JP2006522087A - Ag013736を含んでなる剤形 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、癌のような異常な細胞増殖の哺乳動物における治療に有用であるVEGFR阻害剤に関する。本発明はまた、異常な細胞増殖の哺乳動物、具体的にはヒトにおける治療にこうした化合物を使用する方法と、こうした化合物を含有する医薬組成物に関する。
本発明は、6−[2−(メチルカルバモイル)フェニルスルファニル]−3−E−[2−(ピリジン−2−イル)エテニル]インダゾールと体系的に命名可能である、式1:
1つの態様において、本発明は、哺乳動物への投与用の剤形を提供し、該剤形は、式1の化合物、その医薬的に許容される塩、溶媒和物、またはプロドラッグ、またはこれらの混合物を、哺乳動物への投与後に4500ng・時間/mL以下の式1の化合物またはその活性代謝産物の24時間AUC血漿値を提供するのに有効な量で含んでなる。24時間AUC血漿値は、本明細書の「詳細な説明」に記載のようにして決定可能である。
本明細書に記載する本発明の方法のいずれかのさらに具体的な態様において、本方法は、抗腫瘍剤、抗血管新生剤、シグナル伝達阻害剤、および抗増殖剤より選択される1以上の物質の量を哺乳動物へ投与することをさらに含み、該量は、前記異常な細胞増殖を治療するのに全体として有効である。そうした物質には、PCT公開公報番号:WO00/38715、WO00/38716、WO00/38717、WO00/38718、WO00/38719、WO00/38730、WO00/38665、WO/0037107、およびWO00/38786に開示されるものが含まれ、この開示は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。
が含まれる。
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロペンチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−エクソ−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
4−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−シクロブチル)−アミノ]−プロピオン酸;
4−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−4−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−ピラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
(2R,3R)1−[4−(4−フルオロ−2−メチル−ベンジルオキシ)−ベンゼンスルホニル]−3−ヒドロキシ−3−メチル−ピペリジン−2−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(1−ヒドロキシカルバモイル−1−メチル−エチル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−[[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニル]−(4−ヒドロキシカルバモイル−テトラヒドロ−ピラン−4−イル)−アミノ]−プロピオン酸;
3−エクソ−3−[4−(4−クロロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
3−エンド−3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−8−オキサ−ビシクロ[3.2.1]オクタン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;および
3−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−ベンゼンスルホニルアミノ]−テトラヒドロ−フラン−3−カルボン酸ヒドロキシアミド;
および、前記化合物の医薬的に許容される塩、溶媒和物およびプロドラッグ。
本明細書に使用する「異常な細胞増殖」は、他に述べなければ、正常な調節機序から独立している細胞増殖(例、接触阻害の消失)を意味する。これには:(1)突然変異したチロシンキナーゼを発現すること、または受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞(腫瘍);(2)異常なチロシンキナーゼ活性化が起こる他の増殖性疾患の良性および悪性の細胞;および(4)受容体チロシンキナーゼによって増殖するあらゆる腫瘍の異常増殖が含まれる。
式1の化合物は、そのまま参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第6,531,491号および6,534,524号(それぞれ、2003年3月11日および2003年3月18日発行)に記載されるように製造可能である。ある種の出発材料は、当業者に馴染みの方法に従って製造可能であり、ある種の合成の変更は、当業者に馴染みの方法に従って行ってよい。
本発明の方法の好ましい態様において、式1の化合物は、例えば、本明細書に記載するような経口剤形を使用することのように、経口で投与する。
式1の化合物について:(1)いくつかのスケジューリング:1日1回、週末投薬、休日および間欠性の投薬でのin vivo効力;(2)異種移植片モデルにおいてドセタキセルと組み合わせたときの効力;(3)内皮細胞におけるin vitro eNOSおよびAktリン酸化;(4)細胞培養およびin vivoでの酸化窒素および関連産物の濃度;および(5)全血液細胞中のc−Kitシグナルの、化合物の潜在バイオマーカーとしての使用を試験した。
VEFG、FGF、その他のような増殖因子による細胞増殖の刺激は、そのそれぞれの受容体のチロシンキナーゼがそれぞれを自己リン酸化することの誘導に依存する。故に、これらの増殖因子によって誘導される細胞の増殖を妨げるプロテインキナーゼ阻害剤の能力は、受容体の自己リン酸化を妨げるその能力と直接的に相関する。化合物のプロテインキナーゼ阻害を測定するために、以下の構築体を設計した。
ホスホリル転移に伴うADPのATPからの産生を、ホスホエノールピルビン酸塩(PEP)とピルビン酸キナーゼ(PK)および乳酸デヒドロゲナーゼ(LDH)を有する系を使用する、NADHの酸化へ共役した。Beckman DU650分光光度計を使用して、340nmでの吸光度(e340=6.22cm−1mM−1)の減少を追跡することによってNADHの酸化をモニタリングした。リン酸化VEGF−R2Δ50(以下の表においてFLVK−Pとして示す)のアッセイ条件は、以下の通りであった:200mM HEPES(pH7.5)中1mM PEP;250μM NADH;50ユニットのLDH/mL;20ユニットのPK/mL;5mM DTT;5.1mM ポリ(E4Y1);1mM ATP;および25mM MgCl2。非リン酸化VEGF−R2Δ50(表においてFLVKとして示す)のアッセイ条件は、以下の通りであった:200mM HEPES(pH7.5)中1mM PEP;250μM NADH;50ユニットのLDH/mL;20ユニットのPK/mL;5mM DTT;20mM ポリ(E4Y1);3mM ATP;および60mM MgCl2および2mM MnCl2。5〜40nMの酵素でアッセイを開始した。様々な濃度の試験化合物の存在下に酵素活性を測定することによって、Ki値を決定した。Enzyme KineticおよびKaleidagraphのソフトウェアを使用してデータを解析した。
ENOSおよびAktリン酸化測定:阻害剤によるeNOSおよびAktに抗する効力を決定するためにHUVEC(Clonetics)を使用した。この細胞を亜集密まで増殖させて、飢餓培地において18時間インキュベートした。阻害剤を加え、細胞を2.3%アルブミンおよび1mM Na3VO4(シグマ)の存在下に37℃で45分間インキュベートした。この培養基へVEGFを50ng/mlで加えた。5分後、この細胞を冷PBSで2回濯ぎ、溶解緩衝液(50mM Tris,150mM NaCl,1mM PMSF,1% NP40,1mM Na3VO4およびプロテアーゼ阻害剤カクテル)で溶解させた。30〜40μgの総タンパク質をウェスタン法によって分析した。eNOSおよびAktリン酸化は:Phospho−eNOS(Ser 1177)#9571またはPhospho−Akt(Ser 473)#9271の抗体(いずれもCell signalingより)を使用することによって評価した。タンパク質の検出は、NOS3(C−20)sc−654(Santa Cruz)またはAkt 抗体#9272(Cell signaling)を使用することによって達成した。いずれも、1:3000で使用する抗ウサギHRP連結二次抗体を必要とする。化学発光基質のSuper Signal West Dura(ピアス)によってブロットを可視化した。ブロット中のシグナルの定量にAlpha Imager 8800(Alpha Innotechより)を使用した。
ELISAによるアポトーシスの定量:細胞溶解液中の細胞質ヒストン会合DNA断片を定量するCell Death Detection Elisa PLUS(カタログ番号:1775425,ロッシュ・バイオケミカルズ、マンハイム、ドイツ)を使用して、HUVEC細胞のアポトーシスを測定した。製造業者の手引きに若干の変更を加えて、この手順を実施した。簡潔に言えば、飢餓状態のHUVEC細胞をVEGF(20ng/mL)の存在下に様々な濃度の化合物Aで処理した。この細胞のサイトゾル分画を様々な時点で採取し、マイクロタイタープレートへコートした一次抗ヒストンmAbとペルオキシダーゼへ結合した二次抗DNA mAbを用いるサンドイッチELISAにおける抗原の供給源として使用した。発色性ペルオキシダーゼ基質を加えて、分光光度計で405nmでの吸光度(基準波長:490nm)を測定することによって、アポトーシス細胞の数を定量した。
表1.化合物1の効力および選択性
式1の化合物、6−[2−(メチルカルバモイル)フェニルスルファニル]−3−E−[2−(ピリジン−2−イル)エテニル]インダゾールを固形腫瘍の患者へ様々な用量で投与した。式1の化合物を経口の錠剤形において、BIDまたはQDのスケジュールで使用して、30名(男性13名、女性17名)の患者を治療した。サイクルは、それぞれ28日であった。具体的な腫瘍の診断は、乳房(11)、甲状腺(5)、腎細胞(5)、肺(4)および、その他(5)であった。液体クロマトグラフィータンデム質量分析法(LC−MS/MS)によって、薬物動態データを測定した。このサイクルの15日目に、投与後0.5時間、1時間、2時間、4時間、8時間、および12時間の時点で血液試料を採取した。
30mg遊離塩基/kg用量の式1の[14C]標識化合物をインタクトまたは胆管カニューレ挿入ビーグル犬へ経口投与した後で、広汎な代謝を観察した。生物変換経路には、酸素化(モノまたはジ)、グルクロニド化、グルコシル化、および酸素化に続く硫酸化またはグルコシル化が含まれた。図1は、同定された代謝産物を示す。血漿中では、M12(N−オキシド)が検出可能な唯一の代謝産物である。尿中では、M5(デピリジニルカルボン酸)が主要な代謝産物である。主要な胆汁代謝産物には、M8(硫酸塩)とM12が含まれる。主要な糞中代謝産物M1の化学構造は、不明のままである。
式1の化合物は、CD−1マウスにおいて、[14C]標識化合物の単回経口投与に続き、広汎な代謝を受ける。低い百分率の未変化薬物が尿および糞中に回収され、多様な第I相および第II相の代謝産物が観察された。生物変換経路には、酸素化(モノまたはジ)、グルクロニド化、グルコシル化、および酸素化に続くグルクロニド化またはグルコシル化のいずれかが含まれた。同定された代謝産物を図2に示す。血漿中では、未変化薬物とM12(N−オキシド)が2つの主要な成分を代表した。M7(グルクロニド)は、尿と糞の両方で最も顕著な代謝産物を代表した。
免疫組織化学を使用して、腫瘍微小血管密度(MVD)を測定することによって、血管新生を評価した。凍結した腫瘍切片を血管表面マーカーのCD−31用に染色し、組織切片の数領域中の血管の量をマニュアルで定量した。種々の試験は、式1の化合物の2〜3週のPO BID投与が、対照腫瘍と比較して、処理した腫瘍中の血管の数を70%低下させることを示した。処理後の微小血管密度の減少は、LLC、MV522、およびM24metが含まれる、使用したすべての腫瘍モデルで観察された。LLC腫瘍モデルでは、浸透Alzetポンプを介して連続的に送達するとき、式1の化合物は、有意な増殖阻害をもたらした。3回の試験からのデータは、LLCモデルにおけるこのクラスの薬剤により達成可能である最大の腫瘍増殖阻害が78%であることを示した。55±17ng/mL(N=3)ほどの低さの血漿濃度では、90%の最大増殖阻害が達成された。この濃度を生物学的活性濃度(BAC)と名付けた。50%最大増殖阻害は、28±11ng/mL(N=3)の血漿濃度と関連した。この濃度を最小有効濃度(MEC)と名付けた。1つの試験群で、本化合物の連続注入により産生される70%のMGIは、574ng・時間/mLのAUC(0−24)と関連したが、同じ試験において、PO BID投薬後の720ng・時間/mLのAUC(0−24)は、40%の最大増殖阻害(MGI)を生じた。これらの結果は、このモデルにおいて見られる抗腫瘍効力がトラフ(谷)濃度により推進されること、そしてマウスでは、最大抗腫瘍効力をもたらすのに、本化合物の連続した低濃度が十分であり得ることを示唆する。
Claims (15)
- 24時間AUC血漿値が100〜800ng・時間/mLである、請求項1の剤形。
- 経口剤形である、請求項1の剤形。
- 量が2〜10mgである、請求項4の剤形。
- 経口剤形である、請求項4の剤形。
- 異常な細胞増殖を哺乳動物において治療する方法であって、請求項1〜6のいずれかの剤形を哺乳動物へ投与することを含んでなる、前記方法。
- 剤形を経口で投与する、請求項7の方法。
- 剤形を1日につき少なくとも1回の投与頻度で投与する、請求項7または8の方法。
- 剤形を1日につき少なくとも2回の投与頻度で投与する、請求項7または8の方法。
- 哺乳動物が、投与の工程前少なくとも2時間、投与の工程後少なくとも2時間、または投与の工程の前後ともに少なくとも2時間絶食する、請求項7〜10のいずれかの方法。
- 異常な細胞増殖が癌である、請求項7〜11のいずれかの方法。
- 癌が、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌(skin cancer)、頭頚部癌、皮膚(cutaneous)または眼内黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌、肛門域の癌、胃癌、結腸癌、乳癌、卵管の癌、子宮内膜癌、子宮頚部癌、膣癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、副腎の癌、柔組織の肉腫、尿道癌、陰茎癌、前立腺癌、慢性または急性白血病、リンパ球性リンパ腫、膀胱癌、腎臓または尿管の癌、腎細胞癌、腎盂癌(carcinoma of the renal pelvis)、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、脊髄軸腫瘍、脳幹神経膠腫、下垂体腺腫、およびこれらの組合せより選択される、請求項12の方法。
- 有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答調節剤、抗体、細胞傷害剤、抗ホルモン剤、抗アンドロゲン剤、およびこれらの混合物からなる群より選択される抗腫瘍剤を同時投与することをさらに含む、請求項7〜13のいずれかの方法。
- 抗腫瘍剤がドセタキセルである、請求項14の方法。
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