CN107056799B - 辛二酸单酰苯胺基团氧桥双庚烯磺酰胺类化合物、其合成方法、应用和抗乳腺癌药物组合物 - Google Patents

辛二酸单酰苯胺基团氧桥双庚烯磺酰胺类化合物、其合成方法、应用和抗乳腺癌药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及含有辛二酸单酰苯胺基团的氧桥双庚烯磺酰胺类化合物、其合成方法、应用和抗乳腺癌药物组合物。以3‑(4‑羟基苯基)‑4‑辛二酸单酰苯胺基‑呋喃和乙烯磺酰胺衍生物为原料，无需溶剂和无催化剂，在90℃反应3小时一步制备得到含有辛二酸单酰苯胺基团的氧桥双庚烯磺酰胺类化合物，这种氧桥双庚烯磺酰胺类化合物与现有的抗乳腺癌药物他莫昔芬的作用方式有不同之处，此类化合物是作用于雌激素受体和组蛋白去乙酰化酶双重靶点的抗乳腺癌化合物。

Description

辛二酸单酰苯胺基团氧桥双庚烯磺酰胺类化合物、其合成方 法、应用和抗乳腺癌药物组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及含有辛二酸单酰苯胺基团的氧桥双庚烯磺酰胺类化合物、其合成方法、应用和抗乳腺癌药物组合物。
背景技术
选择性雌激素调节剂(SERMs)类的小分子配体作用于雌激素配体与雌激素受体相互结合的过程，主要是通过与内源性的雌二醇竞争性的同雌激素受体结合而阻断雌二醇介导的雌激素信号传导通路。在临床上，SERMs诸如他莫昔芬在治疗荷尔蒙依赖型(ER+)乳腺癌的病人取得了较好的疗效。但是长期使用常常会产生耐药，且一旦发生耐药，SERMs类药物因其弱拟雌激素样作用的存在，不但不能产生抑瘤效应，反而会促进肿瘤的生长。因此，雌激素拮抗剂的耐药性问题是目前乳腺癌内分泌疗法存在的一个严重不足。所以寻找安全有效的新药或新的治疗途径，尤其是新的治疗靶点已成为临床亟待解决的重大课题。为了能够治疗荷尔蒙依赖型(ER+)乳腺癌，急切需要一种具有双重疗效的药物，即能够下调ER蛋白质水平，同时能阻止ER活动的雌激素受体下调剂。
近年来，人们发现一类新型的具有很强拮抗性能和耐药性雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌细胞抑制活性的化合物，这类化合物能显著下调雌激素受体尤其是ERα)的水平和活性，称为选择性雌激素受体下调剂(Selective estrogen receptor downregulators,SERDs)。这类化合物能够克服获得性内分泌耐药乳腺癌的发生，如ICI 182,780(氟维司群，Fulvestrant，化合物A，式1)，是目前FDA批准的唯一SERDs，它能够抑制他莫昔芬耐药性雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌细胞的生长，目前用于治疗转移性乳腺癌。然而，ICI 182,780的临床结果相当令人失望，主要原因是该药物的口服生物利用度非常差以及与受体的亲和力相对较差，对ER两种亚型的选择性不高，大大影响了疗效。于是，继续深入研究SERDs的作用机制，开发出新型的SERDs将是新的研究方向。
目前为数不多的SERDs均是由一个疏水性母核和一条决定化合物SERDs特性的羧基侧链构成。相应蛋白质的晶体结构研究显示，SERDs是通过侧链与配体结合域的氨基酸D351之间的相互作用(电荷之间的斥力)来阻断螺旋12的正确定位，使得螺旋链12中疏水性残基的侧链不再埋在疏水核中，而暴露到蛋白外部。因此，使螺旋链12不再稳定，进而加速受体蛋白的降解来发挥作用的。尽管目前所报道的SERDs具有较高的受体亲和力或较强的受体选择性，但是这些化合物的生物口服利用度都较低，并在高浓度时能够降低报告基因的转录活性，同时均显示一定的细胞毒性。因此，寻找新型的，特别是生物利用度更好、活性更高、副作用小的SERD仍将是目前面临的一大挑战，开展更精细的SERD设计合成及构效关系研究，以增强它们的结合亲和度是目前亟待解决的主要问题之一。
最近我们课题组报道了一类含有磺酰胺基的OBHS衍生物(OBHSA，化合物B，式1)，其中数个化合物在细胞转录活性中表现出与临床药物氟维司群具有类似的活性，但内生增值活性明显低于羟基他莫西芬和母体化合物OBHS，为纯粹的拮抗剂，且对ERβ没有任何激活活性。
将OBHSA-ERα复合物晶体结构与OBHS-ERα复合物晶体结构相比比较，发现OBHSA具有的SERD类药物活性与其磺酰胺基有关，由于磺酰胺上取代基使与其相连苯环反转朝向H12，产生了ER蛋白降解作用模式，从而产生SERD类活性(图1)。尤其由图1A可见，H11的末端已融化或去螺旋化，在晶体结构中不可见，说明是高度不稳定的。如增加磺酰胺基上取代基的体积，如化合物C(式1)，则引起完全的拮抗剂活性。但这类化合物与传统的拮抗剂如雷洛昔芬或SERDs(如GW5638)的作用机制比较，化合物中苯酚基团的定位是完全不同的，说明对该类OBHSA化合物的磺酰胺基侧链及苯环进行更为精确的修饰非常关键，可望得到效果更好的SERDs。
如图1所示，为OBHSA磺酰胺衍生物及OBHS与ERα复合物的结晶结构。A)OBHSA的磺酰胺被取代后使与其相连苯环反转朝向H12，产生了ER蛋白降解作用模式，从而产生SERD类活性。H11的末端已融化或去螺旋化，在晶体结构中不可见，说明是高度不稳定的。如增加磺酰胺基上取代基的体积，能引起完全的拮抗剂活性，是一类新型的SERDs；B)OBHS直接与螺旋H11相互作用，H11的末端未融化或去螺旋化。
通过分析OBHSA-ERα复合物结晶，我们发现磺酰胺基团骨架上引入其他官能团例如长链羧基来与螺旋H12直接相互作用从而增加完全拮抗的活性。因此，我们将辛二酸基团引入到OBHSA类化合物中以得到具有完全拮抗活性的SERDs；另一方面，OBHSA有2个酚羟基，其中一个酚羟基模仿雌二醇A环的酚羟基与螺旋H3形成氢键，这个酚羟基是活性所必须的；而另一个酚羟基处在E2的11β位指向螺旋H12，但是这个酚羟基并没有像他莫昔芬那样有足够长的碱性侧链来直接与螺旋H12作用，为了增强ERα的拮抗活性，这个酚羟基也可以连接一个较长的侧链来得到拮抗活性更强的SERDs。因此，我们将具有良好抗肿瘤活性的组蛋白去乙酰化酶抑制(HDACi)引入到OBHSA的磺酰胺基团和一个酚羟基中，来构建基于雌激素受体和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)的双靶点抗乳腺癌药物。在2015年，我们发现将HDACs抑制剂SAHA的衍生物引入到ER受体中比引入SAHA有更强的抗乳腺癌活性(化合物D-E,式2,ChuTang,et al.Novel Bioactive Hybrid Compound Dual Targeting Estrogen Receptorand Histone Deacetylase for the Treatment of Breast Cancer.J Med Chem.2015,58(11):4550-4572)。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明提供了含有辛二酸单酰苯胺基团的氧桥双庚烯磺酰胺类化合物、其合成方法、应用和抗乳腺癌药物组合物。本发明以3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺基-呋喃和乙烯磺酰胺衍生物为原料，无需溶剂和无催化剂，在90℃反应3小时一步制备得到含有辛二酸单酰苯胺基团的氧桥双庚烯磺酰胺类化合物，这种氧桥双庚烯磺酰胺类化合物与现有的抗乳腺癌药物他莫昔芬的作用方式有不同之处，此类化合物是作用于雌激素受体和组蛋白去乙酰化酶双重靶点的抗乳腺癌化合物。
本发明所提供的技术方案如下：
本发明所提供的含有辛二酸单酰苯胺基团的氧桥双庚烯磺酰胺类化合物，具有以下通式所示的结构：
其中，
X＝H、CH3、CH2CH3、CH2CF3；
R1为Me、OH；
R2为
本发明通过体外乳腺癌活性实验，发现上述含有辛二酸单酰苯胺基团的氧桥双庚烯磺酰胺类化合物可以用于制备抗乳腺癌药物。优选的，尤其是下列化合物:
5,6-二(4-羟基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰-(4-苯胺基甲酰基庚酸甲酯)-胺(32a)、
5,6-二(4-羟基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰-(3-苯胺基甲酰基庚酸甲酯)-胺(32b)、
5,6-二(4-羟基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-乙基磺酰-(7-苯胺基甲酰基庚酸甲酯)-胺(33)、
5,6-二(4-羟基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰-(4-苯胺基甲酰基庚酸甲酸)-胺(34a)、
5,6-二(4-羟基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰-(3-苯胺基甲酰基庚酸甲酸)-胺(34b)、
5,6-二(4-羟基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-乙基磺酰-(7-苯胺基甲酰基庚酸甲酸)-胺(35)
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-甲基磺酰-(苯基)-胺(36a)
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-甲基磺酰-(4-甲苯基)-胺(36b)
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-甲基磺酰-(3-甲苯基)-胺(36c)
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-甲基磺酰-(4-甲氧苯基)-胺(36d)
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-甲基磺酰-(3-甲氧苯基)-胺(36e)
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-甲基磺酰-(4-羟苯基)-胺(36f)
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-甲基磺酰-(2-氯苯基)-胺(36g)
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-甲基磺酰-(4-氯苯基)-胺(36h)
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-甲基磺酰-(1-萘基)-胺(36i)
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-乙基磺酰-(苯基)-胺(37a)
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-乙基磺酰-(4-甲苯基)-胺(37b)
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-乙基磺酰-(3-甲苯基)-胺(37c)
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-乙基磺酰-(4-甲氧苯基)-胺(37d)
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-乙基磺酰-(3-甲氧苯基)-胺(37e)
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-乙基磺酰-(4-羟苯基)-胺(37f)
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-乙基磺酰-(2-氯苯基)-胺(37g)
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-乙基磺酰-(4-氯苯基)-胺(37h)
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-乙基磺酰-(2-溴苯基)-胺(37i)
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-三氟甲基磺酰-(苯基)-胺(38a)
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-三氟甲基磺酰-(4-甲苯基)-胺(38b)
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-三氟甲基磺酰-(3-甲苯基)-胺(38c)
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-三氟甲基磺酰-(4-甲氧苯基)-胺(38d)
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-三氟甲基磺酰-(3-甲氧苯基)-胺(38e)
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-三氟甲基磺酰-苄胺(38f)
本发明还提供前面结构式所表示的含有N-羟基-N’-苯基辛二酸酐基团的氧桥双庚烯类化合物的制备方法。
通过下面所示反应合成5,6-二(4-羟基苯基)-呋喃、3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺基-呋喃和乙烯磺酸酯衍生物。具体操作步骤可以为：
5,6-二(4-羟基苯基)-呋喃:
对甲氧基溴代苯乙酮化合物2的合成
称取对甲氧基苯乙酮1(3.469g,23.13mmol)、对甲苯磺酸(878.8mg,4.62mmol)和N-溴代琥珀酰亚(NBS,4.94g,27.72mmol)于50mL的圆底烧瓶中，加入20mL的CH3Cl，室温反应9h后，TLC监测反应完全，减压脱溶，加入50mL乙酸乙酯溶解，用2N HCl(30mL)、饱和NaHCO3(2×30mL)溶液和饱和NaCl(30mL)洗涤，有机层无水NaSO4干燥，减压脱溶得到768.2mg(35.3％)粗产物，未纯化直接投入下步反应。
2-(4-甲氧基苯基)-2-羰基乙基-2-(4-甲氧基苯基)乙酸酯化合物4的合成
称取化合物2(1.5896g,6.94mmol)和对甲氧基苯乙酸3(1.1532g,6.94mmol)于50mL的圆底烧瓶中，加入25mL的无水乙腈，缓慢滴加无水三乙胺(702.3g,6.94mmol)后，室温继续反应2h后，TLC监测反应完全，反应结束之后蒸除乙腈和三乙胺，加入乙酸乙酯溶解，先后用稀盐酸(2N，30mL)，饱和碳酸氢钠(2×30mL)和饱和氯化钠(30mL)洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得粗品，经柱层析纯化后得黄色固体化合物4，产率为88％。
3,4-二(4-甲氧基-苯基)呋喃-2-酮化合物5的合成
将25mL的两口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通Ar下，称取化合物4(786.2mg,2.5mmol)其中，加入10mL的无水DMSO，缓慢滴加80％NaH(150.1mg,5.0mmol)后，25℃反应2h后，TLC监测反应完全，加入5mL 2N HCl淬灭反应，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，有机层无水NaSO4干燥，减压脱溶得到粗产物，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9:1)得到475.9mg(64.3％)化合物5。
3,4-二(4-羟基-苯基)呋喃-2-酮化合物6的合成
将100mL的单口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通Ar下，称取化合物5(1.345g,4.56mmol)其中，加入25mL DCM,-20℃下加入BBr3(2.6mL,27.33mmol)反应12h后，加入10mL水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，饱和NaHCO3(15mL)溶液洗涤，有机层无水NaSO4干燥，减压脱溶得到粗产物，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝7:3)得到1.06g(86.7％)化合物6。
3,4-二(4-羟基-苯基)呋喃化合物7的合成
将50mL的单口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通Ar下，称取化合物11(560mg,1.98mmol)其中，-78℃下加入二异丁基氢化铝(DIBAl-H,8mL,7.93mmol)反应12h后，加入4％H2SO4淬灭反应，用乙酸乙酯(3×25mL)萃取，饱和NaCl(30mL)溶液洗涤，有机层无水NaSO4干燥，减压脱溶得到粗产物，硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝6:4)得到203.1mg(40.7％)化合物7。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.41(2H,s),6.94(2H,d,J＝8.4Hz,Ar-H),6.87(2H,d,J＝8.8Hz,Ar-H).
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺基-呋喃:
2-(4-甲氧基苯基)-2-羰基乙基-2-(4-氨基苯基)乙酸酯化合物9的合成
称取对氨基苯乙酸(662mg,4.36mmol)溶于25mL无水乙腈，加入α-溴代对甲氧基苯乙酮(1.001g,4.36mmol),后滴加入无水三乙胺(442g,4.36mmol)，室温下搅拌12小时。反应结束之后蒸除乙腈和三乙胺得粗品，经柱层析纯化后得黄色固体。产率为61.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝8.5Hz,2H),7.71(d,J＝8.5Hz,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),6.95(d,J＝8.5Hz,1H),5.12(s,2H),3.76(s,3H),3.72(s,2H).
3-(4-氨基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-酮化合物10的合成
称取2-(4-甲氧基苯基)-2-羰基乙基-2-(4-氨基苯基)乙酸酯(3.143g,10.5mmol溶于无水DMSO，缓慢加入NaH(含量为60％,840.6mg,21.0mmol)，在25℃下搅拌2个小时后用水萃灭反应，然后用乙酸乙酯萃取(3×30mL)，合并有机层，水洗后，用无水硫酸钠干燥。旋干后用柱层析分离，洗脱剂比例为石油醚:乙酸乙酯＝1:1，得到化合物1.808g，产率为64.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.34(d,J＝8.8Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),6.68(d,J＝8.4Hz,2H),5.10(s,2H),3.81(s,3H).
3-(4-氨基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)呋喃化合物11的合成
称取3-(4-氨基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)呋喃-2-酮(1.001g,3.56mmol)溶于无水四氢呋喃15mL，在-78℃下缓慢加入DIBAL-H(14.2mL,14.24mmol)，此温度下反应12个小时。缓慢加入4％的稀硫酸淬灭反应，乙醚萃取，合并有机层，先后用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析分离，洗脱剂比例为石油醚:乙酸乙酯＝1:1，得白色固体，产率为62.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37(s,2H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),6.51(d,J＝8.4Hz,2H),3.69(s,3H).
3-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)呋喃化合物12的合成
称取3-(4-氨基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)呋喃(560mg,2.11mmol)溶于无水二氯甲烷，-20℃下加入三溴化硼(1.570g,6.34mmol)，继续反应12h后，加入水萃灭反应，用饱和碳酸氢钠洗涤，用乙酸乙酯萃取(3×45mL)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，柱层析分离，洗脱剂比例为石油醚:乙酸乙酯＝4:6，产率为45.1％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(s,2H),6.94(d,J＝8.8Hz,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,2H),6.60(d,J＝8.8Hz,2H),6.53(d,J＝8.4Hz,2H).
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺基-呋喃化合物13的合成
称取3-(4-氨基苯基)-4-(4-羟基苯基)呋喃(440mg,1.75mmol)和辛二酸酐(410.5mg,2.63mmol)溶于四氢呋喃，室温反应2h，过滤后蒸干有机相得到粗品，粗品用硅胶柱层析分离，洗脱剂比例为二氯甲烷:甲醇＝60:1,产率51.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.03(1H,s,-COOH),9.90(1H,s,-NH-),9.56(1H,s,-OH),7.83(d,J＝1.6Hz,1H),7.78(d,J＝1.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,2H),6.72(d,J＝8.8Hz,2H),2.30(t,J＝7.2Hz,2H),2.21(t,J＝7.6Hz,2H),1.59(m,2H),1.52(m,2H),1.31(m,4H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ177.74,174.65,157.79,141.71,141.46,138.75,130.86,129.86,129.56,126.77,124.62,121.16,116.28,37.94,34.92,30.02,29.95,26.78,25.96.
乙烯磺酸酯衍生物:
化合物15的合成
称取辛二酸(5g,28.7mmol)于在10mL的单口瓶中，加入5mL的乙酸酐，加热回流1h后冷却至室温，减压脱溶得到4.26g粗产物2(95.1％)。
化合物16的合成
将250mL的两口瓶，磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装上，无水无氧处理并保持通Ar。称取2.001g(12.8mmol)化合物2于其中，加入60mL THF，搅拌溶解后加入对甲氧基苯胺(1.5876g,12.9mmol)，室温下继续反应30min，TCL监测反应完全后，减压过滤，滤液减压脱溶后得到的粗产物用硅胶柱纯化(DCM/MeOH，60:1)，得到7.003g(98.0％)白色粉末[39]。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.98(1H,s,-COOH),9.70(1H,s,-NH),7.51(2H,d,J＝8.8Hz,Ar-H),6.87(2H,d,J＝9.2Hz,Ar-H),3.37(3H,s,-OCH3),2.28(4H,m,2×CH2),1.56(4H,m,2×CH2),1.49(4H,m,2×CH2).
化合物17的合成
将100mL的单口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通Ar下，称取化合物3(1g,1.79mol)于其中，加入25mL DCM,-20℃下加入BBr3(0.52mL,5.37mmol)反应12h后，加入1mL水淬灭反应，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，饱和NaHCO3(25mL)溶液洗涤，有机层无水NaSO4干燥，减压脱溶得到粗产物，硅胶柱纯化(DCM/MeOH,20:1)得到389.2mg(82.0％)化合物4。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.96(1H,s,-COOH),9.59(1H,s,-NH),9.16(1H,s,-OH),7.37(2H,d,J＝8.8Hz,Ar-H),6.69(2H,d,J＝9.2Hz,Ar-H),2.25(4H,m,2×CH2),1.54(4H,m,2×CH2),1.29(4H,m,2×CH2).
13C NMR(125M Hz,CDCl3):δ174.46,170.44,153.03,131.00,120.81,114.92,36.16,33.59,28.39,28.30,25.08,24.36.
化合物18的合成
将100mL的单口瓶、磁子在105℃下烘烤15min后，趁热装置，无水无氧操作，在通Ar下，称取化合物4(301mg,1.13mol)于其中，加入25mL THF,0℃下加入氯乙磺酰氯(219.9mg,1.36mmol)和无水三乙胺(171.4mg,1.70mmol)反应24h后，减压脱溶，用乙酸乙酯(50mL)溶解，加入30mL2N HCl洗涤，有机层无水NaSO4干燥，减压脱溶后得到的粗产物用硅胶柱纯化(DCM/MeOH，50:1)，得到160.5mg(40.0％)淡黄色粉末。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.08(1H,s,-NH),7.55(2H,d,J＝8.8Hz,Ar-H),7.11(2H,d,J＝8.8Hz,Ar-H),6.66(1H,m,＝CH-),6.32(2H,d,J＝16.4Hz,＝CH2),6.16(2H,d,J＝9.6Hz,＝CH2),3.63(3H,s,-OCH3),2.27(4H,m,2×CH2),1.68(4H,m,2×CH2),1.32(4H,m,2×CH2).
化合物20的合成
Ar保护下，称取间胺基苯乙酰胺化合物19(1.772g,11.80mmol)于150mL的两口瓶中，加入30mL无水四氢呋喃溶解后，在0℃下缓慢滴加硼烷-二甲硫醚(36mL,35.24mmol),60℃下反应24h后加入5mL甲醇淬灭反应，减压脱溶后得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到了1.607g(97％)白色的油状物。
化合物21的合成
Ar保护下，称取辛二酸酐15(1.563g,10.01mmol)溶于无水四氢呋喃中(30mL)，加入化合物20(1.363g,10.01mmol)后，在室温下继续反应2h。减压脱溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得到了2.423g(79％)淡黄色的固体21。M.p.71-73℃；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.97(s,-NH,1H),7.09(s,1H),6.98(t,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),6.33(d,J＝8.0Hz,1H),3.09(m,2H),2.34(t,J＝7.2Hz,2H),2.29(t,J＝6.8Hz,2H),1.67(t,J＝6.4Hz,2H),1.59(t,J＝6.4Hz,2H),1.36(m,2×CH2,4H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI),m/z:293[M+H]+.
化合物22的合成
称取化合物21(1.321g,4.52mmol)于50mL的两口瓶中，加入20mL的四氢呋喃溶解，0℃下缓慢加入2-氯乙烷磺酰氯(847.7mg,5.42mmol)和三乙胺(1.372g,13.56mmol)。在0℃下继续反应12h后脱去溶剂，加入5mL的甲醇在室温下继续反应12h后，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)得到了1.039g(58％)淡黄色的乙烯基磺酸酯22。M.p.84-86℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.25(s,1H,-NH),7.72(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.31(t,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),6.76(m,1H),6.10(d,J＝16.4Hz,1H),6.04(d,J＝9.6Hz,1H),3.64(m,2H),3.60(s,3H),2.40(t,J＝7.6Hz,2H),2.20(t,J＝7.6Hz,2H),1.68(t,J＝7.2Hz,2H),1.59(t,J＝6.8Hz,2H),1.37(m,2×CH2,4H),1.08(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ174.17,172.26,141.21,140.53,135.61,130.04,127.82,124.26,120.53,119.25,51.55,46.41,37.66,34.29,29.62,26.00,25.52,14.67；MS(ESI),m/z:397[M+H]+.
乙烯磺酰胺衍生物:
其中，X＝CH2CH3、CH2CF3；
R为
化合物24的合成
称取芳胺化合物23(1equiv.)和乙酸酐(2equiv.)于100mL的单口瓶中，加入40mL的二氯甲烷溶解后，缓慢加入4-二甲氨基吡啶(DMAP,0.1equiv.)，室温下继续反应2h，TLC监测反应完全后，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15:1)得到了白色的乙酰胺化合物24，产率92～97％。
化合物25的合成
Ar保护下，称取乙酰胺化合物24(1equiv.)于150mL的两口瓶中，加入35mL无水四氢呋喃溶解后，在0℃下缓慢加入氢化钠(2equiv.),0℃下继续反应4h后加入3mL水淬灭反应，减压脱溶后得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝9:1)得到了白色的N-甲基乙酰胺化合物25，产率68～88％。
化合物26的合成
称取N-甲基乙酰胺化合物25(1equiv.)于100mL的单口瓶中，加入20mL乙二醇和10mL 10％的稀盐酸，加热回流4h后，减压脱溶后得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15:1)得到了白色的油状物26，产率93～98％。
化合物27的合成
称取相应的N-甲基芳酰胺衍生物26(1equiv.)溶于25mL的二氯甲烷中，在0℃下缓慢的加入2-氯乙烷磺酰氯(1.2equiv.)，反应10min后，缓慢滴加20％的氢氧化钠水溶液(2mL/mmol的2-氯乙烷磺酰氯)。在室温下反应24h后，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15:1～3:2)得到了N-甲基乙烯磺酰胺亲二烯烃27a-i，产率15～71％。
化合物29的合成
称取芳胺化合物28(1equiv.)和乙酸酐或三氟乙酸酐(2equiv.)于100mL的单口瓶中，加入40mL的二氯甲烷溶解后，缓慢加入4-二甲氨基吡啶(DMAP,0.1equiv.)，室温下继续反应2h，TLC监测反应完全后，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝15:1)得到了白色的乙酰胺化合物29，产率91～98％。
化合物30的合成
Ar保护下，称取乙酰胺化合物29(1equiv.)于100mL的双口瓶中，加入20mL无水四氢呋喃溶解，在0℃下缓慢滴加硼烷-二甲硫醚(4equiv.)，缓慢升至60℃后反应24h，加入5mL的甲醇淬灭反应。减压脱溶后得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝12:1)得到了白色的油状物30，产率95～99％。
化合物31的合成
称取相应的N-乙基或(三氟乙基)芳胺衍生物30(1equiv.)溶于25mL的二氯甲烷中，在0℃下缓慢的加入2-氯乙烷磺酰氯(1.2equiv.)，反应10min后，缓慢滴加20％的氢氧化钠水溶液(2mL/mmol 2-氯乙烷磺酰氯)。在室温下反应24h后，减压脱去溶剂得到了粗产物，经硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝12:1～3:2)得到了N-乙基或(三氟乙基)乙烯磺酰胺亲二烯烃31产率11～73％。
通过合成得到的3,4-二(4-羟基-苯基)呋喃化合物7或3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺基-呋喃化合物13和乙烯磺酰胺衍生物溶解在四氢呋喃中，在90℃反应3小时一步制备得含有辛二酸单酰苯胺基团的氧桥双庚烯磺酰胺类化合物，反应式如下式i、ii所示：
其中，X＝H、CH3、CH2CH3、CH2CF3；
R为
本发明所提供的OBHSA-HDACi的目标化合物是由两种底物：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺基-呋喃或5,6-二(4-羟基苯基)-呋喃和乙烯磺酰胺衍生物通Diels-Alder反应制备得含有辛二酸单酰苯胺基团的氧桥双庚烯类磺酰胺化合物。该Diels-Alder反应无需溶剂，也无需贵重金属的催化，反应条件温和。
附图说明
图1为OBHSA磺酰胺衍生物及OBHS与ERα复合物的结晶结构。
图2是本发明所提供的化合物中磺酰胺上取代对ERα相对结合力的影响。
具体实施方式
实施例1：5,6-二(4-羟基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰-(4-苯胺基甲酰基庚酸甲酯)-胺(32a)的制备
称取3,4-二(4–羟基-苯基)呋喃(200mg,0.793mmol)和乙烯4-(4-(7-苯胺基甲酰基庚酸甲酯))-磺酰胺(350.7mg,0.952mmol)置于50mL的两口瓶圆底瓶然后缓慢升温至90℃，反应3个小时后旋干，直接柱层析分离纯化，洗脱剂比例为二氯甲烷:甲醇＝60:1，得到413.6mg白色的固体，产率94％,m.p.108-110℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.29(s,1H,-CONH-),8.87(s,1H),7.76(s,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,1H),7.02(d,J＝8.8Hz,2H),6.78(d,J＝8.4Hz,2H),6.74(d,J＝8.4Hz,2H),5.52(s,1H),5.33(d,J＝4.0Hz,1H),3.60(s,3H),3.55(m,1H),2.40(t,J＝7.2Hz,2H),2.34(m,1H),2.28(t,J＝7.6Hz,2H),1.98(m,1H),1.69(t,J＝7.2Hz,2H),1.57(t,J＝6.4Hz,2H),1.35(m,4H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ174.32,172.65,158.24,158.04,141.95,141.33,139.74,138.27,130.47,129.79,129.37,125.04,124.56,116.47,116.41,116.03,115.84,111.92,85.05,83.64,62.27,51.60,37.74,34.30,30.80,29.62,29.53,26.10,25.51；HRMS(ESI)calcd for C33H35N2O8S[M-H]-,619.2115；found619.2120.
实施例2：5,6-二(4-羟基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰-(3-苯胺基甲酰基庚酸甲酯)-胺(32b)的制备
制备方法如实施例1，产物为白色固体，产率为95％,m.p.112-115℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.19(s,1H,-CONH-),8.68(s,1H),8.63(s,1H),8.61(s,1H),7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(d,J＝8.8Hz,2H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),6.78(d,J＝8.0Hz,2H),6.76(d,J＝8.0Hz,2H),5.49(s,1H),5.31(d,J＝4.0Hz,1H),3.60(s,3H),3.48(m,1H),2.38(t,J＝7.6Hz,2H),2.28(t,J＝7.6Hz,3H),1.99(m,1H),1.69(t,J＝7.2Hz,2H),1.58(t,J＝7.2Hz,2H),1.35(m,4H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ174.26,172.28,158.20,158.17,138.31,141.89,138.31,137.43,134.23,129.66,129.56,125.15,124.56,122.93,120.97,116.50,116.39,85.02,83.62,62.22,51.57,37.65,34.29,30.90,29.61,29.53,26.14,25.51；HRMS(ESI)calcd for C33H35N2O8S[M-H]-,619.2115；found619.2120.
实施例3：5,6-二(4-羟基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-乙基磺酰-(7-苯胺基甲酰基庚酸甲酯)-胺(33b)的制备
制备方法如实施例1，产物为淡黄色粉末，产率为95％,m.p.105-108℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.26(s,1H,-CONH-),8.70(s,2H,-OH),7.75(s,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(t,J＝8.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,2H),6.80(d,J＝8.0Hz,2H),5.49(s,1H),5.33(d,J＝3.6Hz,1H),3.82(m,2H),3.60(s,3H),3.54(m,1H),2.38(t,J＝7.6Hz,2H),2.28(t,J＝7.2Hz,2H),2.19(m,1H),2.06(m,1H),1.69(t,J＝6.4Hz,2H),1.58(t,J＝7.2Hz,2H),1.36(m,4H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ174.28,172.48,158.23,141.95,141.01,140.67,138.40,130.42,129.99,129.81,129.56,125.26,124.63,124.43,121.00,119.20,116.53,116.39,85.27,83.70,62.75,51.59,47.07,37.65,34.30,31.30,29.61,29.53,26.01,25.52,14.95；HRMS(ESI)calcd for C35H39N2O8S[M-H]-,647.2428；found 647.2433.
实施例4：5,6-二(4-羟基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰-(4-苯胺基甲酰基庚酸甲酸)-胺(34a)的制备
称取化合物32a(268.4mg,0.432mmol)溶于10mL的甲醇中，加入5mL 20％的NaOH，室温反应3个小时后用2N的HCl调节pH＝6旋干，减压脱溶得到了粗产物，直接柱层析分离纯化，洗脱剂比例为二氯甲烷:甲醇＝30:1，得到233.3mg白色的固体，产率为89％,m.p.144-146℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.31(s,1H,-CONH-),8.87(s,1H,-OH),7.77(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.0Hz,2H),6.79(d,J＝8.4Hz,2H),6.74(d,J＝8.8Hz,2H),5.53(s,1H),5.33(d,J＝3.6Hz,1H),3.56(m,1H),2.41(t,J＝7.2Hz,2H),2.33(m,1H),2.29(t,J＝7.2Hz,2H),1.98(m,1H),1.70(t,J＝7.2Hz,2H),1.59(t,J＝6.8Hz,2H),1.37(m,4H).13CNMR(100MHz,Acetone-d6)δ175.30,172.83,158.07,141.95,141.27,139.72,138.25,130.68,130.49,130.22,129.79,129.39,125.03,124.55,116.48,116.42,116.11,115.91,112.00,85.04,83.64,62.26,37.78,34.25,30.80,30.78,29.68,26.17,25.52；HRMS(ESI)calcd for C32H33N2O8S[M-H]-,605.1958；found 605.1963.
实施例5：5,6-二(4-羟基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-磺酰-(3-苯胺基甲酰基庚酸甲酸)-胺(34b)的制备
制备方法如实施例4，产物为白色粉末，产率为85％,m.p.137-139℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.26(s,1H,-CONH-),8.72(s,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.32(d,J＝8.8Hz,2H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),6.78(d,J＝8.0Hz,2H),6.75(d,J＝8.4Hz,2H),5.50(s,1H),5.31(s,1H),3.49(m,1H),2.38(t,J＝7.6Hz,2H),2.29(t,J＝7.6Hz,3H),1.98(m,1H),1.69(t,J＝6.8Hz,2H),1.59(t,J＝7.2Hz,2H),1.37(m,4H).13CNMR(100MHz,Acetone-d6)δ175.27,172.61,158.16,141.88,138.28,137.32,134.29,129.66,129.57,125.11,124.52,122.93,121.12,121.03,116.50,116.39,85.02,83.62,62.18,37.68,34.25,30.89,30.74,29.66,26.21,25.52；HRMS(ESI)calcd for C32H33N2O8S[M-H]-,605.1958；found 605.1963.
实施例6：5,6-二(4-羟基)-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-乙基磺酰-(7-苯胺基甲酰基庚酸甲酸)-胺(35)的制备
制备方法如实施例4，产物为白色粉末，产率为87％,m.p.147-149℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.30(s,1H,-CONH-),7.76(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,2H),6.78(d,J＝8.4Hz,2H),5.50(s,1H),5.33(d,J＝3.6Hz,1H),3.82(m,2H),3.56(m,1H),2.39(t,J＝7.6Hz,2H),2.29(t,J＝7.2Hz,2H),2.19(m,1H),2.06(m,1H),1.68(t,J＝7.2Hz,2H),1.59(t,J＝6.8Hz,2H),1.37(m,4H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ175.20,172.66,158.20,141.94,140.96,140.65,138.38,130.42,130.01,129.82,129.55,125.24,124.60,124.51,121.04,119.28,116.55,116.40,85.27,83.70,62.73,47.08,37.68,34.25,31.31,30.56,29.67,26.07,25.53,14.96；HRMS(ESI)calcd for C34H37N2O8S[M-H]-,633.2271；found 633.2276.
实施例7：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-甲基磺酰-(苯基)-胺(36a)的制备
制备方法如实施例1，产物为淡黄色粉末，产率为94％,m.p.113-115℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.14(s,1H,-CONH-),7.49(t,J＝8.8Hz,2H),7.29(t,J＝8.4Hz,2H),7.20(t,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.10(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.8Hz,1H),6.60(d,J＝8.8Hz,1H),5.35(s,1H),5.18(t,J＝3.2Hz,1H),3.49(m,1H),3.24(m,3H),2.23(m,2H),2.13(t,J＝6.4Hz,2H),1.92(m,1H),1.83(m,1H),1.54(m,2H),1.45(t,J＝6.4Hz,2H),1.23(m,4H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ174.83,172.18,158.42,143.12,141.56,140.00,139.56,137.93,129.98,129.83,129.66,128.76,128.46,127.71,127.41,127.35,124.86,124.26,120.10,119.93,116.53,116.37,85.20,83.59,61.60,39.21,39.17,37.65,34.16,31.32,32.13,26.11,25.52；HRMS(ESI)calcd for C33H35N2O7S[M-H]-,603.2165；found 603.2170.
实施例8：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-甲基磺酰-(4-甲苯基)-胺(36b)的制备
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为95％,m.p.114-117℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.24(s,1H,-CONH-),7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.26(d,J＝8.8Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,2H),7.14(d,J＝8.0Hz,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),5.47(s,1H),5.32(s,1H),3.59(m,1H),3.35(s,3H),2.38(t,J＝7.2Hz,2H),2.31(m,2H),2.29(s,3H),2.13(m,1H),2.06(m,1H),1.68(t,J＝6.4Hz,2H),1.59(t,J＝7.2Hz,2H),1.37(m,4H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ174.98,172.42,158.38,143.18,141.57,140.48,137.97,137.52,130.39,130.01,129.66,128.80,128.45,127.38,127.30,124.93,124.31,120.27,120.12,116.59,116.44,85.26,83.58,61.49,39.33,37.73,34.21,31.36,31.17,29.66,26.15,25.54,21.01；HRMS(ESI)calcd for C34H37N2O7S[M-H]-,617.2321；found 617.2327.
实施例9：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-甲基磺酰-(3-甲苯基)-胺(36c)的制备
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为96％,m.p.120-123℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.24(s,1H,-CONH-),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),7.22(m,3H),7.20(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),5.50(s,1H),5.32(s,1H),3.61(m,1H),3.36(s,3H),2.37(t,J＝6.8Hz,2H),2.32(m,2H),2.28(s,3H),2.16(m,1H),2.06(m,1H),1.68(m,2H),1.59(t,J＝6.4Hz,2H),1.37(m,4H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ174.93,172.34,158.45,143.17,143.04,141.62,139.69,137.95,130.00,129.65,129.62,128.78,128.44,127.99,127.91,124.94,124.42,124.34,120.24,120.08,116.61,116.42,85.24,83.57,61.44,39.26,37.71,34.19,31.35,31.16,26.13,25.53,21.40,20.58；HRMS(ESI)calcd for C34H37N2O7S[M-H]-,617.2321；found 617.2327.
实施例10:3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-甲基磺酰-(4-甲氧苯基)-胺(36d)的制备
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为94％,m.p.107-109℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.23(s,1H,-CONH-),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.26(d,J＝8.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),5.49(s,1H),5.33(t,J＝2.8Hz,1H),3.78(s,3H),3.53(m,1H),3.33(s,3H),2.37(t,J＝7.2Hz,2H),2.29(t,J＝7.2Hz,2H),2.16(m,1H),2.06(m,1H),1.68(t,J＝6.8Hz,2H),1.60(t,J＝7.2Hz,2H),1.37(m,4H).13CNMR(100MHz,Acetone-d6)δ174.87,172.23,159.50,158.44,143.08,141.56,140.04,139.65.138.01,135.59,130.07,129.62,129.22,128.88,128.43,124.96,124.35,120.28,120.07,116.58,116.41,114.92,85.31,83.58,61.25,55.78,39.61,37.71,34.17,31.38,31.20,26.12,25.52,20.55；HRMS(ESI)calcd for C34H37N2O8S[M-H]-,633.2271；found633.2276.
实施例11：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-甲基磺酰-(3-甲氧苯基)-胺(36e)的制备
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为95％,m.p.105-107℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.28(s,1H,-CONH-),7.62(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.20(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(m,2H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,2H),5.49(s,1H),5.33(s,1H),3.76(s,3H),3.60(m,1H),3.38(s,3H),2.39(t,J＝6.8Hz,2H),2.29(t,J＝6.8Hz,2H),2.15(m,1H),2.05(m,1H),1.68(t,J＝6.0Hz,2H),1.59(t,J＝6.0Hz,2H),1.38(m,4H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ174.97,172.40,160.98,158.38,144.22,143.22,141.63,139.56,137.93,130.47,129.92,129.70,128.71,128.49,124.90,124.28,120.25,119.00,116.58,116.43,113.20,113.15,85.20,83.66,61.69,55.73,39.14,37.72,34.19,31.37,31.17,26.13,25.53,20.58；HRMS(ESI)calcd for C34H37N2O8S[M-H]-,633.2271；found 633.2276.
实施例12：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-甲基磺酰-(4-羟苯基)-胺(36f)的制备
制备方法如实施例1，产物为黄色的粉末，产率为91％yield,m.p.122-124℃；1HNMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.14(s,1H,-CONH-),7.46(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(d,J＝8.8Hz,2H),7.07(t,J＝8.0Hz,4H),6.70(d,J＝8.0Hz,2H),6.65(d,J＝8.8Hz,2H),5.39(s,1H),5.19(s,1H),3.41(m,1H),3.17(s,3H),2.26(t,J＝7.2Hz,2H),2.15(t,J＝7.6Hz,2H),2.03(m,1H),1.91(m,1H),1.55(t,J＝6.0Hz,2H),1.45(t,J＝7.2Hz,2H),1.23(m,4H).13CNMR(100MHz,Acetone-d6)δ175.13,172.57,158.47,157.40,141.50,139.92,139.69,134.51,130.08,129.44,129.05,128.44,124.28,120.17,116.61,116.38,85.30,83.60,61.10,39.74,37.72,34.23,31.40,30.72,29.65,26.16,25.53；HRMS(ESI)calcd forC33H35N2O8S[M-H]-,619.2115；found 633.2120.
实施例13：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-甲基磺酰-(2-氯苯基)-胺(36g)的制备
制备方法如实施例1，产物为淡黄色粉末，产率为93％yield,m.p.135-138℃；1HNMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.31(s,1H,-CONH-),7.64(t,J＝8.0Hz,2H),7.54(m,1H),7.48(m,1H),7.35(m,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),5.60(s,1H),5.40(s,1H),3.74(m,1H),3.29(s,3H),2.39(t,J＝7.6Hz,3H),2.29(t,J＝7.6Hz,2H),2.24(m,1H),1.69(t,J＝7.2Hz,2H),1.60(t,J＝7.2Hz,2H),1.36(m,4H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ175.10,172.56,158.43,143.39,141.78,140.05,139.98,139.81,134.97,132.73,131.36,130.58,130.13,129.68,128.90,128.46,124.95,124.27,120.31,120.19,116.64,116.49,85.44,83.67,63.51,39.38,37.74,34.25,31.74,29.67,26.17,25.55,20.68；HRMS(ESI)calcd for C33H34ClN2O7S[M-H]-,637.1776；found 637.1781.
实施例14：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-甲基磺酰-(4-氯苯基)-胺(36h)的制备
制备方法如实施例1，产物为淡黄色粉末，产率为89％,m.p.141-143℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.28(s,1H,-CONH-),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(d,J＝8.8Hz,2H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.24(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.18(d,J＝8.0Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),5.50(s,1H),5.34(t,J＝2.8Hz,1H),3.65(m,1H),3.38(s,3H),2.38(t,J＝7.2Hz,2H),2.29(t,J＝7.2Hz,2H),2.07(m,2H),1.68(m,2H),1.60(t,J＝6.4Hz,2H),1.37(m,4H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ175.10,172.50,158.50,143.18,141.96,141.58,139.49.137.80,132.71,129.99,129.82,129.68,128.87,128.83,128.80,128.84,124.80,124.20,120.32,120.14,116.61,116.45,85.24,83.57,61.78,39.14,37.73,34.23,31.36,31.15,26.15,25.54,20.66；HRMS(ESI)calcd forC33H34ClN2O7S[M-H]-,637.1776；found 637.1781.
实施例15：33-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-甲基磺酰-(1-萘基)-胺(36i)的制备
制备方法如实施例1，产物为淡黄色粉末，产率为95％,m.p.115-118℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.27(s,1H,-CONH-),8.74(s,1H),8.22(t,J＝8.8Hz,1H),7.92(t,J＝8.4Hz,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H),7.54(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(m,1H),7.29(t,J＝8.8Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),6.833(d,J＝8.4Hz,2H),5.59(s,1H),5.44(d,J＝3.6Hz,1H),3.86(m,1H),3.43(s,3H),2.46(m,1H),2.38(t,J＝7.2Hz,2H),2.29(t,J＝7.2Hz,2H),2.23(m,1H),1.69(t,J＝6.4Hz,2H),1.61(t,J＝6.4Hz,2H),1.37(m,4H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ174.99,172.33,158.46,143.29,141.71,140.06,139.81,135.72,132.93,130.17,129.99,129.68,128.46,127.65,127.36,124.81,120.35,120.12,116.64,116.49,85.58,83.77,62.59,40.80,37.72,34.22,29.67,29.59,26.15,25.55,20.63；HRMS(ESI)calcd for C37H37N2O7S[M-H]-,653.2323；found 653.2327.
实施例16：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-乙基磺酰-(苯基)-胺(37a)的制备
制备方法如实施例1，产物为淡黄色粉末，产率为94％,m.p.131-133℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.09(s,1H,-CONH-),7.52(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,3H),7.17(m,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(d,J＝8.8Hz,1H),5.36(s,1H),5.20(s,1H),3.71(m,2H),3.37(m,1H),2.24(t,J＝7.6Hz,2H),2.15(t,J＝7.2Hz,2H),2.05(m,1H),1.92(m,1H),1.55(t,J＝7.2Hz,2H),1.46(t,J＝7.2Hz,2H),1.24(m,4H),0.89(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ174.30,171.79,157.71,142.21,140.54,139.29,139.05,138.78,136.99,129.21,129.18,129.00,128.66,127.94,127.55,127.44,123.85,123.17,119.38,119.19,115.71,115.52,84.37,82.66,61.41,46.21,36.77,33.39,30.42,28.73,25.25,24.63,19.82,14.01；HRMS(ESI)calcdfor C34H37N2O7S[M-H]-,617.2321；found 631.2327.
实施例17：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-乙基磺酰-(4-甲苯基)-胺(37b)的制备
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为496％,m.p.137-139℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.09(s,1H,-CONH-),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,1H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(d,J＝8.0Hz,2H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),7.00(d,J＝8.0Hz,2H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,1H),5.35(s,1H),5.19(s,1H),3.66(m,2H),3.37(m,1H),2.23(t,J＝7.2Hz,2H),2.16(s,3H),2.14(m,2H),2.05(m,1H),1.91(m,1H),1.54(t,J＝7.2Hz,2H),1.45(t,J＝6.8Hz,2H),1.23(m,4H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ174.94,172.32,158.51,143.13,141.58,140.19,139.78,138.04,130.68,130.15,129.65,129.47,129.15,128.93,128.35,127.03,125.01,124.28,120.24,120.06,116.64,116.42,85.25,83.57,62.24,47.16,37.71,34.19,31.35,31.10,26.13,25.53,21.32,20.59,14.98；HRMS(ESI)calcd for C35H39N2O7S[M-H]-,647.2478；found 631.2483.
实施例18：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-乙基磺酰-(3-甲苯基)-胺(37c)的制备
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为94％,m.p.134-137℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.23(s,1H,-CONH-),7.65(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(s,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(m,2H),7.16(d,J＝8.4Hz,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.80(d,J＝8.8Hz,1H),5.52(s,1H),5.34(s,1H),3.81(m,2H),3.52(m,1H),2.37(m,2H),2.29(m,2H),2.27(s,3H),2.20(m,1H),2.06(m,1H),1.69(m,2H),1.60(t,J＝6.0Hz,2H),1.37(m,4H),1.03(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ174.13,171.52,157.54,142.48,140.86,139.44,139.31,138.49,136.71,129.30,129.05,128.99,128.55,128.10,127.35,125.81,123.75,122.95,119.25,119.04,115.67,115.44,84.16,82.62,61.86,36.72,33.32,30.49,30.33,29.65,28.44,25.24,25.21,24.60,20.34；HRMS(ESI)calcd for C35H39N2O7S[M-H]-,647.2478；found 631.2483.
实施例19：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-乙基磺酰-(4-甲氧苯基)-胺(37d)的制备
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为91％,m.p.141-143℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.16(s,1H,-CONH-),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.72(d,J＝8.8Hz,2H),6.70(d,J＝8.8Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),5.35(s,1H),5.20(s,1H),3.64(m,2H),3.62(s,3H),3.37(m,1H),2.23(m,2H),2.14(t,J＝6.8Hz,2H),2.07(m,1H),1.91(m,1H),1.54(m,2H),1.45(t,J＝6.4Hz,2H),1.23(m,4H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ175.10,172.48,159.91,158.40,143.10,141.52,140.11,139.95,138.05,132.56,131.50,130.18,129.55,128.99,128.36,124.96,124.29,120.39,120.16,116.66,116.46,115.00,85.32,83.64,62.13,55.80,47.36,37.72,34.25,31.36,31.18,26.16,25.54,20.64,14.97
实施例20：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-乙基磺酰-(3-甲氧苯基)-胺(37e)的制备
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为94％,m.p.145-148℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.15(s,1H,-CONH-),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(t,J＝8.0Hz,3H),7.06(d,J＝8.0Hz,2H),6.82(d,J＝8.0Hz,2H),6.73(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(d,J＝8.8Hz,2H),5.37(s,1H),5.19(s,1H),3.70(m,2H),3.60(s,3H),3.42(m,1H),2.23(m,2H),2.14(t,J＝7.2Hz,2H),2.05(m,1H),1.91(m,1H),1.54(m,2H),1.45(t,J＝6.8Hz,2H),1.23(m,4H),0.90(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ175.08,172.46,161.04,158.42,143.22,141.42,139.98,139.71,138.02,130.47,130.02,129.63,128.81,128.42,124.94,124.25,121.77,120.30,116.64,116.46,115.93,113.86,85.24,83.68,62.66,55.75,47.03,37.72,34.24,32.67,31.18,26.15,25.54,20.63,14.94；HRMS(ESI)calcdfor C35H39N2O8S[M-H]-,647.2428；found 647.2433.
实施例21：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-乙基磺酰-(4-羟苯基)-胺(37f)的制备
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为93％,m.p.151-153℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.35(s,1H,-CONH-),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝8.8Hz,2H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,2H),6.77(d,J＝8.0Hz,2H),5.49(s,1H),5.35(t,J＝3.6Hz,1H),3.76(m,2H),3.53(m,1H),2.42(t,J＝7.2Hz,2H),2.29(t,J＝7.2Hz,2H),2.23(m,1H),2.06(m,1H),1.70(t,J＝7.6Hz,2H),1.62(t,J＝6.8Hz,2H),1.37(m,4H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ175.06,172.48,158.53,157.83,141.48,139.94,139.79,131.68,131.47,130.17,129.08,128.37,124.28,120.12,116.63,116.45,84.14,83.58,61.97,47.38,37.71,34.24,31.36,30.70,29.65,26.15,25.54,14.90；HRMS(ESI)calcd for C34H37N2O8S[M-H]-,633.2271；found 633.2276.
实施例22：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-乙基磺酰-(2-氯苯基)-胺(37g)的制备
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为87％,m.p.144-146℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.29(s,1H,-CONH-),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(m,4H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),6.82(d,J＝8.8Hz,1H),6.78(d,J＝8.8Hz,1H),5.52(s,1H),5.36(s,1H),3.84(m,2H),3.56(m,1H),2.38(m,2H),2.29(t,J＝7.2Hz,2H),2.13(m,1H),2.07(m,1H),1.70(m,2H),1.60(t,J＝6.4Hz,2H),1.37(m,4H),1.03(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ175.08,172.49,158.50,143.36,141.77,140.11,139.84,138.13,137.27,135.81,134.24,131.36,130.73,129.63,128.60,128.40,124.97,124.28,120.27,120.15,116.62,116.47,85.48,83.70,63.85,47.09,37.73,34.23,29.67,26.20,26.16,25.54,20.66,14.64；HRMS(ESI)calcd for C34H36ClN2O7S[M-H]-,651.1932；found651.1937.
实施例23：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-乙基磺酰-(4-氯苯基)-胺(37h)的制备
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为90％,m.p.141-143℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.28(s,1H,-CONH-),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),7.27(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),5.58(s,1H),5.38(s,1H),3.68(m,3H),2.39(t,J＝7.6Hz,3H),2.29(t,J＝7.2Hz,2H),2.27(m,1H),1.69(t,J＝6.8Hz,2H),1.60(t,J＝7.2Hz,2H),1.37(m,4H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ175.21,172.53,158.53,143.17,141.57,139.98,139.18,137.90,133.55,131.63,131.59,130.11,129.95,129.64,128.89,128.43,124.86,124.21,120.36,120.16,116.64,116.45,85.25,83.63,62.68,47.04,37.73,34.12,31.38,31.18,29.67,26.17,25.54,14.84；HRMS(ESI)calcd for C34H36ClN2O7S[M-H]-,651.1932；found 651.1937.
实施例24：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-乙基磺酰-(2-溴苯基)-胺(37i)的制备
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为89％,m.p.145-147℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.25(s,1H,-CONH-),7.65(d,J＝8.0Hz,3H),7.35(m,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,3H),7.21(d,J＝8.0Hz,2H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),5.61(s,1H),5.39(t,J＝3.2Hz,1H),3.84(m,1H),3.70(m,2H),2.40(t,J＝7.2Hz,2H),2.30(t,J＝7.6Hz,2H),2.20(m,1H),2.07(m,1H),1.70(t,J＝6.4Hz,2H),1.61(t,J＝6.8Hz,2H),1.39(m,4H),1.08(t,J＝6.8Hz,3H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ174.16,171.55,157.67,142.17,140.54,139.08,138.79,137.36,136.62,129.55,128.98,128.64,127.96,127.43,123.91,123.23,119.34,119.15,115.68,115.50,84.38,82.64,61.28,46.21,36.77,33.35,28.73,25.23,24.62,20.15,19.76,14.02；HRMS(ESI)calcd for C34H36BrN2O7S[M-H]-,695.1427；found695.1432.
实施例25：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-三氟甲基磺酰-(苯基)-胺(38a)的制备
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为97％,m.p.122-125℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.33(s,1H,-CONH-),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.46(t,J＝8.4Hz,2H),7.35(m,3H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝8.0Hz,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.4Hz,1H),5.56(s,1H),5.36(s,1H),4.59(m,2H),3.63(m,1H),2.37(t,J＝7.6Hz,2H),2.28(m,2H),2.15(m,1H),2.06(m,1H),1.68(t,J＝7.2Hz,2H),1.60(m,2H),1.37(m,4H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ174.91,172.24,158.56,143.32,141.80,140.50,139.40,137.73,130.21,129.87,129.82,129.53,129.19,129.01,128.72,128.32,128.09,124.75,124.05,120.15,119.92,116.57,116.37,85.18,83.57,63.01,37.63,34.17,31.41,31.25,29.64,29.56,26.09,25.51；HRMS(ESI)calcd for C34H34F3N2O7S[M-H]-,671.2039；found671.2044.
实施例26：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-三氟甲基磺酰-(4-甲苯基)-胺(38b)的制备
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为95％,m.p.124-126℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.29(s,1H,-CONH-),7.64(m,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(m,2H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),5.56(s,1H),5.36(s,1H),4.51(m,2H),3.63(m,1H),2.39(t,J＝7.6Hz,2H),2.33(m,2H),2.31(m,3H),2.18(m,1H),1.98(m,1H),1.70(t,J＝6.4Hz,2H),1.60(t,J＝6.4Hz,2H),1.38(m,4H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ175.28,172.67,157.61,143.40,141.49,140.14,139.27,137.81,131.18,130.79,130.55,130.28,129.53,129.09,126.55,126.36,124.77,124.09,120.21,116.67,116.48,116.24,85.24,83.56,62.86,37.75,34.27,29.66,26.22,26.20,26.17,25.54,21.11,20.68；HRMS(ESI)calcd for C35H36F3N2O7S[M-H]-,685.2206；found 685.2201.
实施例27：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-三氟甲基磺酰-(3-甲苯基)-胺(38c)的制备
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为94％,m.p.123-125℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.27(s,1H,-CONH-),7.66(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(m,1H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H),7.24(d,J＝8.4Hz,2H),7.22(m,2H),7.05(t,J＝8.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.8Hz,1H),5.59(s,1H),5.36(s,1H),4.58(m,2H),3.63(m,1H),2.38(t,J＝7.2Hz,2H),2.30(m,2H),2.27(s,3H),2.21(m,1H),2.10(m,1H),1.70(t,J＝6.4Hz,2H),1.62(m,2H),1.40(m,4H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ175.00,172.45,158.47,143.10,141.55,140.03,139.58,137.90,129.99,129.85,129.68,128.77,128.47,127.74,127.42,127.35,124.84,124.23,120.26,120.10,116.58,116.42,85.21,83.60,61.48,39.23,39.13,37.71,34.22,31.33,31.14,29.66,26.14,25.54；HRMS(ESI)calcd for C35H36F3N2O7S[M-H]-,685.2206；found 685.2201.
实施例28：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-三氟甲基磺酰-(4-甲氧苯基)-胺(38d)的制备
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为95％,m.p.126-128℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.32(s,1H,-CONH-),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝8.8Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),5.54(s,1H),5.37(s,1H),4.52(m,2H),3.76(s,3H),3.61(m,1H),2.39(t,J＝7.2Hz,2H),2.30(t,J＝7.2Hz,2H),2.21(m,1H),2.06(m,1H),1.69(t,J＝6.4Hz,2H),1.60(m,2H),1.37(m,4H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ175.44,172.86,160.39,158.41,143.30,141.76,140.09,139.55,137.70,132.68,131.32,131.30,130.39,129.50,129.21,128.31,124.77,124.07,120.56,120.31,116.69,115.29,85.26,83.64,62.44,55.87,37.76,37.71,34.29,31.45,29.57,26.20,25.53,20.71；HRMS(ESI)calcd forC35H36F3N2O8S[M-H]-,701.2155；found 701.2150.
实施例29：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-三氟甲基磺酰-(3-甲氧苯基)-胺(38e)的制备
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为96％,m.p.123-126℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,3H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(m,2H),6.79(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),6.64(d,J＝8.8Hz,1H),5.43(s,1H),5.22(s,1H),4.46(m,2H),3.62(s,3H),3.49(m,1H),2.26(t,J＝6.8Hz,2H),2.14(t,J＝7.2Hz,3H),2.06(m,1H),1.56(m,2H),1.46(m,2H),1.37(m,4H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ175.10,172.57,161.16,158.45,143.49,141.54,139.93,139.45,137.68,130.87,130.12,129.57,128.91,128.36,124.68,123.94,121.47,120.24,120.06,116.56,116.38,115.56,114.63,85.18,83.59,63.07,55.82,37.65,34.22,31.49,31.32,30.57,26.16,26.14,25.51；HRMS(ESI)calcdfor C35H36F3N2O8S[M-H]-,701.2155；found 701.2150.
实施例30：3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-三氟甲基磺酰-苄胺(38f)的制备
制备方法如实施例1，产物为黄色粉末，产率为94％,m.p.127-129℃；1H NMR(400MHz,Acetone-d6)δ9.28(s,1H,-CONH-),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.38(m,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),7.09(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,2H),5.62(s,1H),5.41(s,1H),4.67(m,2H),4.00(m,2H),3.58(m,1H),2.40(m,3H),2.30(t,J＝7.6Hz,2H),2.06(m,1H),1.71(t,J＝6.0Hz,2H),1.61(t,J＝6.8Hz,2H),1.39(m,4H).13C NMR(100MHz,Acetone-d6)δ179.64,177.04,162.89,147.72,145.99,144.31,144.07,142.29,140.51,134.83,134.83,134.31,134.01,133.91,133.84,133.32,133.08,132.78,129.01,128.27,124.56,120.93,120.54,89.34,88.00,57.77,42.04,38.63,35.74,35.51,35.04,30.50,29.85,25.05；HRMS(ESI)calcd for C35H36F3N2O7S[M-H]-,685.2205；found 685.2201.
实施例31：化合物的相对亲和力测定
目标化合物与ERα和ERβ的亲和力通过荧光偏振法进行测定，化合物的亲和力是内源性E2亲和力的相对值，设定E2与受体亲和力的值RBA＝100％，对ERα和ERβ的Ki值为3.1nM和3.4nM。在384孔板中，加入20μL由0.8μM ERα或ERβ蛋白、40nM香豆雌酚和2.4μg牛免疫球 蛋白的磷酸钾缓冲液后，再加入20μL目标化合物溶液，化合物浓度梯度为：1×10-5M,5×10-5M,1×10-6M,5×10-6M,1×10-7M,5×10-7M,1×10-8M,5×10-8M,1×10-9M。室温下放置2小时后，在酶标仪上读板，选取365nm处波长为主波长，440nm处波长为参照波长，分析实验结果，并计算出Ki。根据公式受体亲和力RBA＝测试物Ki/雌二醇Ki×100计算出每个化合物的RBA值。
Table 1.缀合物对ERα和ERβ的相对亲和力(RBA)α
Table 1.Continued
Table 1.Continued
RBA(aRelative Binding Affinity)值是由酶抑制荧光分析决定的，并可表示为IC50 estradiol/IC50 compound×100±the range(RBA,estradiol＝100％)。每个受体的结合物的bKi值可由RBA值得到，公式为Ki＝(100/RBA)×Kd。ERα和ERβ的Kd值分别为3.1nM和3.4nM。具体细节参看实验部分。
总的来说，大部分OBHSA-HDACi缀合物对ERα有更高的亲和力和选择性。从表1中观察发现和OBHS-HDACi缀合物一样，辛二酸在OBHSA骨架上的位置对RBA值也影响非常大，但是并不像辛二酸在OBHS磺酯部分那样在磺酰胺位置也拥有强的相对结合力。相比N-甲基类缀合物(化合物36a-i)，Series I化合物(32-35)仅仅展现出了中等的相对结合力，但是与文献中报道的大部分双靶点缀合物(RBA值大部分不到1％)相比仍然具有较高的RBA值。在OBHSA类化合物中，磺酰胺的取代基对相对结合力有较大的影响，其中N-甲基取代较没有取代、乙基或三氟乙基取代有更高的RBA值，而OBHSA-HDACi缀合物仍然是这个趋势即大部分N-甲基取代化合物有更高的相对亲和力。在Series I中的化合物中，我们可以发现辛二酸的相对结合力要强于辛二酸甲酯(Table 2,34a vs 32a；34b vs 32b；35 vs 33)，这与OBHS-HDACi的趋势是一致的；但是，相对来说辛二酸在苯磺酸酯的间位比对位有着更好的RBA值(34b vs 34a)，而OBHS-HDACi缀合物却是对位的相对结合力更高。当间位化合物34b的苯磺酰胺被乙基取代(化合物36)后RBA值降低了近2倍。
由于Series I化合物的RBA值在1％附近，与先导化合物OBHSA的趋势一致。因此，我们的研究重点是N-甲基类缀合物。当OBHSA引入辛二酸侧链(化合物36a)后较母体化合物OBHSA(ERα,ERβ的RBA值分别为2.87％和0.75％)有更强的相对结合力，其中对ERα的RBA(13.07％)提高了近5倍，ERβ(RBA＝6.00％)提高了12倍。事实上，化合物36a是所有化合物中对ERα的RBA值最高的，并高于OBHS-HDACi缀合物中RBA值最高的化合物(ERα的RBA值为12.2％)。但是当磺酰胺的苯环用给电子基(甲基、甲氧基、羟基)取代后，尽管也有中等的相对结合力，但是与没有取代基的36a相比，RBA值降低了2-30倍(Table 1,36b-f vs 36a)。有意思的是，用2-氯取代(化合物36g)保留较高的ERαRBA值。事实上，在OBHSA类化合物中，2-氯取代物是所有衍生物中对ERα结合力最高的化合物。但是，2-氯取代的OBHSA-HDACi缀合物(ERα的RBA＝11.60％)较2-氯的母体化合物(ERα的RBA＝7.17％)的RBA值提高了，这也进一步说明了HDACi的引入的确能够增加化合物的相对结合力。更重要的是，化合物36g对ERβ基本上没有亲和力，是一个ERα选择性极高而RBA值又非常高的优秀化合物；在随后的转录活性中36g是一个ERα的完全拮抗剂(Table 3,entry 13)。当改变氯的位置后RBA值降低了近7倍(Table 1,36g vs 36h)。将苯磺酰胺的苯环用体积更大的基团取代后RBA值降低了近72倍(Table 1,36a vs 36i)，其RBA值不到1％。在OBHSA类化合物中，磺酰胺用N-甲基取代的RBA值最佳，而N-乙基或三氟甲基取代降低了RBA值，为了近一步的验证这个结论，随后我们合成了N-乙基、N-三氟乙基的OBHAS-HDACi缀合物(37a-i,38a-f)。的确，当N-甲基被N-乙基或N-三氟乙基取代后，RBA值非常低，尤其是N-三氟乙基类化合物(Table1,38a-f)RBA值不到1％(图2)。
实施例32：化合物的转录活性测定
目标化合物的转录活性是通过磷酸钙转染法在HEK 293T细胞中进行测定。在48孔板中，每孔加入150ng 3×ERE的荧光素酶、1ng CMV质粒、50ng ERα或ERβ质粒和12.5μL2×HBS，转染24h后。之后吸去每孔液体，然后再加入100μL目标化合物溶液，化合物浓度梯度为：1×10-5M,1×10-6M,1×10-7M,1×10-8M,1×10-9M,1×10-10M。置于37℃、5％CO2培养箱中孵育24小时。用细胞裂解液裂解细胞，离心后取上清液在酶标仪上测试双荧光值，分析实验结果，并计算出化合物的EC50、IC50值和Eff值。Table 2.Effects of OBHS-HDACiconjugates on the transcriptional activities of estrogen receptorαandβ
荧光素酶活性测量为3×ERE驱动的荧光素酶报告子和编码的表达载体转染的HEK293T细胞。
EC50值和SD值(standard deviation)，即10-8 M 17β-estradiol(E2)的百分比，即可以确定。bIC50和SD值(standard deviation)用10-8m 17β-雌二醇(E2)在ERβERα或上的百分比测定Bic50和标准差(平均值±标准差)。CER在HEK293T细胞中具有相当大的基础活性；具有反向激动剂活性的化合物具有负效应值。省略的EC50或IC50值太高，无法准确确定。
总的来说，大部分化合物是ERα拮抗剂或者是ERβ激动剂。辛二酸在OBHSA骨架的位置不仅对相对结合力有影响，对转录活性也有较大的影响。当辛二酸在苯磺酰胺上SeriesI化合物(32-25)对ERβ有很强的激动效能和效价。在RBA测试中，Series I的辛二酸在对位的化合物(Table 2,32a,34a)有更高的ERβ相对结合力，在转录活性中也有更强的激动效能。这两个化合物是ERβ完全激动剂，尤其是化合34a其激动效能几乎和内源性雌二醇相当，但是化合物34a对ERα有弱的激动活性。
在N-甲基类化合物中，除了化合物36d(Table 2,entry 20)是ERα的部分激动剂外，其他的化合物(36a-c,36e-i)均表现出了ERα的拮抗活性，其中氯取代的化合物36g-h是ERα的完全拮抗剂。因此，用氯取代不仅具有较高的ERα相对结合力，同时也对ERα有拮抗活性。另外，这些化合物对ERβ也有激动活性，但是并没有像Series I那样是完全激动剂。当N-甲基被N-乙基取代后，尽管对ERα拮抗的效价有所降低，但是效能却提高至少25倍(Table2,36a vs 37a)。在N-乙基化合物37a苯磺酰胺的苯环上引入取代基(Table 2,37a-i)后，ERα效能降低了至少5倍，但是氯取代的化合物37g-h仍然也有较好的ERα拮抗活性。但是，大部分N-三氟乙基取代的化合物对ERα活性比较弱，其中化合物38c是一个ERα部分激动剂，而这些化合物对ERα的亲和力也是非常低。然而，N-三氟乙基取代化合物对ERβ有较好的激动活性，其中4-甲氧基化合物38b和4-甲氧基化合物38d是ERβ完全激动剂。
实施例33：化合物的抗肿瘤活性实验
MCF-7细胞在含10％胎牛血清的有酚红DMEM液体培养基中培养。细胞密度至80％～90％时，消化细胞，并用含10％胎牛血清的无酚红DMEM培养基将细胞悬浮液铺至96孔细胞培养板中。待细胞完全贴壁后，弃去原培养液，每孔加入100μl新鲜的用含10％胎牛血清的DMEM培养基配制的化合物溶液，化合物浓度梯度为：1×10-7M,1×10-6M,1×10-5M,5×10- 5M,1×10-4M。药物处理培养3至5天后，取出培养板，每孔加入20μl5mg/ml MTT工作液，置于37℃、5％CO2培养箱中孵育4小时。之后吸去每孔液体，然后每孔加入100μl二甲亚砜(DMSO)，放在微量搅拌器上震荡10～15分钟使结晶物充分溶解。在酶标仪上读板，选取490nm处波长为主波长，630nm处波长为参照波长，分析实验结果，并计算出IC50。Table 3.本发明合成的目标化合物OBHAS-HDACi缀合物的抗肿瘤活性结果(IC50,μM)
IC50值是至少三个独立实验的平均值±标准差(平均值±标准差)。Bic50在最高浓度下不可测定。
总的来说，大部分OBHAS-HDACi缀合物均能够有效的抑制乳腺癌MCF-7细胞增殖。但是辛二酸的位置和磺酰胺取代基的类型对抗乳腺癌抑制活性影响甚大。在Series I化合物(entries 1-6)中，辛二酸在OBHSA苯磺酰胺的对位(化合物32a)抗乳腺癌活性强于间位衍生物(化合物23b)，但是化合物32a-b的抗乳腺癌活性均低于N-乙基取代的化合物25，进一步将辛二酸转化成甲酯后均降低了活性(Table 3,32a v 34a；32b v 34b；33v 35)。这个规律与OBHS-HDACi缀合物一致，均是羧酸类化合物的抗乳腺癌活性强于酯基衍生物。尽管Series I化合物均展现出了较强的抗乳腺癌活性，但是与阳性药物4-羟基他莫昔芬相比，Series I的抗乳腺癌活性仍然低于4-羟基他莫昔芬。
有意思的是，Series II类缀合物的磺酰胺取代基和苯磺酰胺苯环上的取代基对活性影响甚大，在磺酰胺取代中，总的来说N-甲基取代化合物的活性强于N-乙基或三氟甲基取代。化合物36a(IC50＝8.4μM)对乳腺癌的抑制活性是4OHT(IC50＝15.6μM)的近2倍。但是在36a的苯磺酰胺的苯环上引入给电子的甲基(化合物36b-c)、甲氧基(化合物36d-e)以及羟基(化合物36f)后，均降低了抗乳腺癌活性(Table 4,entries 7 vs 8-11)。但是用卤素2-氯取代后(化合物36g)，抗乳腺癌活性是化合物36a的2倍。事实上，化合物36g是所有OBHAS-HDACi缀合物中抗乳腺癌活性最强的化合物，是4-羟基他莫昔芬的4倍。然而，将2-氯转化成4-氯或者用溴取代后均降低了抗乳腺癌活性(36g vs 36h；36g vs 36i)，但是仍然强于4-羟基他莫昔芬(enrties 14 vs 32；15 vs 32)。当N-甲基被N-乙基取代后，抗乳腺癌的活性有所降低，但仍然具有中等的抑制活性，其中化合物37a的抗乳腺癌活性与4OHT相当。进一步对化合物37a苯磺酰胺的苯环进行修饰，如引入甲基(化合物37b-c)、甲氧基(化合物37d-e)、羟基(化合物37f)均或者卤素(化合物37g-h)均有显著的提高抗乳腺癌活性，但是将苯环用大体积的α-萘基(化合物37i)取代后却丧失了抗乳腺癌活性。当N-甲基被三氟乙基取代后(化合物38a-f)，这类化合物对ER的相对结合力非常低，其抗乳腺癌活性也较弱，远低于N-甲基类缀合物；同时，在化合物38a苯磺酰胺的苯环上引入不同的取代基也没有增强抗乳腺癌活性，反而降低了活性，部分化合物甚至丧失了抗乳腺癌活性(化合物38d和38f)。
从Table 3的数据中也可以发现磺酰胺缀合物对DU-145的抑制作用非常的弱，大部分化合物是没有抑制活性，除了化合物33和37d外。这说明了OBHAS-HDACi缀合物有较强的靶组织选择性，而两个阳性药物对靶点选择性较差，这种差选择性很容易造成脱靶效应。
另外，所有的缀合物对正常VERO细胞没有毒性，而阳性药物SAHA和4-羟基他莫昔芬都展现了一定的毒性。与SAHA和4-羟基他莫昔芬相比，缀合物有着更高的治疗指数(invitro therapeutic index,IVTI)，其结果总结在Table 4中。
Table 4.缀合物35,36a-d,236f-i,37a,37d,37h的治疗指数
aIVTI＝IC50(VERO)/IC50(MCF-7).
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.含有辛二酸单酰苯胺基团的氧桥双庚烯磺酰胺类化合物，其特征在于，化合物为：
3-(4-羟基苯基)-4-辛二酸单酰苯胺-7-氧桥双环[2.2.1]-5-庚烯-2-N-甲基磺酰-(2-氯苯基)-胺(36g)。
2.一种根据权利要求1所述含有辛二酸单酰苯胺基团的氧桥双庚烯磺酰胺类化合物在制备抗乳腺癌药物中的应用。
3.一种抗乳腺癌药物组合物，其特征在于，包含权利要求1所述的化合物和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。
4.一种根据权利要求1所述的含有辛二酸单酰苯胺基团的氧桥双庚烯磺酰胺类化合物的合成方法，其特征在于，合成路线如下：
其中，
X＝CH3；
R为
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