CN108864127A - 一种含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物及其制备方法与应用。属于医药技术领域。以3‑(4‑羟基苯基)‑4‑(4‑烷氧基苯基)‑呋喃和乙烯苯磺酰胺衍生物为原料，无需催化剂，在90℃反应8小时，一步制备得到含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物，这种氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物与现有的抗乳腺癌药物他莫昔芬的作用方式有所不同，此类化合物不仅可以有效抑制乳腺癌细胞MCF‑7的生长，而且具有与氟维司群相当的良好的雌激素受体α下调活性，显示了此类化合物在乳腺癌治疗中的应用前景。

Description

一种含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物及其 制备方法与应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物的合成方法及其在抗乳腺癌药物中的应用。
背景技术
在众多癌症中，乳腺癌是威胁全球女性健康最常见的恶性肿瘤之一。尽管在发达国家该疾病的五年生存率有所提高，但是发病率始终居高不下，而且患者趋于年轻化。目前在临床上主要是采用激素替代治疗法，虽然它在ER呈阳性的乳腺癌治疗中起了重大贡献，但是长期使用雌激素类药物，如他莫昔芬会产生耐药性等一系列副作用，这严重阻碍了雌激素替代疗法的发展。科研人员推测出了一些耐药性出现的机制，如ERα受体更加敏感，他莫昔芬从拮抗作用变成激动作用，获得性的ERα突变等。幸运的是，大部分的耐药性机制都与ERα有关。因此使用选择性雌激素受体下调剂(selective estrogen receptordownregulators, SERDs)来降解ERα，有望克服临床上出现的耐药性问题。临床上目前使用的 SERD是氟维司群，尽管它可以抑制他莫昔芬耐药性乳腺癌细胞的增殖，但是糟糕的口服生物利用度使其只能通过肌肉注射给药，降低了患者的顺应性，大大限制了它的广泛应用。
雌激素受体(Estrogen receptor,ER)属于核受体超家族成员，有两种亚型：ERα和ERβ。它们分布在不同的组织中，并且具有不同的功能特点。ERα主要分布在子宫、乳腺中，在中枢神经系统、骨骼、心血管等方面也有分布；ERβ则广泛的分布在多个组织和器官中，如结肠、胰腺、前列腺、脂肪组织中。在功能上， ERα和ERβ也起着不同的作用，ERα主要是促进细胞的增殖，因此，ERα被认为是治疗乳腺癌的重要靶点；相对而言，ERβ的研究较少一些，具体的作用还不是很清楚，主要起着与ERα的相互作用，能够抑制细胞的增殖，也可能对神经系统有着保护作用。
2012年本申请发明人课题组设计并合成出了一类基于氧桥双环庚烯磺酰胺类结构的化合物(式1、2所示)，该分子具有特殊三维结构，可以更好地与雌激素受体上的结合位点作用，并能有效地阻断雌二醇与雌激素受体结合，抑制癌细胞的增殖，同时该分子还具有降解ERα的作用，并且降解效率与氟维司群相当 (Org.Biomol.Chem.,2012,10,8692-8700.&Nat.Chem.Biol.,2017,13, 111-118.)。但目前这些化合物还未被发展成药物。
为了更好解决目前现存的乳腺癌药物临床治疗中的耐药性以及增强抑制肿瘤细胞增殖活性等问题，需要开发更多更好的抗癌活性、蛋白降解活性以及组织选择性的新型抗乳腺癌药物，拓宽临床用药的选择。
发明内容
本发明的首要目的在于克服现有技术存在的缺点与不足，提供一类含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物。此类化合物不仅可以有效抑制乳腺癌细胞MCF-7的生长，而且具有与氟维司群相当的良好的雌激素受体α下调活性，显示了此类化合物在乳腺癌治疗中的应用前景。
本发明的另一目的在于提供所述含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供所述含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物的应用。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
一类含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物，结构式如下：
或
其区域异构体，结构式如下：
第二方面，本发明提供含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物的制备方法：
1)3,4-二(4-羟基苯基)呋喃、3-(4-羟基苯基)-4-烷氧基苯基呋喃衍生物的合成：
试剂和反应条件：(a)N-溴代丁二酰亚胺(1.2equiv.)，对甲苯磺酸(0.2equiv.)，三氯化铝(4.0 equiv.)，氯仿，室温，12小时；(b)三乙胺，乙腈，室温，12小时；(c)氢化钠，二甲亚砜，室温，3小时；(d)三溴化硼，二氯甲烷，0℃，10小时；(e)二异丁基氢化铝，四氢呋喃，-78℃，12小时；(f)溴代烷烃，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，85℃，过夜；
(1)对甲氧基溴代苯乙酮化合物2的合成
将甲氧基苯乙酮1、对甲苯磺酸和N-溴代琥珀酰亚胺加入氯仿，室温反应 12h后，TLC监测反应完全，加水淬灭，二氯甲烷萃取，有机层无水硫酸钠干燥，减压脱溶，经过硅胶柱纯化，得到黄色固体；
(2)2-(4-甲氧基苯基)-2-羰基乙基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯化合物4的合成
将化合物2、对甲氧基苯乙酸3加入无水乙腈，缓慢滴加无水三乙胺后，室温继续反应10h，TLC监测反应完全，反应结束之后蒸除乙腈和三乙胺，加入乙酸乙酯溶解，先后用2M稀盐酸，饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得粗品，经柱层析纯化后得黄色固体化合物4； (3)3,4-二(4-甲氧基-苯基)呋喃-2-酮化合5的合成
将两口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下，化合物4投入其中，加入无水二甲亚砜，缓慢加入60％氢化钠，25℃反应3h后，TLC监测反应完全，加入2N盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥，减压脱溶得到粗产物，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9:1) 得到黄色固体化合物5；
(4)3,4-二(4-羟基-苯基呋喃)-2-酮化合物6的合成
将单口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下，化合物5投入其中，加入二氯甲烷,-20℃下加入三溴化硼反应12h 后，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，减压脱溶得到粗产物，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝7:3)得到淡黄色固体化合物6；
(5)3,4-二(4-羟基-苯基)呋喃化合物7的合成
将单口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下，化合物6投入其中，-78℃下加入二异丁基氢化铝，反应12h后，加入4％硫酸淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，减压脱溶得到粗产物，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6:4)得到白色固体化合物7；
(6)化合物8的合成通法
取两口瓶，磁子，在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下称取相应的化合物7溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，室温下缓慢的加入碳酸钾和不同链长的1-溴代烷烃，加热至85℃反过夜；反应结束后加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝12:1)得到了含有不同烷基链的化合物8a-f；
2)乙烯磺酰胺衍生物：
试剂和反应条件：(h)三氟乙酸酐或乙酸酐，4-二甲氨基吡啶，二氯甲烷，室温，3小时； (i)硼烷二甲硫醚复合物，四氢呋喃，65℃，过夜；(j)2-氯乙烷磺酰氯，三乙胺，二氯甲烷， 0℃，过夜；(k)三溴化硼，二氯甲烷，-20℃，10小时；(l)1-溴己烷，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，85℃，过夜。
试剂和反应条件：(m)二碳酸二叔丁酯，80℃，10分钟；(n)碘甲烷，氢化钠，四氢呋喃，室温，6小时；(o)三氟乙酸，二氯甲烷，30℃，5小时；(j)2-氯乙烷磺酰氯，(k)三溴化硼，二氯甲烷，0℃，10小时；(l)1-溴己烷，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，85℃，过夜。
(1)化合物10a-c的合成
取两口瓶，磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下称取相应的化合物9a-c溶于无水二氯甲烷，在0℃下缓慢的加入4-二甲氨基吡啶，反应10min后，缓慢滴加相应的三氟乙酸酐或乙酸酐。在室温下反应3h后，加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8:1)得到了无色油状化合物10a-c；
(2)化合物11a-c的合成
将两口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下，称取相应的化合物10a-c于其中，加入无水四氢呋喃,冰浴下加入硼烷二甲硫醚复合物，升温至65℃反应过夜后，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，减压脱溶，得到粗产物，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到化合物11a-c；
(3)乙烯磺酰胺亲二烯体12a-c的合成
取单口瓶，磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下称取相应的化合物11a-c溶于无水二氯甲烷，在0℃下缓慢的加入2- 氯乙烷磺酰氯，反应10min后，缓慢滴加无水三乙胺。在室温下反应12h后，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝12:1～3:2)得到了乙烯磺酰胺亲二烯体12a-c。
(4)乙烯磺酰胺亲二烯体衍生物13a和13a’的合成
取单口瓶，磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下称取相应的化合物12a或12a’溶于无水二氯甲烷，在-20℃下缓慢的加入三溴化硼，反应10h后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得到了乙烯磺酰胺亲二烯体衍生物13a或13a’；
(5)乙烯磺酰胺亲二烯体衍生物14a或14a’的合成
取两口瓶，磁子，在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下称取相应的化合物13a或13a’溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，室温下缓慢的加入碳酸钾和1-溴代己烷，加热至85℃反过夜；反应结束后加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝12:1)得到了乙烯磺酰胺亲二烯体衍生物14a或14a’；
(6)(4-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯15的合成
取单口瓶，加入化合物9a和二碳酸二叔丁酯，在80℃水浴下旋蒸10min，加乙酸乙酯溶解后，加水洗涤，然后用饱和碳酸钠溶液洗涤有机层三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱去溶剂，得产物15；
(7)(4-甲氧基苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯16的合成
取两口瓶，磁子，在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下称取化合物15溶于无水四氢呋喃，室温下缓慢的加入60％氢化钠和碘甲烷，继续搅拌反应6h，TLC检测反应完全；加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8:1)得到了化合物16；
(8)4-甲氧基-N-甲基苯胺17的合成
取两口瓶，磁子，在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下称取化合物16溶于无水二氯甲烷，室温下缓慢的加入三氟乙酸(三氟乙酸:二氯甲烷＝1:1)，继续搅拌反应2h，TLC检测反应完全；加水淬灭，用氢氧化钠固体调节PH至10，然后用乙酸乙酯萃取三次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1) 得到了黄色油状物17；
(9)N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基乙烯磺酰胺18的合成
取单口瓶，磁子，在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下称取化合物17溶于无水二氯甲烷，在0℃下缓慢的加入2-氯乙烷磺酰氯，反应10min后，缓慢滴加无水三乙胺；在室温下反应12h后，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝12:1～3:1)得到了化合物 18；
(10)N-(4-羟基苯基)-N-甲基乙烯磺酰胺19的合成
取单口瓶，磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下称取化合物18溶于无水二氯甲烷，在0℃下缓慢的加入三溴化硼(3 equiv.)，反应11h后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3: 1)得到了无色油状化合物19；
(11)乙烯磺酰胺亲二烯体衍生物20的合成
取两口瓶，磁子，在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下称取化合物19溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，室温下缓慢的加入碳酸钾和1-溴代己烷，加热至85℃反过夜。反应结束后加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9:1)得到了乙烯磺酰胺亲二烯体衍生物20；
3)目标化合物21a-f的合成
取双口瓶，磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在氩气流保护下将合成得到的N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烯基磺酰胺化合物12a和含有不同烷基链的化合物8a-f溶解在四氢呋喃中，在90℃反应8小时一步制备得含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物，反应式如下式I所示：
4)目标化合物22a-c的合成
取双口瓶，磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在氩气流保护下将合成得到的N-(4-氯苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烯基磺酰胺化合物12b和含有不同烷基链的化合物8d-f溶解在四氢呋喃中，在90℃反应8 小时一步制备得含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物，反应式如下式II所示：
5)目标化合物23a,23b的合成
取双口瓶，磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在氩气流保护下将合成得到的N-乙基-N-苯基乙烯基磺酰胺化合物12c和含有不同烷基链的化合物8c或8d溶解在四氢呋喃中，在90℃反应8小时一步制备得含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物，反应式如下式III所示：
6)目标化合物24a-c的合成
取双口瓶，磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在氩气流保护下将合成得到的3,4-二(4-羟基-苯基)呋喃化合物7和不同的磺酰胺亲二烯体14a或14a’或20溶解在四氢呋喃中，在90℃反应8小时一步制备得含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物，反应式如下式IV所示：
通过体外乳腺癌活性实验，发现上述含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物对MCF-7细胞有较好的抑制作用。进一步对目标化合物与ERα和 ERβ的亲和力通过荧光偏振法进行测定，研究表明大部分的化合物都表现出了良好的ERα结合力和选择性。Western blot检测目标化合物对ERα在乳腺癌的下调活性，结果表明大部分的化合物降解活性。
基于此，第三方面提供上述含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物用于制备抗乳腺癌药物。
优选地，用于制备抗乳腺癌药物的含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物为：
5-(4-丁氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(21a-1)、
5-(4-羟基苯基)-6-(4-丁氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(21a-2)、
5-(4-戊氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(21b-1)、
5-(4-羟基苯基)-6-(4-戊氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(21b-2)、
5-(4-己氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(21c-1)、
5-(4-羟基苯基)-6-(4-己氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(21c-2)、
5-(4-辛氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(21d-1)、
5-(4-羟基苯基)-6-(4-辛氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(21d-2)、
5-(4-己氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-N-(4-氯苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环 [2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(22a-1)、
5-(4-羟基苯基)-6-(4-己氧基苯基)-N-(4-氯苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环 [2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(22a-2)、
5-(4-辛氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-N-(4-氯苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环 [2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(22b-1)、
5-(4-羟基苯基)-6-(4-辛氧基苯基)-N-(4-氯苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环 [2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(22b-2)、
5-(4-己氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-N-苯基-N-乙基-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(23a-1)、
5-(4-羟基苯基)-6-(4-己氧基苯基)-N-苯基-N-乙基-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(23a-2)、
5-(4-辛氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-N-苯基-N-乙基-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(23b-1)、
5-(4-羟基苯基)-6-(4-辛氧基苯基)-N-苯基-N-乙基-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(23b-2)、
5,6-二(4-羟基苯基)-N-(4-己氧基苯基)-N-甲基-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺 (24a)、
5,6-二(4-羟基苯基)-N-(4-己氧基苯基)-N-乙基-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺 (24b)、
5,6-二(4-羟基苯基)-N-(4-己氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(24c)。
第四方面，提供一种抗乳腺癌药物，包含上述含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物；优选地，所述的抗乳腺癌药物还包含一种或多种所述含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明相对于现有技术具有如下优点和效果：
本发明含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物抗乳腺癌增殖活性效果好，大部分比阳性对照4-羟基他莫昔芬具有更好的抗增殖活性，尤其是侧链为6个碳时(21c、22a、23a、24a-c)，化合物的抗增殖活性最好。有趣的是，在苯环N乙基为亲二烯体的系列化合物(23)中，在目前的报道中对ERα没有降解效力的母核结构(Org.Biomol.Chem.,2012,10,8692-8700.&Nat.Chem.Biol., 2017,13,111-118.)，在引入烷基侧链后，表现出了优良的降解活性；此外，将侧链引入亲二烯体部分得到的化合物(24)中，原本没有活性的苯环N甲基为亲二烯体的母核在引入6个碳原子的侧链(24a)和原本没有活性的苯环N乙基为亲二烯体的母核在引入6个碳原子的侧链(24b)后都表现出了良好的降解活性；此外，化合物24c也表现出了非常好的降解活性。大部分的化合物都表现出了良好的ERα结合力和选择性，另外，从小分子配体和雌激素受体的共晶结构发现，该分子的一个酚羟基上引入侧链，可更好地填充配体结合口袋。本发明以3-(4- 羟基苯基)-4-(4-烷氧基苯基)-呋喃和乙烯苯磺酰胺衍生物为原料，无需催化剂，在90℃反应8小时，一步制备得到含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物。此类化合物在乳腺癌治疗中具有应用前景。
附图说明
图1为Wetern blot检测乳腺癌细胞ERα的表达图。
具体实施方式
通过以下详细说明结合附图可以进一步理解本发明的特点和优点。所提供的实施例仅是对本发明方法的说明，而不以任何方式限制本发明揭示的其余内容。【实施例1】3-(4-羟基苯基)-4-烷氧基苯基呋喃衍生物的合成
对甲氧基溴代苯乙酮化合物2的合成
称取对甲氧基苯乙酮1(3.499g,23.3mmol)、对甲苯磺酸(0.809g,4.65mmol) 和N-溴代琥珀酰亚胺(5.02g,27.9mmol)于150mL的圆底烧瓶中，加入30mL 的氯仿，室温反应12h后，TLC监测反应完全，加水淬灭，二氯甲烷萃取 (3×15ml)，有机层无水硫酸钠干燥，减压脱溶，经过硅胶柱纯化，得到3.2g(60％) 黄色固体。
2-(4-甲氧基苯基)-2-羰基乙基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯化合物4的合成
称取化合物2(1.494g,6.52mmol)和对甲氧基苯乙酸3(1.09g,6.52mmol)于 50mL的圆底烧瓶中，加入20mL的无水乙腈，缓慢滴加无水三乙胺(0.66g,6.52 mmol)后，室温继续反应10h后，TLC监测反应完全，反应结束之后蒸除乙腈和三乙胺，加入乙酸乙酯溶解，先后用稀盐酸(2M，20mL)，饱和碳酸氢钠(2× 20mL)和饱和氯化钠(30mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得粗品，经柱层析纯化后得1.8g黄色固体化合物4，产率为88％。
3,4-二(4-甲氧基-苯基)呋喃-2-酮化合5的合成
将100mL的两口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下，称取化合物4(1.5g,4.78mmol)其中，加入25mL的无水二甲亚砜，缓慢加入60％氢化钠(286mg,9.54mmol)，25℃反应3h后，TLC监测反应完全，加入8mL 2N盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，有机层无水硫酸钠4干燥，减压脱溶得到粗产物，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9:1) 得到0.9g(64％)黄色固体化合物5。
3,4-二(4-羟基-苯基呋喃)-2-酮化合物6的合成
将100mL的单口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下，称取化合物5(1.2g,4.07mmol)其中，加入20mL二氯甲烷, -20℃下加入三溴化硼(2.3mL,24.41mmol)反应12h后，加入15mL水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，饱和碳酸氢钠(15mL)溶液洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，减压脱溶得到粗产物，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝7:3)得到0.98g (90％)淡黄色固体化合物6。
3,4-二(4-羟基-苯基)呋喃化合物7的合成
将100mL的单口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下，称取化合物6(600mg,2.12mmol)其中，-78℃下加入二异丁基氢化铝(8.5mL,8.5mmol)反应12h后，加入4％硫酸淬灭反应，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，饱和氯化钠(30mL)溶液洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，减压脱溶得到粗产物，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6:4)得到214mg(40％)白色固体化合物7。1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.39(s,1H),7.63(s,1H),7.13–7.04 (m,2H),6.81–6.75(m,2H).
化合物8的合成通法
取100ml两口瓶，磁子，在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下称取相应的化合物7溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，室温下缓慢的加入碳酸钾(2.0equiv.)和不同链长的1-溴代烷烃(0.8equiv.)，加热至85℃反过夜。反应结束后加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝12:1)得到了含有不同烷基链的化合物8a-f(产率45～63％)。
【实施例2】
5-(4-丁氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(21a-1)、
5-(4-羟基苯基)-6-(4-丁氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(21a-2)
称取3-(4-羟苯基)-4-(4-丁氧基苯基)呋喃化合物8a(132mg，0.43mmol)和N- (4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烯基磺酰胺化合物12a(152mg, 0.52mmol)置于25ml两口圆底瓶，加入3ml无水THF助溶，然后缓慢升温至90℃，反应8h，TLC检测反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，取有机层，无水硫酸钠干燥。减压脱溶，柱层析分离纯化，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，得到105mg白色固体21a-1，产率40％，m.p.120-122℃；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.43(s,1H),7.23–7.10(m,6H),6.86–6.72(m,6H),5.55(s,1H),5.34(d,J＝4.0Hz,1H),4.42–4.16(m,2H),3.95(t,J＝6.5Hz,2H),3.79(s,3H),3.46(dd,J ＝8.3,4.3Hz,1H),2.34(m,1H),2.00(m,1H),1.76(m,2H),1.49(m,2H),0.98(t,J ＝7.3Hz,3H).和97mg褐色固体21a-2，产率40％，m.p.130-131℃；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.47(s,1H),7.21(d,J＝8.7Hz,2H),7.18(d,J＝8.9Hz,2H),7.14 (d,J＝8.6Hz,2H),6.84(d,J＝8.7Hz,2H),6.79(d,J＝8.9Hz,2H),6.75(d,J＝8.6 Hz,2H),5.57(s,1H),5.33(m,1H),4.44–4.14(m,2H),3.98(t,J＝6.4Hz,2H), 3.79(s,3H),3.46(m,1H),2.34(m,1H),2.01(m,1H),1.85–1.73(m,2H),1.51(m, 2H),0.99(t,J＝7.4Hz,3H).
【实施例3】:
5-(4-戊氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(21b-1)、
5-(4-羟基苯基)-6-(4-戊氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(21b-2)
称取3-(4-羟苯基)-4-(4-戊氧基苯基)呋喃化合物8b(145mg,0.45mmol)和N- (4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烯基磺酰胺化合物12a(159mg, 0.54mmol)置于25ml两口圆底瓶，加入3ml无水THF助溶，然后缓慢升温至90℃，反应8h，TLC检测反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，取有机层，无水硫酸钠干燥。减压脱溶，柱层析分离纯化，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝6： 1，得到107mg白色固体21b-1，产率37％，m.p.120-122℃；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.18(m,6H),6.79(m,6H),5.55(s,1H),5.39(s,1H),5.35(d,J＝3.4Hz,1H),4.43–4.14(m,2H),3.95(t,J＝6.4Hz,2H),3.79(s,3H),3.46(m,1H),2.41– 2.27(m,1H),2.01(m,1H),1.88–1.74(m,2H),1.49–1.35(m,4H),0.94(t,J＝6.8 Hz,3H).和100mg褐色固体21b-2，产率36％，m.p.130-131℃；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.17(d,J＝9.0Hz,2H),7.13(d,J＝8.7Hz,2H), 6.83(d,J＝8.8Hz,2H),6.78(d,J＝9.0Hz,2H),6.74(d,J＝8.7Hz,2H),5.58(s, 1H),5.56(s,1H),5.32(m,1H),4.40–4.13(m,2H),3.96(t,J＝6.5Hz,2H),3.78(s, 3H),3.45(m,1H),2.33(m,1H),2.00(m,1H),1.79(m,2H),1.42(m,4H),0.93(t,J ＝7.1Hz,3H).
【实施例4】:
5-(4-己氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(21c-1)、
5-(4-羟基苯基)-6-(4-己氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(21c-2)
称取3-(4-羟苯基)-4-(4-己氧基苯基)呋喃化合物8c(145mg,0.43mmol)和N- (4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烯基磺酰胺化合物12a(152mg, 0.52mmol)置于25ml两口圆底瓶，加入3ml无水THF助溶，然后缓慢升温至90℃，反应8h，TLC检测反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，取有机层，无水硫酸钠干燥。减压脱溶，柱层析分离纯化，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝6： 1，得到110mg白色固体21c-1，产率41％，m.p.123-125℃；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.17(m,6H),6.83–6.73(m,6H),5.69(s,1H),5.54(s,1H),5.34(d,J＝3.9Hz,1H),4.28(m,2H),3.94(t,J＝6.5Hz,2H),3.77(s,3H),3.45(m,1H),2.33 (m,1H),2.00(m,1H),1.78(m,2H),1.48–1.40(m,2H),1.33(m,4H),0.90(t,J＝ 7.0Hz,3H).和105mg褐色固体21c-2，产率40％，m.p.133-134℃；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.20(d,J＝8.7Hz,2H),7.17(d,J＝8.9Hz,2H),7.11(d,J＝8.6Hz, 2H),6.83(d,J＝8.7Hz,2H),6.78(d,J＝8.9Hz,2H),6.74(d,J＝8.6Hz,2H),6.08 (s,1H),5.56(s,1H),5.31(m,1H),4.40–4.15(m,2H),3.96(t,J＝6.4Hz,2H),3.77 (s,3H),3.45(m,1H),2.33(m,1H),2.00(m,1H),1.80(m,2H),1.45(m,2H),1.39– 1.30(m,4H),0.91(t,J＝6.8Hz,3H).
【实施例5】:
5-(4-辛氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(21d-1)、
5-(4-羟基苯基)-6-(4-辛氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(21d-2)
称取3-(4-羟苯基)-4-(4-辛氧基苯基)呋喃化合物8d(157mg,0.43mmol)和N- (4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烯基磺酰胺化合物12a(152mg, 0.52mmol)置于25ml两口圆底瓶，加入3ml无水THF助溶，然后缓慢升温至90℃，反应8h，TLC检测反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，取有机层，无水硫酸钠干燥。减压脱溶，柱层析分离纯化，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝7： 1，得到113mg白色固体21d-1，产率40％，m.p.125-127℃；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.22–7.09(m,6H),6.85–6.71(m,6H),5.54(s,1H),5.52(s,1H),5.33(d,J＝4.0Hz,1H),4.46–4.14(m,2H),3.93(t,J＝6.5Hz,2H),3.78(s,3H),3.45(m, 1H),2.33(m,1H),2.00(m,1H),1.76(m,2H),1.43(m,2H),1.29(m,8H),0.88(t,J ＝6.7Hz,3H).和104mg褐色固体21d-2，产率37％，m.p.136-138℃；1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ7.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.17(d,J＝9.0Hz,2H),7.14(d,J＝8.7Hz, 2H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),6.78(d,J＝9.0Hz,2H),6.74(d,J＝8.7Hz,2H),5.55 (s,1H),5.32(m,1H),5.26(s,1H),4.40–4.15(m,2H),3.96(t,J＝6.5Hz,2H),3.78 (s,3H),3.44(m,1H),2.33(m,1H),1.99(m,1H),1.81–1.75(m,2H),1.45(m,2H), 1.28(m,8H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H).
【实施例6】:
5-(4-癸氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(21e-1)、
5-(4-羟基苯基)-6-(4-癸氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(21e-2)
称取3-(4-羟苯基)-4-(4-癸氧基苯基)呋喃化合物8e(169mg,0.43mmol)和N- (4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烯基磺酰胺化合物12a(152mg, 0.52mmol)置于25ml两口圆底瓶，加入3ml无水THF助溶，然后缓慢升温至90℃，反应8h，TLC检测反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，取有机层，无水硫酸钠干燥。减压脱溶，柱层析分离纯化，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝7： 1，得到121mg白色固体21e-1，产率41％，m.p.126-127℃；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.20–7.14(m,6H),6.84–6.74(m,6H),5.81(s,1H),5.54(s,1H),5.33(d,J＝4.0Hz,1H),4.45–4.14(m,2H),3.93(t,J＝6.6Hz,2H),3.77(s,3H),3.45(dd,J ＝8.4,4.4Hz,1H),2.33(m,1H),2.00(m,1H),1.76(m,2H),1.43(m,2H),1.28(m, 12H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H).和110mg褐色固体21e-2，产率37％，m.p. 138-139℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,J＝8.7Hz,2H),7.17(d,J＝8.9 Hz,2H),7.13(d,J＝8.6Hz,2H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),6.78(d,J＝9.0Hz,2H), 6.74(d,J＝8.7Hz,2H),5.61(s,1H),5.55(s,1H),5.31(d,J＝3.9Hz,1H),4.28(m, 2H),3.96(t,J＝6.5Hz,2H),3.78(s,3H),3.44(dd,J＝8.4,4.4Hz,1H),2.32(m, 1H),1.99(m,1H),1.83–1.75(m,2H),1.44(m,2H),1.29(m,12H),0.88(t,J＝6.8 Hz,3H).
【实施例7】:
5-(4-十二烷氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(21f-1)、
5-(4-羟基苯基)-6-(4-十二烷氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(21f-2)、
称取3-(4-羟苯基)-4-(4-十二烷氧基苯基)呋喃化合物8f(181mg,0.43mmol)和N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烯基磺酰胺化合物12a(152mg, 0.52mmol)置于25ml两口圆底瓶，加入3ml无水THF助溶，然后缓慢升温至90℃，反应8h，TLC检测反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，取有机层，无水硫酸钠干燥。减压脱溶，柱层析分离纯化，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝8： 1，得到132mg白色固体21f-1，产率43％，m.p.127-128℃；1HNMR(400MHz, Acetone-d6)δ8.74(s,1H),7.36–7.30(m,2H),7.27–7.22(m,2H),7.21–7.17(m, 2H),6.89–6.80(m,6H),5.54(s,1H),5.36–5.32(m,1H),4.51(m,2H),3.98(t,J＝6.5Hz,2H),3.78(s,3H),3.55(m,1H),2.18(m,1H),2.06(m,1H),1.81–1.70(m, 2H),1.50–1.41(m,2H),1.28(m,16H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H).和123mg褐色固体21f-2，产率40％，m.p.139-141℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.23(d,J＝8.7 Hz,2H),7.19(d,J＝9.0Hz,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),6.86(d,J＝8.8Hz,2H), 6.80(d,J＝9.0Hz,2H),6.76(d,J＝8.7Hz,2H),5.76(s,1H),5.58(s,1H),5.34(m, 1H),4.41–4.19(m,2H),3.98(t,J＝6.5Hz,2H),3.80(s,3H),3.47(dd,J＝8.4,4.4 Hz,1H),2.35(m,1H),2.02(m,1H),1.83–1.76(m,2H),1.47(m,2H),1.32(m, 16H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H).
【实施例8】:
5-(4-己氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-N-(4-氯苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环 [2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(22a-1)、
5-(4-羟基苯基)-6-(4-己氧基苯基)-N-(4-氯苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环 [2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(22a-2)
称取3-(4-羟苯基)-4-(4-己氧基苯基)呋喃化合物8c(145mg,0.43mmol)和N- (4-氯苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烯基磺酰胺化合物12b(156mg,0.52mmol) 置于25ml两口圆底瓶，加入3ml无水THF助溶，然后缓慢升温至90℃，反应8 h，TLC检测反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，取有机层，无水硫酸钠干燥。减压脱溶，柱层析分离纯化，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，得到 100mg淡黄色固体22a-1，产率37％，m.p.123-124℃；1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.29(d,J＝8.6Hz,2H),7.24(d,J＝8.7Hz,2H),7.16(m,4H),6.79(dd,J＝8.0, 6.2Hz,4H),5.51(s,1H),5.33(d,J＝3.7Hz,1H),4.43–4.16(m,2H),3.93(t,J＝6.5Hz,2H),3.44(m,1H),2.25(m,1H),1.99(m,1H),1.76(m,2H),1.43(m,2H), 1.33(m,4H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H).和98mg灰褐色固体22a-2，产率36％，m.p. 134-135℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29–7.26(m,2H),7.24–7.21(m,2H), 7.19(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(d,J＝8.7Hz,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),6.74(d,J ＝8.7Hz,2H),5.52(s,1H),5.32(d,J＝3.5Hz,1H),5.15(s,1H),4.31(m,2H),3.97 (t,J＝6.6Hz,2H),3.43(m,1H),2.28(m,1H),1.99(m,1H),1.78(m,2H),1.51– 1.44(m,2H),1.35(m,4H),0.91(t,J＝7.0Hz,3H).
【实施例9】:
5-(4-辛氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-N-(4-氯苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环 [2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(22b-1)、
5-(4-羟基苯基)-6-(4-辛氧基苯基)-N-(4-氯苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环 [2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(22b-2)
称取3-(4-羟苯基)-4-(4-己氧基苯基)呋喃化合物8c(157mg,0.43mmol)和N- (4-氯苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烯基磺酰胺化合物12b(156mg,0.52mmol) 置于25ml两口圆底瓶，加入3ml无水THF助溶，然后缓慢升温至90℃，反应8 h，TLC检测反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，取有机层，无水硫酸钠干燥。减压脱溶，柱层析分离纯化，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝6：1，得到 105mg淡黄色固体22b-1，产率37％，m.p.125-126℃；1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.31–7.26(m,2H),7.25–7.21(m,2H),7.20–7.12(m,4H),6.79(dd,J＝8.7,7.4 Hz,4H),5.62(s,1H),5.52(s,1H),5.33(d,J＝3.5Hz,1H),4.45–4.19(m,2H),3.93(t,J＝6.6Hz,2H),3.45(m,1H),2.28(m,1H),1.99(m,1H),1.77–1.71(m,2H), 1.47–1.40(m,2H),1.34–1.26(m,8H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H).和104mg灰褐色固体22b-2，产率36％，m.p.135-136℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(d,J＝ 8.6Hz,2H),7.22(d,J＝8.9Hz,2H),7.19(d,J＝8.7Hz,2H),7.12(d,J＝8.6Hz, 2H),6.84(d,J＝8.7Hz,2H),6.74(d,J＝8.6Hz,2H),5.83(s,1H),5.53(s,1H),5.32 (m,1H),4.31(m,2H),3.97(t,J＝6.6Hz,2H),3.44(m,1H),2.28(m,1H),1.99(m, 1H),1.79(m,2H),1.47–1.43(m,2H),1.30(m,8H),0.89(t,J＝6.4Hz,3H).
【实施例10】:
5-(4-癸氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-N-(4-氯苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环 [2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(22c-1)、
5-(4-羟基苯基)-6-(4-癸氧基苯基)-N-(4-氯苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环 [2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(22c-2)
称取3-(4-羟苯基)-4-(4-癸氧基苯基)呋喃化合物8e(157mg,0.43mmol)和N- (4-氯苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烯基磺酰胺化合物12b(156mg,0.52mmol) 置于25ml两口圆底瓶，加入3ml无水THF助溶，然后缓慢升温至90℃，反应8 h，TLC检测反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，取有机层，无水硫酸钠干燥。减压脱溶，柱层析分离纯化，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝8：1，得到 114mg淡黄色固体22c-1，产率38％，m.p.126-127℃；1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.29(d,J＝8.9Hz,2H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),7.16(dd,J＝8.7,5.3Hz,4H), 6.79(dd,J＝8.7,6.6Hz,4H),5.51(s,1H),5.42(s,1H),5.33(m,1H),4.31(m,2H),3.93(t,J＝6.6Hz,2H),3.44(m,1H),2.34–2.22(m,1H),1.99(m,1H),1.80–1.73 (m,2H),1.67(m,2H),1.47–1.39(m,2H),1.27(m,10H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H). 和107mg灰褐色固体22c-2，产率36％，m.p.136-137℃；1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.27(d,J＝9.9Hz,2H),7.22(d,J＝8.9Hz,2H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H), 7.14(d,J＝8.7Hz,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),6.74(d,J＝8.7Hz,2H),5.52(s, 1H),5.32(m,1H),5.12(s,1H),4.31(m,2H),3.96(t,J＝6.6Hz,2H),3.43(m,1H), 2.28(m,1H),1.99(m,1H),1.82–1.75(m,2H),1.49–1.43(m,2H),1.29(m,12H), 0.88(t,J＝6.5Hz,3H).
【实施例11】:
5-(4-己氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-N-苯基-N-乙基-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(23a-1)、
5-(4-羟基苯基)-6-(4-己氧基苯基)-N-苯基-N-乙基-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(23a-2)
称取3-(4-羟苯基)-4-(4-己氧基苯基)呋喃化合物8c(145mg,0.43mmol)和N- 乙基-N-苯基乙烯基磺酰胺化合物12c(110mg,0.52mmol)置于25ml两口圆底瓶，加入3ml无水THF助溶，然后缓慢升温至90℃，反应8h，TLC检测反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，取有机层，无水硫酸钠干燥。减压脱溶，柱层析分离纯化，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝6：1，得到98mg白色固体23a-1，产率42％，m.p.120-121℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35–7.26(m,5H),7.18 (d,J＝8.8Hz,2H),7.13(d,J＝8.7Hz,2H),6.80(d,J＝8.8Hz,2H),6.74(d,J＝8.7 Hz,2H),5.71(s,1H),5.53(s,1H),5.32(m,1H),3.93(t,J＝6.6Hz,2H),3.87–3.78 (m,2H),3.42(m,1H),2.29(m,1H),1.96(m,1H),1.80–1.72(m,2H),1.45(m,2H), 1.36–1.28(m,4H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H),0.90(t,J＝6.9Hz,3H).和97mg褐色固体23a-2，产率41％，m.p.131-133℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.27 (m,5H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H),6.81(d,J＝8.8Hz,2H), 6.73(d,J＝8.6Hz,2H),5.72(s,1H),5.54(s,1H),5.30(d,J＝3.7Hz,1H),3.95(t,J ＝6.5Hz,2H),3.83(m,2H),3.42(m,1H),2.29(m,1H),1.95(m,1H),1.80–1.74(m, 2H),1.50–1.43(m,2H),1.36–1.30(m,4H),1.09(t,J＝7.1Hz,3H),0.91(t,J＝6.0 Hz,3H).
【实施例12】:
5-(4-辛氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-N-苯基-N-乙基-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(23b-1)、
5-(4-羟基苯基)-6-(4-辛氧基苯基)-N-苯基-N-乙基-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(23b-2)
称取3-(4-羟苯基)-4-(4-辛氧基苯基)呋喃化合物8c(157mg,0.43mmol)和N- 乙基-N-苯基乙烯基磺酰胺化合物12c(110mg,0.52mmol)置于25ml两口圆底瓶，加入3ml无水THF助溶，然后缓慢升温至90℃，反应8h，TLC检测反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，取有机层，无水硫酸钠干燥。减压脱溶，柱层析分离纯化，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝7：1，得到104mg白色固体23b-1，产率42％，m.p.122-124℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34–7.26(m,5H),7.18 (d,J＝8.8Hz,2H),7.14(d,J＝8.7Hz,2H),6.79(d,J＝8.8Hz,2H),6.74(d,J＝8.7 Hz,2H),5.52(s,1H),5.34(s,1H),5.31(d,J＝3.5Hz,1H),3.93(t,J＝6.6Hz,2H),3.84(m,2H),3.42(m,1H),2.29(m,1H),1.95(m,1H),1.83–1.71(m,2H),1.49– 1.41(m,2H),1.33–1.25(m,8H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H). 和101mg褐色固体23b-2，产率41％，m.p.131-133℃；1H NMR(400MHz,CDCl3) δ7.34–7.28(m,5H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(d,J＝8.7Hz,2H),6.81(d,J＝ 8.8Hz,2H),6.73(d,J＝8.7Hz,2H),5.54(s,1H),5.51(s,1H),5.30(m,1H),3.95(t, J＝6.5Hz,2H),3.84(m,2H),3.42(m,1H),2.36–2.25(m,1H),1.95(m,1H),1.81 –1.74(m,2H),1.49–1.40(m,2H),1.35–1.27(m,8H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H), 0.88(t,J＝6.5Hz,3H).
【实施例13】:
5,6-二(4-羟基苯基)-N-(4-己氧基苯基)-N-甲基-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺 (24a)
称取3,4-二(4-羟基-苯基)呋喃化合物7(108mg,0.43mmol)和N-(4-(己氧基) 苯基)-N-甲基乙烯基磺酰胺化合物20(155mg,0.52mmol)置于25ml两口圆底瓶，加入2.5ml无水THF助溶，然后缓慢升温至90℃，反应8h，TLC检测反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，取有机层，无水硫酸钠干燥。减压脱溶，柱层析分离纯化，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝6：1，得到180mg白色固体24a，产率74％，m.p.118-120℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ8.65(s,1H),8.60(s, 1H),7.30(d,J＝8.9Hz,2H),7.18(m,4H),6.85(d,J＝9.0Hz,2H),6.82(d,J＝8.6 Hz,2H),6.78(d,J＝8.6Hz,2H),5.46(s,1H),5.30(m,1H),3.96(t,J＝6.4Hz,2H),3.53(m,1H),3.32(s,3H),2.14(m,1H),2.03–1.97(m,1H),1.79–1.67(m,2H), 1.50–1.40(m,2H),1.33(m,4H),0.89(t,J＝6.9Hz,3H).
【实施例14】:
5,6-二(4-羟基苯基)-N-(4-己氧基苯基)-N-乙基-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺 (24b)、
称取3,4-二(4-羟基-苯基)呋喃化合物7(108mg,0.43mmol)和N-(4-(己氧基) 苯基)-N-乙基乙烯基磺酰胺化合物20(162mg,0.52mmol)置于25ml两口圆底瓶，加入3ml无水THF助溶，然后缓慢升温至90℃，反应8h，TLC检测反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，取有机层，无水硫酸钠干燥。减压脱溶，柱层析分离纯化，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝6：1，得到188mg白色固体24b，产率77％，m.p.120-122℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14(d,J＝8.8Hz,2H), 7.02(m,4H),6.79(d,J＝8.9Hz,2H),6.67(m,4H),5.51(s,1H),5.25(m,1H),3.89 (t,J＝6.4Hz,2H),3.73(m,2H),3.45–3.35(m,1H),2.74(s,2H),2.28(m,1H), 1.94(m,1H),1.74(m,2H),1.42(m,2H),1.33–1.28(m,4H),1.05(t,J＝7.0Hz, 3H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H).
【实施例15】:
5,6-二(4-羟基苯基)-N-(4-己氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(24c)
称取3,4-二(4-羟基-苯基)呋喃化合物7(108mg,0.43mmol)和N-(4-(己氧基) 苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烯基磺酰胺化合物20(190mg,0.52mmol)置于25ml 两口圆底瓶，加入3ml无水THF助溶，然后缓慢升温至90℃，反应8h，TLC 检测反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，取有机层，无水硫酸钠干燥。减压脱溶，柱层析分离纯化，洗脱剂比例为石油醚：乙酸乙酯＝5：1，得到188mg 白色固体24a，产率77％，m.p.124-125℃；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.15(d, J＝8.9Hz,2H),7.10(d,J＝8.7Hz,2H),7.07(d,J＝8.7Hz,2H),6.78(d,J＝9.0Hz, 2H),6.72(m,4H),6.17(s,2H),5.54(s,1H),5.29(m,1H),4.41–4.16(m,2H),3.90(t,J＝6.5Hz,2H),3.45(m,1H),2.31(m,1H),1.98(m,1H),1.75(m,2H),1.42(m, 2H),1.31(m,4H),0.88(t,J＝6.7Hz,3H).
【实施例16】：
化合物的相对亲和力测定
目标化合物与ERα和ERβ的亲和力通过荧光偏振法进行测定，化合物的亲和力是内源性E2亲和力的相对值，设定E2与受体亲和力的值RBA＝100％，对ERα和ERβ的Ki值为3.1nM和3.4nM。在384孔板中，加入20μL由0.8μM ERα或ERβ蛋白、40nM香豆雌酚和2.4μg牛免疫球蛋白的磷酸钾缓冲液后，再加入 20μL目标化合物溶液，化合物浓度梯度为：1×10-5M,5×10-5M,1×10-6M, 5×10-6M,1×10-7M,5×10-7M,1×10-8M,5×10-8M,1×10-9M。室温下放置2小时后，在酶标仪上读板，选取365nm处波长为主波长，440nm处波长为参照波长，分析实验结果，并计算出Ki。根据公式受体亲和力RBA＝测试物Ki/雌二醇Ki×100 计算出每个化合物的RBA值。
表1.含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物对ERα和ERβ的相对亲和力(RBA)a
a相对结合力值(RBA)是通过竞争性荧光偏振实验测试,结果是通过公式IC50 estradiol/IC50 compound×100±the range(RBA,estradiol＝100％)计算的。
从实验结果看，大部分的化合物都表现出了良好的ERα结合力和选择性，但是，随着碳链的增加，结合力会有一定程度的下降。其中，侧链为6个碳的化合物，5-(4-羟基苯基)-6-(4-己氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(21c-2)表现出最好的ERα结合力。
【实施例17】：
Wetern blot检测乳腺癌细胞ERα的表达
目标化合物对ERα在乳腺癌的下调活性主要通过Wetern blot检测，在六孔板铺板24h后，用无酚红无血清的培养基对细胞进行饥饿处理24h，设置空白孔，阳性对照组(氟维司群)和给药组，24h后收细胞进行跑胶显影，结果如图1所示。
从实验结果看，在苯环对甲氧基N三氟乙基为亲二烯体的系列化合物(21) 中，侧链为4～6个碳的化合物具有很好的降解活性，与阳性对照药物氟维司群相当；当碳数增加到8个时，虽然仍然表现出了一定的降解活性，但是降解效力明显降低；进一步增加碳数时，使化合物几乎失去了降解活性。在苯环对氯N三氟乙基为亲二烯体的系列化合物(22)中，也表现出侧链碳数为6个时降解效果最佳，进一步增加碳数时，降解效力下降。有趣的是，在苯环N乙基为亲二烯体的系列化合物(23)中，现有报道(Org.Biomol.Chem.,2012,10,8692-8700.& Nat.Chem.Biol.,2017,13,111-118.)没有降解效力的母核结构，在引入烷基侧链后，表现出了优良的降解活性。此外，将侧链引入亲二烯体部分得到的化合物(24) 中，现有报道没有活性的苯环N甲基为亲二烯体的母核在引入6个碳原子的侧链(24a)和原本没有活性的苯环N乙基为亲二烯体的母核在引入6个碳原子的侧链(24b)后都表现出了良好的降解活性；此外，化合物24c也表现出了非常好的降解活性。
【实施例18】：
化合物的抗肿瘤活性实验
MCF-7细胞在含10％胎牛血清的有酚红DMEM液体培养基中培养。细胞密度至80％～90％时，消化细胞，并用含10％CS的无酚红DMEM培养基将细胞悬浮液铺至96孔细胞培养板中。待细胞完全贴壁后，弃去原培养液，每孔加入100 μl新鲜的用含10％CS的DMEM培养基配制的化合物溶液，化合物浓度梯度为： 1×10-6.5M,1×10-6M,1×10-5.5M,1×10-5M,1×10-4.5M,1×10-4M。药物处理培养3 天后，取出培养板，每孔加入20μl 5mg/ml MTT工作液，置于37℃、5％CO2培养箱中孵育4小时。之后吸去每孔液体，然后每孔加入100μl二甲亚砜(DMSO)，放在微量搅拌器上震荡10分钟使结晶物充分溶解。在酶标仪上读板，选取490nm处波长为主波长，630nm处波长为参照波长，分析实验结果，并计算出IC50。
表2.含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物对乳腺癌MCF-7细胞的抗增殖活性(IC50,μM)a
aIC50值是至少三次独立实验的均值；b最大浓度时吸光度数值太大，测不出IC50。
从实验结果看，该系列的大部分化合物都表现出了比阳性对照4-羟基他莫昔芬更好的抗增殖活性，体现出了该系列化合物在抗乳腺治疗中的优良潜力。其中，我们发现侧链为6个碳时(21c、22a、23a、24a-c)，化合物的抗增殖活性最好。

Claims (5)

1.一类含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物，其特征在于，结构式如下：
或
其区域异构体，结构式如下：
2.权利要求1所述的含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于：
1)3,4-二(4-羟基苯基)呋喃、3-(4-羟基苯基)-4-烷氧基苯基呋喃衍生物的合成：
试剂和反应条件：(a)N-溴代丁二酰亚胺(1.2equiv.)，对甲苯磺酸(0.2equiv.)，三氯化铝(4.0equiv.)，氯仿，室温，12小时；(b)三乙胺，乙腈，室温，12小时；(c)氢化钠，二甲亚砜，室温，3小时；(d)三溴化硼，二氯甲烷，0℃，10小时；(e)二异丁基氢化铝，四氢呋喃，-78℃，12小时；(f)溴代烷烃，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，85℃，过夜；
(1)对甲氧基溴代苯乙酮化合物2的合成
将甲氧基苯乙酮1、对甲苯磺酸和N-溴代琥珀酰亚胺加入氯仿，室温反应12h后，TLC监测反应完全，加水淬灭，二氯甲烷萃取，有机层无水硫酸钠干燥，减压脱溶，经过硅胶柱纯化，得到黄色固体；
(2)2-(4-甲氧基苯基)-2-羰基乙基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯化合物4的合成
将化合物2、对甲氧基苯乙酸3加入无水乙腈，缓慢滴加无水三乙胺后，室温继续反应10h，TLC监测反应完全，反应结束之后蒸除乙腈和三乙胺，加入乙酸乙酯溶解，先后用2M稀盐酸，饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得粗品，经柱层析纯化后得黄色固体化合物4；
(3)3,4-二(4-甲氧基-苯基)呋喃-2-酮化合5的合成
将两口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下，化合物4投入其中，加入无水二甲亚砜，缓慢加入60％氢化钠，25℃反应3h后，TLC监测反应完全，加入2N盐酸淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，有机层无水硫酸钠干燥，减压脱溶得到粗产物，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9:1)得到黄色固体化合物5；
(4)3,4-二(4-羟基-苯基呋喃)-2-酮化合物6的合成
将单口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下，化合物5投入其中，加入二氯甲烷,-20℃下加入三溴化硼反应12h后，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，减压脱溶得到粗产物，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝7:3)得到淡黄色固体化合物6；
(5)3,4-二(4-羟基-苯基)呋喃化合物7的合成
将单口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下，化合物6投入其中，-78℃下加入二异丁基氢化铝，反应12h后，加入4％硫酸淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠溶液洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，减压脱溶得到粗产物，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6:4)得到白色固体化合物7；
(6)化合物8的合成通法
取两口瓶，磁子，在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下称取相应的化合物7溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，室温下缓慢的加入碳酸钾和不同链长的1-溴代烷烃，加热至85℃反过夜；反应结束后加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝12:1)得到了含有不同烷基链的化合物8a-f；
2)乙烯磺酰胺衍生物：
试剂和反应条件：(h)三氟乙酸酐或乙酸酐，4-二甲氨基吡啶，二氯甲烷，室温，3小时；(i)硼烷二甲硫醚复合物，四氢呋喃，65℃，过夜；(j)2-氯乙烷磺酰氯，三乙胺，二氯甲烷，0℃，过夜；(k)三溴化硼，二氯甲烷，-20℃，10小时；(l)1-溴己烷，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，85℃，过夜；
试剂和反应条件：(m)二碳酸二叔丁酯，80℃，10分钟；(n)碘甲烷，氢化钠，四氢呋喃，室温，6小时；(o)三氟乙酸，二氯甲烷，30℃，5小时；(j)2-氯乙烷磺酰氯，(k)三溴化硼，二氯甲烷，0℃，10小时；(l)1-溴己烷，碳酸钾，N,N-二甲基甲酰胺，85℃，过夜；
(1)化合物10a-c的合成
取两口瓶，磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下称取相应的化合物9a-c溶于无水二氯甲烷，在0℃下缓慢的加入4-二甲氨基吡啶，反应10min后，缓慢滴加相应的三氟乙酸酐或乙酸酐；在室温下反应3h后，加入水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8:1)得到了无色油状化合物10a-c；
(2)化合物11a-c的合成
将两口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下，称取相应的化合物10a-c于其中，加入无水四氢呋喃,冰浴下加入硼烷二甲硫醚复合物，升温至65℃反应过夜后，加入水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机层无水硫酸钠干燥，减压脱溶，得到粗产物，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到化合物11a-c；
(3)乙烯磺酰胺亲二烯体12a-c的合成
取单口瓶，磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下称取相应的化合物11a-c溶于无水二氯甲烷，在0℃下缓慢的加入2-氯乙烷磺酰氯，反应10min后，缓慢滴加无水三乙胺；在室温下反应12h后，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝12:1～3:2)得到了乙烯磺酰胺亲二烯体12a-c；
(4)乙烯磺酰胺亲二烯体衍生物13a和13a’的合成
取单口瓶，磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下称取相应的化合物12a或12a’溶于无水二氯甲烷，在-20℃下缓慢的加入三溴化硼，反应10h后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得到了乙烯磺酰胺亲二烯体衍生物13a或13a’；
(5)乙烯磺酰胺亲二烯体衍生物14a或14a’的合成
取两口瓶，磁子，在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下称取相应的化合物13a或13a’溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，室温下缓慢的加入碳酸钾和1-溴代己烷，加热至85℃反过夜；反应结束后加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝12:1)得到了乙烯磺酰胺亲二烯体衍生物14a或14a’；
(6)(4-甲氧基苯基)氨基甲酸叔丁酯15的合成
取单口瓶，加入化合物9a和二碳酸二叔丁酯，在80℃水浴下旋蒸10min，加乙酸乙酯溶解后，加水洗涤，然后用饱和碳酸钠溶液洗涤有机层三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱去溶剂，得产物15；
(7)(4-甲氧基苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯16的合成
取两口瓶，磁子，在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下称取化合物15溶于无水四氢呋喃，室温下缓慢的加入60％氢化钠和碘甲烷，继续搅拌反应6h，TLC检测反应完全；加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝8:1)得到了化合物16；
(8)4-甲氧基-N-甲基苯胺17的合成
取两口瓶，磁子，在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下称取化合物16溶于无水二氯甲烷，室温下缓慢的加入三氟乙酸(三氟乙酸:二氯甲烷＝1:1)，继续搅拌反应2h，TLC检测反应完全；加水淬灭，用氢氧化钠固体调节PH至10，然后用乙酸乙酯萃取三次，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)得到了黄色油状物17；
(9)N-(4-甲氧基苯基)-N-甲基乙烯磺酰胺18的合成
取单口瓶，磁子，在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下称取化合物17溶于无水二氯甲烷，在0℃下缓慢的加入2-氯乙烷磺酰氯，反应10min后，缓慢滴加无水三乙胺；在室温下反应12h后，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝12:1～3:1)得到了化合物18；
(10)N-(4-羟基苯基)-N-甲基乙烯磺酰胺19的合成
取单口瓶，磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下称取化合物18溶于无水二氯甲烷，在0℃下缓慢的加入三溴化硼(3equiv.)，反应11h后，加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1)得到了无色油状化合物19；
(11)乙烯磺酰胺亲二烯体衍生物20的合成
取两口瓶，磁子，在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通氩气下称取化合物19溶于无水N,N-二甲基甲酰胺，室温下缓慢的加入碳酸钾和1-溴代己烷，加热至85℃反过夜；反应结束后加水淬灭，乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9:1)得到了乙烯磺酰胺亲二烯体衍生物20；
3)目标化合物21a-f的合成
取双口瓶，磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在氩气流保护下将合成得到的N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烯基磺酰胺化合物12a和含有不同烷基链的化合物8a-f溶解在四氢呋喃中，在90℃℃反应8小时一步制备得含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物，反应式如下式I所示：
I
4)目标化合物22a-c的合成
取双口瓶，磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在氩气流保护下将合成得到的N-(4-氯苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)乙烯基磺酰胺化合物12b和含有不同烷基链的化合物8d-f溶解在四氢呋喃中，在90℃反应8小时一步制备得含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物，反应式如下式II所示：
II
5)目标化合物23a,23b的合成
取双口瓶，磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在氩气流保护下将合成得到的N-乙基-N-苯基乙烯基磺酰胺化合物12c和含有不同烷基链的化合物8c或8d溶解在四氢呋喃中，在90℃反应8小时一步制备得含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物，反应式如下式III所示：
III
6)目标化合物24a-c的合成
取双口瓶，磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在氩气流保护下将合成得到的3,4-二(4-羟基-苯基)呋喃化合物7和不同的磺酰胺亲二烯体14a或14a’或20溶解在四氢呋喃中，在90℃反应8小时一步制备得含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物，反应式如下式IV所示：
IV
3.权利要求1所述的含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用。
4.根据权利要求3所述的应用，其特征在于，所述的含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物为：
5-(4-丁氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(21a-1)、
5-(4-羟基苯基)-6-(4-丁氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(21a-2)、
5-(4-戊氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(21b-1)、
5-(4-羟基苯基)-6-(4-戊氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(21b-2)、
5-(4-己氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(21c-1)、
5-(4-羟基苯基)-6-(4-己氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(21c-2)、
5-(4-辛氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(21d-1)、
5-(4-羟基苯基)-6-(4-辛氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(21d-2)、
5-(4-己氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-N-(4-氯苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(22a-1)、
5-(4-羟基苯基)-6-(4-己氧基苯基)-N-(4-氯苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(22a-2)、
5-(4-辛氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-N-(4-氯苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(22b-1)、
5-(4-羟基苯基)-6-(4-辛氧基苯基)-N-(4-氯苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(22b-2)、
5-(4-己氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-N-苯基-N-乙基-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(23a-1)、
5-(4-羟基苯基)-6-(4-己氧基苯基)-N-苯基-N-乙基-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(23a-2)、
5-(4-辛氧基苯基)-6-(4-羟基苯基)-N-苯基-N-乙基-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(23b-1)、
5-(4-羟基苯基)-6-(4-辛氧基苯基)-N-苯基-N-乙基-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(23b-2)、
5,6-二(4-羟基苯基)-N-(4-己氧基苯基)-N-甲基-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(24a)、
5,6-二(4-羟基苯基)-N-(4-己氧基苯基)-N-乙基-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(24b)、
5,6-二(4-羟基苯基)-N-(4-己氧基苯基)-N-(2,2,2-三氟乙基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰胺(24c)。
5.根据权利要求3或4所述的抗乳腺癌药物，其特征在于，还包含一种或多种所述含有不同烷基链长的氧桥双环庚烯磺酰胺类化合物药学上可接受的载体或赋形剂。
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