CN105884653A - 一种埃罗替尼衍生物及其制备方法 - Google Patents

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闻鸣
徐天华
吴中华
何奇雷
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
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Abstract

本发明提供了一种埃罗替尼衍生物，结构式如式(Ⅰ)所示，化学名称为6,7‑二(2‑甲氧基乙氧基)‑N‑(4‑甲氧基苯基)喹唑啉‑4‑胺。该化合物的制备方法为：将4‑甲氧基苯胺和异丙醇混合，搅拌至完全溶解；在另一反应容器中加入4‑氯‑6,7‑二(2‑甲氧基乙氧基)喹唑啉和异丙醇，60‑80℃下搅拌溶解，待原料全部溶解后，缓慢滴加步骤(1)所得溶液，加毕继续搅拌20‑40min，冷却，抽滤，滤饼用冷的异丙醇洗两次，烘干得到成品，产品纯度高达98％以上，收率高达96％以上。本发明所提供的埃罗替尼衍生物，对肿瘤细胞具有良好的靶向性，尤其是对肺癌具有良好的抑制效果，且对人体的毒副作用更小。

Description

一种埃罗替尼衍生物及其制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种埃罗替尼衍生物及其制备方法。
背景技术
埃罗替尼为酪氨酸激酶的抑制剂，而酪氨酸激酶是治疗非小细胞肺癌所用药物的一个新靶点。埃罗替尼能够穿过细胞膜并和细胞内的三磷酸腺苷结合，从而遏制了细胞内酪氨酸激酶自磷酸化过程的进行和信号的传输，它能够选择性地遏制与EGFR相关的酪氨酸激酶的活性，使肿瘤细胞的黏附能力得以降低，并阻碍肿瘤细胞的侵袭、增殖和转移，阻止肿瘤细胞的生长，从而诱导肿瘤细胞走向凋亡。
埃罗替尼的衍生物同样对肿瘤细胞具有良好的靶向性，尤其是对肺癌具有良好的抑制效果，且对人体的毒副作用更小。
发明内容
本发明提供了一种埃罗替尼衍生物，对肿瘤细胞具有良好的靶向性，尤其是对肺癌具有良好的抑制效果，且对人体的毒副作用更小。
本发明所述埃罗替尼衍生物的分子结构式如式(Ⅰ)所示：
其化学名称为6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺。
本发明同时提供了式(Ⅰ)所示化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)在反应容器中加入4-甲氧基苯胺和异丙醇，搅拌至其完全溶解；
(2)在另一反应容器中加入4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉和异丙醇，60-80℃下搅拌溶解，待原料全部溶解后，缓慢滴加步骤(1)所得溶液，加毕继续搅拌20-40min,有大量白色固体析出，冷却，抽滤，固体用冷的异丙醇洗两次，烘干得到白色产物即为6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺。
作为优选，步骤(1)中所述异丙醇的投料体积为0.3-0.5L/mol 4-甲氧基苯胺。
作为优选，步骤(2)中所述4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与4-甲氧基苯胺的投料摩尔比为1:1-1.5。
作为优选，步骤(2)中所述加料过程中异丙醇的投料体积为0.6-0.9L/mol 4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉。
本发明所述6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺的合成路线为：
本发明的有益效果为：
1.本发明所述的6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺对肿瘤细胞具有良好的靶向性，尤其是对肺癌具有良好的抑制效果，且对人体的毒副作用更小。
2、本发明所提供的制备方法，所得产品纯度高达98％以上，收率高达96％以上。
3、本发明的制备方法具有操作简单，反应时间短，反应收率高，环境污染小等优点。
具体实施方式
以下结合实施例来进一步解释本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。
实施例1
在反应容器中加入1mol 4-甲氧基苯胺，并用0.3L的异丙醇溶解，在另一反应容器中加入1mol 4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉和0.6L的异丙醇，60℃下搅拌溶解，待原料全部溶解后，缓慢滴加步骤(1)所得溶液，加毕继续搅拌20min,有大量白色固体析出，冷却，抽滤，固体用冷的异丙醇洗两次，烘干得到白色产物6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺，HPLC纯度为98.23％，收率为96.14％。
实施例2
在反应容器中加入1mol 4-甲氧基苯胺，并用0.4L的异丙醇溶解，在另一反应容器中加入1mol 4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉和0.9L的异丙醇，70℃下搅拌溶解，待原料全部溶解后，缓慢滴加步骤(1)所得溶液，加毕继续搅拌30min,有大量白色固体析出，冷却，抽滤，固体用冷的异丙醇洗两次，烘干得到白色产物6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺，HPLC纯度为98.45％，收率为96.35％
实施例3
在反应容器中加入1mol 4-甲氧基苯胺，并用0.3L的异丙醇溶解，在另一反应容器中加入1mol 4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉和0.8L的异丙醇，80℃下搅拌溶解，待原料全部溶解后，缓慢滴加步骤(1)所得溶液，加毕继续搅拌30min,有大量白色固体析出，冷却，抽滤，固体用冷的异丙醇洗两次，烘干得到白色产物6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺，HPLC纯度为98.56％，收率为97.15％。
实施例4
在反应容器中加入1mol 4-甲氧基苯胺，并用0.5L的异丙醇溶解，在另一反应容器中加入1mol 4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉和0.6L的异丙醇，80℃下搅拌溶解，待原料全部溶解后，缓慢滴加步骤(1)所得溶液，加毕继续搅拌40min,有大量白色固体析出，冷却，抽滤，固体用冷的异丙醇洗两次，烘干得到白色产物6,7-二(2-甲氧基乙氧基)-N-(4-甲氧基苯基)喹唑啉-4-胺，HPLC纯度为98.72％，收率为97.21％
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种埃罗替尼衍生物，其分子结构式如式(Ⅰ)所示：
2.一种制备如权利要求1所述埃罗替尼衍生物的方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)在反应容器中加入4-甲氧基苯胺和异丙醇，搅拌至其完全溶解；
(2)在另一反应容器中加入4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉和异丙醇，60-80℃下搅拌溶解，待原料全部溶解后，缓慢滴加步骤(1)所得溶液，加毕继续搅拌20-40min,有大量白色固体析出，冷却，抽滤，固体用冷的异丙醇洗两次，烘干得到白色产物即为式(Ⅰ)所示化合物。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述异丙醇的投料体积为0.3-0.5L/mol 4-甲氧基苯胺。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉与4-甲氧基苯胺的投料摩尔比为1:1-1.5。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述加料过程中异丙醇的投料体积为0.6-0.9L/mol 4-氯-6,7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN100351242C (zh) * 1999-03-31 2007-11-28 辉瑞产品公司 制备抗癌化合物的方法和中间体

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CHERNYAK, D.ETAL: "Employment of the TiCl4-Anisole-Pyridine System in the Condensation of Amides with Aromatic Amines", 《CHEMISTRY OF HETEROCYCLIC COMPOUNDS (NEW YORK, NY, UNITED STATES)》 *
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徐浩等: "埃罗替尼衍生物的合成及抗肿瘤活性", 《中国药科大学学报》 *

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