CN108329226A - 一种阿戈美拉汀晶型ⅰ的制备方法 - Google Patents
一种阿戈美拉汀晶型ⅰ的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN108329226A CN108329226A CN201810011540.8A CN201810011540A CN108329226A CN 108329226 A CN108329226 A CN 108329226A CN 201810011540 A CN201810011540 A CN 201810011540A CN 108329226 A CN108329226 A CN 108329226A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- agomelatine
- crystal form
- preparation
- added
- agomelatine crystal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/22—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C231/24—Separation; Purification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法,它是用于治疗抑郁症的药品。该方法为:取阿戈美拉汀粗品加入少量乙基纤维素(EC)或羟丙甲基纤维素(HPMC),在110‑200℃熔融,撤去热源,加入适量水,搅拌,待结晶后,过滤,将滤饼干燥,即得阿戈美拉汀晶型Ⅰ。本发明提供的方法简单容易操作,条件易于控制,无需有机溶剂,对环境友好,产率高,适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药制备技术领域,涉及到原料药的制备领域,具体涉及一种阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法。
背景技术
阿戈美拉汀(agomelatine),化学名为N-[2-(7-甲氧基-1-萘基)乙基]乙酰胺,商品名为Valdoxan,由法国Servier公司研发。阿戈美拉汀是褪黑色素1,2(MT1,MT2) 受体激动剂,同时也是5-羟色胺2c(5-HT2C) 受体拮抗剂,临床上用于治疗抑郁症、调节睡眠和生物节律,其安全性和耐受性表现较好,不良反应较弱,与安慰剂相当,同时未见性功能障碍及撤药反应。在抑郁症治疗方面具有十分重要的意义和广阔的市场前景。
阿戈美拉汀晶型Ⅰ已由Tinant等人(Actacryst,1994,50,907-910)进行了详细的描述。目前,有关专利文献报道的阿戈美拉汀晶型I制备方法主要为溶析法、熔融法和冷却结晶法。EP2319827A1、CN104341315A、WO2015140812(A2)、CN10251942A、WO2014187229(A1)、CN103804212A等采用溶析法将阿戈美拉汀溶解于有机溶剂中,然后再加入另一种反溶剂析出晶体,过滤干燥即得。CN101921105A、CZ303789 (B6)采用冷却结晶法将阿戈美拉汀加入有机溶剂中,加热使其溶解,然后降至特定温度,析出结晶,干燥即得。CN102643208A是将阿戈美拉汀在110-200℃加热熔融,然后于-20—30℃液体中快速冷却,静置直至结晶。WO2013017903(A1)将阿戈美拉汀溶于有机溶剂用冷冻干燥法制得。
上述阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法重现性较差,制备工艺操作相对复杂,并需要使用大量有机溶剂,亟待改进。
发明内容
为了克服现有技术中阿戈美拉汀晶型Ⅰ晶型纯度低、重现性较差、稳定性不足等缺点,本发明提供一种不同于现有技术的高收率的阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法。该方法重现性好,制备过程简单,不使用有机溶剂,对环境友好,适合工业化生产。
所述的一种阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法,其特征在于在阿戈美拉汀中加入乙基纤维素或羟丙甲基纤维素,在110-200℃熔融,熔融后撤去热源并加入水,室温搅拌,待析晶后过滤,将滤饼干燥即得阿戈美拉汀晶型Ⅰ。
所述的阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法,其特征在于加入的乙基纤维素或羟丙甲基纤维素用量为阿戈美拉汀质量的0.1%-25.0%,优选为1.0%-10.0%。
所述的阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法,其特征在于加入的乙基纤维素或羟丙甲基纤维素用量为阿戈美拉汀质量的2.0%-5.0%。
所述的阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法,其特征在于向熔融的阿戈美拉汀中加入适量水,水的量与阿戈美拉汀的质量比为1:1-20:1。
所述的阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法,其特征在于搅拌速率为50-1000rpm,优选的为150-300rpm,搅拌时间为5-40min,优选的为5-20min。
所述的阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法,其特征在于滤饼的干燥方法为室温风干,或20-40℃真空干燥,所述室温为10-30℃;
通过采用上述技术,与现有技术相比,本发明的有益效果如下:
本发明通过采用熔融法,将阿戈美拉汀与乙基纤维素或羟丙甲甲纤维素混合熔融,再加入水搅拌析晶,干燥即可得到稳定的高纯度阿戈美拉汀晶型Ⅰ,该方法操作简单,条件易于控制,重现性好,且不使用有机溶剂,其成本低,对环境友好,适合工业化生产。
附图说明
图1是实施例1产物的X-射线粉末衍射(PXRD)图谱;
图2是实施例1产物的差示扫描量热法(DSC)热解曲线图;
图3是对比例1产物的X-射线粉末衍射(PXRD)图谱;
图4是对比例1产物的差示扫描量热法(DSC)热解曲线图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明,可以使本领域专业技术人员更加全面理解本发明,但不以任何方式限制本发明范围。
实施例1 阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备
在10mL的反应瓶中,称取1g阿戈美拉汀和30mg乙基纤维素混合均匀,加热至130℃使其熔融,然后加入2mL水,室温下以250rpm转速搅拌20min,过滤,将滤饼室温风干,得到白色固体912mg,收率为91.2%,其熔点为:99.71℃,将所得固体做X-射线粉末衍射和DSC,如图1和图2所示,本发明所得阿戈美拉汀晶型Ⅰ具有如图1所示X-射线粉末衍射图,其2θ和相对强度表示如表1所示。
表1阿戈美拉汀晶型Ⅰ 2θ和相对强度表示
2θ/degree | D/Å | 相对强度I/% |
10.90 | 8.11 | 3.3 |
11.23 | 7.87 | 11.4 |
11.91 | 7.43 | 41.1 |
14.95 | 5.92 | 4.9 |
15.36 | 5.76 | 4.1 |
15.88 | 5.57 | 1.1 |
17.59 | 5.04 | 35.2 |
18.39 | 4.82 | 21.7 |
19.57 | 4.53 | 78.8 |
19.80 | 4.48 | 100.0 |
20.60 | 4.31 | 18.8 |
21.84 | 4.07 | 19.2 |
22.54 | 3.94 | 10.9 |
23.08 | 3.85 | 18.9 |
23.98 | 3.71 | 2.8 |
24.65 | 3.61 | 10.9 |
25.45 | 3.50 | 23.5 |
26.12 | 3.41 | 3.2 |
26.41 | 3.37 | 3.5 |
27.10 | 3.29 | 6.3 |
30.16 | 2.96 | 6.1 |
31.60 | 2.83 | 4.0 |
32.00 | 2.79 | 8.2 |
从图1和图2的结果中证明该产品为阿戈美拉汀晶型Ⅰ。
实施例2
在10mL的反应瓶中,称取1g阿戈美拉汀和50mg乙基纤维素混合均匀,加热至130℃使其熔融,然后加入2mL水,室温下以250rpm转速搅拌20min,过滤,将滤饼室温风干,得白色固体922mg,收率为92.2%,其PXRD图谱和图1基本保持一致,DSC图谱和图2基本保持一致,为阿戈美拉汀晶型Ⅰ。
实施例3
在10mL的反应瓶中,称取1g阿戈美拉汀和30mg羟丙甲基纤维素混合均匀,加热至110℃使其熔融,然后加入2mL水,室温下以150rpm转速搅拌15min,过滤,将滤饼室温风干,得白色固体933mg,收率为93.3%,其PXRD图谱和图1基本保持一致,DSC图谱和图2基本保持一致,为阿戈美拉汀晶型Ⅰ。
实施例4
在10mL的反应瓶中,称取1g阿戈美拉汀和20mg羟丙甲基纤维素混合均匀,加热至150℃使其熔融,然后加入2mL水,室温下以300rpm转速搅拌30min,过滤,将滤饼室温风干,得白色固体904mg,收率为90.4%,其PXRD图谱和图1基本保持一致基本保持一致,DSC图谱和图2基本保持一致基本保持一致,为阿戈美拉汀晶型Ⅰ。
实施例5
在10mL的反应瓶中,称取3g阿戈美拉汀和300mg乙基纤维素混合均匀,加热至130℃使其熔融,然后加入3mL水,室温下以250rpm转速搅拌40min,过滤,将滤饼20℃真空干燥,得白色固体2812mg,收率为93.7%,其PXRD图谱和图1基本保持一致,DSC图谱和图2基本保持一致,为阿戈美拉汀晶型Ⅰ。
实施例6
在10mL的反应瓶中,称取1g阿戈美拉汀和150mg乙基纤维素混合均匀,加热至160℃使其熔融,然后加入2mL水,室温下以400rpm转速搅拌5min,过滤,将滤饼室温风干,得白色固体925mg,收率为92.5%,其PXRD图谱和图1基本保持一致,DSC图谱和图2基本保持一致,为阿戈美拉汀晶型Ⅰ。
实施例7
在10mL的反应瓶中,称取50mg阿戈美拉汀和2.5mg乙基纤维素混合均匀,加热至170℃使其熔融,然后加入1mL水,室温下以200rpm转速搅拌20min,过滤,将滤饼25℃真空干燥,得白色固体45mg,收率为90%,其PXRD图谱和图1基本保持一致,DSC图谱和图2基本保持一致,为阿戈美拉汀晶型Ⅰ。
实施例8
在10mL的反应瓶中,称取100mg阿戈美拉汀和10mg乙基纤维素混合均匀,加热至200℃使其熔融,然后加入1mL水,室温下以600rpm转速搅拌15min,过滤,将滤饼35℃真空干燥,得白色固体91mg,收率为91%,其PXRD图谱和图1基本保持一致,DSC图谱和图2基本保持一致,为阿戈美拉汀晶型Ⅰ。
实施例9
在10mL的反应瓶中,称取200mg阿戈美拉汀和10mg羟丙甲基纤维素混合均匀,加热至120℃使其熔融,然后加入1mL水,室温下以1000rpm转速搅拌10min,过滤,将滤饼40℃真空干燥,得白色固体180mg,收率为90%,其PXRD图谱和图1基本保持一致,DSC图谱和图2基本保持一致,为阿戈美拉汀晶型Ⅰ。
实施例10
在10mL的反应瓶中,称取200mg阿戈美拉汀和4mg乙基纤维素混合均匀,加热至120℃使其熔融,然后加入1mL水,室温下以200rpm转速搅拌10min,过滤,将滤饼40℃真空干燥,得白色固体187mg,收率为93.5%,其PXRD图谱和图1基本保持一致,DSC图谱和图2基本保持一致,为阿戈美拉汀晶型Ⅰ。
实施例11
在10mL的反应瓶中,称取1g阿戈美拉汀和1mg乙基纤维素混合均匀,加热至120℃使其熔融,然后加入2mL水,室温下以200rpm转速搅拌15min,过滤,将滤饼40℃真空干燥,得白色固体902mg,收率为90.2%,其PXRD图谱和图1基本保持一致,DSC图谱和图2基本保持一致,为阿戈美拉汀晶型Ⅰ。
实施例12
在10mL的反应瓶中,称取1g阿戈美拉汀和250mg乙基纤维素混合均匀,加热至160℃使其熔融,然后加入2mL水,室温下以50rpm转速搅拌20min,过滤,将滤饼室温风干,得白色固体915mg,收率为91.5%,其PXRD图谱和图1基本保持一致,DSC图谱和图2基本保持一致,为阿戈美拉汀晶型Ⅰ。
对比例1(不添加高分子辅料)
在10mL的反应瓶中,称取50mg阿戈美拉汀,加热至130℃使其熔融,然后加入1mL水,室温下以200rpm转速搅拌20min,过滤,将滤饼30℃真空干燥,得白色固体44.62mg,收率为89.2%,经PXRD及DSC检测为晶型Ⅰ和晶型Ⅱ混晶,所得产品固体做X-射线粉末衍射和DSC,如图3和图4所示,经PXRD及DSC检测为晶型Ⅰ和晶型Ⅱ混晶。
Claims (6)
1.一种阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法,其特征在于在阿戈美拉汀中加入乙基纤维素或羟丙甲基纤维素,在110-200℃熔融,熔融后撤去热源并加入水,室温搅拌,待析晶后过滤,将滤饼干燥即得阿戈美拉汀晶型Ⅰ。
2.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法,其特征在于加入的乙基纤维素或羟丙甲基纤维素用量为阿戈美拉汀质量的0.1%-25.0%,优选为1.0%-10.0%。
3.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法,其特征在于加入的乙基纤维素或羟丙甲基纤维素用量为阿戈美拉汀质量的2.0%-5.0%。
4.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法,其特征在于向熔融的阿戈美拉汀中加入适量水,水的量与阿戈美拉汀的质量比为1:1-20:1。
5.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法,其特征在于搅拌速率为50-1000rpm,优选的为150-300rpm,搅拌时间为5-40min,优选的为5-20min。
6.根据权利要求1所述的阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法,其特征在于滤饼的干燥方法为室温风干,或20-40℃真空干燥。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810011540.8A CN108329226B (zh) | 2018-01-05 | 2018-01-05 | 一种阿戈美拉汀晶型ⅰ的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201810011540.8A CN108329226B (zh) | 2018-01-05 | 2018-01-05 | 一种阿戈美拉汀晶型ⅰ的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN108329226A true CN108329226A (zh) | 2018-07-27 |
CN108329226B CN108329226B (zh) | 2020-09-08 |
Family
ID=62924811
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201810011540.8A Active CN108329226B (zh) | 2018-01-05 | 2018-01-05 | 一种阿戈美拉汀晶型ⅰ的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN108329226B (zh) |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101704763A (zh) * | 2009-11-25 | 2010-05-12 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 阿戈美拉汀i型晶体的制备方法 |
EP2319827A1 (en) * | 2009-11-09 | 2011-05-11 | Ratiopharm GmbH | Process for the production of polymorph form I of agomelatine |
CN102643208A (zh) * | 2012-04-14 | 2012-08-22 | 中山大学 | 一种阿戈美拉汀ⅰ晶型的制备方法 |
CN103360275A (zh) * | 2012-03-30 | 2013-10-23 | 上海希迈医药科技有限公司 | 一种制备阿戈美拉汀ⅰ型晶体的方法 |
CN104163771A (zh) * | 2013-05-20 | 2014-11-26 | 杭州领业医药科技有限公司 | 阿戈美拉汀晶型ⅰ的制备方法 |
CN104721828A (zh) * | 2013-12-23 | 2015-06-24 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 一种改善晶体药物稳定性的药物组合物及其制备方法 |
CN104876830A (zh) * | 2015-06-09 | 2015-09-02 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种阿戈美拉汀i晶型晶体的制备方法 |
-
2018
- 2018-01-05 CN CN201810011540.8A patent/CN108329226B/zh active Active
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2319827A1 (en) * | 2009-11-09 | 2011-05-11 | Ratiopharm GmbH | Process for the production of polymorph form I of agomelatine |
CN101704763A (zh) * | 2009-11-25 | 2010-05-12 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 阿戈美拉汀i型晶体的制备方法 |
CN103360275A (zh) * | 2012-03-30 | 2013-10-23 | 上海希迈医药科技有限公司 | 一种制备阿戈美拉汀ⅰ型晶体的方法 |
CN102643208A (zh) * | 2012-04-14 | 2012-08-22 | 中山大学 | 一种阿戈美拉汀ⅰ晶型的制备方法 |
CN104163771A (zh) * | 2013-05-20 | 2014-11-26 | 杭州领业医药科技有限公司 | 阿戈美拉汀晶型ⅰ的制备方法 |
CN104379557A (zh) * | 2013-05-20 | 2015-02-25 | 杭州领业医药科技有限公司 | 阿戈美拉汀晶型i的制备方法 |
CN104721828A (zh) * | 2013-12-23 | 2015-06-24 | 天津泰普药品科技发展有限公司 | 一种改善晶体药物稳定性的药物组合物及其制备方法 |
CN104876830A (zh) * | 2015-06-09 | 2015-09-02 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种阿戈美拉汀i晶型晶体的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
徐银荣: "稳定的阿戈美拉汀晶型Ⅰ的制备方法", 《中国药科大学学报》 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN108329226B (zh) | 2020-09-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN104788345B (zh) | 一种高纯度盐酸二甲双胍的生产方法 | |
JP2020530473A (ja) | ロキサデュスタットの多形および共結晶 | |
TWI669304B (zh) | C-Met抑制劑結晶型游離鹼或其結晶型酸式鹽及其製備方法和應用 | |
WO2011006387A1 (zh) | 阿戈美拉汀的制备方法、阿戈美拉汀晶形及其制备方法 | |
WO2016107289A1 (zh) | 制备索非布韦晶型6的方法 | |
CN104829495A (zh) | 一种双组份溶剂制备高纯度高收率盐酸二甲双胍的方法 | |
CN105061357A (zh) | 一种2-巯基苯并噻唑的精制方法 | |
TW201118076A (en) | Process for producing crystals of polymorphic 2-(3-cyano-4-isobutyloxyphenyl)-4-methyl-5-thiazolecaboxylic acid by poor-solvent addition method | |
CN108329226A (zh) | 一种阿戈美拉汀晶型ⅰ的制备方法 | |
CN104586770A (zh) | 一种盐酸帕唑帕尼的热熔挤出制剂及其制备方法 | |
CN104327067B (zh) | 无定形达沙替尼的制备方法 | |
CN104231091B (zh) | 羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯的制备方法 | |
CN104211693B (zh) | 一种利伐沙班晶型及其制备方法与用途 | |
WO2013013595A1 (zh) | 一种17α-乙酰氧基-11β-(4-N,N-二甲氨基苯基)-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的结晶物及其制备方法 | |
CN109053562B (zh) | 一种制备a晶型高堆密度的马来酸氟吡汀的方法 | |
CN104277005A (zh) | 一种吉非替尼Form 1晶型的制备方法 | |
CN104817557B (zh) | 一种盐酸莫西沙星的稳定晶型及其制备方法 | |
CN104151324B (zh) | 一种溶媒结晶法制备氨苄西林钠的方法 | |
TW201714878A (zh) | 氘代咪唑酮化合物之晶型i及其製備方法和用途 | |
CN105037175B (zh) | 一种用于提高依非韦伦中间体光学纯度的方法 | |
CN107056691A (zh) | 一种制备依托考昔晶型v的方法 | |
CN115710218B (zh) | 一种改善氟尼辛葡甲胺流动性的析晶方法 | |
CN106565821A (zh) | 一种n(2)‑l‑丙氨酰‑l‑谷氨酰胺新晶型及其制备方法 | |
CN118206519A (zh) | 一种麦芽酚铁晶型v的制备方法 | |
CN104693200B (zh) | 一种盐酸莫西沙星的晶型及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |