨減少症、子宮内膜症、BPH(良性前立腺肥大症)、自己免疫疾患、橋本甲状腺炎、SLE(全身性紅斑性狼瘡)、重症筋無力症、または虚血心筋の再灌流損傷の予防または治療に関連するものでありうる。好ましくは、疾患、障害、病状、または副作用は、閉経期もしくは閉経後の障害、血管運動性症状、泌尿生殖器もしくは外陰腟の萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能不全、乳癌、抑鬱症状、糖尿病、骨無機質脱落および/もしくは骨粗鬆症、骨粗鬆症、心臓血管疾患、乳癌、子宮癌、前立腺癌、異脂肪血症、閉経期血管運動性病状、中枢神経系の症状および障害、前立腺肥大、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、子宮類繊維疾患、大動脈平滑筋細胞増殖、または子宮内膜症に関連し得る。

本発明の他の態様は、哺乳動物において選択的エストロゲンレセプターモジュレーションに応答する組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的な応答を誘発する方法を包含する。該方法は、そのような治療を必要とする該組織、系、動物、またはヒトに有効量の本明細書に記載の化合物を投与することを含む。好ましくは、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物を含む。さらに、予防または治療は、哺乳動物における、骨粗鬆症、骨無機質脱落、骨の量、密度、もしくは成長の減少、骨関節炎、骨折の修復および治癒の促進、関節置換術における治癒の促進、歯周病、歯の修復もしくは成長の促進、パジェット病、骨軟骨異形成症、筋肉疲労、筋肉の強さおよび機能の維持および増強、虚弱もしくは加齢性機能低下(「ARFD」)、筋減少症、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛、急性疲労症候群、創傷治癒の促進、感覚機能の維持、慢性肝疾患、AIDS、無重量感、火傷および外傷の回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、肥満症、摂食障害(悪液質もしくは老化に関連する食欲不振を包含する)、高コルチゾール症およびクッシング症候群、心臓血管疾患もしくは心機能不全、鬱血性心不全、高血圧、乳癌、悪性腫瘍細胞(乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ系、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸、および前立腺を包含する)、前立腺肥大症、多毛症、座瘡、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、貧血、高多毛症、前立腺の腺腫および新形成、高インスリン血症、インスリン抵抗症、糖尿病、症候群X、異脂肪血症、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、性欲亢進、性機能不全、鬱病、抑鬱症状、神経過敏症、被刺激性、ストレス、精神的エネルギー低下および低自尊心、認知機能の改善、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症の抑制、月経前症候群、避妊、子宮類繊維疾患および/もしくは大動脈平滑筋細胞増殖、膣乾燥症、掻痒症、性交疼痛、排尿障害、頻尿症、尿路感染症、高コレステロール血症、高脂血症、末梢血管疾患、再狭窄、血管痙攣、免疫応答に起因する血管壁損傷、アルツハイマー病、骨疾患、老化、炎症、リウマチ様関節炎、呼吸器疾患、気腫、再灌流傷害、ウイルス性肝炎、結核、乾癬、筋萎縮性側索硬化症、発作、CNS外傷、痴呆、神経変性、乳房痛および月経困難症、閉経期もしくは閉経後の障害、血管運動性症状、泌尿生殖器もしくは外陰腟の萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能不全、性欲の増強、機能減退性性障害、性的興奮障害の治療、オルガスムの頻度および強さの増大、膣痙、骨減少症、子宮内膜症、BPH(良性前立腺肥大症)、自己免疫疾患、橋本甲状腺炎、SLE(全身性紅斑性狼瘡)、重症筋無力症、または虚血心筋の再灌流損傷に関連する。より好ましくは、疾患、障害、病状、または副作用は、閉経期もしくは閉経後の障害、血管運動性症状、泌尿生殖器もしくは外陰腟の萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能不全、乳癌、抑鬱症状、糖尿病、骨無機質脱落および/もしくは骨粗鬆症、骨粗鬆症、心臓血管疾患、乳癌、子宮癌、前立腺癌、異脂肪血症、閉経期血管運動性病状、中枢神経系の症状および障害、前立腺肥大、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、子宮類繊維疾患、大動脈平滑筋細胞増殖、または子宮内膜症に関連する。

当業者に公知でありかつ理解されている用語を用いて本発明について説明する。参照を容易にするために、これ以降に特定用語を定義する。しかしながら、特定用語が定義されているという事実は、定義された用語が必ずしも通常の意味と一致しない形で使用されることを示唆するとみなされるべきものでもなければ、定義されていない用語がいずれも不明確であったり通常の意味の範囲内で使用されなかったりするとみなされるべきものでもない。むしろ、本明細書中で使用される用語はすべて、当業者が本発明の範囲を理解しうるように本発明について説明するためのものであると考えられる。

単独でまたは任意の他の用語と組み合わせて用いられる「アルキル」という用語は、指定されているのであれば好ましい個数の炭素原子を含有する直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。本明細書中で使用する場合、アルキル基は、場合によりさらに置換されていてもよい。場合により存在していてもよい置換基の例としては、アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アルキルにより場合により置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されていてもよいカルバモイル、アシル、ニトロ、ハロゲン、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール、ヘテロアラルキル、またはアラルキルが挙げられる。本明細書中で使用される「アルキル」の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、n-ブチル、tert-ブチル、イソペンチル、n-ペンチルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本明細書中で使用する場合、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。

本明細書中で使用する場合、「ハロアルキル」という用語は、少なくとも1個のハロゲンで置換された本明細書中に定義されるアルキル基を意味する。本発明に有用である分枝鎖状もしくは直鎖状の「ハロアルキル」基の例としては、1個以上のハロゲン(たとえば、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨード)で独立して置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、およびt-ブチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。「ハロアルキル」という用語は、ペルフルオロアルキル基など(たとえば-CF₃)のような置換基を包含すると解釈されるものとする。

本明細書中で使用する場合、「アルコキシ」という用語は、-OR_a基(ここで、R_aは、本明細書中に定義されるアルキルである)、たとえばメトキシなどを意味する。

本明細書中で使用する場合、「アリールオキシ」という用語は、-OR_a基(ここで、R_aは、本明細書中に定義されるアリールまたはヘテロアリールである)、たとえばフェノキシなどを意味する。

本明細書中で使用する場合、「アラルキルオキシ」という用語は、-OR_a基(ここで、R_aは、本明細書中に定義されるアラルキルまたはヘテロアラルキルである)、たとえばベンジルオキシなどを意味する。

本明細書中で使用する場合、「アシル」という用語は、関連する酸基からヒドロキシルを切り離すことにより得られる有機基を意味する。したがって、該用語は、-C(O)R_a基(ここで、R_aは、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、またはヘテロシクリルアルキルであり、それぞれ、本明細書中に定義されるとおりである)を包含する。

本明細書中で使用する場合、「アシルオキシ」という用語は、

(ここで、Rは、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであり、それぞれ、本明細書中に定義されるとおりである)
のような基を意味する。

本明細書中で使用する場合、「アルコキシカルボニルオキシ」という用語は、

(ここで、Rは、本明細書中に定義されるアルキル基を表す)
のような基を意味する。

本明細書中で使用する場合、「アリールオキシカルボニルオキシ」という用語は、

(ここで、Rは、本明細書中に定義されるアリール基またはヘテロアリール基を表す)
のような基を意味する。

本明細書中で使用する場合、「アラルキルオキシカルボニルオキシ」という用語は、

(ここで、Rは、本明細書中に定義されるアラルキル基またはヘテロアラルキル基を表す)
のような基を意味する。

本明細書中で使用する場合、「アルキルスルホニルオキシ」という用語は、

本明細書中で使用する場合、「アリールスルホニルオキシ」という用語は、

本明細書中で使用する場合、「アラルキルスルホニルオキシ」という用語は、

本明細書中で使用する場合、「ヒドロキシ」という用語は、-OH基を意味する。

単独でまたは任意の他の用語と組み合わせて用いられる「アリール」という用語は、5〜20個の炭素原子、好ましくは6〜14個の炭素原子、より好ましくは6〜10個の炭素原子を含有する場合により置換されていてもよい芳香族の単環式もしくは多環式の炭化水素環基を意味する。本明細書中で使用される「アリール」という用語の範囲内には、インダニル、フェナントリジニル、またはテトラヒドロナフチルの場合のように、芳香族炭化水素環が1個以上の非芳香族の炭素環式環もしくはヘテロ原子含有環に縮合されている基もまた包含される。ただし、結合基または結合箇所は、芳香族炭化水素環上に存在する。とくに指示がないかぎり、「アリール」という用語は、1-ナフチル、2-ナフチル、5-テトラヒドロナフチル、6-テトラヒドロナフチル、1-フェナントリジニル、2-フェナントリジニル、3-フェナントリジニル、4-フェナントリジニル、7-フェナントリジニル、8-フェナントリジニル、9-フェナントリジニル、および10-フェナントリジニルの場合のように、芳香族炭化水素基の可能な各位置異性体をも包含する。アリールの例は、フェニル、ナフチル、インデニル、アズレニル、フルオレニル、アントラセニル、フェナントレニル、テトラヒドロナフチル、インダニル、フェナントリジニルなどであるが、これらに限定されるものではない。場合により存在していてもよい置換基の例としては、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、カルバモイル、アシル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、および置換アミノが挙げられる。多重置換は、本発明の範囲内に包含されるとみなされるものとする。

「アラルキル」という用語はさらに、-R_aR_b(ここで、R_aはアルキレン基であり、そしてR_bはアリールである)で示される基を意味する。本明細書中で使用する場合、「アルキレン」という用語は、好ましくは1〜10個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状の二価炭化水素基を意味する。アルキレン基は、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフェニル、低級アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルにより場合により置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルにより場合により置換されていてもよいカルバモイル、アルキルにより場合により置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、および低級ペルフルオロアルキルよりなる群から選択される置換基で場合により置換されていてもよい。多重置換は、許容される。アルキレン基の例としては、メチレンなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。アラルキル基の例としては、ベンジルなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

単独でまたは任意の他の用語と組み合わせて用いられる「ヘテロアリール」という用語は、1個以上、好ましくは1〜4個の環炭素がそれぞれN、O、およびSのようなヘテロ原子で置き換えられている5〜20個の炭素原子、好ましくは5〜10個の炭素原子を含有する場合により置換されていてもよい芳香族の単環式環基もしくは多環式環基を意味する。好ましいヘテロアリール基としては、5〜6員単環式ヘテロアリールおよび8〜10員二環式ヘテロアリールが挙げられる。「ヘテロアリール」という用語の範囲内には、ヘテロ芳香環が1個以上の芳香環もしくは非芳香環に縮合されている基もまた包含される。ただし、結合基または結合箇所はヘテロ芳香環上に存在する。例としては、ピリド[3,4-d]ピリミジニル、7,8-ジヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジン、および5,6,7,8-テトラヒドロ-ピリド[3,4-d]ピリミジンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。とくに指示がないかぎり、「ヘテロアリール」という用語は、2-ピリド[3,4-d]ピリミジニルおよび4-ピリド[3,4-d]ピリミジニルの場合のように、ヘテロアリール基の可能な各位置異性体をも包含する。場合により存在していてもよい置換基の例としては、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ハロゲン、ハロアルキル、カルボキシ、カルバモイル、アシル、ニトロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アシルオキシ、ニトロ、アミノ、および置換アミノが挙げられる。多重置換は、本発明の範囲内に包含されるとみなされるものとする。ヘテロアリール基の例としては、イミダゾリル、キノリル、イソキノリル、インドリル、インダゾリル、ピリダジル、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、キノキサリル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、チエニル、トリアゾリル、チアゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、テトラゾリル、ベンゾフラニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、オキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソキノリニル、イソインドリル、アクリジニル、およびベンゾイソオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

「ヘテロアラルキル」という用語はさらに、-R_aR_b(ここで、R_aは、本明細書中に定義されるアルキレンであり、そしてR_bは、本明細書中に定義されるヘテロアリールである)で示される基を意味する。

「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素、または硫黄を意味し、N(O)、{N⁺-O^-}のような任意の酸化形の窒素、S(O)やS(O)₂のような酸化形の硫黄、さらには第四級形の任意の塩基性窒素を包含する。

さらに、本明細書中で使用する場合、本明細書全体を通して、「場合により置換されていてもよい」という表現またはその変化形は、場合により存在していてもよい置換を意味し、1個以上の置換基を有する多重置換を包含する。該表現は、本明細書中に記載および図示される置換の重複と解釈されるべきものではない。

式(I)で示される化合物は、2種以上の形態で結晶化可能であり(多形性として知られる特性)、そのような多形形態(「多形体」)は、式(I)の範囲内に包含される。多形性は、一般的には、温度、圧力、またはその両方の変化に対する応答として生じうる。多形性はまた、結晶化過程の変動から生じる可能性もある。多形体は、X線回折パターン、溶解度、および融点のような当技術分野で公知の種々の物理的特性により識別可能である。

本明細書に記載の化合物のいくつかは、1個以上のキラル中心を含有するか、またはそれ以外に複数の立体異性体として存在しうる可能性がある。本発明の範囲には、立体異性体の混合物さらには精製されたエナンチオマーまたはエナンチオマーとして/ジアステレオマーとして富化された混合物が包含される。本発明の範囲内には、式(I)で表される化合物の個々の異性体さらにはそれらの任意の完全平衡化混合物または部分平衡化混合物もまた包含される。本発明はまた、1個以上のキラル中心が反転されている異性体との混合物としての上記の式で表される化合物の個々の異性体をも包含する。

とくに指定がないかぎり、本明細書中に示される構造はまた、1個以上の同位体富化原子が存在する点のみが異なる化合物をも包含するものとする。たとえば、ジュウテリウムもしくはトリチウムによる水素の置換または¹³Cもしくは¹⁴Cで富化された炭素による炭素の置換がなされている点を除けば本構造を有する化合物もまた、本発明の範囲内にある。

本発明に係る特定の化合物は、他の選択肢の互変異性形で存在する可能性がある。本化合物のそのような互変異性形はすべて、本発明の範囲内である。とくに指示がないかぎり、いずれか一方の互変異性体の表記は、他方を包含するものとする。

典型的には、本発明に係る塩は、製薬上許容される塩である。「製薬上許容される塩」という用語に包含される塩は、本発明に係る化合物の無毒の塩を意味する。本発明に係る化合物の塩は、酸付加塩を含みうる。代表的な塩としては、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物塩、カルシウムエデテート塩、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物塩、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストール酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、臭化メチル塩、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、モノカリウムマレエート塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、N-メチルグルカミン塩、シュウ酸塩、パモ酸塩(エンボン酸塩)、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩/二リン酸塩、ポリガラクトウロン酸塩、カリウム塩、サリチル酸塩、ナトリウム塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド塩、トリメチルアンモニウム塩、および吉草酸塩が挙げられる。製薬上許容されない他の塩が本発明に係る化合物の調製に有用なこともあり、これらは、本発明のさらなる態様を形成するものとする。

本明細書中で使用する場合、「溶媒和物」という用語は、溶質(本発明では、式Iで示される化合物またはその塩もしくは生理学的機能性誘導体)と溶媒とにより形成される種々の化学量論組成の複合体を意味する。そのような溶媒は、本発明の目的では、溶質の生物学的活性を阻害しないものとする。好適な溶媒の非限定例としては、水、メタノール、エタノール、および酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、使用される溶媒は、製薬上許容される溶媒である。好適な製薬上許容される溶媒の例としては、水、エタノール、および酢酸が挙げられるが、これらに限定されるものではない。最も好ましくは、使用される溶媒は水である。

本明細書中で使用する場合、「誘導体」という用語は、本発明に係る化合物の任意の(ただし、好ましくは製薬上許容される)誘導体を意味する。好ましくは、哺乳動物に投与した場合、本発明に係る誘導体は、本発明に係る化合物またはその活性代謝物を(直接的もしくは間接的に)提供しうる。そのような誘導体(たとえば、エステルおよびアミド)は、過度の実験を行うことなく当業者には明らかであろう。B Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5^th Edition, Vol 1: Principles and Practice(生理学的機能性誘導体が教示される範囲内で、参照により本明細書に組み入れられるものとする)の教示を参照しうる。

本明細書中で使用する場合、「有効量」という用語は、組織、系、動物、またはヒトに対して研究者や臨床医などが求めている生物学的または医学的な応答を誘発する薬剤または医薬剤の量を意味する。「治療上有効な量」という用語は、そのような量を摂取していない対応する被験者と比較して、疾患、障害、もしくは副作用の治療、治癒、予防、もしくは寛解の改善または疾患もしくは障害の進行速度の減少をもたらす任意の量を意味する。該用語にはまた、その範囲内に、正常な生理機能を強化するのに有効な量も包含される。

治療に使用する場合、治療上有効な量の式(I)で示される化合物、さらにはその塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体は、そのまま化学物質として投与可能である。このほかに、活性成分は、医薬組成物としても提供可能である。したがって、本発明はさらに、有効量の式(I)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体と、1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、を含む医薬組成物を提供する。式(I)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体は、先に記載したとおりである。担体(複数種可)、希釈剤(複数種可)、または賦形剤(複数種可)は、製剤の他の成分と適合しかつ医薬組成物のレシピエントに有害でないという意味で許容しうるもでなければならない。本発明の他の態様によれば、式(I)で示される化合物またはその塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体を、1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤、または賦形剤と、混合することを含む医薬製剤の調製方法もまた提供される。

本発明に係る化合物の治療上有効な量は、いくつかの因子に依存するであろう。たとえば、動物の年齢および体重、治療を必要とする正確な病状およびその重症度、製剤の性質、ならびに投与経路はすべて、考慮すべき因子である。治療上有効な量は、最終的には、担当の医師または獣医師の自由裁量にゆだねることが望ましい。たとえば、骨粗鬆症を患っているヒトを治療するための式(I)で示される化合物の有効量は、一般的には、1日あたり0.1〜100mg/kg(レシピエント(哺乳動物)の体重)の範囲内であることが望ましい。より一般的には、有効量は、1日間あたり1〜10mg/kg(体重)の範囲内であることが望ましい。したがって、70kgの成体哺乳動物の場合、1日あたりの実際量は、通常、70〜700mgであろう。この量は、1日1回の用量でまたは合計一日用量が同じになるように1日何回か(たとえば、2、3、4、5回、もしくはそれ以上)のサブ用量で、投与することが可能である。当該化合物の塩、溶媒和物、または生理学的機能性誘導体の有効量は、式(I)で示される化合物自体の有効量に対する比率として決定可能である。エストロゲンにより媒介される本明細書中で参照される他の病状を治療する場合にも、類似の投与量が適切であろう。

医薬製剤は、単位用量あたり所定量の活性成分を含有する単位製剤として提供しうる。そのような単位は、たとえば、治療対象の症状、投与経路、ならびに患者の年齢、体重、および症状に応じて、0.5mg〜1gの式(I)で示される化合物を含有しうるが、ただし、これに限定されるものではない。好ましい単位製剤は、先に本明細書中に列挙した1日の用量もしくはサブ用量または適切なその部分用量の活性成分を含有するものである。そのような医薬製剤は、製薬技術分野で周知の方法のいずれかにより調製可能である。

医薬製剤は、経口(頬腔内もしくは舌下を含む)経路、経直腸経路、経鼻経路、局所(頬腔内、舌下、もしくは経皮を含む)経路、経膣経路、または非経口(皮下、筋肉内、静脈内、もしくは皮内を含む)経路などの任意の適切な経路による投与に適合化させることが可能である。そのような製剤は、製薬技術分野で公知の任意の方法により、たとえば、活性成分を担体(複数種可)または賦形剤(複数種可)と一体化させることにより、調製可能である。

経口投与に適合化される医薬製剤は、カプセル剤もしくは錠剤；粉末剤もしくは顆粒剤；溶液剤もしくはサスペンジョン剤(それぞれ、水性もしくは非水性の液体を有する)；可食性のフォーム剤もしくはホイップ剤；または水中油型液状エマルジョン剤もしくは油中水型液状エマルジョン剤のような個別単位として提供しうる。たとえば、錠剤またはカプセル剤の形態で経口投与に供する場合、活性薬剤成分を経口用の非毒性の製薬上許容される不活性担体(たとえば、エタノール、グリセロール、水など)と組み合わせることが可能である。一般的には、粉末剤は、本化合物を好適な微粉サイズに粉砕して適切な医薬担体(たとえば、デンプンやマンニトールなどの可食性炭水化物)と混合することにより調製される。風味剤、保存剤、分散剤、および着色剤を存在させることも可能である。

カプセル剤は、粉末混合物、液体混合物、またはサスペンジョン混合物を調製してゼラチンまたはなんらかの他の適切なシェル材料でカプセル化することにより調製される。カプセル化の前に、流動促進剤および滑沢剤(たとえば、コロイドシリカ、タルク、マグネシウムステアレート、カルシウムステアレート、または固体ポリエチレングリコール)を混合物に添加することが可能である。カプセルが摂取されたときの医薬の利用可能性を改善すべく、崩壊剤または可溶化剤(たとえば、寒天、炭酸カルシウム、または炭酸ナトリウム)を添加することも可能である。さらに、所望または所要の場合、好適な結合剤、滑沢剤、崩壊剤、および着色剤を混合物に組み込むことも可能である。好適な結合剤の例としては、デンプン、ゼラチン、天然の糖質(たとえば、グルコースまたはベータ-ラクトース)、コーン甘味料、天然および合成のガム(たとえば、アカシア、トラガカント、またはナトリウムアルギネート)、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。これらの製剤で有用な滑沢剤としては、たとえば、ナトリウムオレエート、ナトリウムステアレート、マグネシウムステアレート、ナトリウムベンゾエート、ナトリウムアセテート、塩化ナトリウムなどが挙げられる。崩壊剤としては、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。錠剤は、たとえば、粉末混合物を調製し、顆粒化またはスラッギングし、滑沢剤および崩壊剤を添加し、そして錠剤の形態にプレスすることにより、製剤化される。粉末混合物は、適切に細粒化された本化合物を以上に記載したような希釈剤または基剤と混合することにより調製可能である。任意成分としは、結合剤(たとえば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、またはポリビニルピロリドン)、溶解遅延剤(たとえば、パラフィン)、吸収促進剤(たとえば、第四級塩)、および/または吸収剤(たとえば、ベントナイト、カオリン、またはリン酸二カルシウム)が挙げられる。粉末混合物は、シロップ、デンプン糊、アカシア粘液、またはセルロース系材料もしくは高分子材料の溶液のような結合剤と共にスクリーンに圧入貫通させることにより湿式顆粒化が可能である。顆粒化の代替手段として、粉末混合物を錠剤機に通して処理すると、その結果、顆粒に破壊される不完全に成形されたスラッグが得られる。錠剤成形ダイへの付着を回避するために、ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルク、または鉱油を添加することにより、顆粒を滑沢化させることが可能である。次に、滑沢化混合物を錠剤の形態に圧縮する。本発明に係る化合物を自由流動性不活性担体と組み合わせて、顆粒化工程やスラッギング工程に通すことなく錠剤の形態に直接圧縮することも可能である。シェラックのシーリングコート、糖質材料または高分子材料のコーティング、およびワックスの光沢コーティングよりなる透明または不透明な保護コーティングを提供することも可能である。異なる単位用量を区別するために、これらのコーティングに色素を添加することが可能である。

溶液剤、シロップ剤、およびエリキシル剤のような経口流体剤は、所与の量が所定量の化合物を含有するように投与単位製剤として調製可能である。シロップ剤は、たとえば、好適に風味付けされた水溶液に本化合物を溶解させることにより調製可能であり、一方、エリキシル剤は、非毒性アルコール性媒体を用いて調製可能である。サスペンジョン剤は、一般的には、非毒性媒体中に本化合物を分散させることにより製剤化可能である。可溶化剤および乳化剤(たとえば、エトキシル化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエーテル)、保存剤；風味添加剤(たとえばペパーミント油)、または天然甘味剤、サッカリン、もしくは他の人工甘味剤；などを添加することも可能である。

適切であれば、経口投与に供される投与単位製剤をマイクロカプセル化することが可能である。放出を遅延または持続させるために、たとえば、微粒子状材料をポリマー、ワックスなどでコーティングするかまたはその中に埋め込むことにより、製剤を調製することも可能である。

式(I)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体は、小さい単ラメラ小胞、大きい単ラメラ小胞、および多重ラメラ小胞のようなリポソーム送達システムの形態で投与することも可能である。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、またはホスファチジルコリンのようなさまざまなホスホリピドから形成可能である。

式(I)で示される化合物ならびにその塩、溶媒和物、および生理学的機能性誘導体は、本化合物分子が結合される個別の担体としてモノクロナール抗体を用いることにより送達することも可能である。本化合物はまた、ターゲッティング可能な薬剤担体としての可溶性ポリマーと組み合わせることも可能である。そのようなポリマーとしては、ポリビニルピロリドン(PVP)、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルトアミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリシンを挙げることができる。さらに、本化合物は、薬剤の制御放出を達成するのに有用なクラスの生分解性ポリマー；たとえば、ポリ乳酸、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋型または両親媒性のブロックコポリマーに結合させることも可能である。

経皮投与に適合化される医薬製剤は、長期間にわたりレシピエントの表皮と十分に接触した状態に保持されるように意図された個別の貼付剤として提供可能である。たとえば、活性成分は、Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)(そのような送達システムに関して、参照により本明細書に組み入れられるものとする)に概説されているようなイオントフォレシスによりパッチから送達することが可能である。

局所投与に適合化される医薬製剤は、軟膏剤、クリーム剤、サスペンジョン剤、ローション剤、粉末剤、溶液剤、ペースト剤、ゲル剤、スプレー剤、エアロゾル剤、または油剤として製剤化可能である。

眼または他の外部組織(たとえば、口および皮膚)の治療に供する場合、製剤は、局所用の軟膏剤またはクリーム剤として適用可能である。軟膏剤として製剤化する場合、活性成分は、パラフィン系軟膏基剤または水混和性軟膏基剤のいずれかと併用可能である。他の選択肢として、活性成分は、水中油型クリーム基剤または油中水型基剤を用いてクリーム剤として製剤化可能である。眼への局所投与に適合化される医薬製剤としては、活性成分が好適な担体とくに水性溶媒に溶解または懸濁される点眼剤が挙げられる。口内の局所投与に適合化される医薬製剤としては、ロゼンジ剤、トローチ剤(pastilles)、および洗口剤が挙げられる。

経鼻投与に適合化される医薬製剤としては、担体が固体である場合、たとえば20〜500ミクロンの範囲内の粒子サイズを有する粗粉末剤が挙げられる。粉末剤は、鼻呼吸する方法で、すなわち、鼻のすぐ近くに保持された粉末剤の容器から鼻道を介して迅速な吸入を行うことにより、投与される。経鼻スプレー剤または点鼻剤として投与に供される、担体が液体である好適な製剤としては、活性成分の水性または油性の溶液剤が挙げられる。

吸入による投与に適合化される医薬製剤としては、種々のタイプの定量噴霧式加圧エアロゾルネブライザーまたはインサフレーターを利用することにより生成されうる微粉粒子のダスト剤またはミスト剤が挙げられる。

経直腸投与に適合化される医薬製剤は、坐剤としてまたは浣腸剤として提供可能である。

経膣投与に適合化される医薬製剤は、膣坐剤、タンポン剤、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、またはスプレー製剤として提供可能である。

非経口投与に適合化される医薬製剤としては、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を対象のレシピエントの血液と等張化させる溶質を含有しうる水性および非水性の無菌注射溶液剤;ならびに懸濁化剤および粘稠化剤を含みうる水性および非水性の無菌サスペンジョン剤が挙げられる。製剤は、単位用量またはマルチ用量の容器(たとえば、密封されたアンプルおよびバイアル)に入れて提供可能であり、そして使用直前に無菌液体担体(たとえば注射用水)の添加だけを必要とするフリーズドライ(凍結乾燥)状態で保存することが可能である。即時注射用の溶液剤およびサスペンジョン剤は、無菌の粉末剤、顆粒剤、および錠剤から調製可能である。

先に特記した成分に加えて、製剤は、該当する製剤タイプを考慮して当技術分野で慣用される他の作用剤を含みうる。たとえば、経口投与に好適な製剤は、風味剤を含みうる。

本発明に係る化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物、およびその生理学的機能性誘導体は、本明細書に記載の病状を治療するために、単独でまたは他の治療剤と併用して利用可能である。たとえば、骨粗鬆症の治療では、他の骨粗鬆症治療剤との併用が想定される。したがって、本発明に係る骨粗鬆症併用療法は、少なくとも1種の式(I)で示される化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体の投与と、少なくとも1種の他の骨粗鬆症治療方法の使用と、を含む。好ましくは、本発明に係る併用療法は、少なくとも1種の式(I)で示される化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体と、少なくとも1種の他の骨粗鬆症治療剤(たとえば骨形成剤)と、の投与を含む。式(I)で示される化合物(複数種可)および他の医薬活性剤(複数種可)は、一緒にまたは個別に投与可能であり、個別に投与する場合、投与は、同時にまたは任意の順序で逐次的に行われうる。式(I)で示される化合物(複数種可)および他の医薬活性剤(複数種可)の量ならびに投与の相対的タイミングは、所望の併用治療効果が達成されるように選択されるであろう。式(I)で示される化合物、その塩、溶媒和物、または生理学的機能性誘導体と、他の骨粗鬆症治療剤と、の併用投与は、(1)各化合物を含む単一の医薬組成物；または(2)それぞれが化合物の一方を含む個別の医薬組成物；の状態で併行して投与することにより併用されるものであってもよい。他の選択肢として、併用は、一方の治療剤を最初に投与し他方(複数種可)を続いて投与するかまたはその逆の順序で投与する逐次的な方法で個別に投与するものであってもよい。そのような逐次投与は、時間間隔が短かくてもよいし時間間隔が長くてもよい。

本発明に係る化合物ならびにそれらの塩、溶媒和物、およびその生理学的機能性誘導体は、本明細書に記載の病状を治療するために、単独でまたは他の治療剤と併用して利用可能である。たとえば、骨の量、密度、または成長の減少の予防における本発明に係る化合物の使用に関して、他のアナボリック剤または骨粗鬆症治療剤との併用を行うことが可能である。したがって、一例として、本発明に係る骨粗鬆症併用療法は、少なくとも1種の本発明に係る化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体の投与と、少なくとも1種の他の骨粗鬆症療法の使用と、を含む。さらなる例として、本発明に係る併用療法は、少なくとも1種の本発明に係る化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的機能性誘導体と、少なくとも1種の他の骨粗鬆症治療剤(たとえば抗骨吸収剤)と、の投与を含む。本発明に係る化合物(複数種可)および他の医薬活性剤(複数種可)は、一緒にまたは個別に投与可能であり、個別に投与する場合、投与は、同時にまたは任意の順序で逐次的に行われうる。本化合物(複数種可)および作用剤(複数種可)の量ならびに投与の相対的タイミングは、所望の併用治療効果が達成されるように選択されるであろう。本発明に係る化合物(その塩、溶媒和物、または生理学的機能性誘導体を包含する)と、他の治療剤と、の併用投与は、(1)両化合物含む単一の医薬組成物；または(2)それぞれが化合物の一方を含む個別の医薬組成物；の状態で併行して投与することにより併用されるものであってもよい。他の選択肢として、併用は、一方の治療剤を最初に投与し他方を次に投与するかまたはその逆の順序で投与する逐次的な方法で個別に投与するものであってもよい。そのような逐次投与は、時間間隔が短かくてもよいし時間間隔が長くてもよい。

記載のごとく、可能性のある追加の骨粗鬆症治療剤の1つは、骨形成(アナボリック)剤である。骨形成剤は、抗吸収剤を用いて達成しうるよりも大きいパラメーターの増大(たとえば、骨ミネラル密度の増大)を引き起こしうる。場合により、そのようなアナボリック剤は、骨梁連結性を増大させて骨の構造完全性を高めることが可能である。

他の可能性のある療法の併用としては、他の本発明に係る化合物、増殖促進剤、成長ホルモン分泌促進剤、成長ホルモン放出因子およびその類似体、成長ホルモンおよびその類似体、ソマトメジン、アルファ-アドレナリン作動性アゴニスト、セロトニン5-HT_Dアゴニスト、選択的セロトニン再取込み阻害剤、ソマトスタチンもしくはその放出を阻害する作用剤、5-α-レダクターゼ阻害剤、アロマターゼ阻害剤、GnRH阻害剤、副甲状腺ホルモン、ビスホスホネート、エストロゲン、テストステロン、SERM、プロゲステロンレセプターアゴニスト、ならびに/または核ホルモンレセプターの他のモジュレーターと併用される本発明に係る化合物が挙げられる。

本発明に係る化合物は、さまざまな障害および病状の治療に使用しうるので、本発明に係る化合物は、それらの障害または病状の治療または予防に有用なさまざまな他の好適な治療剤と併用することが可能である。例としては、抗糖尿病剤、抗骨粗鬆症剤、抗肥満剤、抗炎症剤、抗不安剤、抗鬱剤、抗高血圧剤、抗血小板剤、抗血栓剤および血栓溶解剤、強心配糖体、コレステロール低下剤または脂質低下剤、ミネラルコルチコイドレセプターアンタゴニスト、ホスホジエステラーゼ阻害剤、キナーゼ阻害剤、甲状腺様作用剤、アナボリック剤、ウイルス療法、認知障害治療、睡眠障害治療、性機能不全治療、避妊剤、細胞傷害剤、放射線療法、抗増殖剤、および抗腫瘍剤と本発明との併用が挙げられるが、これらに限定されるものではない。このほかに、本発明に係る化合物は、アミノ酸、トリグリセリド、ビタミン、ミネラル、クレアチン、リポ酸(piloic acid)、カルニチン、または補酵素Q10のような栄養補助剤と併用可能である。

本発明の態様は、骨粗鬆症、骨無機質脱落および/または骨の量、密度、もしくは成長の減少の予防、骨関節炎、骨折の修復および治癒の促進、関節置換術における治癒の促進、歯周病、歯の修復もしくは成長の促進、パジェット病、骨軟骨異形成症、筋肉疲労、筋肉の強さおよび機能の維持および増強、虚弱もしくは加齢性機能低下(「ARFD」)、筋減少症、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛、急性疲労症候群、創傷治癒の促進、感覚機能の維持、慢性肝疾患、AIDS、無重量感、火傷および外傷の回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、肥満症、摂食障害(悪液質もしくは老化に関連する食欲不振を包含する)、高コルチゾール症およびクッシング症候群、心臓血管疾患もしくは心機能不全、鬱血性心不全、高血圧、乳癌、悪性腫瘍細胞(乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ系、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸、および前立腺を包含する)、前立腺肥大症、多毛症、座瘡、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、貧血、高多毛症、前立腺の腺腫および新形成、高インスリン血症、インスリン抵抗症、糖尿病、症候群X、異脂肪血症、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、性欲亢進、性機能不全、鬱病、抑鬱症状、神経過敏症、被刺激性、ストレス、精神的エネルギー低下および低自尊心、認知機能の改善、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症の抑制、月経前症候群、避妊、子宮類繊維疾患および/もしくは大動脈平滑筋細胞増殖、膣乾燥症、掻痒症、性交疼痛、排尿障害、頻尿症、尿路感染症、高コレステロール血症、高脂血症、末梢血管疾患、再狭窄、血管痙攣、免疫応答に起因する血管壁損傷、アルツハイマー病、骨疾患、老化、炎症、リウマチ様関節炎、呼吸器疾患、気腫、再灌流傷害、ウイルス性肝炎、結核、乾癬、筋萎縮性側索硬化症、発作、CNS外傷、痴呆、神経変性、乳房痛および月経困難症、閉経期もしくは閉経後の障害、血管運動性症状、泌尿生殖器もしくは外陰腟の萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能不全、性欲の増強、機能減退性性障害、性的興奮障害の治療、オルガスムの頻度および強さの増大、膣痙、骨減少症、子宮内膜症、BPH(良性前立腺肥大症)、自己免疫疾患、橋本甲状腺炎、SLE(全身性紅斑性狼瘡)、重症筋無力症、虚血心筋の再灌流損傷など(ただし、これらに限定されるものではない)のさまざまな障害を治療または予防するための本発明に係る化合物の使用である。

とくに、本発明に係る化合物は、単独または他の作用剤との併用のいずれにおいても、閉経期もしくは閉経後の障害、血管運動性症状、泌尿生殖器もしくは外陰腟の萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能不全、乳癌、抑鬱症状、糖尿病、骨無機質脱落の治療、ならびに骨粗鬆症の治療および/または予防に有用であると考えられる。

本発明に係る化合物は、さまざまな方法により調製可能である。例示的な一般的合成法を以下に明記し、次に、本発明に係る特定の化合物を実施例で調製する。

以下に記載の実施例のいずれにおいても、所要により、合成化学の一般的原理に従って、感受性基または反応性基に対して保護基を利用する。保護基は、有機合成の標準的な方法に従って操作される(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons(保護基に関して、参照により組み入れられるものとする))。これらの基は、当業者に自明な方法を用いて、化合物合成の都合のよい段階で除去される。方法の選択ならびにそれらを実施するときの反応条件および順序は、式(I)で示される化合物の調製に矛盾しないものとする。

当業者であれば、式(I)で示される化合物に立体中心が存在するかわかるであろう。したがって、本発明は、可能性のある立体異性体をすべて包含し、ラセミ化合物だけでなく個々のエナンチオマーをも包含する。化合物が単一のエナンチオマーであることが望まれる場合、立体特異的合成により、最終生成物もしくは任意の便利な中間体を分割することにより、または当技術分野で公知のキラルクロマトグラフィー法により、それを取得することが可能である。最終生成物、中間体、または出発物質の分割は、当技術分野で公知の任意の好適な方法により行うことが可能である。たとえば、Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)(立体化学に関して、参照により組み入れられるものとする)を参照されたい。

略号
これらのプロセス、スキーム、および実施例で用いられる記号および規約は、本明細書中で使用する場合、現代の科学文献、たとえば、the Journal of the American Chemical Societyまたはthe Journal of Biological Chemistryで用いられているものと一致する。とくに、実施例中でおよび明細書全体にわたり、次の略号を用いることがある。

g(グラム)； mg(ミリグラム)；
L(リットル)； mL(ミリリットル)；
μL(マイクロリットル)； psi(ポンド毎平方インチ)；
M(モル)； mM(ミリモル)；
Hz(ヘルツ)； MHz(メガヘルツ)；
mol(モル)； mmol(ミリモル)；
RT(室温)；
min(分)； h(時間)；
mp(融点)； TLC(薄層クロマトグラフィー)；
Tr(保持時間)； RP(逆相)；
TEA(トリエチルアミン)； TFA(トリフルオロ酢酸)；
TFAA(無水トリフルオロ酢酸)； THF(テトラヒドロフラン)；
CDCl₃(重水素化クロロホルム)； CD₃OD(重水素化メタノール)；
SiO₂(シリカ)； BCl₃(塩化ホウ素)；
H₂O₂(過酸化水素)； H₂SO₄(硫酸)；
DMSO(ジメチルスルホキシド)； EtOAc(エチルアセテート)；
HCl(塩酸)； CH₂Cl₂(エチレンクロリド)；
LiAlH₄(水素化リチウムアルミニウム)； CHCl₃(クロロホルム)；
DME(1,2-ジメトキシエタン)； DMF(N,N-ジメチルホルムアミド)；
HOAc(酢酸)； BOC(tert-ブチルオキシカルボニル)；
n-BuLi(n-ブチルリチウム)； LiOH(水酸化リチウム)；
Ac(アセチル)； atm(気圧)；
TBS(t-ブチルジメチルシリル)； DMAP(4-ジメチルアミノピリジン)；
NaHCO₃(重炭酸ナトリウム)； Me(メチル)；
Et(エチル)； EtOH(エタノール)；
MeOH(メタノール)； DMAc(ジメチルアセトアミド)
tBu(tert-ブチル)； PtO₂(二酸化白金)。

とくに指示がないかぎり、温度はすべて、℃(摂氏度)単位で表される。反応はすべて、とくに記載がないかぎり、不活性雰囲気下、室温で行った。

¹H NMRスペクトルは、Varian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400装置、またはGeneral Electric QE-300を用いて記録された。化学シフトは、百万分率(ppm,δ単位)で表される。結合定数は、ヘルツ(Hz)単位である。分裂パターンは、見掛けの多重度を示し、s(一重線)、d(二重線)、t(三重線)、q(四重線)、m(多重線)、またはbr(広幅)として記されている。

条件Iまたは条件IIのいずれかを用いてMicromass Quattro Micro QAA075 LC/MSにより化合物を分析した(以下参照)。各化合物ごとに保持時間を記録した。

条件I：カラムは、Synergi Max-RP, 50×2.0mm, 4ミクロンカラムであり、4分間で85% H2O, 15% MeOHから100% MeOHに変化させ、最後に100% MeOHで2分間保持した。水は、0.1% v/vのギ酸を含有し、MeOHは、0.075% v/vのギ酸を含有する。3μLの溶液を注入し、流量は0.8ml/minであった。220nmから400nmまでDADスキャニングし、ポジティブモードとネガティブモードとの切換えを行って、エレクトロスプレーイオン化を利用して、Micromass Quattro Microにより、質量スペクトルを記録した。

条件II(GW870541X)：カラムは、Synergi Hydro-RP 50×2.0mm, 4ミクロンカラムであり、4分間で98% H2O, 2% MeOHから100% MeOHに変化させ、最後に100% MeOHで2分間保持した。水は、0.1% v/vのギ酸を含有し、MeOHは、0.075% v/vのギ酸を含有する。3μLの溶液を注入し、流量は0.8ml/minであった。220nmから400nmまでDADスキャニングし、ポジティブモードとネガティブモードとの切換えを行って、エレクトロスプレーイオン化を利用して、Micromass Quattro Microにより、質量スペクトルを記録した。

Phenomenex Luna C-18(2), 150×21.2mm, 5ミクロンカラムを用いて、Agilent 1100 HPLCにより、化合物を精製した；10分間にわたり10〜90% ACN/H2O/0.1% TFAの直線勾配で処理し、続いて、4分間の有機洗浄を行った。DADを254nmで使用し、流量は20mL/minであった。

スキーム1

アニリン1から出発して、式(I)で示される化合物を調製した(スキーム1)。必要とされるアニリンをアリール置換ジアルキルマロネートと高温で縮合させて、キノロン2を得た。オキシ塩化リン中で2からジクロロキノリン3に変換した後、(R³)₂ZnのNegishiカップリングおよびブロモフェノールまたはブロモチオフェノールによる置換を行うことにより、四環式中間体4を得た。4とエチルアクリレートとのHeckカップリングにより、5を供給した。R²=OMeである化合物の場合、三臭化ホウ素でメチルエーテルをアンマスキングして、アルコール生成物を提供することが可能である。アクリル酸生成物の場合、対応するエステルを水酸化ナトリウムで鹸化して、6のような生成物を得た。

以下の代表例に従って、6に関連付けられるアクリルアミド生成物を調製した。スキーム1に示される三臭化ホウ素条件を用いてアリールブロミド4を脱メチル化して、対応するヒドロキシキノリン7を与え、Heck条件[(Pd(OAc)₂、トリエチルアミン、アセトニトリル、150℃でマイクロ波照射]を用いてヒドロキシキノリン7をさまざまに置換されたアクリルアミド試薬とカップリングさせて、アクリルアミド生成物8を供給した(スキーム2)：
スキーム2

実施例1

4-[(7-ヒドロキシ-2-エチル-3-フェニル-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペン酸(スキーム1中、6a; R2 = 7-OH, R3 = Et, R4 = H)
A. 3-フェニル-4-ヒドロキシ-7-メトキシキノール-2-オン (2a)
3-アニシジン(5.37g, 44.8mmol)、ジエチル2-フェニルマロネート(10.57g, 44.8mmol)、およびジフェニルエーテル(50mL)の暗色の溶液を、還流冷却器を用いずに220℃で1時間加熱して、エタノールを蒸発させた。反応系を室温に冷却し、得られた灰色の沈殿を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させ、11.0gの2a(スキーム1中, R2=7-OMe, 収率92%)を得た：MS (M+H)⁺ 269.28。

B. 2,4-ジクロロ-3-フェニル-7-メトキシキノリン (3a)
2a(7.0g, 26.2mmol)およびオキシ塩化リン(30mL)のスラリーを110℃で2時間加熱し、室温に冷却し、冷蔵庫中に1時間貯蔵した。得られた混合物を氷冷された10%炭酸カリウム(50mL)中に徐々にデカントし、白色沈殿を供給した。沈澱を濾過し、10%炭酸カリウム(100mL)とEtOAc(150mL)との間で分配させた。この混合物を1時間攪拌し、濾過し、得られた白色の粉末を乾燥し、3a(7.3g, 収率91%)を得た：MS (M+H)⁺ 304.02。

C. 2-エチル-3-フェニル-4-(4-ブロモフェニルオキシ)-7-メトキシキノリン (4a)
THF(60mL)中の3a(2.99g, 9.83mmol)、炭酸カリウム(4.076g, 29.49mmol)、およびジクロロ[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロロメタン付加物(0.80g, 0.98mmol)の溶液に、ジエチル亜鉛(10mLの1.0Mヘキサン, 10.0mmol)を添加した。反応系を6時間にわたり加熱して還流させ、次に、周囲温度に冷却し、エバポレートした。反応系を飽和NH₄Cl溶液(50mL)中に注ぎ、EtOAc(3×40 ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、エバポレートした。シリカゲル-60を用いて中圧液体クロマトグラフィー(MPLC; EtOAc/ヘキサン)により粗製固体を精製し、2.64g(収率91%)の黄色の固体を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 8.10-8.07 (s, 1H), 7.57-7.45 (m, 4H), 7.38-7.34 (m, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.67-2.60 (q, 2H), 1.16-1.11 (t, 3H). MS (M+H)⁺ 298.07。

パイレックススクリューキャップチューブ(25×200mm)に、DMF(10mL)中の黄色の固体(1.18g, 3.97mmol)、水酸化ナトリウム(0.794g, 19.85mmol)、および4-ブロモフェノール(1.37g, 7.94mmol)を仕込んだ。反応系を24時間にわたり110℃に加熱し、次に、周囲温度に冷却した。反応系を水(20mL)中に注ぎ、EtOAc(3×20ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、エバポレートした。シリカゲル-60を用いて中圧液体クロマトグラフィー(MPLC; EtOAc/ヘキサン)により粗製固体を精製し、0.898g(収率52%)の灰白色の固体を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.76-7.73 (d, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 3H), 7.22-7.19 (d, 2H), 7.16-7.10 (m, 3H), 6.50-6.47 (d, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.85-2.78 (q, 2H), 1.25-1.20 (t, 3H). MS (M+H)⁺ 434.07。

D. エチル4-[(7-メトキシ-2-エチル-3-フェニル-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペノエート (5a)
CEMマイクロ波管に、ACN(5mL)中の4a(0.750g, 1.73mmol)、トリフェニルホスフィン(0.243g, 0.80mmol)、パラジウムアセテート(0.097g, 0.43mmol)、エチルアクリレート(0.56mL, 5.18mmol)、およびトリエチルアミン(0.73mL, 5.18mmol)を仕込んだ。反応系をマイクロ波(150 w, 30分間 150℃)にさらした。反応系をエバポレートし、水(10mL)中に注ぎ、EtOAc(3×10ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、エバポレートした。シリカゲル-60を用いて中圧液体クロマトグラフィー(MPLC; EtOAc/ヘキサン)により粗製固体を精製し、0.59g(収率76%)の黄色の固体を得た。¹H NMR (300 MHz, CDCl₃): δ 7.74-7.71 (d, 1H), 7.58-7.53 (d, 1H), 7.49-7.48 (d, 1H), 7.28-7.25 (m, 3H), 7.16-7.07 (m, 3H), 6.61-6.58 (d, 2H), 6.28-6.22 (d, 1H), 4.26-4.19 (q, 4H), 3.95 (s, 3H), 2.85-2.77 (q, 2H), 1.33-1.28 (t, 3H), 1.24-1.19 (t, 3H). MS (M+H)⁺ 454.19。

E. 4-[(7-ヒドロキシ-2-エチル-3-フェニル-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペン酸 (6a, 実施例1)
DCM(10mL)中の5a(0.300g, 0.65mmol)の溶液をMeOH/氷浴中で-20℃に冷却した。窒素下で、BBr₃を徐々に添加した(6mLの1.0M DCM, 6.0mmol)。3時間後、反応系を周囲温度に加温し(3時間)、MeOH(20mL)でクエンチした。反応系をエバポレートし、MeOH(20mL)でクエンチし、エバポレートし、粗製固体を得た。THF(5mL)中のこの粗製固体の溶液をパイレックスチューブ(16×125mm)に移し、NaOH(10.0mLの1.0M H₂O, 10.0mmol)を添加した。反応系を18時間にわたり50℃に加熱した。反応系をエバポレートし、水(10mL)中に注ぎ、1.0N HClでpH2に調整し、EtOAc(3×5ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、エバポレートした。シリカゲル-60を用いて中圧液体クロマトグラフィー(MPLC; EtOAc/ヘキサン)により粗製固体を精製し、0.043g(2工程で収率16%)の黄色の固体(6a)を得た。¹H NMR (300 MHz, DMSO-d₆): δ 7.59-7.49 (m, 3H), 7.44 (s, H), 7.36-7.25 (m, 6H), 7.09-7.06 (m, 1H), 6.72-6.69 (d, 2H), 6.36-6.31 (d, 1H), 2.71-2.63 (q, 2H), 1.17-1.12 (t, 3H). MS (M+H)⁺ 412.15. C26H21NO4。

実施例2

4-[(7-ヒドロキシ-2-エチル-3-フェニル-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペノアミド (8a, 実施例2)
CEMマイクロ波管に、ACN(2mL)中の7(0.040g, 0.095mmol)、トリフェニルホスフィン(0.0137g, 0.045mmol)、パラジウムアセテート(0.005g, 0.024mmol)、アクリルアミド(0.032g, 0.46mmol)、およびトリエチルアミン(0.0387mL, 0.29mmol)を仕込んだ。反応系をマイクロ波(150 w, 30分間 175℃)にさらした。反応系を濾過し、水(3mL)中に注ぎ、EtOAc(3×5ml)で抽出した。合わせた有機層をブライン(5mL)で洗浄し、MgSO4で脱水し、エバポレートした。高圧液体クロマトグラフィー(HPLC; ACN/H₂O)により粗製固体を精製し、0.021g(収率54%)の黄色の固体を得た。¹H NMR (300 MHz, CD₃OD): δ 7.75-7.72 (d, 1H), 7.40-7.29 (m, 7H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.12-7.08 (dd, 2H), 6.65-6.62 (d, 2H), 6.49-6.44 (d, 1H), 2.82-2.75 (q, 2H), 1.18-1.13 (t, 3H). MS (M+H)⁺ 411.16. C26H22N2O3。

実施例3

4-[(7-ヒドロキシ-2-エチル-3-フェニル-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペノ-N-イソプロピルアミド (実施例3)
実施例2に関して記載したように実施例3(0.0253g)を調製した: LC/MS rt 4.19分(条件I); MS (M+H)⁺ 453.55. C29H28N2O3。

実施例4

4-[(7-ヒドロキシ-2-エチル-3-フェニル-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペノ-N,N-ジメチルアミド (実施例4)
実施例2に関して記載したように実施例4(0.0174g)を調製した: LC/MS rt 3.45分(条件II); MS (M+H)⁺ 439.52. C28H26N2O3。

実施例5

4-[(7-ヒドロキシ-2-エチル-3-フェニル-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペノ-N-ピペリジンアミド (実施例5)
実施例2に関して記載したように実施例5(0.0268g)を調製した: LC/MS rt 3.77分(条件I); MS (M+H)⁺ 479.58. C31H30N2O3。

実施例6

4-[(7-ヒドロキシ-2-エチル-3-フェニル-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペノニトリル (実施例6)
実施例2に関して記載したように実施例6(0.0253g)を調製した: LC/MS rt 3.59分(条件I); MS (M+H)⁺ 393.46. C26H20N2O2。

実施例7

4-[(7-ヒドロキシ-2-エチル-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペノ-N-イソプロピルアミド (実施例7)
実施例2に関して記載したように実施例7(0.0141g)を調製した: LC/MS rt 3.96分(条件I); MS (M+H)⁺ 521.20. C30H27F3N2O3。

実施例8

4-[(7-ヒドロキシ-2-エチル-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペン酸 (実施例8)
実施例1に関して記載したように実施例8(0.0167g)を調製した: LC/MS rt 3.93分(条件I); MS (M+H)⁺ 480.45. C27H20F3NO4。

実施例9

4-[(7-ヒドロキシ-2-フェニル-3-フェニル-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペン酸 (実施例9)
実施例1に関して記載したように実施例9(0.0446g)を調製した: LC/MS rt 4.10分(条件I); MS (M+H)⁺ 460.51. C30H21NO4。

実施例10

3-[(7-ヒドロキシ-2-エチル-3-フェニル-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペン酸 (実施例10)
実施例2に関して記載したように3-ブロモフェノールおよび中間体3から実施例10(0.009g)を調製した: LC/MS rt 3.43分(条件I); MS (M+H)⁺ 412.56. C26H21NO4。

実施例11

4-[(7-ヒドロキシ-2-エチル-3-フェニル-4-キノリニル)チオフェニル]-2-プロペノアミド (実施例11)
実施例2に関して記載したように実施例11(0.016g)を調製した: LC/MS rt 3.31分(条件I); MS (M+H)⁺ 428.12. C26H21NO2S。

生物学的データ
タンパク質の調製：
複数のクローニング領域にKpnIおよびBamHI制限部位を含有するように改変されたpGEX-2Tベクター中に、ERαとERβの両方のリガンド結合ドメインをサブクローニングした。適切な発現プラスミドをBL21(DE3)pLYS Sコンピテント細胞にトランスフォームすることにより、GST-hERαおよびGST-hERβタンパク質を作製した。0.1mg/mlのアンピシリンおよび0.033mg/mlのクロラムフェニコールを有する標準的Luria-Bertani (LB)ブロスを含有する液体培養物を0.5〜1.0のOD600になるまで37℃で増殖させ、次に、2〜3時間かけてIPTGで誘導した。細胞を遠心分離により捕集し、溶解緩衝液(50 mM Tris pH 7.9; 250 mM KCl; 1% Triton X-100; 10 mM DTT; 1 mM PMSF)中に再懸濁させた。次に、完全に凍結されるまで、溶解物をドライアイス上に配置した。凍結された溶解物を解凍し、Beckman TL-100遠心分離機を用いて、TLA 100.2ローター中、80K rpm、4℃で、20分間遠心分離した。上清を保持し、10%の最終濃度になるようにグリセロールを添加した。BioRad Protein Assay Reagentを用いて、上清のタンパク質含有率を定量した。次に、結合アッセイで使用されるまで、タンパク質を-80℃で貯蔵した。

競合結合アッセイ：
ポリリシン被覆イットリウムシリケートSPAビーズ(Amersham #RPNQ 0010)を、1g/60mlの濃度になるように、アッセイ緩衝液[2mM EDTA, 50mM NaCl, 1mM DTT, 2mM CHAPS, 10%グリセロールを含有する10mMリン酸カリウム緩衝液pH7.0]中に再懸濁させる。次に、30μl(0.5mg)のSPAビーズをPackard OptiPlate (Packard 6005190, Packard Instruments, Meriden, CT)の各ウェルに添加する。ERαまたはERβタンパク質を適切な濃度(0.5〜10μgの全タンパク質および1nM[3H]エストラジオールを用いてタンパク質曲線を作成し、放射性リガンドを枯渇させないタンパク質濃度を選択することにより、各タンパク質調製物で経験的に決定する)に希釈し、30μlアリコートとして各ウェルに添加する。1nMの最終アッセイ濃度を与えるように、[2, 4, 6, 7, 16, 17-3H(N)]-エストラジオールを30μlのアリコートとして添加する。100μlの最終体積を与えるように、10μlの試験化合物溶液(典型的には、10% DMSO(溶媒として)中)、試験化合物を含有しない溶媒(全結合Tを決定するため)、または17-b-エストラジオールを100μMで含有する溶媒(非特異的結合NSを決定するため)のいずれかを最後にプレートに添加する。プレートを激しく2時間振盪し、次に、トリチウムイットリウムシリケートSPAビーズを計数するためのプロトコルを用いてPackard TopCountにより計数する。標準的な方法によりデータ解析を行った。結合%=100*((試験-NS)/(T-NS))の式を用いて、各試験化合物の各濃度で結合%を算出した。結合%を濃度に対してプロットし、非線形回帰を用いてカーブフィッティングを行った。

飽和結合アッセイ：
競合アッセイと同じようにして、飽和結合アッセイを行った。10μM 17-b-エストラジオールを用いて非特異的結合を規定し、12点飽和曲線を作成することにより、解離定数(Kd)を決定した。最終濃度が0.1〜100nMの範囲内になるように、[2, 4, 6, 7, 16, 17-3H(N)]-エストラジオールを添加した。

試験化合物は、遊離形態または塩形態で利用される。

研究はすべて、実験動物管理の原則(NIH publication No. 85-23, 1985年改訂)および動物の使用に関するGlaxoSmithKlineの指針に適合するものであった。

本発明の特定の実施形態について詳細に例示および説明を行ってきたが、本発明はそれらに限定されるものではない。以上の好ましい実施形態の詳細な説明は、例示を目的として提示されたものにすぎず、本発明をなんら制限するものとみなされるべきものではない。当業者であれば、変更形態は自明であろう。また、本発明の精神から逸脱することのない変更形態はすべて、添付の特許請求の範囲内に含まれるものとみなされる。

Claims

式I：

〔式中、
R¹は、-CH=CH-R⁵であり；
R⁵は、-CN、-C(O)OH、-C(O)-N(R⁶)(R⁷)であり；
R⁶およびR⁷は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリールであるか；または
R⁶およびR⁷は、それらが結合している窒素原子と一緒になって3〜7員の環(ただし、該環は、場合により置換されていてもよい)を形成していてもよく；
各R²は、独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アラルキルスルホニルオキシ、またはアシルオキシであり；
nは、1または2であり；
R³は、水素、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシ、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、またはヘテロアラルキルであり；
Xは、-O-、-S-、-S(O)-、または-S(O)₂-であり；
各R⁴は、独立して、水素、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、アラルキルオキシカルボニルオキシ、アルキルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、アラルキルスルホニルオキシ、またはアシルオキシであり；そして
mは、1または2である〕
で示される化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは製薬上許容される誘導体。
R⁵が-C(O)OHであり、しかも製薬上許容される誘導体がエステル(ただし、R⁵は-C(O)OR⁸でありかつR⁸はアルキルまたはアラルキルである)である場合をさらに包含する、請求項１に記載の化合物。
R⁵が、-C(O)OH、-C(O)NH₂、-C(O)NH(アルキル)、-C(O)N(アルキル)₂、-C(O)-ピペリジニル、または-CNである、請求項１に記載の化合物。
XがOまたはSである、請求項１に記載の化合物。
XがOである、請求項４に記載の化合物。
nが1であり、かつR²が、ヒドロキシル、アルコキシ、またはアラルキルオキシである、請求項１に記載の化合物。
R²が、示されたキノリン環の7位に置換されたヒドロキシである、請求項６に記載の化合物。
R³が、アルキル、ヒドロキシル、アラルキルオキシ、ハロアルキルスルホニルオキシ、またはアリールである、請求項１に記載の化合物。
R³が、C₁〜C₆アルキルまたはフェニルである、請求項８に記載の化合物。
R³がエチルである、請求項９に記載の化合物。
mが1でありかつR⁴が水素である、請求項１に記載の化合物。
mが1でありかつR⁴がハロアルキルである、請求項１に記載の化合物。
R⁴が-CF₃でありかつ示されたフェニル環の3位で置換されている、請求項１２に記載の化合物。
4-[(7-ヒドロキシ-2-エチル-3-フェニル-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペン酸；
4-[(7-ヒドロキシ-2-エチル-3-フェニル-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペノアミド；
4-[(7-ヒドロキシ-2-エチル-3-フェニル-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペノ-N-イソプロピルアミド；
4-[(7-ヒドロキシ-2-エチル-3-フェニル-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペノ-N,N-ジメチルアミド；
4-[(7-ヒドロキシ-2-エチル-3-フェニル-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペノ-N-ピペリジンアミド；
4-[(7-ヒドロキシ-2-エチル-3-フェニル-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペノニトリル；
4-[(7-ヒドロキシ-2-エチル-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペノ-N-イソプロピルアミド；
4-[(7-ヒドロキシ-2-エチル-3-(3-トリフルオロメチルフェニル)-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペン酸；
4-[(7-ヒドロキシ-2-フェニル-3-フェニル-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペン酸；
3-[(7-ヒドロキシ-2-エチル-3-フェニル-4-キノリニル)オキシフェニル]-2-プロペン酸；および
4-[(7-ヒドロキシ-2-エチル-3-フェニル-4-キノリニル)チオフェニル]-2-プロペノアミド；
よりなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
実質的に実施例のいずれか1つに関して記載されたとおりの請求項１に記載の化合物。
請求項１〜１４のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
製薬上許容される賦形剤、担体、希釈剤、またはそれらの混合物をさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
選択的エストロゲンレセプターモジュレーションに応答する疾患、障害、病状、または副作用の予防または治療に使用するための、請求項１〜１４のいずれか1項に記載の化合物。
骨粗鬆症、骨無機質脱落、骨の量、密度もしくは成長の減少、骨関節炎、骨折の修復および治癒の促進、関節置換術における治癒の促進、歯周病、歯の修復もしくは成長の促進、パジェット病、骨軟骨異形成症、筋肉疲労、筋肉の強さおよび機能の維持および増強、虚弱もしくは加齢性機能低下(「ARFD」)、筋減少症、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛、急性疲労症候群、創傷治癒の促進、感覚機能の維持、慢性肝疾患、AIDS、無重量感、火傷および外傷の回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、肥満症、悪液質もしくは老化に関連する食欲不振を包含する摂食障害、高コルチゾール症およびクッシング症候群、心臓血管疾患もしくは心機能不全、鬱血性心不全、高血圧、乳癌、乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ系、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸および前立腺を包含する悪性腫瘍細胞、前立腺肥大症、多毛症、座瘡、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、貧血、高多毛症、前立腺の腺腫および新形成、高インスリン血症、インスリン抵抗症、糖尿病、症候群X、異脂肪血症、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、性欲亢進、性機能不全、鬱病、抑鬱症状、神経過敏症、被刺激性、ストレス、精神的エネルギー低下および低自尊心、認知機能の改善、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症の抑制、月経前症候群、避妊、子宮類繊維疾患および/もしくは大動脈平滑筋細胞増殖、膣乾燥症、掻痒症、性交疼痛、排尿障害、頻尿症、尿路感染症、高コレステロール血症、高脂血症、末梢血管疾患、再狭窄、血管痙攣、免疫応答に起因する血管壁損傷、アルツハイマー病、骨疾患、老化、炎症、リウマチ様関節炎、呼吸器疾患、気腫、再灌流傷害、ウイルス性肝炎、結核、乾癬、筋萎縮性側索硬化症、発作、CNS外傷、痴呆、神経変性、乳房痛および月経困難症、閉経期もしくは閉経後の障害、血管運動性症状、泌尿生殖器もしくは外陰腟の萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能不全、性欲の増強、機能減退性性障害、性的興奮障害の治療、オルガスムの頻度および強さの増大、膣痙、骨減少症、子宮内膜症、BPH(良性前立腺肥大症)、自己免疫疾患、橋本甲状腺炎、SLE(全身性紅斑性狼瘡)、重症筋無力症、または虚血心筋の再灌流損傷の予防または治療に使用するための、請求項１〜１４のいずれか1項に記載の化合物。
前記使用が、閉経期もしくは閉経後の障害、血管運動性症状、泌尿生殖器もしくは外陰腟の萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能不全、乳癌、抑鬱症状、糖尿病、骨無機質脱落および/もしくは骨粗鬆症、骨粗鬆症、心臓血管疾患、乳癌、子宮癌、前立腺癌、異脂肪血症、閉経期血管運動性病状、中枢神経系の症状および障害、前立腺肥大、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、子宮類繊維疾患、大動脈平滑筋細胞増殖、または子宮内膜症に関連する、請求項１９に記載の化合物。
選択的エストロゲンレセプターモジュレーションに応答する疾患、障害、病状、または副作用の予防または治療に使用するための医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか1項に記載の化合物の使用。
骨粗鬆症、骨無機質脱落、骨の量、密度、もしくは成長の減少、骨関節炎、骨折の修復および治癒の促進、関節置換術における治癒の促進、歯周病、歯の修復もしくは成長の促進、パジェット病、骨軟骨異形成症、筋肉疲労、筋肉の強さおよび機能の維持および増強、虚弱もしくは加齢性機能低下(「ARFD」)、筋減少症、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛、急性疲労症候群、創傷治癒の促進、感覚機能の維持、慢性肝疾患、AIDS、無重量感、火傷および外傷の回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、肥満症、悪液質もしくは老化に関連する食欲不振を包含する摂食障害、高コルチゾール症およびクッシング症候群、心臓血管疾患もしくは心機能不全、鬱血性心不全、高血圧、乳癌、乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ系、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸および前立腺を包含する悪性腫瘍細胞、前立腺肥大症、多毛症、座瘡、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、貧血、高多毛症、前立腺の腺腫および新形成、高インスリン血症、インスリン抵抗症、糖尿病、症候群X、異脂肪血症、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、性欲亢進、性機能不全、鬱病、抑鬱症状、神経過敏症、被刺激性、ストレス、精神的エネルギー低下および低自尊心、認知機能の改善、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症の抑制、月経前症候群、避妊、子宮類繊維疾患および/もしくは大動脈平滑筋細胞増殖、膣乾燥症、掻痒症、性交疼痛、排尿障害、頻尿症、尿路感染症、高コレステロール血症、高脂血症、末梢血管疾患、再狭窄、血管痙攣、免疫応答に起因する血管壁損傷、アルツハイマー病、骨疾患、老化、炎症、リウマチ様関節炎、呼吸器疾患、気腫、再灌流傷害、ウイルス性肝炎、結核、乾癬、筋萎縮性側索硬化症、発作、CNS外傷、痴呆、神経変性、乳房痛および月経困難症、閉経期もしくは閉経後の障害、血管運動性症状、泌尿生殖器もしくは外陰腟の萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能不全、性欲の増強、機能減退性性障害、性的興奮障害の治療、オルガスムの頻度および強さの増大、膣痙、骨減少症、子宮内膜症、BPH(良性前立腺肥大症)、自己免疫疾患、橋本甲状腺炎、SLE(全身性紅斑性狼瘡)、重症筋無力症、または虚血心筋の再灌流損傷の予防または治療に使用するための医薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか1項に記載の化合物の使用。
前記疾患、障害、病状、または副作用が、閉経期もしくは閉経後の障害、血管運動性症状、泌尿生殖器もしくは外陰腟の萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能不全、乳癌、抑鬱症状、糖尿病、骨無機質脱落および/もしくは骨粗鬆症、骨粗鬆症、心臓血管疾患、乳癌、子宮癌、前立腺癌、異脂肪血症、閉経期血管運動性病状、中枢神経系の症状および障害、前立腺肥大、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、子宮類繊維疾患、大動脈平滑筋細胞増殖、または子宮内膜症である、請求項２２に記載の使用。
哺乳動物において選択的エストロゲンレセプターモジュレーションに応答する組織、系、動物、またはヒトの生物学的または医学的な応答を誘発する方法であって、そのような治療を必要とする該組織、系、動物、またはヒトに有効量の請求項１〜１４のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
哺乳動物において選択的エストロゲンレセプターモジュレーションに応答する疾患、障害、病状、または副作用の進行の治療、治癒、予防、改善、または減少を行う方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療上有効な量の請求項１〜１４のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
哺乳動物において、骨粗鬆症、骨無機質脱落、骨の量、密度、もしくは成長の減少、骨関節炎、骨折の修復および治癒の促進、関節置換術における治癒の促進、歯周病、歯の修復もしくは成長の促進、パジェット病、骨軟骨異形成症、筋肉疲労、筋肉の強さおよび機能の維持および増強、虚弱もしくは加齢性機能低下(「ARFD」)、筋減少症、慢性疲労症候群、慢性筋肉痛、急性疲労症候群、創傷治癒の促進、感覚機能の維持、慢性肝疾患、AIDS、無重量感、火傷および外傷の回復、血小板減少症、短腸症候群、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、クローン病および潰瘍性大腸炎、肥満症、悪液質もしくは老化に関連する食欲不振を包含する摂食障害、高コルチゾール症およびクッシング症候群、心臓血管疾患もしくは心機能不全、鬱血性心不全、高血圧、乳癌、乳房、脳、皮膚、卵巣、膀胱、リンパ系、肝臓、腎臓、子宮、膵臓、子宮内膜、肺、結腸および前立腺を包含する悪性腫瘍細胞、前立腺肥大症、多毛症、座瘡、脂漏症、アンドロゲン性脱毛症、貧血、高多毛症、前立腺の腺腫および新形成、高インスリン血症、インスリン抵抗症、糖尿病、症候群X、異脂肪血症、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、性欲亢進、性機能不全、鬱病、抑鬱症状、神経過敏症、被刺激性、ストレス、精神的エネルギー低下および低自尊心、認知機能の改善、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣症候群、子癇前症の抑制、月経前症候群、避妊、子宮類繊維疾患および/もしくは大動脈平滑筋細胞増殖、膣乾燥症、掻痒症、性交疼痛、排尿障害、頻尿症、尿路感染症、高コレステロール血症、高脂血症、末梢血管疾患、再狭窄、血管痙攣、免疫応答に起因する血管壁損傷、アルツハイマー病、骨疾患、老化、炎症、リウマチ様関節炎、呼吸器疾患、気腫、再灌流傷害、ウイルス性肝炎、結核、乾癬、筋萎縮性側索硬化症、発作、CNS外傷、痴呆、神経変性、乳房痛および月経困難症、閉経期もしくは閉経後の障害、血管運動性症状、泌尿生殖器もしくは外陰腟の萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能不全、性欲の増強、機能減退性性障害、性的興奮障害の治療、オルガスムの頻度および強さの増大、膣痙、骨減少症、子宮内膜症、BPH(良性前立腺肥大症)、自己免疫疾患、橋本甲状腺炎、SLE(全身性紅斑性狼瘡)、重症筋無力症、または虚血心筋の再灌流損傷の予防または治療の進行の治療、治癒、予防、改善、または減少を行う方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に治療上有効な量の請求項１〜１４のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、上記方法。
前記疾患、障害、病状、または副作用が、閉経期もしくは閉経後の障害、血管運動性症状、泌尿生殖器もしくは外陰腟の萎縮、萎縮性膣炎、女性性機能不全、乳癌、抑鬱症状、糖尿病、骨無機質脱落および/もしくは骨粗鬆症、骨粗鬆症、心臓血管疾患、乳癌、子宮癌、前立腺癌、異脂肪血症、閉経期血管運動性病状、中枢神経系の症状および障害、前立腺肥大、尿失禁、アテローム性動脈硬化症、子宮類繊維疾患、大動脈平滑筋細胞増殖、または子宮内膜症である、請求項２６に記載の方法。