CN103275022A - 1-苄基-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
1-苄基-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种1-苄基-1,2,3-三氮唑类化合物,如式(II)所示,并公开了其制备方法,及其在制备抗胎盘绒毛癌药物中的应用。
Description
(一)技术领域
本发明涉及一种新的1-苄基-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法和抗肿瘤的应用。
(二)背景技术
1,2,3-三氮唑类化合物是一类重要的氮杂环化合物,易形成氢键和配位键,能形成多种共价键的相互作用。由于其特殊的结构,因而具有广泛的生物活性,包括抗癌活性,抗菌活性,抗病毒活性,抗HIV活性,抗惊厥等作用,以及有效的抗组织胺活性等。同时,三氮唑类化合物在农药和工业方面都有广泛的应用,可作为除草、杀虫剂和荧光增白剂。因此,制备新颖的1-苄基-1,2,3-三氮唑类化合物并研究其抗肿瘤方面的应用具有重要的意义。
(三)发明内容
本发明提供了一类新的1-苄基-1,2,3-三氮唑类化合物,具体如式(II)所示:
式(II)中,R为3,4-(亚甲二氧基)苯基或苯环上有取代基的取代 苯基,所述取代基为C1~C6的烷基或C1~C6的烷氧基,优选R为3,4-(亚甲二氧基)苯基、4-乙氧基苯基、4-正戊基苯基、3,4-二甲氧基苯基或2,3-二甲氧基苯基,更优选R为3,4-二甲氧基苯基或2,3-二甲氧基苯基。
本发明还提供式(II)所示的1-苄基-1,2,3-三氮唑类化合物的制备方法,所述方法为:将式(I)所示的端基炔类化合物与苄基溴、叠氮化钠混合加入溶剂水中,在金属铜的催化作用下,于55~60℃温度下搅拌反应30~40小时,反应结束后,反应液后处理制得式(II)所示的1-苄基-1,2,3-三氮唑类化合物;所述苄基溴、式(I)所示的端基炔类化合物、叠氮化钠的物质的量之比为1:1~1.3:1.9~2.2;
式(I)中,R为3,4-(亚甲二氧基)苯基或苯环上有取代基的取代苯基,所述取代基为C1~C6的烷基或C1~C6的烷氧基;优选R为3,4-(亚甲二氧基)苯基、4-乙氧基苯基、4-正戊基苯基、3,4-二甲氧基苯基或2,3-二甲氧基苯基,更优选R为3,4-二甲氧基苯基或2,3-二甲氧基苯基。
所述金属铜的物质的量用量通常为苄基溴的物质的量的4~6%,优选5%。
所述反应液后处理方法为:反应结束后,反应液用乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩后经柱层析分离,以石油醚、乙酸乙酯体积比5:1的混合溶剂为洗脱剂, 收集Rf值为0.3~0.35的洗脱液,洗脱液减压蒸馏除去溶剂,干燥制得式(II)所示的1-苄基-1,2,3-三氮唑类化合物。
所述溶剂水的体积用量通常以式(I)所示的端基炔类化合物的质量计为15~30mL/g。
本发明反应的反应式如下:
本发明提供的式(II)所示的1-苄基-1,2,3-三氮唑类化合物具有抗肿瘤活性,可用于制备抗胎盘绒毛癌药物。进一步,本发明实施例数据表明,式(II-3)、式(II-4)所示化合物具有一定的抗人胎盘绒毛癌活性,可用于制备抗胎盘绒毛癌药物。
本发明的有益效果主要体现在:(1)1-苄基-1,2,3-三氮唑类化合物的制备条件温和,操作方便,成本低,有着广泛的工业应用前景。(2)本发明所提供的1-苄基-1,2,3-三氮唑类化合物显示一定的抗人胎盘绒毛癌活性,为新药筛选及开发奠定了基础,具有较好的实用价值。
(四)具体实施方式
下面将通过实施例对本发明作进一步的说明,但本发明的保护范围不限于此。
实施例1:化合物(II-1)的制备
在反应容器中加入苄溴(0.13ml),叠氮化钠(0.1364g),对乙氧基苯乙炔(0.2003g),铜(0.0034g),在水(4ml)中混合,55℃油浴中搅拌反应30小时;反应结束后反应液用乙酸乙酯(10mL×3)萃取,饱和食盐水洗涤;合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,柱层析分离,以石油醚:乙酸乙酯体积比=5:1的混合溶剂为洗脱剂,收集Rf值0.3~0.35的洗脱液,减压蒸馏,干燥得到目标化合物(II-1)0.2633克,收率为90%。
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实施例2:化合物(II-2)的制备
其它操作同实施例1,只是将对乙氧基苯乙炔换成4-正戊基苯乙炔(0.2017g),制得目标化合物(II-2)0.1795克,收率为51%。
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.70(d,J=8.1Hz,2H),7.62(s,1H),7.39-7.35(m,3H),7.30-7.29(m,2H),7.21(d,J=8.1Hz,2H),5.56(s,2H),2.60(t,J=7.6,2H),1.63-1.60(m,2H),1.34-1.30(m,4H),0.88(t,J=6.9Hz,3H);
实施例3:化合物(II-3)的制备
其它操作同实施例1,只是将对乙氧基苯乙炔换成3,4-二甲氧基苯乙炔(0.1986g),制得目标化合物(II-3)0.2580克,收率为84%。
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实施例4:化合物(II-4)的制备
操作同实施例1,只是将对乙氧基苯乙炔换成2,3-二甲氧基苯乙炔(0.2105g),制得目标化合物(II-4)0.2954克,收率为97%。
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实施例5:化合物(II-5)的制备
操作同实施例1,只是将对乙氧基苯乙炔换成3,4-亚甲二氧基苯乙炔(0.1826g),制得目标化合物(II-4)0.2581克,收率为90%。
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实施例6:抗Bewo人胎盘绒毛癌生物活性测试:
体外抗Bewo人胎盘绒毛癌活性测试方法:MTT法
A原理:细胞通过线粒体水解酶将噻唑兰(MTT)分解为不溶于水的蓝紫色结晶并沉积在细胞中,结晶物能被二甲基亚砜溶解,用酶联免疫检测仪在490nm波长处测定其光吸收值,间接反映细胞的增殖情况和数量变化。
B细胞:人胎盘绒毛癌细胞株Bewo(购自中国科学院上海生命科学院细胞库)
C实验步骤:
1)样品的准备:对于可溶样品,每1mg用20μL DMSO溶解,取2uL用1000μL培养液(即步骤2.1中的培养基)稀释,使浓度为100μg/mL,再用培养液连续稀释至使用浓度。
2)细胞的培养
2.1)培养基的配制:每1000mL培养基中含80万单位青霉素,1.0g链霉素,10%灭活胎牛血清。
2.2)细胞的培养:将肿瘤细胞接种于培养基中,置37℃,5% CO2培养箱中培养,3~5d传代。
3)测定样品对肿瘤细胞生长的抑制作用
将细胞用EDTA-胰酶消化液消化,并用培养基稀释成1×105/mL,加到96孔细胞培养板中,每孔100uL,置37℃,5% CO2培养箱中培养。接种24h后,加入用培养基稀释的样品,每孔100μL,每个浓度加3孔,置37℃,5% CO2培养箱中培养,72h后在细胞培养孔中加入5mg/mL的MTT,每孔10μL,置37℃孵育4h,加入DMSO,每孔150μL,用振荡器振荡,使甲臢完全溶解,用酶标仪在570nm波长下比色。以同样条件用不含样品,含同样浓度DMSO的培养基培养的细胞作为对照,计算样品对肿瘤细胞生长的半数致死浓度(IC50),结果如表1所示。
以人胎盘绒毛癌细胞株Bewo肿瘤细胞为模型,以顺铂为阳性对照品,测定了实施例1~5中制备的1-苄基-1,2,3-三氮唑类化合物(II-1)~(II-5)5个样品体外对人胎盘绒毛癌肿瘤细胞生长的抑制 作用。结果显示,本实验所测试的样品中,化合物(II-3)、(II-4)对实验所用的Bewo肿瘤细胞有一定的抑制作用(结果详见表1)。
表1各化合物对Bewo的IC50(ug/mL)
实施例 | 化合物 | IC50 |
1 | (II-1) | >50 |
2 | (II-2) | >50 |
3 | (II-3) | 45.24 |
4 | (II-4) | 39.31 |
5 | (II-5) | >50 |
6 | 顺铂 | 2.75 |
Claims (7)
1.一种式(II)所示的1-苄基-1,2,3-三氮唑类化合物:
式(II)中,R为3,4-(亚甲二氧基)苯基或苯环上有取代基的取代苯基,所述取代基为C1~C6的烷基或C1~C6的烷氧基。
2.如权利要求1所述的化合物,其特征在于所述R为3,4-(亚甲二氧基)苯基、4-乙氧基苯基、4-正戊基苯基、3,4-二甲氧基苯基或2,3-二甲氧基苯基。
3.如权利要求1所述的化合物,其特征在于所述R为3,4-二甲氧基苯基或2,3-二甲氧基苯基。
5.如权利要求4所述的方法,其特征在于所述金属铜的物质的量用量为苄基溴的物质的量的4~6%。
6.如权利要求4所述的方法,其特征在于所述反应液后处理方法为:反应结束后,反应液用乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤,合并有机相,无水硫酸钠干燥,过滤,滤液浓缩后经柱层析分离,以石油醚、乙酸乙酯体积比5:1的混合溶剂为洗脱剂,收集Rf值为0.3~0.35的洗脱液,洗脱液减压蒸馏除去溶剂,干燥制得式(II)所示的1-苄基-1,2,3-三氮唑类化合物。
7.如权利要求1~3之一所述的式(II)所示的1-苄基-1,2,3-三氮唑类化合物在制备抗胎盘绒毛癌药物中的应用。
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