MXPA02004667A - Polimorfo estable de clorhidrato de n - (3-etinilfenilamino) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) -4-quinazolinamina, métodos de producción y usos farmacéuticos del mismo - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona con una forma cristalina estable de clorhidrato de N-(3- etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina designado el polimorfo B, su producción en una forma esencialmente pura y su utilización. La invención también se relaciona con las composiciones farmacéuticas que contienen la forma del polimorfo B estable de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis(2-metoxietoxi)- 4-quinazolinamina como clorhidrato, asícomo también, otras formas del compuesto y con los métodos para tratar trastornos hiperproliferativos como el cáncer, mediante la administración del compuesto.

Description

POLIMORFO ESTABLE DE CLORHIDRATO DE N- (3- ETINILFENILAMINO) -6,7-BIS (2-METOXIETOXI) -4- QUINAZOLINAMINA, MÉTODOS DE PRODUCCIÓN Y USOS FARMACÉUTICOS DEL MISMO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La N-(3-etinilfenil)-6,7-bis ( 2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina, en sus formas ya sea de clorhidrato o mesilato, o en una forma anhidra e hidratada, es útil para el tratamiento de trastornos hiperproliferativos tales como por ejemplo, cánceres en mamíferos. La patente de los Estados Unidos No. 5,747,498, otorgada el 5 de mayo de 1998, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad, se refiere, en el Ejemplo 20, al clorhidrato de [ 6, 7-bis (2-metoxietoxi ) -quinazolin-4-il ]-( 3-etinilfenil ) amina, el cual expone la patente, es un inhibidor de la familia erbB de las tirosina cinasas de proteínas oncogénicas y protooncogénicas, tales como por ejemplo, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés), y por lo tanto es útil para el tratamiento de trastornos proliferativos, tales como por ejemplo, cánceres en seres humanos. La forma de mesilato, descrita en la publicación internacional del PCT No. WO 99/55683 (PCT/IB99/00612, presentada el 8 de abril de 1999), la exposición completa de la misma se incorpora en la presente como referencia, y cedida a un cesionario común, y mostrada en la siguiente fórmula 1: es útil para el tratamiento de trastornos proli ferativos y más preferida con los métodos de administración parenteral, según se compara con el compuesto de clorhidrato, es decir, con mayor efectividad en solución. Los compuestos de mesilato son más solubles en composiciones acuosas que el compuesto de clorhidrato y de esta forma, los compuestos de mesilato se suministran fácilmente de acuerdo con los métodos de administración parenteral. Sin embargo, se prefiere el compuesto de clorhidrato con respecto a una administración de sólidos tal como por ejemplo, con tabletas y administración oral.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con polimorfos, y con los métodos para la producción selectiva de polimorfos del clorhidrato de N-(3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) -4-quinazolinamina, en particular en la forma de polimorfo estable. La presente invención también se relaciona con los usos novedosos de N- (3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina, en sus formas ya sea de clorhidrato o mesilato, en una forma anhidra o hidratada, así como también en sus diversas formas de polimorfo, en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos , tales como por ejemplo, cánceres en mamíferos.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1. Los patrones de difracción en polvo por rayos X para el polimorfo A del clorhidrato, la forma termodinámicamente menos estable, con respecto a una gran gama para mostrar los primeros picos. Figura 2. Los patrones de difracción en polvo por rayos X para el polimorfo A del clorhidrato, la forma termodinámicamente menos estable, con respecto a una gama más corta para mostrarlos con más detalle. Figura 3. Los patrones de difracción en polvo por rayos X para el polimorfo B del clorhidrato, la forma termodinámicamente más estable, con respecto a una gran gama para mostrar los primeros picos. Figura 4. Los patrones de difracción en polvo por rayos X para el polimorfo B del clorhidrato, la forma termodinámicamente más estable, con respecto a una gama más corta para mostrarlos con más detalle.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Se expone un polimorfo cristalino prácticamente homogéneo de la sal clorhidrato de N- (3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) -4-quinazolinamina designada el polimorfo B que exhibe un patrón de difracción en polvo por rayos X que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 6.26, 12.48, 13.39, 16.96, 20.20, 21.10, 22.98, 24.46, 25.14 y 26.91. El polimorfo también se caracteriza por el patrón de difracción en polvo por rayos X mostrado en la Figura 3. Se expone un polimorfo cristalino de la sal clorhidrato de N- ( 3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina designada el polimorfo B que exhibe un patrón de difracción en polvo por rayos X que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 6.26, 12.48, 13.39, 16.96, 20.20, 21.10, 22.98, 24.46, 25.14 y 26.91, que está prácticamente libre del polimorfo designado como el polimorfo A. El polimorfo también se caracteriza por el patrón de difracción en polvo por rayos X mostrado en la Figura 3. El polimorfo designado como el polimorfo B puede estar en forma prácticamente pura, con relación al polimorfo A. También se expone una composición que comprende un polimorfo cristalino prácticamente homogéneo de la sal clorhidrato de N- ( 3-etinilfenil ) -6 , 7-bis ( 2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina que exhibe un patrón de difracción en polvo por rayos X que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta en aproximadamente 6.26, 12.48, 13.39, 16.96, 20.20, 21.10, 22.98, 24.46, 25.14 y 26.91. La sal clorhidrato de N- ( 3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina también exhibe un patrón de difracción en polvo por rayos X que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta en aproximadamente los valores mostrados en la Tabla 3 o en la Tabla 4 mas adelante. Y, el clorhidrato de N- ( 3-etinil fenil ) - 6, 7-bis ( 2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina en la forma de polimorfo B se puede caracterizar por el patrón de difracción en polvo por rayos X mostrado en la Figura 3. También se expone una composición que comprende un polimorfo cristalino de la sal clorhidrato de N- ( 3-etinil fenil ) - 6, 7-bis ( 2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina designada el polimorfo B que exhibe un patrón de difracción en polvo por rayos X que tiene picos característicos expresado en grados 2-theta en aproximadamente 6.26, 12.48, 13.39, 16.96, 20.20, 21.10, 22.98, 24.46, 25.14 y 26.91 en un % en peso del polimorfo B con relación al polimorfo A que es de al menos 70%. Esta composición puede comprender al menos el polimorfo B al 75% en peso; al menos el polimorfo B al 80% en peso, al menos el polimorfo B al 85% en peso; al menos el polimorfo B al 90% en peso; al menos el polimorfo B al 95% en peso, al menos el polimorfo B al 97% en peso; al menos el polimorfo B al 98% en peso; o al menos el polimorfo B al 99% en peso con relación al polimorfo A. Además se expone un proceso para producir el polimorfo B de la sal clorhidrato de N-(3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina mediante la recristalización del clorhidrato de N-(3-etinilfenil) -6, 7-bis ( 2 -metoxi etoxi ) -4-quinazolinamina en un solvente que comprende alcohol y agua. En el proceso, la recristalización puede comprender los pasos de: a) calentar a reflujo alcohol, agua y la sal clorhidrato de N- ( 3-etinilfenil ) -6, 7-bis (2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina con el fin de formar una solución; b) enfriar la solución a una temperatura entre aproximadamente 65°C y 70°C; c) clarificar la solución; y d) precipitar el polimorfo B mediante enfriamiento adicional de la solución clarificada. En el proceso, el clorhidrato de N-(3-etinil fenil) -6, 7-bis ( 2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina se prepara mediante los pasos de: acoplar un compuesto de la fórmula 6 con un compuesto de la formula 4 El compuesto de la fórmula 6 se prepara al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 5. en una suspensión de metal alcalino y solvente y con ß calentamiento . El compuesto de la fórmula 4 se prepara al someter a cloración un compuesto de la fórmula 3.

También se expone una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que contiene sustancialmente una cantidad terapéuticamente eficaz del polimorfo B y un portador farmacéuticamente aceptable . La composición farmacéutica se puede adaptar para la administración oral. Ésta puede estar en la forma de una tableta. También se expone un método para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del polimorfo B. El método puede utilizarse para el tratamiento de un cáncer seleccionado de cáncer cerebral, de célula escamosa, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de cuello, esofágico, de próstata, colorrectal, pulmonar, renal, hepático, ovárico, ginecológico y de tiroides.

El método puede utilizarse para el tratamiento de un cáncer seleccionado de cáncer pulmonar de célula no pequeña (NSCLC, por sus siglas en inglés), cáncer de ovario refractario, cáncer de cabeza y cuello, cáncer colorrectal y cáncer renal. En el método, la cantidad terapéuticamente eficaz puede ser de entre aproximadamente 0.001 hasta 100 mg/kg/dia, o de entre aproximadamente 1 hasta 35 mg/kg/día . En el método, la cantidad terapéuticamente eficaz también puede ser de entre aproximadamente 1 hasta 7000 mg/día, de entre aproximadamente 5 hasta 2500 mg/día; de entre aproximadamente 5 hasta 200 mg/día; o de entre aproximadamente 25 hasta 200 mg/día. Además se expone un método para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del polimorfo B en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste de inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificadores de respuesta biológica, antihormonas y antiandrógenos. Todavía adicionalmente se expone un método para producir una composición que comprende el polimorfo cristalino prácticamente homogéneo de la sal clorhidrato de N- ( 3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina designada como el polimorfo B que exhibe un patrón de difracción en polvo por rayos X que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 6.26, 12.48, 13.39, 16.96, 20.20, 21.10, 22.98, 24.46, 25.14 y 26.91, que comprende mezclar el polimorfo cristalino designado como el polimorfo B con un portador. El portador puede ser un portador farmacéuticamente aceptable. También se expone un método para preparar el polimorfo B de clorhidrato de N- ( 3-etinilfenil ) -6, 7-bis (2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina que comprende el paso de recristalizar el clorhidrato de N-(3-etinilfenil) -6, 7-bis ( 2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina en un solvente que comprende alcohol. En el método, el solvente puede comprender además agua. En el método, el clorhidrato de N-(3-etinilfenil) -6, 7-bis ( 2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina se prepara al acoplar un compuesto de la fórmula 6 con un compuesto de la fórmula 4 En el método, el compuesto de la fórmula 6 se prepara al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 5. en una suspensión de metal alcalino y solvente, y con calentamiento . En el método, el compuesto de la fórmula 4 se prepara al clorar un compuesto de la fórmula 3 Además se expone un método para la producción del polimorfo B de la reivindicación 1 que comprende los pasos de: a) la cloración por sustitución del compuesto de quinazolinamina de partida de la fórmula 3 que tiene un grupo hidroxilo, para proporcionar un compuesto de la fórmula 4 mediante la reacción del mismo en una mezcla de solventes de cloruro de tionilo, cloruro de metileno y dimetilformamida, b) preparación de un compuesto de la fórmula 6 i n si t u proveniente del material de partida del compuesto de la fórmula 5 mediante la reacción del último en una suspensión de metal alcalino y solvente, y con calentamiento; c) reacción del compuesto de la fórmula 6 in si t u con el compuesto de la fórmula 4, en donde el compuesto de la fórmula 6 reemplaza el cloro en el compuesto de la fórmula 4 para proporcionar el clorhidrato de N- (3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi)-4-quinazolinamina; d) recristalizar el clorhidrato de N-(3-etinil fenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) -4-quinazolinamina, en alcohol, en la forma del polimorfo B. En este método, la cloración por sustitución se puede inactivar en presencia de hidróxido de sodio acuoso; bicarbonato de sodio acuoso; hidróxido de potasio acuoso; bicarbonato de potasio acuoso; carbonato de potasio acuoso; carbonato de sodio acuoso, o una mezcla de los mismos. Todavía adicionalmente se expone un método para la producción del polimorfo B de la sal clorhidrato de N- ( 3-etinilfenil ) -6, 7-bis (2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina mediante la recristalización que comprende los pasos de: a) calentar alcohol a reflujo, agua y la sal clorhidrato de N- (3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina con el fin de formar una solución; b) enfriar la solución entre aproximadamente 65°C hasta 70°C; c) clarificar la solución; y d) precipitar el polimorfo B al enfriar adicionalmente la solución clarificada. Además se expone una composición que consiste esencialmente de clorhidrato de N-(3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina en la forma del polimorfo A, que se caracteriza por los siguientes picos en su patrón de difracción en polvo por rayos X mostrado en la Figura 1. También se expone una composición que consiste esencialmente de clorhidrato de N-(3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) -4-quinazolinamina en la forma del polimorfo A, que se caracteriza por los picos mostrados en la Tabla 1 o la Tabla 2 más adelante. También se expone un profármaco de cualquiera de los compuestos en la presente. Además se expone un método para inducir la diferenciación de células tumorales en un tumor que comprende poner en contacto las células con una cantidad eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones expuestas en la presente. También se expone un método para el tratamiento de NSCLC (cáncer pulmonar de célula no pequeña) , malignidades pediátricas, tumores cervicales y otros provocados o promovidos por el virus de papiloma humano (HPV, por sus siglas en inglés), melanoma, esófago de Barrett (síndrome premaligno), cánceres adrenales y de la piel y enfermedades cutáneas neoplásicas, autoinmunes y aterosclerosis en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que comprende al menos una N- ( 3-etinilfenil ) -6, 7-bis (2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma en las formas anhidras e hidratadas. El tratamiento puede comprender además un paliativo o monoterapia neoadyuvante/adyuvante; o comprende bloquear los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR, por sus siglas en inglés ) . El método también se puede utilizar en el tratamiento de tumores que expresan EGFRvIII. El método puede comprender adicionalmente una combinación con cualquier quimioterapia e inmunoterapia; o el tratamiento con cualquiera o ambos anticuerpos anti-EGFR y anti-EGF; o la administración al mamífero de un miembro del grupo que consiste de inhibidores de MMP (matriz-metalo-proteinasa), VEGFR (receptor del factor de crecimiento endotelial vascular) , farnesil transferasa, CTLA4 (antigeno 4 del linfocito T citotóxico) y erbB2, MAb a VEGFr, rhuMAb-VEGF, erbB2 MAb y avb3 Mab. Los compuestos farmacéuticos utilizados pueden ser sensibilizadores de radiación para el tratamiento del cáncer o en combinación con terapias antihormonales, o para la inhibición del crecimiento tumoral en seres humanos en un régimen con tratamiento por radiación. Además se expone un método para la quimioprevención de carcinoma basal o de célula escamosa de la piel en las áreas expuestas al sol o en personas con alto riesgo de padecer carcinoma, el método comprende administrar a las personas una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que consta de al menos una N-(3-etinil fenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) -4-quinazolinamina, y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma en las formas anhidras e hidratadas . También se expone un método para inducir la diferenciación de células tumorales en un tumor que comprende poner en contacto las células con una cantidad eficaz del compuesto de al menos una N-(3-etinil fenil) -6, 7-bis ( 2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma en las formas anhidras e hidratadas. Por consiguiente, un objetivo de la presente invención es proporcionar un método para la producción de la sal clorhidrato de N-(3-etinil fenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) -4-quinazolinamina en la forma de HCl (Fórmula 2) : 2 (forma polimorfa A y B) haciéndola más adecuada para la administración en tabletas y oral y que consiste esencialmente de la forma polimórfica estable (forma de polimorfo B) asi como también, el compuesto en esta forma de polimorfo B y el polimorfo A intermedio en la forma esencialmente pura. Un objetivo adicional de la presente invención es proporcionar esta forma de polimorfo B estable en una composición farmacéutica administrada oralmente . La estabilidad del compuesto de clorhidrato es de interés por su utilización en el tratamiento de pacientes ya que las variaciones afectaran el nivel de dosis eficaz y la administración. Se ha descubierto que el clorhidrato de N- ( 3-etinilfenil ) -6, 7-bis ( 2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina existe en dos estados polimórficos, polimorfo A y B. Esto está en contraste con los compuestos de mesilato que existen en tres estados polimórficos (polimorfos de mesilato A, B y C) . Se encontró que el polimorfo B del clorhidrato es la forma termodinámicamente más estable y deseable y la presente invención comprende el compuesto de polimorfo B en la forma del polimorfo B sustancialmente puro y las composiciones farmacéuticas de la forma sustancialmente pura del polimorfo B, en particular en la forma de tableta y un método para la producción selectiva del compuesto. El compuesto de clorhidrato expuesto en la patente de los Estados Unidos No. 5,747,498 actualmente consta de una mezcla de los polimorfos A y B, que, debido a su estabilidad parcialmente reducida (es decir, del componente del polimorfo A) no es el más preferido para la forma de tableta que las formas de sal de mesilato. Específicamente, la presente invención se relaciona con los métodos para producir las formas del compuesto de clorhidrato de N- ( 3-etinilfenil ) - 6, 7-bis (2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina y para producir la forma B estable en alto rendimiento. Se ha descubierto que la sal de mesilato de N-(3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina existe en al menos tres formas polimórficas que se han designado como A, B y C, de estabilidad creciente con diferentes patrones de difracción en polvo por rayos X. Los patrón de difracción en polvo por rayos X para el polimorfo A del clorhidrato (Ax y A2 ) y las formas B (Bi y B2) se muestran en las Figuras 1-4 como sigue: las gráficas de las Figuras 1 y 3 tienen un intervalo mayor para mostrar completamente los primeros picos para A y B, respectivamente, y las gráficas de las Figuras 2 y 4 tienen un intervalo más corto para mostrar los detalles más completos para A y B, respectivamente. Los datos contenidos en los patrones de difracción por rayos X anteriores de la Figura 1-4 se tabulan las siguientes tablas 1-4: Tabla: 1 Polimorfo A Ánodo: Cu-longitud de onda 1: 1.54056, longitud de onda 2: 1.54439 (Intensidad relativa: 0.500) Variación# 1 - Acoplado: 3.000 hasta 40.000 Tamaño de fase: 0.040 Tiempo de fase: 1.00 Anchura de suavizamiento: 0.300 Umbral: 1.0 Tabla: 2 Polimorfo A Ánodo: Cu-Longitud de onda 1: 1.54056 Longitud de onda 2: 1-54439 (Intensidad relativa: 0.500) Variación# 1 - Acoplado: 3.000 hasta 40.000 Tamaño de fase: 0.040 Tiempo de fase: 1.00 Anchura de suavizamiento: 0.300 Umbral: 1.0 Tabla: 3 Polimorfo B Ánodo : Cu-Longitud de onda 1: 1.54056 Longitud de onda 2: 1.54439 (Intensidad relativa: 0.500) Variación# I-Acoplado 3.000 hasta 40.040 Tamaño de fase: 0.040 Tiempo de fase 1.00 Anchura de suavizamiento: 0.300 Umbral: 1.0 Tabla:4 Polimorfo B Ánodo Cu-Longitud de onda 1: 1.54056 Longitud de onda 2: 1. 54439 (Intensidad relativa: 0.500 Variación* 1 - Acoplado: 3.000 hasta 40.040 Tamaño de fase 0.040 Tiempo de fase: 1.00 Anchura de suavizamiento: 0.300 Umbral: 1.0 Se debe entender que el patrón de difracción en polvo por rayos X es únicamente una de las muchas formas para caracterizar la disposición de los átomos que comprenden el compuesto de clorhidrato de N-(3- etinil fenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) -4-quinazolinamina y que son bien conocidos en la técnica otros métodos, por ejemplo, la difracción cristalina simple por rayos X se puede utilizar para identificar en una muestra, composición u otra preparación, la presencia del polimorfo B de la sal clorhidrato de N-(3- etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) -4-quinazolinamina . La presente invención se relaciona con un compuesto que es el polimorfo B de la sal clorhidrato de N- ( 3-etinilfenil ) -6, 7-bis ( 2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina que exhibe un patrón de difracción en polvo por rayos X que tiene picos característicos expresados en los grados 2-theta a aproximadamente 6.26, 12.48, 13.39, 16.96, 20.20, 21.10, 22.98, 24.46, 25.14 y 26.91. Esta invención también se relaciona con un polimorfo de la sal clorhidrato de N- (3-etinil fenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) -4-quinazolinamina que exhibe un patrón de difracción en polvo por rayos X que tiene picos característicos expresados en los grados 2-theta a aproximadamente los valores mostrados en la Tabla 4 anterior. Esta invención también se relaciona con un compuesto que es el polimorfo A de la sal clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis( 2 -metoxietoxi ) -4-quinazolinamina que exhibe un patrón de difracción en polvo por rayos X que tiene picos característicos expresados en los grados 2-theta a aproximadamente 5.58, 9.84, 11.25, 18.86, 22.70, 23.50, 24.18, 24.59, 25.40 y 29.24. Esta invención también se relaciona con un polimorfo de la sal clorhidrato de N-(3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) - -quinazolinamina que exhibe un patrón de difracción en polvo por rayos X que tiene picos característicos expresados en los grados 2-theta a aproximadamente los valores mostrados en la Tabla 2 anterior.

Método de producción Se prepara el polimorfo B en la forma sustancialmente pura del clorhidrato de N-(3-etinilfenil) 6, 7-bis ( 2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina (compuesto de la fórmula 1), de acuerdo con el método de la presente invención, por los pasos de; 1) la cloración por sustitución del compuesto de quinazolinamina de inicio (fórmula 3) : que tiene un grupo hidroxilo, tal como por ejemplo, mediante la reacción del mismo en una mezcla de solventes de cloruro de tionilo, cloruro de metileno y dimetilformamida, y por último inactivar la reacción con una solución acuosa de hidróxido de sodio o bicarbonato de sodio. El compuesto de la fórmula : se produce en alto rendimiento con el reemplazo del grupo hidroxilo con cloro; 2) preparación del compuesto de la fórmula 6: a partir del material de partida de la fórmula 5 mediante la reacción del último en una su.spensión de NaOH (o KOH, o una combinación) en tolueno con calentamiento ; 3) reacción del compuesto de la fórmula 6 con el compuesto de la fórmula 4 del paso 1, en donde el compuesto de la fórmula 6 reemplaza el cloro para proporcionar el clorhidrato de N- ( 3-etinil feni 1 ) - 6, 7-bis ( 2-metoxietoxi ) 4-quinazolinamina (compuesto de la fórmula 2) con un rendimiento del 97%; 4) recristalización del compuesto de la fórmula 2 (que comprende tanto el polimorfo A como el polimorfo B) en el polimorfo B más estable en un solvente que comprende alcohol (por ejemplo, 2-etanol) y agua, en general en alto rendimiento, por ejemplo, aproximadamente 85%. Por consiguiente, la presente invención se relaciona con un método para preparar el polimorfo B del clorhidrato de N- ( 3-etinilfenil ) -6, 7-bis (2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina que comprende la recristalización del clorhidrato de N-(3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) 4-quinazolinamina en un solvente que comprende alcohol y agua. En una modalidad, el método comprende los pasos de calentar a reflujo alcohol, agua y la sal clorhidrato de N-(3-etinil fenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) -4-quinazolinamina con el fin de formar una solución; enfriar la solución entre aproximadamente 65°C y 70°C; clarificar la solución; y precipitar el polimorfo B al enfriar adicionalmente la solución clarificada. En una modalidad, el alcohol es etanol. En una modalidad preferida, la proporción de etanol a agua es de aproximadamente 4:1. Se debe esperar que otros alcoholes inferiores, por ejemplo, alcoholes de C1-C4, también son adecuados para la recristalización del polimorfo B con el ajuste de la proporción de alcohol a agua según sea necesario. En otra modalidad preferida, el compuesto que será recris talizadc está presente en una cantidad con relación al volumen total del solvente a una proporción de peso a volumen de entre aproximadamente 0.05. En una modalidad, el clorhidrato de N- ( 3-etinilfenil ) -6, -bis (2-metoxietoxi) -4-quinazolinamina se prepara al acoplar un compuesto de la fórmula 6 con un compuesto de la fórmula 4. En otra modalidad, el compuesto de la fórmula 6 se prepara al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 5 en una suspensión de metal alcalino y solvente, con calentamiento. En una modalidad, el compuesto de la fórmula 4 se prepara al clorar un compuesto de la fórmula 3 mediante la reacción del último en una mezcla de solventes de cloruro de tionilo, cloruro de metileno y dimetilformamida, y posteriormente inactivar la reacción con una solución acuosa de hidróxido de sodio. Alternativamente, una solución acuosa de bicarbonato de sodio se puede sustituir por la solución de hidróxido de sodio. Esta invención se relaciona cor. el polimorfo B de la sal clorhidrato de N- ( 3-etinilfenil ) -6, 7-bis (2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina preparada mediante los métodos anteriores. En una modalidad, el polimorfo B se prepara al utilizar los materiales de partida descritos en la presente. En una modalidad preferida, el polimorfo B se prepara mediante la reacción de los materiales de partida descritos en la presente con los reactivos _ las condiciones de acuerdo con los métodos descritos en la presente y en los Ejemplos siguientes.

Síntesis general Se ha encontrado que el clorhidrato de N-(3-etinilfenil) -6, 7-bis ( 2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina existe en dos formas polimórficas anhidras distintas A y B. El método de producción para los diversos polimorfos es con los componentes que se hicieron reaccionar por separado de acuerdo con el siguiente esquema : Uso s Como se describió en la patente de los Estados Unidos No. 5,747,498 mencionada anteriormente y la Publicación Internacional del PCT No. WO 99/55683, los compuestos producidos de acuerdo con la presente invención son útiles para el tratamiento de un trastorno hiperproli ferat ivo en un mamífero que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del clorhidrato o forma de mesilato de N- ( 3-etinilfenil ) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) 4-quinazolinamina y un portador farmacéuticamente aceptable. El término "compuestos de la invención" al que se le hizo referencia en la presente de preferencia es la forma de polimorfo B de la sal clorhidrato del clorhidrato de N- ( 3-etinil fenil ) - 6, 7-bis ( 2-metoxietoxi) -4-quinazolinamina, pero no significa excluir la forma de mesilato y sus tres polimorfos, o el polimorfo A de la forma de clorhidrato, o una mezcla de los polimorfos A y B de la forma de clorhidrato u otras formas no cristalinas del compuesto. El término "tratamiento", en el sentido en que se utiliza en la presente, a menos que se indique de otra manera, significa revertir, aliviar, inhibir el progreso del trastorno o condición o evitar los mismos a los cuales se aplica este término, o uno o más síntomas de este trastorno o condición. El término "tratamiento", en el sentido en el que se utiliza en la presente, se refiere al acto de tratar, como "tratamiento" se define anteriormente. "Crecimiento celular anormal", en el sentido en que se utiliza en la presente, se refiere al crecimiento celular que es independiente de los mecanismos reguladores normales (por ejemplo, pérdida de la inhibición por contacto), incluyendo el crecimiento anormal de células normales y el crecimiento de células anormales. Esto incluye, de manera enunciativa el crecimiento anormal de: (1) células tumorales (tumores), tanto benignas como malignas, que expresan un oncógeno Ras activado; (2) células tumorales, tanto benignas como malignas, en las cuales la proteina Ras se activa como resultado de una mutación oncogénica en otro gen; (3) células benignas y malignas de otras enfermedades proliferativas en las cuales se presenta la activación Ras aberrante. Ejemplos de estas enfermedades proliferativas benignas son psoriasis, hipertrofia prostática benigna, virus del papiloma humano (HPV) , y restenosis. "Crecimiento celular anormal", en el sentido en que se utiliza en la presente, también se refiere al crecimiento anormal de células e incluye el mismo, tanto benignas como malignas, lo que resulta de la actividad de la transferasa de la proteína de las enzimas farnesílo, cinasas de proteína, fosfatasas de proteína, cinasas lípidas, fosfatasas lípidas, o la actividad o factores de trascripción, o proteínas receptoras superficiales intracelulares o celulares. El clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxietoxi ) quinazolin-4-il ] - (3-etinilfenil) -amina, de preferencia la forma del polimorfo B estable, se utiliza adicionalmente para el tratamiento de una variedad de tumores humanos adicionales que contienen células hiperproliferativas que se activan por las trayectorias de transducción de señal estimuladas por EGFR, ya sea por sobreexpresión (por ejemplo, debido a uno o más de: trascripción alterada, degradación alterada de ARNm o amplificación de genes) de la proteina EGFR misma, otra proteina receptora con la cual EGFR puede formar heterodímeros activos, o uno de los ligandos que activan el EGFR (por ejemplo, EGF, TGFa, anfirregulina, ß-celulina, EGF de unión con heparina, o epirregulina) o un receptor heterodimerizante, o debido a una dependencia o dependencia parcial de la actividad de un nivel "normal" de la proteina de EGFR, que se activa por el ligando extracelular, las trayectorias de transducción de señal intracelular y/o alteraciones genéticas o polimorfismos que den por resultado en sustituciones de aminoácidos que produzcan una actividad aumentada o independiente del ligando (por ejemplo, EGFRvIII, Archer G.E. et. al. (1999) Clinical Cáncer Research 5:2646-2652) . Estos tumores, entre los que se incluyen tanto los benignos como los malignos, incluyen tumores celulares grandes renales (tales como riñon, carcinoma celular renal, o carcinoma de la pelvis renal), de hígado, de riñon, de vejiga (en particular tumores invasivos), de mama (incluyendo los tumores negativos y positivos del receptor de estrógenos, y tumores negativos y positivos del receptor de progesterona), gástricos, esofágicos (entre los que se incluyen mucosa de Barrett, carcinomas y adenocarcinomas celulares escamosos), de laringe, del ovario, colorrectal (en particular tumores profundamente invasivos), entre los que se incluyen anal, de próstata, pancreático, pulmonar, en particular, adenocarcinomas de cáncer pulmonar de célula no pequeña (NSCLC) , y carcinomas de célula escamosa, aunque también reactivos (metaplasia escamosa y atipia inflamatoria) así como también, lesiones bronquiales precancerosas (displasia y carcinoma in si t u ) asociadas tanto con adenocarcinomas de NSCLC y carcinomas de célula escamosa), cánceres ginecológicos, entre los que se incluyen el vulval, endometrial, uterino (por ejemplo, sarcomas) cervical, vaginal, vulval, y de la trompa de Falopio, carcinomas de tiroides, hepáticos, cánceres de la piel, sarcomas, tumores cerebrales, entre los que se incluyen glioblastomas (incluyendo glioblastoma multiforme), as troci tomas , schwannomas, ependimonas, meduloblastomas , meningiomas y adenomas pituitarios yo otros diversos tumores de cabeza y cuello (en particular carcinomas de célula escamosa) , y metástasis de todos los anteriores. El clorhidrato de [6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4-il] - (3-etinilfenil) -amina de preferencia la forma del polimorfo B estable, también se utiliza para el tratamiento de una variedad de condiciones hiperplásicas humanas adicionales que contienen células hiperprol i ferativas que se activan mediante las trayectorias de transducción de señal capaces de estimularse mediante el EGFR, tal como por ejemplo, hiperplasia benigna de la piel (por ejemplo, psoriasis) o próstata (por ejemplo, BPH), pancreatitis crónica, o hiperplasia reactiva del epitelio ductal pancreático, o enfermedad renal (incluyendo glomerulonefritis proliferativa y enfermedad renal inducida por diabetes) en un mamífero, la composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del clorhidrato de N-(3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) -4-quinazolinamina, de preferencia la forma del polimorfo B y un portador farmacéuticamente aceptable . Además, las composiciones farmacéuticas, que incluyen los compuestos producidos de acuerdo con la presente invención, se proporcionan para la prevención de la implantación de blastocitos en un mamífero, la misma composición comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del clorhidrato de N-(3-eti.nilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) -4-quinazolinamina, de preferencia la forma del polimorfo B, y un portador farmacéuticamente aceptable . El clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxietoxi) quinazolin-4-il] - (3-etinil fenil) -amina de preferencia la forma del polimorfo B estable, también se utiliza para el tratamiento de trastornos adicionales en las cuales las células se activan mediante las trayectorias de transducción de señal estimuladas por el EGFR, si es por sobreexpresión (debido a uno o más de: trascripción alterada, degradación alterada del ARNm o amplificación de genes) de la proteína de EGFR misma, otra proteína receptora con la cual se pueden formar heterodímeros activos, o uno de los ligandos que activan el EGFR (por ejemplo, EGF, TGFa, anfirregulina, ß-celulina, EGF de unión con heparina, o epirregulina) o un receptor heterodimerizante, o debido a una dependencia o dependencia parcial de la actividad de un nivel "normal" de la proteina del EGFR, si está activado mediante un ligando extracelular, trayectorias de transducción de señal intracelular y/o alteraciones genéticas o polimorfismos que dan por resultado en sustituciones de aminoácidos que producen actividad aumentada o independiente del ligando (por ejemplo, EGFRvIII, Archer G.E. et. al. (1999) Clinical Cáncer Research 5:2646-2652). Estos trastornos pueden incluir aquellos de uno neuronal, glial, astrocital, hipotalámico, y otros de naturaleza glandular, macrofásica, hepitelial, estromal o blastocoélica en los cuales puede estar implicada una función, expresión, activación o señalización aberrante o "normal" via EGFR. Estos trastornos pueden además implicar la modulación mediante EGF (u otros ligandos que activan el EGFR o los receptores heterodimerizantes) de la lipogénesis de adipositos, resorción ósea, liberación de CRH hipotalámico, acumulación de grasa hepática, proliferación de células T, proliferación o diferenciación de tejido de la piel, proliferación o diferenciación de tejido hepitelial córneo, quimiotáxis de macrófagos o fagositosis, proliferación astroglial, curación de heridas, enfermedad renal polisistica, proliferación o diferenciación epitelial pulmonar (por ejemplo, asociada con remodelación asmática de vias aéreas o reparación de tejido), artritis inflamatoria (por ejemplo, artritis reumatoide, artritis asociada con lupus sistémico eritematoso, artritis por psoriasis) producción testicular de andrógenos, proliferación celular epitelial química, proliferación celular epitelial uterina, angiogénesis, supervivencia celular, apoptosis, activación de NFKB, proliferación celular del músculo liso vascular, restenosis o secreción líquida pulmonar. El clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxietoxi) quinazolin-4-il] - (3-etinilfenil) -amina, de preferencia la forma de polimorfo B estable, también se utiliza para el tratamiento de una variedad de leucemias (crónica y aguda) y malignidades linfoides (por ejemplo, linfomas linfocíticos ) , diabetes, retinopatías diabéticas y otras, tales como por ejemplo, retinopatía o premadurez, degeneración macular relacionada con la edad, tumores sólidos de la niñez, glioma, hemangiomas, melanomas, entre los que se incluyen melanomas intraoculares o uveales, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Hodgkin, cánceres epidermoides, cánceres del sistema endocrino (por ejemplo, glándulas paratiroides , adrenales), hueso, intestino delgado, uretra, pene y uréter, aterosclerosis, enfermedades de la piel tales como por ejemplo eccema y escleroderma, micosis fungoides, sarcomas de los tejidos suaves y neoplasma del sistema nervioso central (por ejemplo, linfoma del CNS primario, tumores del eje espinal, gliomas encefálicos o adenomas pituitarios) . El tratamiento de cualquiera de los trastornos hiperproliferativos o adicionales descrito anteriormente se puede aplicar como una monoterapia, o puede incluir además del clorhidrato de [6, 7-bis (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-il ] ( 3-etinilfenil ) -amina, de preferencia la forma del polimorfo B estable, la aplicación con uno o más fármacos o tratamientos adicionales (por ejemplo, radioterapia, qui io-radioterapia) que sean antihiperproliferativos, antitumorales o antihiperplásicos por naturaleza. Este tratamiento asociado se puede alcanzar mediante una forma de dosificación cíclica o por separado, simultánea, secuencial, de los componentes individuales del tratamiento. El clorhidrato de [6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4-il]-(3-etinilfenil ) -amina, de preferencia la forma del polimorfo B estable, por lo general se utiliza a dosis de 1-7000 mg/día, de preferencia 5-2500 mg/día, con la máxima preferencia 5-200 mg/día, para cualquiera de los tratamientos anteriores. Además, las diversas formas de N-(3-etinil fenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina entre las que se incluyen el mesilato y las formas de clorhidrato (todas las formas polimorfas) asi como también, otras formas de sal farmacéuticamente aceptable, y formas anhidras e hidratadas, se pueden utilizar para el tratamiento, con una cantidad terapéuticamente eficaz de los compuestos mencionados anteriormente y un portador farmacéuticamente aceptable, de las condiciones específicas de NSCLC (cáncer pulmonar de célula no pequeña), malignidades pediátricas, tumores cervicales y otros provocados o estimulados por el virus del papiloma humano (HPV) , melanoma, esófago de Barrett (síndrome premaligno) y cánceres adrenales y de la piel así como también, enfermedades cutáneas inmunes y neoplásicas tales como por ejemplo, micosis fungoides, en un mamífero, así como también, para la quimioprevención de carcinomas básales o de célula escamosa de la piel, en especial en las áreas expuestas al sol o en personas que se sabe tienen un alto riesgo para contraer estos cánceres. Además, los compuestos mencionados anteriormente son útiles en el tratamiento de aterosclerosis, con el factor de crecimiento epidérmico que se ha implicado en la hiperproliferación de las células de músculo liso vasculares responsables de las placas ateroscleróticas (G. E. Peoples et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 92:6547-6551, 1995). Los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores de la familia de erbB de las tirosina cinasas de proteína oncogénica y protooncogénica tales como por ejemplo, el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) , erbB2, HER3 , o HER4 y de esta forma, todos se adaptan al uso terapéutico como agentes antiproliferativos (por ejemplo, anticáncer) en mamíferos, en particular en seres humanos. Los compuestos de la presente invención también son inhibidores de la angiogénesis y/o vasculogénesis . Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos adicionales en los cuales están implicadas las interacciones del ligando/receptor de expresión aberrante o la activación o eventos de señalización relacionados con diversas tirosina cinasas de proteína. Estos trastornos pueden incluir . aquellos de naturaleza, neuronal, glial, astrocital, hipotalámica, glandular, macrofágica, epitelial, estromal o blastocoél ica en los cuales están implicadas la función aberrante, expresión, activación o señalización de las tirosina cinasas erbB. Además, los compuestos de la presente invención pueden tener utilidad terapéutica en trastornos inflamatorios, angiogénicos e inmunológicos incluyendo las tirosina cinasas tanto las identificadas como las que todavía no se identifican que se inhiben por los compuestos de la presente invención. Además del tratamiento directo de las dolencias anteriores con los compuestos, la utilización y tratamiento en estas y las aplicaciones generales puede ser como paleativo o monoterapia neoadyuvante/adyuvante, en el bloqueo de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y para utilizarse en el tratamiento de tumores que expresan una forma variante de EGFR conocida como EGFRvIII, como se describió en la literatura científica (por ejemplo, DK Moscatello et al. Cáncer Res. 55:5536-5539, 1995), así como también, en una combinación con quimioterapia e inmunoterapia. Como se describirá con mayor detalle más adelante, el tratamiento también es posible con combinaciones de anticuerpos tanto anti-EGFR como anti-EGF o con la combinación de inhibidores de MMP (matri z-metalo-proteinasa), otras tirosina cinasas entre las que se incluyen VEGFR (receptor del factor de crecimiento endotelial, vascular), farnesil transferasa, CTLA4 (antígeno 4 del linfocito T citotóxico) y erbB2. Además, los tratamientos incluyen MAb para VEGFr, y otros anticuerpos relacionados con el cáncer entre los que se incluyen rhuMAb-VEGF (Genentech, Fase III), el erbB2 MAb disponible como Herceptin (Genentech, Fase III), o el avb3 MAb disponible como Vitaxin (Applied Molecular Evolution/Medlmmune, Fase ID . La invención también se relaciona con una composición farmacéutica y un método para tratar cualquiera de los trastornos mencionados en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de N-(3-etinil fenil) -6, 7-bis ( 2 -metoxietoxi ) -4-quinazolinamina, de preferencia en la forma de polimorfo B de clorhidrato y un portador farmacéuticamente aceptable.

Terapia de combinación El compuesto activo se puede aplicar como una terapia única o puede incluir uno o más de otros materiales y agentes de tratamiento tales como por ejemplo, combinaciones de anticuerpos tanto anti-EGFR y anti-EGF o con una combinación de inhibidores de MMP (matriz-metalo-proteinasa) , otras tirosina cinasas entre las que se incluyen VEGFR (receptor del factor de crecimiento endotelial, vascular), farnesil transferasa, CTLA4 (antígeno 4 del linfocito T citotóxico) y erbB2, así como también MAb para VEGFr, y otros anticuerpos relacionados con cáncer entre los que se incluyen rhuMAb-VEGF, el erbB2, MAb o avb3. De esta forma, el compuesto activo se puede aplicar con una o más de otras sustancias antitumorales, por ejemplo aquellas seleccionadas de: inhibidores mitóticos, por ejemplo vinblastina; agentes alquilantes, por ejemplo, cisplatina, carboplatina y ciclofosfamida; anti-metabolitos, por ejemplo 5-fluorouracilo, citosina arabinosida e hidroxirea, o, por ejemplo, uno de los antimetabolitos preferidos expuestos en la solicitud de patente europea No. 239362 tal como por ejemplo, ácido N- (5- [N- (3, 4-dihidro-2-metil-4-oxoquinazolin- 6-i lmeti 1 ) -N-metilamino ] -2-tenoil) -L-glutámico ; inhibidores del factor de crecimiento; inhibidores del ciclo celular; antibióticos intercalantes, por ejemplo, adriamicina y gleomicina; enzimas, por ejemplo, interferón; y anti-hormonas , por ejemplo, antiestrógenos tales como por ejemplo, Nolvadex® (tamoxifen) o, por ejemplo, antiandrógenos tales como por ejemplo, Casodex® ( 4 ' -ciano-3- ( 4-fluorofenilsulfonil) -2-hidroxi-2-metil-3' -(tri fluorometil )propíonanilida) . En una modalidad adicional, los compuestos de la invención se pueden administrar junto con un agente o agentes antiangiogénicos tales como por ejemplo, un inhibidor o inhibidores MMP-2 (matriz- metalo-proteinasa-2 ) un inhibidor o inhibidores de MMP-9 (matriz-metalo-proteinasa-9) , y/o un inhibidor o inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II) en los métodos de tratamiento y las composiciones descritas en la presente. Para las terapias de combinación y las composiciones farmacéuticas descritas en la presente, las cantidades eficaces del compuesto de la invención y del agente quimioterapéutico u otro, útil para inhibir el crecimiento celular anormal (por ejemplo, otro agente antiproliferativo, antiangiogénico, inhibidor de transducción de señal o intensificador del sistema inmune) se pueden determinar por aquellos con experiencia normal en la técnica, con base en las cantidades eficaces para el compuesto descritas en la presente y aquellas conocidas o descritas para el agente quimioterapéutico u otro. Las formulaciones y vías de administración para estas terapias y composiciones se pueden basar en la información descrita en la presente para las composiciones y terapias que comprenden el compuesto de la invención como el agente activo único y con respecto a la información proporcionada por el agente quimioterapéutico u otro en combinación con los mismos . La invención también se relaciona con la producción de los compuestos utilizados en un método para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del clorhidrato de N- ( 3-etinilfenil) -6, 7-bis ( 2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo que consiste de inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de topoisomerasa, modificador de la respuesta biológica, antihormonas y antiandrógenos. Los compuestos también son útiles como sensibilizadores de radiación para el tratamiento del cáncer y se pueden combinar con terapias antihormonales. Los parámetros de las terapias adyuvantes de radicación por ejemplo están contenidos en la PCT/US99/10741 , como se publicó el 25 de noviembre de 1999, en la publicación internacional No. WO 99/60023, la exposición de la misma se incluye en la presente como referencia a la misma. Con este modo de tratamiento por ejemplo, para inhibir el crecimiento tumoral, se utiliza una dosis de radicación de 1-100 Gy de preferencia junto con al menos 50 mg del compuesto farmacéutico, en un régimen de dosificación preferido de al menos cinco días a la semana durante aproximadamente dos a diez semanas. De esta forma, esta invención también se relaciona con un método para inhibir el crecimiento celular anormal en un mamífero, el mismo método comprende administrar al mamífero una cantidad del compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato o profármaco de los mismos, en combinación con terapia de radiación, en donde la cantidad del compuesto, sal, solvato o profármaco está en combinación con la terapia de radiación eficaz para inhibir el crecimiento celular anormal en el mamífero. Las técnicas para administrar la terapia por radiación son conocidas en este campo, y estas técnicas se pueden utilizar en la terapia de combinación descrita en la presente. Los agentes antiangiogénicos, tales como por ejemplo, inhibidores de MMP-2 (matriz-metalo-proteinasa 2), inhibidores de MMP-9 (matriz-metalo-proteinasa 9) e inhibidores de COX-II (ciclooxigenasa II), se pueden utilizar junto con el compuesto de la invención en los métodos y composiciones farmacéuticas descritas en la presente. Los ejemplos de los inhibidores de COX-II útiles incluyen CELEBREXMR (alecoxib), valdecoxib y rofecoxib. Los ejemplos de inhibidores de matriz metaloproteinasa útiles se describen en la WO 96/33172 (publicada el 24 de octubre de 1996), la WO 96/27583 (publicada el 7 de marzo de 1996), la solicitud de patente europea No. 97304971.1 (presentada el 8 de julio de 1997), la solicitud de patente europea No. 99308617.2 (presentada el 29 de octubre 1999), la WO 98/07697 (publicada el 26 de febrero de 1998), la WO 98/03516 (publicada el 29 de enero de 1998), la WO 98/34918 (publicada el 13 de agosto de 1998), la WO 98/34915 (publicada el 13 de agosto de 1998), la WO 98/33768 (publicada el 6 de agosto de 1998), la WO 98/30566 (publicada el 16 de julio de 1998), la publicación de patente europea 606,046 (publicada el 13 de julio de 1994), la publicación de patente europea 931,788 (publicada el 28 de julio de 1999), la WO 90/05719 (publicada el 31 de mayo de 1990), la WO 99/52910 (publicada el 21 de octubre de 1999), la WO 99/52889 (publicada el 21 de octubre de 1999), la WO 99/29667 (publicada el 17 de junio de 1999) , la solicitud internacional del PCT No. PCT/ IB98/01113 (presentada el 21 de julio de 1998), la solicitud de patente europea No. 99302232.1 (presentada el 25 de marzo de 1999), la solicitud de patente británica número 9912961.1 (presentada el 3 de junio de 1999), la solicitud provisional de los Estados Unidos No. 60/148,464 (presentada el 12 de agosto de 1999), la patente de los Estados Unidos 5,863,949 (otorgada el 26 de enero de 1999), la patente de los Estados Unidos 5,861,510 (otorgada el 19 de enero de 1999), y la publicación de patente europea 780,386 (publicada el 25 de junio de 1997), todas se incorporan en la presente en sus totalidades como referencia. Los inhibidores de MMP-2 y MMP-9 preferidos son aquellos que tienen poca o ninguna actividad para inhibir la MMP-1. Se prefieren en mayor medida aquellos que inhiben de manera selectiva la MMP-2 y/o MMP-9 con relación a otras matriz-metaloproteinasas (es decir, MMP-1, MMP-3, MMP-4, MMP-5, MMP-6, MMP-7, MMP-8, MMP- 10, MMP-11, MMP- 12 y MMP-13) . Algunos ejemplos específicos de inhibidores de MMP útiles en la presente invención son AG-3340, RO 32-3555, RS 13-0830, y los compuestos mencionados en la siguiente lista: ácido de 3- [[ 4- ( 4-fluoro-fenoxi ) -bencensulfonil ]-( 1-hidroxicarbamoil-ciclopentil ) -amino] -propiónico; hidroxiamida del ácido 3-exo-3- [ 4- ( 4-fluoro-fenoxi ) -bencensul fonilamino ] -8-oxa-biciclo [3.2.1] octano-3-carboxilico; hidroxiamida del ácido (2R, 3R) 1- [ 4- (2-cloro-4-fluoro-benciloxi) -bencensul fonil] -3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-ca boxilico; hidroxiamida del ácido 4- [ 4- ( 4-fluoro-fenoxi ) -bencensul fonilamino] -tetrahidro-piran-4-carboxíl ico; ácido 3- [ [4-(4-fluoro-fenoxi)-bencensulfonil]-(l-hidroxicarbamoil-ciclobuti 1 ) -amino] -propiónico; hidroxiamida del ácido 4- [ - ( 4-cloro-fenoxi ) -bencensul fonilamino ]-tetrahidro-piran-4-carboxílico; hidroxiamida del ácido (R) 3- [ 4- ( 4-cloro-fenoxi ) -bencensul fonilamino ]-tetrahidro-piran-3-carboxilico; hidroxiamida del ácido (2R, 3R) 1- [ 4- ( 4-fluoro-2-metil-benciloxi)-bencensulfonil] -3-hidroxi-3-metil-piperidina-2-carboxílico; ácido 3- [ [4- (4-fluoro-fenoxi) -bencenesulfonil] - (1- hidroxicarbamoil-1-metil-etil) -amino] -propiónico; ácido 3- [[4- ( 4-f1uoro-fenoxi) -bencensul fonil] - (4-hidroxicarbamoil-tetrahidro-piran-4-il) -amino] -propiónico; hidroxiamida del ácido 3-exo-3- [ 4- ( 4-cloro-fenoxi ) -bencensulfonilamino] -8-oxa-biciclo [3.2.1] octano-3-carboxílico; hidroxiamida del ácido 3-endo-3- [ 4- ( 4-fluoro-fenoxi ) -bencensulfonilamino]-8-oxa-biciclo[3.2.1] octano-3-carboxílico; y hidroxiamida del ácido (R) 3- [ 4- ( 4-fluoro-fenoxi ) -bencensul fonilamino] -tetrahidro- furan-3-carboxílico; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. Otros agentes antiangiogénicos, entre los que se incluyen otros inhibidores de COX-II y otros inhibidores de MMP, también se pueden utilizar en la presente invención. El compuesto de la presente invención también se puede utilizar con inhibidores de transducción de señal, tales como por ejemplo, otros agentes que puedan inhibir las respuestas del EGFR (receptor del factor de crecimiento epidérmico) tales como por ejemplo, anticuerpos de EGFR, anticuerpos de EGF y otras moléculas que sean inhibidores del EGFR; inhibidores del VEGF (factor de crecimiento endotelial vascular) tales como por ejemplo, receptores de VEGF y moléculas que puedan inhibir el VEGF; e inhibidores del receptor erbB2, tales como por ejemplo otras moléculas orgánicas o anticuerpos que se unan al receptor de erbB2, por ejemplo, HERCEPT IN R (Genentech, Inc. of South San Francisco, California, USA) . Los inhibidores de EGFR se describen en, por ejemplo, la WO 95/19970 (publicada el 27 de julio de 1995), la WO 98/14451 (publicada el 9 de abril de 1998), la WO 98/02434 (publicada el 22 de enero de 1998) y otros compuestos descritos en la patente de los Estados Unidos ?o . 5,747,498 (otorgada el 5 de mayo de 1998), y estas sustancias se pueden utilizar en la presente invención como se describe en la presente. Los agentes inhibidores del EGFR incluyen de manera enunciativa: anticuerpos monoclonales C225 y anti-EGFR 22Mab (ImClone Systems Incorporated of ?ew York, ?ew York, USA) , los compuestos ZD-1839 (AstraZeneca) , BIBX-1382 (Boehringer Ingelheim) , MDX- 447 (Medarex Inc. of Annandale, ?ew Jersey, USA) y OLX-103 (Merck & Co . of Whitehouse Station, ?ew Jersey, USA), VRCTC-310 (Ventech Research) y la toxina de fusión EGF (Seragen Inc. Of Hopkinton, Massachusetts). Estos y otros agentes inhibidores del EGFR se pueden utilizar en la presente invención. Los inhibidores de VEGF, por ejemplo SU-5416 y SU-6668 (Sugen Inc. Of South San Francisco, California, USA), también se pueden combinar con un compuesto de la presente invención. Los inhibidores de VEGF se describen en, por ejemplo, WO 99/24440 (publicada el 20 de mayo de 1999), la solicitud internacional del PCT PCT/ IB99/ 00797 (presentada el 3 de mayo de 1999), en la WO 95/21613 (publicada el 17 de agosto de 1995), la WO 99/61422 (publicada el 2 de diciembre de 1999) , la patente de los Estados Unidos No. 5,834,504 (otorgada el 10 de noviembre de 1998), la WO 98/50356 (publicada el 12 de noviembre de 1998), la patente de los Estados Unidos No. 5,883,113 (otorgada el 16 de marzo de 1999), la patente de los Estados Unidos No. 5,886,020 (otorgada el 23 de marzo de 1999), la patente de los Estados Unidos No. 5,792,783 (otorgada el 11 de agosto de 1998), la WO 99/10349 (publicada el 4 de marzo de 1999), la WO 97/32856 (publicada el 12 de septiembre de 1997), la -WO 97/22596 (publicada el 26 de junio de 1997), la WO 98/54093 (publicada el 3 de diciembre de 1998), la WO 98/02438 (publicada el 22 de enero de 1998), la WO 99/16755 (publicada el 8 de abril de 1999) y la WO 98/02437 (publicada el 22 de enero de 1998), todas se incorporan en la presente en sus totalidades como referencia. Otros ejemplos de algunos inhibidores de VEGF específicos útiles en la presente invención son IM862 (Cytran Inc. of Kirkland, Washington, USA); anticuerpo monoclonal anti-VEGF de Genentech, Inc. of South San Francisco, California; y angiozima, una ribozima sintética de Ribozyme (Boulder, Colorado) y Chiron (Emeryville, California) . Estos y otros inhibidores de VEGF se pueden utilizar en la presente invención como se describe en la presente. Los inhibidores del receptor de ErbB2, tales como por ejemplo, GW-282974 (Glaxo Wellcome pie) y los anticuerpos monoclonales AR-209 (Aronex Pharmaceuticals Inc. of The Woodlands, Texas, USA) y 2B-1 (Chiron) , se pueden combinar además con el compuesto de la invención, por ejemplo, aquellos indicados en la WO 98/02434 (publicada el 22 de enero de 1998), la WO 99/35146 (publicada el 15 de julio de 1999), la WO 99/35132 (publicada el 15 de julio de 1999), la WO 98/02437 (publicada el 22 de enero de 1998), la WO 97/13760 (publicada el 17 de abril de 1997), la WO 95/19970 (publicada el 27 de julio de 1995), la patente de los Estados Unidos No. 5,587,458 (otorgada el 24 de diciembre de 1996), y la patente de los Estados Unidos No. 5,877,305 (otorgada el 2 de marzo de 1999), las cuales se incorporan en la presente en sus totalidades como referencia. Los inhibidores del receptor ErbB2 útiles en la presente invención también se describen en la solicitud provisional de los Estados Unidos No. 60/117,341, presentada el 27 de enero de 1999 y en la solicitud provisional de los Estados Unidos No. 60/117,346, presentada el 27 de enero de 1999, ambas se incorporan en sus totalidades en la presente como referencia. Los compuestos inhibidores del receptor erbB2 y la sustancia descrita en las solicitudes del PCT, patentes de los Estados Unidos y solicitudes provisionales de los Estados Unidos mencionadas anteriormente, así como también, otros compuestos y sustancias que exhiben el receptor de erbB2, se pueden utilizar con el compuesto de la presente invención de acuerdo con la presente invención. El compuesto de la invención también se puede utilizar con otros agentes útiles en el tratamiento del crecimiento celular anormal o cáncer, incluyendo de manera enunciativa: agentes capaces de intensificar las respuestas inmunes antitumorales, tales como por ejemplo, anticuerpos de CTLA4 (antígeno 4 de linfocito citotóxico), y otros agentes capaces de bloquear el CTLA4; y agentes antiproliferativos tales como por ejemplo, inhibidores de transferasa de la proteína farnesilo. Los anticuerpos de CTLA4 específicos que se pueden utilizar en la presente invención incluyen aquellos descritos en la solicitud provisional de los Estados Unidos No. 60/113,647 (presentada el 23 de diciembre de 1998) que se incorpora como referencia en su totalidad, sin embargo se pueden utilizar otros anticuerpos de CTLA4 en la presente invención. Este tratamiento asociado se puede alcanzar mediante una forma de dosificación simultánea, secuencial o por separado de los componentes individuales del tratamiento. Se espera que el compuesto de la invención pueda proporcionar células anormales más sensibles al tratamiento con radiación para los fines de exterminar y/o inhibir el crecimiento de estas células . Por consiguiente, esta invención se relaciona adicionalmente con un método para sensibilizar células anormales en un mamífero para el tratamiento con radiación que comprende administrar al mamífero una cantidad del compuesto de la invención, una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, o un profármaco del mismo, cuya cantidad es eficaz para sensibilizar células anormales para el tratamiento con radiación. La cantidad del compuesto sal, solvato o profármaco en este método se puede determinar de acuerdo con los medios para determinar las cantidades eficaces del compuesto de la invención descrita en la presente. La materia de la invención también incluye compuestos isotópicamente marcados, cuyos compuestos son idénticos a los compuestos de la invención mencionados anteriormente, aunque por el hecho de que uno o más átomos de los mismos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico usualmente encontrado en la naturaleza. Ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en el compuesto de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno y oxígeno, tales como por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 1 C, 15N, 180 y 170, respectivamente. Los compuestos de la presente invención y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos que contienen los isótopos y/u otros isótopos mencionados anteriormente de otros átomos quedan dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados isotópicamente de la presente invención, por ejemplo, aquellos en los cuales los isótopos radioactivos tales como por ejemplo, aquellos en los cuales se incorporan los isótopos radioactivos tales como por ejemplo 3H y 14C son útiles en el fármaco y/o ensayos de distribución del tejido del sustrato. En particular se prefieren los isótopos tratados con tritio, es decir, 3H, y carbono-14, es decir, 1 C, por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, la sustitución con isótopos más pesados tales como por ejemplo, deuterio, es decir, 2H, pueden producir ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, vida media i n vi vo aumentada o requerimientos de dosis reducida y, por lo tanto, se pueden preferir en algunas circunstancias. Los compuestos marcados isotópicamente de esta invención en general se pueden preparar al llevar a cabo los procedimientos expuestos en los métodos y/o los ejemplos posteriores, y sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente disponible fácilmente por un reactivo no marcado isotópicamente, utilizando métodos bien conocidos en la técnica. Por consiguiente, con referencia al compuesto de la invención para utilizarse en los métodos terapéuticos y composiciones terapéuticas descritas en la presente, también abarca las formas del compuesto marcadas isotópicamente . El clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxietoxi) quinazolin-4-il] - (3-etinilfenil) -amina de preferencia la forma de polimorfo B estable, normalmente se utiliza a dosis de 1-7000 mg/dia, de preferencia 5-2500 mg/dia, con la máxima preferencia 5-200 mg/dia, para cualquiera de los tratamientos anteriores . Los pacientes que se pueden tratar con el compuesto de la invención, solo o en combinación, incluyen, por ejemplo, pacientes a los que se les ha diagnosticado con psoriasis, BPH, cáncer pulmonar, cáncer óseo, cáncer pancreático, cáncer de piel, cáncer de la cabeza y cuello, melanoma cutáneo o intraocular, cáncer ovárico, cáncer rectal, cáncer de la región anal, cáncer estomacal, cáncer de colon, cáncer de mama, tumores ginecológicos (por ejemplo, sarcomas uterinos, carcinomas de las trompas de Falopio, carcinoma del endometrio, carcinoma de la cervix, carcinoma de la vagina o carcinoma de la vulva), enfermedad de Hodgkin, cáncer del esófago, cáncer del intestino delgado, cáncer del sistema endocrino (por ejemplo, cáncer de las glándulas tiroides, paratiroides y adrenales), sarcomas de tejidos suaves, cáncer de la uretra, cáncer del pene, cáncer de próstata, leucemia crónica o aguada, tumores sólidos de la niñez, linfomas linfocíticos, cáncer de la vejiga, cáncer del riñon o uréter (por ej emplo, carcinoma celular renal, carcinoma de la pelvis renal), o neoplasmas del sistema nervioso central (por ejemplo, linfoma del CNS primario, tumores del eje espinal, gliomas encefálicos o adenomas pituitarios) .

Actividad La actividad in vi tro de los compuestos de la presente invención para inhibir la tirosina cinasa receptora (y de esta forma la respuesta proliferativa posterior, por ejemplo, cáncer) se puede determinar mediante el siguiente procedimiento. La actividad de los compuestos de la presente invención, in vi tro , se puede determinar por la cantidad de inhibición de la fosforilación de un sustrato exógeno (por ejemplo, Lys -Gastrin o polyGluTyr (4:1) copolímero aleatorio (I. Posner et al., J. Biol. Chem. 267 (29), 20638-47 (1992)) sobre la tirosina mediante la cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico mediante un compuesto de prueba con relación a un control. La afinidad del receptor de EGF humano soluble, purificado (96 ng) se obtiene de acuerdo con el procedimiento de G. N. Gill, W. Weber, Methods in Enzymoloay 146, 82-88 (1987) a partir de células A431 (American Type Culture Collection, Rockville, MD) y preincubadas en un tubo de microfuga con EGF (2 µg/ml) en amortiguador de fos orilación + vanadato (PBV : 50 M HEPES, pH 7.4; 125 mM NaCl; 24 mM MgCl2; ortovanadato de sodio 100 µM) , en un volumen total de µl, durante 20-30 minutos a temperatura ambiente.

El compuesto de prueba, disuelto en dimetilsulfóxido (DMSO) , se diluye en PBV, y 10 µl se mezclan con la mezcla del receptor EGF/EGF, y se incuban durante 10-30 minutos a 30°C. La reacción de fosforilación se inicia mediante la adición de 20 µl de la mezcla de j3P-ATP/sustrato (120 µM de Lys3-Gastrin (secuencia en código de una sola letra para aminoácidos, KKKGPWLEEEEEAYGWLDF) , Hepes 50 mM pH 7.4, 40 µM ATP, 2 µCi ?-[33P]-ATP) para la mezcla de EGFr/EGF y se incuba durante 20 minutos a temperatura ambiente. La reacción se detiene mediante la adición de 10 µl de solución finalizadora (0.5 M EDTA, pH 8; 2mM ATP) y 6 µl de HCl 2N. Los tubos se someten a centrifugación a 14,000 RPM, 4°C, durante 10 minutos. 35 µl del sobrenadante proveniente de cada tubo se pipetean sobre un circulo de 2.5 cm de papel Whatman P81, se lava bien cuatro veces en ácido acético al 5%, 1 litro por lavado, y luego se seca con aire. Esto da por resultado en la unión del sustrato al papel con pérdida de ATP libre en el lavado. El [33P] incorporado se inhibe mediante conteo por centelleo de líquidos. La incorporación en ausencia del sustrato (por ejemplo, lys3-gastrin) se resta de todos los valores como un antecedente y el porcentaje de inhibición se calcula con relación a los controles sin el compuesto de prueba presente. Estos ensayos, llevados a cabo con un intervalo de dosis de los compuestos de prueba, permiten la determinación de un valor IC50 aproximado para la inhibición in vi tro de la actividad de la cinasa del EGFR. Otros métodos para determinar la actividad de los compuestos de la presente invención se describen en la patente de los Estados Unidos No. 5,747,498, la exposición de la misma se incorpora en la presente.

Composiciones farmacéuticas La composición farmacéutica puede, por ejemplo y de mayor preferencia, estar en una forma adecuada para administración oral como una tableta, cápsula, pildora, polvo, formulaciones de liberación sostenida, solución y suspensión. Se prefieren en menor medida (con la forma de mesilato que es la forma preferida) las composiciones para inyección parenteral como una solución estéril, suspensión o emulsión, para la administración tópica como un ungüento o crema para la administración rectal como un supositorio. La composición farmacéutica puede estar en formas de dosificación unitaria adecuadas para una administración individual de las dosificaciones precisas. La composición farmacéutica incluirá un portador o excipiente farmacéutico convencional y un compuesto de acuerdo con la invención como un ingrediente activo. Además, se pueden incluir otros agentes portadores adyuvantes, etc., medicinales o farmacéuticos. Los ejemplos de formas de administración parenteral incluyen soluciones o suspensiones de los compuestos activos en soluciones acuosas estériles, por ejemplo, propilenglicol acuoso o soluciones de dextrosa. Estas formas de dosificación se pueden amortiguar adecuadamente, si se desea. Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes inertes o cargas, agua y diversos solventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas pueden contener, si se desea, ingredientes adicionales tales como por ejemplo, saborizantes, aglutinantes, excipientes y lo semejante. De esta forma, para la administración oral, se pueden emplear las tabletas que contienen diversos excipientes, tales como por ejemplo, ácido cítrico, con diversos agentes desintegrantes tales como por ejemplo, almidón, ácido algínico, y ciertos silicatos complejos y con agentes aglutinantes tales como por ejemplo, sacarosa, gelatina y acacia. Adicionalmente, con frecuencia son útiles para los fines de formar tabletas agentes lubricantes tales como por ejemplo, estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear en cápsulas con relleno de gelatina dura y suave. Los materiales preferidos, por lo tanto, incluyen lactosa o azúcar de leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elíxires para administración oral, el compuesto activo en los mismos se puede combinar con diversos agentes edulcorantes o saborizantes, materias colorantes o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o agentes de suspensión, junto con diluyentes tales como por ejemplo, agua, etanol, propilenglicol, glicerina o combinaciones de los mismos. Adicionalmente, también es posible administrar el compuesto de la invención tópicamente y esta forma se realiza por medio de cremas, jaleas, geles, pastas, ungüentos y lo semejante, de acuerdo con la práctica farmacéutica estándar. El compuesto de la invención también se puede administrar a un mamífero distinto de un ser humano. La dosificación que será administrada a un mamífero dependerá de la especie animal y la enfermedad o trastorno que será tratado. El compuesto se puede administrar a animales en la forma de una cápsula, bolo, tableta o purga líquida. El compuesto también se puede administrar a animales mediante inyección o como un implante. Estas formulaciones se preparan de una forma convencional de acuerdo con la práctica veterinaria estándar. Como una alternativa, el compuesto se puede administrar con el alimento del animal y para este fin, se puede preparar un aditivo alimenticio concentrado o premezcla para mezclarlo con el alimento normal del animal. Se conocen los métodos para preparar diversas composiciones farmacéuticas con una cantidad específica del compuesto activo, o serán evidentes para aquellos expertos en este campo. Por ejemplo, véase Remington' s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 15ava Edición (1975) .

Administración y dosificación La administración de los compuestos de la presente invención (en lo sucesivo los "compuestos activos") se puede efectuar mediante cualquier método que permita el suministro de los compuestos al sitio de acción. De preferencia, estos métodos incluyen las vías orales tales como por ejemplo en la forma de tabletas vías intraduodenales , inyección parenteral (incluyendo intravenosa, subcutánea, intramuscular, intravascular o infusión) tópica, y administración rectal. Mientras que por lo general se prefiere la administración parenteral, la administración oral se prefiere para el polimorfo B de clorhidrato.

La cantidad del compuesto activo administrada dependerá del sujeto que será tratado, la severidad del trastorno o condición, la velocidad de administración y el criterio del médico que está prescribiendo. Sin embargo, una dosificación eficaz está en el intervalo de entre aproximadamente 0.001 hasta 100 mg por kg de peso corporal por día, de preferencia entre aproximadamente 1 hasta 35 mg/kg/día, en dosis individuales o divididas. Para un ser humano de 70 kg, esta cantidad podría estar entre aproximadamente 0.05 hasta 7 g/día, de preferencia entre aproximadamente 0.2 hasta 2.5 g/día. En algunos casos, los niveles de dosificación por debajo del limite inferior del intervalo mencionado anteriormente pueden ser más que los adecuados, mientras que en otros casos, se pueden emplear todavía dosis mayores sin provocar ningún efecto secundario perjudicial, con la condición que estas dosis mayores se dividan primero en varias dosis pequeñas para la administración a lo largo del dia. El clorhidrato de [6,7-bis(2- etoxietoxi) quinazolin-4-il] - (3-etinil fenil) -amina de preferencia la forma del polimorfo B estable, en dosis de 1-7000 mg/dia, de preferencia 5-2500 mg/dia, con la máxima preferencia 5-200 mg/día, también es útil para el tratamiento de pacientes (según se mide, por ejemplo, mediante los tiempos aumentados de supervivencia) al utilizar terapias de combinación, por ejemplo, en NSCLC (Illb/V), como una terapia de Ia linea con carboplatina/paclitaxel o gemcitabina/cisplatina, en NSCLC (Illb/V), como una terapia de 2a línea con taxotero y en cánceres de la cabeza y cuello, como una terapia de 2a línea con metotrexato para pacientes refractarios a 5FU/cisplatina. El clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxietoxi) quinazolin-4-il] - (3-etinilfenil) -amina, de preferencia la forma del polimorfo B estable, en dosis de 1-7000 mg/día, de preferencia 5-2500 mg/día, con la máxima preferencia de 5-200 mg/día, también es útil para el tratamiento de pacientes con condiciones adicionales, entre las que se incluyen cáncer pancreático, con o sin co-tratamiento con gemcitabina, como terapia de primera línea, para cáncer renal, cáncer gástrico, cáncer de próstata, cáncer colorrectal, (por ejemplo, como una terapia de 2a línea para pacientes en los que ha fallado la terapia de 5FU/LCV/ Irinotecan) , y también para cánceres hepatocelulares de vejiga, cerebrales, ováricos, de mama y cervicales. Para estos tratamientos, en pacientes con enfermedad avanzada con enfermedad refractaria, la efectividad del tratamiento se monitorea fácilmente mediante una velocidad de respuesta aumentada, un tiempo aumentado para progresión o un aumento en el tiempo de supervivencia.

El clorhidrato de [6,7-bis(2-metoxietox?) quinazolin-4-il] - ( 3-etinilfenil ) -amina de preferencia la forma de polimorfo B estable, normalmente se utiliza a dosis de 1-7000 mg/día, de preferencia 5-2500 mg/día, con la máxima preferencia 5-200 mg/día, para cualquiera de los tratamientos anteriores . Los ejemplos y preparaciones proporcionados más adelante ilustran y ejemplifican adicionalmente los compuestos de la presente invención y los métodos para la preparación de estos compuestos. Esta invención se entenderá mejor a partir de los siguientes detalles experimentales. Sin embargo, alguien con experiencia en la técnica apreciará fácilmente que los métodos y resultados específicos analizados son simplemente ilustrativos de la invención como se describe de manera más completa en las reivindicaciones que siguen en lo sucesivo.

DETALLES EXPERIMENTALES Ejemplo 1 — Preparación del compuesto de la fórmula 4 Reacción : Se utilizaron los siguientes materiales en la sintesis del compuesto de la fórmula 4: Materiales Cantidad Unidades Equivalentes/ Volúmenes Compuesto de la fórmula 3 88.0 kg 1 equivalente Cloruro de tionilo 89.0 kg 2.5 equivalentes Dimetilformamida 11 kg 0.5 equivalente Cloruro de metileno 880.0 L 10 L/kg Solución de hidróxido de según se L 1 equivalente sodio al 50% requiera Heptano 880.0 L 10 L/kg El siguiente procedimiento se presenta como un ejemplo del procedimiento para proseguir con la síntesis del compuesto de la fórmula 4: 88.0 kg del compuesto de la fórmula 3, 880.0 L de cloruro de metileno y 11.0 kg de dimetilformamida se cargaron en un recipiente revestido de vidrio, seco, limpio bajo atmósfera de nitrógeno. Se agregaron 89 Kg de cloruro de tionilo a la mezcla mientras que se mantuvo a una temperatura de menos de 30°C durante la carga. Los contenidos del recipiente de reacción luego se calentaron durante un mínimo de cinco horas a temperatura de reflujo antes del muestreo para terminar la reacción y el pH se ajustó para mantenerse entre 7.0 hasta 8.0, al utilizar NaOH al 50%, según se requirió y la temperatura de la mezcla de reacción se mantuvo a menos de 25°C. La mezcla bifásica se agitó durante quince a veinte minutos y se dejó sedimentar durante un mínimo de treinta minutos . Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró a 1/3 de su volumen al eliminar el cloruro de metileno. Se agregaron 880 L de heptano con destilación continua del cloruro de metileno restante hasta que el destilado alcanzó una temperatura entre 65°C y 68°C. La mezcla luego se enfrió entre 10°C hasta 15°C durante 5 horas y se granuló durante un mínimo de 1 hora con los sólidos que se aislaron mediante filtración y se lavaron con 220 L de heptano. Los sólidos (compuesto de la fórmula 4) se secaron en un secador al vació de 45°C hasta 50°C.

Ejemplo 2 - Preparación alternativa del compuesto de la fórmula 4 En la reacción mostrada en la Ejemplo 1, el bicarbonato de sodio se puede utilizar exitosamente en lugar del hidróxido de sodio como se muestra en este Ejemplo.

Materiales Cantidad Unidades Equivalentes/ Volúmenes Compuesto de la fórmula 3 30.0 Kg 1 equivalente Cloruro de tionilo 36.4 Kg 3 equivalentes Dimetilformamida 3.75 Kg 0.5 equivalente Cloruro de metileno 300 L 10 1/Kg Solución de hidróxido de Según se L sodio al 50% requiera Heptano 375 L 12.5 L/Kg Heptano (lavado) 90 L 3 L/Kg Bicarbonato de sodio 64.2 Kg 7.5 equivalentes .0 kg del compuesto de la fórmula 3, 300.0 L de cloruro de metileno, y 3.75 kg de dimetilformamida se cargaron en un recipiente revestido con vidrio, seco, limpio bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregaron 36.4 kg de cloruro de tionilo a la mezcla mientras que se mantuvo a una temperatura de menos de 30°C durante la carga. Los contenidos del recipiente de reacción luego se calentaron a temperatura de reflujo durante 13 horas antes del muestreo para terminar la reacción. La mezcla de reacción se enfrió a 20-25°C y se agregó lentamente a una solución agitada de bicarbonato de sodio 64.2 kg y agua 274 L enfriada a 4°C de tal forma que la temperatura se mantuvo a menos de 10°C. El pH final de la mezcla se ajustó para que estuviera en el intervalo de 7.0 hasta 8.0 al utilizar solución de hidróxido de sodio al 50% según se requirió. La mezcla bifásica se agitó durante quince a veinte minutos y se dejó sedimentar durante un mínimo de treinta minutos a 10-20°C. Las capas se separaron y la capa orgánica se concentró a 1/3 de su volumen al eliminar el cloruro de metileno. Se agregaron 375 L de heptano con destilación continua del cloruro de metileno restante hasta que el destilado alcanzó una temperatura entre 65°C y 68°C. La mezcla luego se enfrió entre 0°C hasta 15°C durante 4 horas y se granuló durante un mínimo de 1 hora con los sólidos que se aislaron mediante filtración y se lavaron con 90 L de heptano. Los sólidos (compuesto de la fórmula 4) se secaron en un secador al vació entre 45°C hasta 50°C.

E j emplo 3 - Preparación del compuesto de las fórmulas 6 y 2 (paso 2 ) : Reacción : Se utilizaron los siguientes materiales en la sintesis del compuesto de la fórmula 6, como intermediario, y el compuesto de la fórmula 2: Materiales Cantidad Unidades Equivalentes/ Volúmenes Compuesto de la fórmula 5 61.1 Kg 1.2 equivalentes Tolueno 489 L 8 L/Kg (WRT para el compuesto de la fórmula 5) Granulos de hidróxido de 4.5 Kg 0.16 equivalentes sodio Auxiliar de filtro 0.5 Kg 0.017 kg/kg (WRT para el compuesto 5) Compuesto de la fórmula 4 90.8 Kg 1.0 equivalente Acetonitrilo 732 L 12 L/kg (WRT para el compuesto 5) Ejemplo 4 - Preparación del compuesto de la fórmula 2 El siguiente procedimiento es un ejemplo del procedimiento para proseguir en la síntesis del compuesto de la fórmula 2 y el compuesto intermediario de la formula 6: 61.1 kg del compuesto de la fórmula 5, 4.5 kg de granulos de hidróxido de sodio y 489 L de tolueno se cargaron en un recipiente de reacción, seco, limpio, bajo atmósfera de nitrógeno y la temperatura de reacción se ajustó entre 105°C hasta 108°C. La acetona se eliminó durante cuatro horas mediante destilación atmosférica mientras que se agregó tolueno para mantener un volumen mínimo de 6 L de solvente por kg del compuesto de la fórmula 5. La mezcla de reacción luego se calentó a temperatura de reflujo, regresando los destilados al recipiente, hasta que se completó la reacción. La mezcla luego se enfrió entre 20°C hasta 25°C, en cuyo tiempo se cargó una suspensión de 40.0 L de tolueno y 0.5 kg del auxiliar de filtro a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó durante diez hasta quince minutos.

El material resultante se filtró para eliminar el auxiliar de filtro y la torta se lavó con 30 L de tolueno (compuesto de la fórmula 6) . El filtrado (compuesto de la fórmula 6) se colocó en un recipiente de reacción seco, limpio, bajo atmósfera de nitrógeno, y se cargaron 90.8 kg del compuesto de la fórmula 4 en el recipiente de reacción junto con 732 L de acetonitrilo. El recipiente de reacción se calentó a temperatura de reflujo y se agitó bien. La velocidad del agitador se disminuyó cuando aparecieron sólidos pesados. Cuando la reacción se completó, los contenidos del recipiente de reacción se enfriaron entre 19°C hasta 25°C durante tres a cuatro horas y los contenidos se agitaron durante al menos una hora a una temperatura entre 20°C y 25°C. Los sólidos (compuesto de la fórmula 2, forma del polimorfo A, o la mezcla del polimorfo A y B) luego se aislaron mediante filtración y la torta de filtro se lavó con dos porciones de 50 L de acetonitrilo y secaron bajo vacío a una temperatura ente 40°C y 45°C. Se ha descubierto que la producción del polimorfo A se favorece mediante la reducción de la cantidad de acetonitrilo con relación al tolueno y en particular se favorece si se utiliza isopropanol en lugar de acetonitrilo. Sin embargo, el uso de isopropanol u otros alcoholes como cosolventes es desfavorable debido a la propensión de formar un enlace éter entre el oxígeno alcohólico y los 4 átomos de carbono de la quinazolina, en lugar de la entidad etinilfenilamino deseada. Se ha descubierto adicionalmente que al ajustar el pH de la reacción entre pH 1 y pH 7, de preferencia entre pH 2 y pH5, con mayor preferencia entre pH 2.5 y pH 4, con la máxima preferencia pH 3, se mejorará la velocidad de la reacción.

Ejemplo 5 - Recristalización del compuesto de la fórmula 2 (que puede estar en la forma de polimorfo A o una mezcla de polimorfos A y B) al polimorfo B (Paso 3) Reacción : 2B etanol Polimorfo A Polimorfo B agua Se utilizaron los siguientes materiales en la conversión del polimorfo A (o mezclas de los polimorfos A y B) al polimorfo B del compuesto de la fórmula 2 : Materiales Cantidad Unidades Equivalentes/ Volúmenes Polimorfo A (fórmula 2) 117.6 kg 1 equivalente 2B-etanol 1881.6 L 16 L/kg Agua 470.4 L 4 L/kg El siguiente procedimiento es un ejemplo de los procedimientos utilizados para convertir el polimorfo A (o mezclas de los polimorfos A y B) en el polimorfo B termodinámicamente más estable del compuesto de la fórmula 2: 117.6 kg del polimorfo A (o mezclas de los polimorfos A y B) se cargaron a un recipiente de reacción, seco, limpio junto con 1881.6 L de 2B-etanol y 470.4 L de agua bajo una atmósfera de nitrógeno. La temperatura se ajustó a reflujo (~80°C) y la mezcla se agitó hasta que los sólidos se disolvieron. La solución se enfrío entre 65°C y 70°C y se clarificó mediante filtración. Con agitación a baja velocidad, la solución se enfrió adicionalmente entre 50°C y 6°C durante un tiempo mínimo de 2 horas y el precipitado se granuló durante 2 horas a esta temperatura. La mezcla se enfrió adicionalmente entre 0°C y 5°C durante un tiempo mínimo de 4 horas y se granuló durante un mínimo de 2 horas a esta temperatura. Los sólidos (polimorfo B) se aislaron por filtración y se lavaron con al menos 100 L de 2B-etanol. Los sólidos se determinaron para ser la forma cristalina del polimorfo B del clorhidrato de [6, 7-bis ( 2 -metoxietoxi ) quinazolin-4-il] - (3-etinilfenil ) -amina sustancialmente libre de la forma del polimorfo A. Los sólidos obtenidos mediante este método son cristales de la forma del polimorfo B sustancialmente homogéneo con relación a la forma del polimorfo A. El método permite la producción del polimorfo B en una cantidad de al menos 70% en peso, al menos 80% en peso, al menos 90% en peso, al menos 95% en peso y al menos 98% en peso con relación al peso del polimorfo A. Se debe entender que los métodos descritos en la presente se presentan únicamente como ejemplo y no pretenden excluir las variaciones en los parámetros anteriores que permitan la producción del polimorfo B en granulaciones y rendimientos variantes, de acuerdo con el almacenamiento deseado, el manejo y aplicaciones de fabricación del compuesto. Los sólidos se secaron' al vacío a una temperatura inferior a 50°C y el producto resultante se molió para proporcionar el polimorfo B en una forma que se pueda utilizar.

Ejemplo 6 - Estudios clínicos que utilizan el tratamiento con la forma del polimorfo B estable del clorhidrato de [6 , 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4-il ] (3-etinilfenil ) -amina La forma del polimorfo B estable del clorhidrato de [ 6, 7-bis (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-il ]-( 3-etinilfenil ) -amina es un inhibidor potente, selectivo y oralmente activo de la proteína tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EFGR), un oncógeno que se ha asociado con el crecimiento aberrante que es característico de las células cancerosas. Este compuesto se está evaluando en pruebas clínicas en voluntarios sanos normales y en pacientes con cáncer con el fin de valorar su perfil de seguridad y eficacia.

Estudios clínicos de fase I Los estudios clínicos de fase I de la forma del polimorfo B estable del clorhidrato de [6,7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4-il] - (3-etinil fenil) -amina se han completado de manera eficaz en voluntarios, inicialmente, y posteriormente en pacientes con cáncer, a dosis individuales que varían de 25-200 mg/día o 100-1600 mg/semana. Los datos provenientes de estos estudios no revelaron eventos adversos que fueran mayores a los moderados en severidad para una dosis de 150 mg/día. En un estudio de régimen de dosificación diaria, la toxicidad limitante de la dosis en 200 mg/día fue la diarrea. Este efecto secundario observado se controló de manera eficaz en el nivel de dosis diaria de 150 mg utilizando Loperamide (Imodium®) . El segundo evento adverso observado en estos estudios, y la toxicidad más significativa a 150 mg diarios, fue un análogo rash acneiforme monomórfico para aquel reportado para otros agentes inhibidores de EGFR en pruebas clínicas. Este rash tuvo una distribución en la "parte media del cuerpo" incluyendo la cara, cuero cabelludo, cuello, brazos, pecho y espalda. El rash tuvo una histopatología única de infiltración PMN con hiperproliferación epidérmica suave. Esto no es compatible con la hipersensibilidad del fármaco ni parece ser una condición dermatológica "denominada". Este rash no ha sido un impedimento significativo para los pacientes que permanecen en las pruebas de fase II. La forma del polimorfo B estable del clorhidrato de [ 6, 7-bis (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-il ]-( 3-etinil feni 1 ) -amina se ha probado en un total de 290 -pacientes en la Fase I y los estudios de la Fase II continuos y demuestra un perfil de seguridad bien tolerado. Además, se observó una evidencia preliminar de eficacia en los estudios de la Fase I. Por ejemplo, en un estudio de la Fase I de 28 pacientes, 8 pacientes sobrevivieron durante un año después del inicio del tratamiento y 12 pacientes volvieron a sobrevivir de 9-22 meses. Con el fin de establecer un perfil de seguridad adecuado, la forma del polimorfo B estable del clorhidrato de [ 6, 7-bis ( 2-metoxietoxi ) quinazolin-4-il] ( 3-etinilfenil ) -amina también se utiliza en dosis de 1-7000 mg/dia, de preferencia 5-2500 mg/día, con la máxima preferencia 5-200 mg/día, en los estudios de combinación clínica en Fase I con uno o más fármacos adicionales o tratamientos, de preferencia seleccionados de uno del siguiente grupo-Taxol, Gemcitabina, Taxotere, Capcitabina, 5FU, Cisplatina, Temozolomide, tratamiento por radiación y tratamiento por quimio-radiación .

Estudios clínicos de Fase II y Fase III Se iniciaron tres estudios del agente individual en Fase II de la forma del polimorfo B estable del clorhidrato de [6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4-il] - (3-etinil fenil) -amina en cáncer pulmonar de célula no pequeña refractaria, cáncer de cabeza y cuello avanzado y cáncer de ovario refractario, en una dosificación de 150 mg diariamente. Las indicaciones de la actividad antitumoral del agente individual para la forma del polimorfo B estable del clorhidrato de [6, 7-bis (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-il ] ( 3-etinilfenil ) -amina se observaron en pacientes con cánceres avanzados en varios tipos diferentes de tumor. Por ejemplo, los hallazgos iniciales indicaron que la forma del polimorfo B estable del clorhidrato de [6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4-il] - (3-etinil fenil) -amina son un medicamento oral bien tolerado que es activo como una monoterapia cuando se administra a pacientes con cáncer de cabeza y cuello avanzado. En los resultados preliminares, 3 pacientes tuvieron respuestas parciales objetivas, mientras que otros 9 pacientes mostraron evidencia de una estabilización de su estado de enfermedad. El rash acneiforme, que es aparentemente la característica de todos los inhibidores de anti-EGFR que experimentan la prueba clínica, se reportaron en aproximadamente 70% del primer grupo de pacientes en este estudio. Los primeros datos que surgen de los 48 pacientes del estudio en Fase II en los pacientes con cáncer pulmonar de célula no pequeña, refractaria (NSCLC) también indica la eficacia del tratamiento con la forma del polimorfo B estable del clorhidrato de [ 6, 7-bis (2-metoxietoxi ) quinazolin-4-il ] (3-etinilfenil ) -amina como un fármaco antitumoral del agente individual para NSCLC. De los primeros 19 pacientes que se pueden evaluar en el estudio, 5 tuvieron respuestas parciales objetivas, mientras que otros 4 pacientes mostraron evidencia de una estabilización de su estado de enfermedad. Se observaron respuestas parciales en dos pacientes que se habían tratado anteriormente con dos a tres diferentes regímenes de quimioterapia. De esta forma, parece que la forma del polimorfo B estable del clorhidrato de [ 6, 7-bis (2-metoxietoxi) quinazolin-4-il ]-( 3-etinilfenil ) -amina es un medicamento oral bien tolerado que es activo en el cáncer pulmonar de célula no pequeña. Los criterios de calificación para el estudio del agente individual, con marca abierta, requirieron que los pacientes tuvieran una quimioterapia con base de platino suspendida y tuvieran tumores que se confirmaron histopatológicamente para ser EGFR positivo. El punto final primario en el estudio es la velocidad de respuesta con la enfermedad estable y el tiempo para la progresión entre los puntos finales secundarios. La evidencia de actividad antitumoral también se puede observar en los pacientes con cáncer ovárico en el estudio en Fase II continuo. En los resultados preliminares, 2 pacientes tuvieron respuestas parciales objetivas, mientras quo otros 4 pacientes mostraron evidencia de una estabilización de su estado de enfermedad. La evidencia documentada de la actividad antitumoral también se observó en otros tipos de tumor del EGFR positivo, incluyendo carcinoma colorrectal, y celular renal, a partir de los estudios en Fase I en pacientes con cáncer, con múltiples tipos de tumor.

Claims (54)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes RE VINDICACIONES : 1. Un polimorfo cristalino sustancialmente homogéneo de la sal clorhidrato de N- ( 3-etinilfenil ) -_ 6, 7-bis (2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina designado como el polimorfo B que exhibe un patrón de difracción en polvo por rayos X que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 6.26, 12.48, 13.39, 16.96, 20.20, 21.10, 22.98, 24.46, 25.14 y 26.91.
2. 2. El polimorfo según la reivindicación 1, caracterizado porque el patrón de difracción en polvo por rayos X se muestra enseguida (Figura 3) .
3. Un polimorfo cristalino de la sal clorhidrato de N- (3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina designado como el polimorfo B que exhibe un patrón de difracción en polvo por rayos X que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 6.26, 12.48, 13.39, 16.96, 20.20, 21.10, 22.98, 24.46, 25.14 y 26.91, que está sustancialmente libre del polimorfo A.
4. 4. El polimorfo según la reivindicación 3, caracterizado por el patrón de difracción en polvo por rayos X se muestra enseguida (Figura 3) .
5. 5. Una composición que comprende un polimorfo cristalino sustancialmente homogéneo de la sal clorhidrato de N- ( 3-etinilfenil ) -6, 7-bis (2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina designado como el polimorfo B que exhibe un patrón de difracción en polvo por rayos X que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 6.26, 12.48, 13.39, 16.96, 20.20, 21.10, 22.98, 24.46, 25.14 y 26.91.
6. 6. La composición según la reivindicación 5, en donde la sal clorhidrato de N- ( 3-etinilfenil ) - 6, 7-bis (2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina exhibe un patrón de difracción en polvo por rayos X que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente :
7. 7. La composición según la reivindicación 5, en donde el clorhidrato de N- ( 3-etinilfenil ) -6, 7- bis (2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina en la forma de polimorfo B se caracteriza por el patrón de difracción en polvo por rayos X mostrado enseguida (Figura 3)
8. 8. Una composición que comprende un polimorfo cristalino de la sal clorhidrato de N-(3-etinil fenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) -4-quinazolinamina designado como el polimorfo B que exhibe un patrón de difracción en polvo por rayos X que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 6.26, 12.48, 13.39, 16.96, 20.20, 21.10, 22.98, 24.46, 25.14 y 26.91 en un % en peso del polimorfo B con relación al polimorfo A que es de al menos 70% .
9. 9. La composición según la reivindicación 8, en donde el polimorfo B de la sal clorhidrato de N- (3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) -4-quinazolinamina exhibe un patrón de difracción en polvo por rayos X que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente:
10. 10. La composición según la reivindicación 8, en donde el clorhidrato de N- ( 3-etinilfenil ) -6, 7- bis ( 2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina en la forma de polimorfo B se caracteriza por el patrón de difracción en polvo por rayos X mostrado enseguida (Figura 3)
11. 11. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz del polimorfo según la reivindicación 1 y un portador farmacéuticamente aceptable.
12. 12. La composición farmacéutica según la reivindicación 11, en donde la composición se adapta para administración oral.
13. 13. La composición farmacéutica según la reivindicación 12, en donde la composición farmacéutica está en la forma de una tableta.
14. 14. Un método para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del polimorfo según la reivindicación 1.
15. 15. El método según la reivindicación 14, en donde el método es para el tratamiento de un cáncer seleccionado de cáncer cerebral, de célula escamosa, de vejiga, gástrico, pancreático, de mama, de cabeza, de cuello, esofágico, de próstata, colorrectal, pulmonar, renal, de riñon, ovárico, ginecológico y de la tiroides.
16. 16. El método según la reivindicación 14, en donde el método es para el tratamiento de un cáncer seleccionado de cáncer pulmonar de célula no pequeña (NSCLC) , cáncer ovárico refractario, cáncer de cabeza y cuello, cáncer colorrectal y cáncer renal.
17. 17. El método según la reivindicación 14, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 0.001 hasta 100 mg/kg/día.
18. 18. El método según la reivindicación 14, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 1 hasta 35 mg/kg/dia.
19. 19. El método según la reivindicación 14, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 1 hasta 7000 mg/dia.
20. 20. El método según la reivindicación 19, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 5 hasta 2500 mg/dia.
21. 21. El método según la reivindicación 20, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 5 hasta 200 mg/día.
22. 22. El método según la reivindicación 21, en donde la cantidad terapéuticamente eficaz es de aproximadamente 25 hasta 200 mg/día.
23. 23. Un método para el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo en un mamífero, que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz del polimorfo según la reivindicación 1, en combinación con un agente antitumoral seleccionado del grupo que. consiste de un inhibidor mitótico, un agente alquilante, un antimetabolito, un antibiótico intercalante, un inhibidor del factor de crecimiento, un inhibidor del ciclo celular, una enzima, un inhibidor de topoisomerasa, un modificador de respuesta biológica, una antihormona y un antiandrógeno .
24. 24. Un método para preparar un polimorfo cristalino del clorhidrato de N- ( 3-etinilfenil ) -6, 7-bis (2-metoxietoxi ) -4-quínazolinamina designado el polimorfo B que comprende el paso de recristalizar el clorhidrato de N- ( 3-etinilfenil ) -6, 7-bis (2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina en un solvente que comprende alcohol.
25. 25. El método según la reivindicación 24, en donde el solvente comprende además agua.
26. 26. El método según la reivindicación 24, en donde el clorhidrato de N- ( 3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina se prepara al acoplar un compuesto de la fórmula 6 con un compuesto de la fórmula 4
27. 27. El método según la reivindicación 26, en donde el compuesto de la fórmula 6 se prepara al hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 5 en una suspensión de metal alcalino y un solvente, y con calentamiento.
28. 28. El método según la reivindicación 26, en donde el compuesto de la fórmula 4 se prepara al clorar un compuesto de la fórmula 3
29. 29. Un método para la producción del polimorfo B según la reivindicación 1, que comprende los pasos de: a) cloración por sustitución del compuesto de quinasolinamina de partida de la fórmula 3 que tiene un grupo hidroxilo, para proporcionar un compuesto de la fórmula 4 mediante la reacción del mismo en una mezcla de solventes de cloruro de tionilo, cloruro de metileno y dimetilformamida, b) preparación de un compuesto de la fórmula 6 i n si t u a partir del material de partida del compuesto de la fórmula 5 mediante la reacción del último en una suspensión de metal alcalino y solvente, y con calentamiento; c) reacción del compuesto de la fórmula 6 i n si t u con el compuesto de la fórmula 4, en donde el compuesto de la fórmula 6 reemplaza al cloro en el compuesto de la fórmula 4 para proporcionar el clorhidrato de N- ( 3-etinilfenil ) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) -4-quinazolina ina ; d) recristalizar el clorhidrato de N-(3-etinilfenil)-6,7-bis( 2 -metoxietoxi ) -4-quinazolinamina, en alcohol, en la forma del polimorfo B.
30. 30. El método según la reivindicación 29, en donde la cloración por sustitución se inactiva en presencia de hidróxido de sodio acuoso.
31. 31. El método según la reivindicación 29, en donde la cloración por sustitución se inactiva en presencia de bicarbonato de sodio acuoso.
32. 32. El método según la reivindicación 29, en donde en donde la cloración por sustitución se inactiva en presencia de hidróxido de porasio acuoso, bicarbonato de potasio acuoso, carbonato de potasio acuoso, carbonato de sodio acuoso, o una mezcla de los mismos .
33. 33. Un método para producción de un polimorfo cristalino de la sal clorhidrato de N-(3-etinil fenil) -6, 7-bis (2metoxietoxi) -4-quinazolinamina designado el polimorfo B mediante recristalización que comprende los pasos de: e) calentar a reflujo alcohol, agua y la sal clorhidrato de N- ( 3-etinilfenil ) -6, 7-bis (2-metoxietoxi) -4-quinazolinamina con el fin de formar una solución; f) enfriar la solución entre aproximadamente 65°C y 70°C; g) clarificar la solución; y h) precipitar el polimorfo B al enfriar adicionalmente la solución clarificada.
34. 34. Un polimorfo cristalino sustancialmente homogéneo de la sal clorhidrato de N- ( 3-etinilfenil ) -6, 7-bis ( 2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina designado el polimorfo A caracterizado por el patrón de difracción en polvo por rayos X mostrado enseguida (Figura 1)
35. 35. Un polimorfo cristalino sustancialmente homogéneo de la sal clorhidrato de N- ( 3-etinilfenil ) -6, 7-bis (2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina designado el polimorfo A caracterizado por el patrón de difracción en polvo por rayos X mostrado en la Figura 1, que está sustancialmente libre del polimorfo B.
36. 36. Una composición que comprende un polimorfo cristalino sustancialmente homogéneo del clorhidrato de N- ( 3-etinilfenil ) -6, 7-bis (2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina designado el polimorfo A, que se caracteriza por los siguientes picos en su patrón de difracción en polvo por rayos X mostrado enseguida (Figura 1)
37. 37. Una composición que comprende un polimorfo cristalino sustancialmente homogéneo del clorhidrato de N- ( 3-etinilfenil ) - 6, 7-bis ( 2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina en la forma del polimorfo A, que se caracteriza por los siguientes picos : Polimorfo A Ánodo Cu-longitud de onda 1: 1.54056, longitud de onda 2: 1.54439 (Intensidad relativa: 0.500)- Variación#l - Acoplado: 3.000 hasta 40.000 Tamaño de fase: 0.040 Tiempo de fase: 1.00 Anchura de suavizamiento: 0.300 Umbral: 1.0 o, Polimorfo A Ánodo: Cu-Longitud de onda 1: 1.54056 Longitud de onda 2: 1-54439 (Intensidad relativa: 0.500) Variación#l - Acoplado: 3.000 hasta 40.000 Tamaño de fase: 0.040 Tiempo de fase: 1.00 Anchura de suavizamiento: 0.300 Umbral: 1.0
38. 38. Una composición que comprende un polimorfo cristalino sustancialmente homogéneo del clorhidrato de N- ( 3-etinilfenil) -6, 7-bis (2- metoxietoxi) -4-quinazolinamina en la forma del polimorfo B, que se caracteriza por los siguientes picos : Polimorfo B Ánodo : Cu-Longitud de onda 1: 1.54056 Longitud de onda 2: 1.54439 (Intensidad relativa: 0.500) Variación#l-Acoplado 3.000 hasta 40.040 Tamaño de fase: 0.040 Tiempo de fase 1.00 Anchura de suavizamiento: 0.300 Umbral: 1.0 Polimorfo B Ánodo : Cu-Longitud de onda 1: 1.54056 Longitud de onda 2: 1.54439 (Intensidad relativa: 0.500 Variación#l - Acoplado: 3.000 hasta 40.040 Tamaño de fase 0.040 Tiempo de fase: 1.00 Anchura de suavizamiento: 0.300 Umbral: 1.0
39. 39. Un profármaco del compuesto según la reivindicación 1.
40. 40. Un método para inducir la diferenciación de células tumorales en un tumor que comprende poner en contacto las células con una cantidad eficaz del compuesto de la reivindicación 1, o una composición según las reivindicaciones 3 ó 6, con el fin de diferenciar con esto las células tumorales.
41. 41. Un método para el tratamiento de NSCLC (cáncer pulmonar de célula no pequeña), malignidades pediátricas, tumores cervicales y otros provocados o estimulados por el virus de papiloma humano (HPV) , melanoma, esófago de Barrett (síndrome pre-maligno) , cánceres adrenales y de la piel y enfermedades cutáneas, neoplásicas autoinmunes y aterosclerosis en un mamífero que comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que consta de al menos una de N-(3-etinil fenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina, y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma en formas anhidras e hidratadas .
42. 42. El método según la reivindicación 41, en donde el tratamiento además comprende un paleativo o monoterapia neoadyuvante/adyuvante .
43. 43. El método según la reivindicación 41, en donde el tratamiento además comprende bloquear los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) .
44. 44. El método según la reivindicación 41, para utilizarse en el tratamiento de tumores que expresan EGFRvIII.
45. 45. El método según la reivindicación 41, en donde el tratamiento comprende además una combinación con cualquiera de la quimioterapia e inmunoterapia.
46. 46. El método según la reivindicación 41, en donde el tratamiento comprende además, el tratamiento con cualquiera o ambos anticuerpos anti-EGFR y anti-EGF.
47. 47. El método según la reivindicación 41, en donde el tratamiento comprende además una administración adicional al mamífero de un miembro del grupo que consiste de: inhibidores de MMP (matriz metalo-proteinasa) , VEGFR (receptor del factor de crecimiento endotelial vascular) , farnesiltransferasa, CTLA4 (antigeno 4 del linfocito T citotóxico) y erbB2, MAb para VEGFr, rhuMAb-VEGF, erbB2 MAb y avb3 Mab.
48. 48. El método según la reivindicación 41, en donde los compuestos farmacéuticos se utilizan como sensibilizadores de radiación para el tratamiento del cáncer o en combinación con terapias antihormonales.
49. 49. El método según la reivindicación 41, en donde los compuestos farmacéuticos se utilizan para la inhibición del crecimiento tumoral en seres humanos en un régimen con tratamiento por radiación.
50. 50. Un método para la quimioprevención de carcinoma basal o de célula escamosa de la piel en áreas expuestas al sol o en personas con alto riesgo de contraer este carcinoma, el método comprende administrar a las personas una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición farmacéutica que consta de al menos una N-(3-etinilfenil) -6, 7-bis ( 2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina, y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma en formas anhidras e hidratadas.
51. 51. Un método para inducir la diferenciación de células tumorales en un tumor que comprende poner en contacto las células con una cantidad eficaz del compuesto de al menos una N- ( 3-etinilfenil ) -6, 7-bis (2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina, y las sales farmacéuticamente aceptables de la misma en formas anhidras e hidratadas.
52. 52. Un método para producir una composición, esta composición comprende un polimorfo cristalino sustancialmente homogéneo de la sal clorhidrato de N- (3-etinilfenil) -6, 7-bis (2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina designado el polimorfo B que exhibe un patrón de difracción en polvo por rayos X que tiene picos característicos expresados en grados 2-theta a aproximadamente 6.26, 12.48, 13.39, 16.96, 20.20, 21.10, 22.98, 24.46, 25.14 y 26.91, que comprende mezclar el polimorfo cristalino según la reivindicación 1 con un portador.
53. 53. El método según la reivindicación 52, en donde el clorhidrato de N- ( 3-etinilfenil ) -6, 7-bis (2-metoxietoxi ) -4-quinazolinamina e la forma de polimorfo B se caracteriza por el patrón de difracción en polvo por rayos X mostrado enseguida (Figura 3)
54. 54. El método según la reivindicación 52, en donde el portador es un portador farmacéuticamente aceptable .