CN104059055A - 1,2,3-三唑类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及三种左侧含有芳基结构的1,2,3-三唑类化合物，结构通式分别为

Description

1,2,3-三唑类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一系列1,2,3-三唑类化合物作为新型抗癌药物，属于药物合成领域。
背景技术
三唑是由2个碳原子和3个氮原子组成，它是咪唑环中的1个碳原子被氮原子取代所得到的五元杂环。三唑环具有丰富的电子和芳香性，可通过与金属离子配位以及发生疏水作用、形成氢键以及静电作用等多种非共价键力与生物体内的受体以及酶相互作用，使得三唑类化合物表现出抗细菌、抗真菌、抗结核、抗病毒、抗炎镇痛、抗癌等多种生物活性。目前已经有众多的三唑类药物用于农业和临床。
在农业领域，经过十几年的发展，三唑类农药拓宽了其应用范围以及防止对象，其主要作为杀菌剂，具有内吸功能、保护和治疗的作用，因此被广泛用于由子担子菌、囊菌等由真菌引起的多种病害的防治。三唑酮于1974年德国拜耳公司开发研制，它是第一个商品化的三唑类杀菌剂产品。可用于防治果树、蔬菜、烟草、葡萄、花卉以及小麦和大麦的锈病和白粉病，毒性低且对蜜蜂安全。
在医学领域，三唑类化合物在抗菌领域的应用一直备受医药学研究工作者的重视。三唑类化合物中，1,2,3-三唑类是一类重要的杂环化合物，对它的研究已有上百年。1993年，Kume等人（Kume M.;Kubota T.;Kimura Y,et al.Synthesis and structure activity relationshipof new7-beta-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-y1)-2-hydroxyminoa cetamido]-phalosporins with1,2,3-triazole in C-3side chain[J].J Antibiotics.1993,46,177-192.）通过将1,2,3-三唑连接到头孢菌素的母核结构式上得到了一系列结构新颖的头孢菌素类衍生物。它们的活性与原来的药物相比都具有良好的生物利用度。
此外，三唑类化合物作为芳香化酶抑制剂，能够通过抑制芳香化酶活性，阻止妇女体内雄激素转化为雌激素，从而降低雌激素水平，达到治疗绝经妇女乳腺癌疾病的目。第三代芳香化酶抑制剂（Cuzick J.Anastrozole[J].Drugs Today,2005,41,227-239.）阿那曲唑、伏氯唑和来曲唑已经用于临床，具有高效、专一、可逆、毒副作用小等特点，在一些国家已经成为了一线的治疗药物。
三唑类化合物作为新型的具有抗肿瘤潜力的化合物，已成为药物化学研发的重点。1,2,3-三唑作为l,2,4-三唑的电子等排体，同样在抗癌领域表现出了潜在的研究价值。
发明内容
本发明的主要目的是提供一系列1,2,3-三唑类化合物及其制备方法，并对这些化合物进行初步的生物活性研究，寻找活性好、选择性高的新型抗癌药物。
本发明所述的1,2,3-三唑类化合物的结构通式如下：
其中在结构式I、II和III类中，R1，R2为卤素（氟、氯、溴）、甲基、甲氧基、羟基、硝基等。R3为3,4-(次甲基二氧)苄基、苄基、取代苄基、噻吩等。
结构式I类中，k为0、1。
结构式II、III类中，X为氧、氮等；R4为氢、直链或C1-C5支链烷基。
本发明还提供上述三类化合物的合成方法：
一、I类1,2,3-三唑类化合物的合成方法
反应式1：I类1，2，3-三唑类化合物的合成路线
具体按照下述步骤进行：
（1）在常温条件下，取代基醛1与在K2CO3作为碱条件下发生发应，生成炔，其结构式为其中醛：K2CO3的摩尔比为1:1-5:1-200,优选1:1.1:2;其中所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，氢化钠，叔丁醇钾，优选碳酸钾；其中所述的溶剂是甲醇，丙酮，丁酮，优选甲醇；其中所述反应温度为-40℃-80℃,优选0℃-25℃；反应时间为1-24小时，优选10小时；其中所述取代醛的取代基R1，R2为卤素原子（氟、氯、溴），甲基，甲氧基，羟基，硝基等。
（2）炔与叠氮类化合物在CuSO4.5H2O和抗坏血酸钠的作用下发生Click Chemistry反应得到1,2,3-三唑类化合物3，其结构式为其中所述的炔：叠氮：Cu2SO4.5H2O：抗坏血酸钠的摩尔比为1：1-3：1-5：1-5，优选1：1.2：3：3;其中所述反应溶剂为二甲基亚砜、水、叔丁醇、四氢呋喃，优选叔丁醇和水；其中所述反应温度为-40℃-80℃,优选0℃-25℃;反应时间为1-24小时，优选2小时；其中，R3为3,4-(次甲基二氧)苄基、苄基、取代苄基、噻吩等。
二、II类1,2,3-三唑类化合物的合成方法
当X=O时
R1,R2=F,Cl,Br,Me,MeO,OH,NO2;R4=H,C1-C5直链或支链烷基；
反应式2-1：II类1,2,3-三唑类化合物的合成方法
具体按照下述步骤进行：
1.取代苯酚4与α-溴代酯在碳酸钾存在下反应，得到α-苯氧基酸甲酯5，其结构式为其中所述取代苯酚：α-溴代酯：碳酸钾的摩尔比为1：1-5：1-5，优选1：1.1:2；其中所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，氢化钠，优选碳酸钾；其中所述反应温度为-40℃-80℃,优选65℃;反应时间为1-24小时，优选12小时；其中所述取代醛的取代基R1，R2为卤素原子（氟、氯、溴），甲基，甲氧基，羟基，硝基等；R4为氢、直链或C1-C5支链烷基。
2.α-苯氧基酸甲酯5在氢氧化锂碱性条件下水解得到α-苯氧基酸甲酸6，其结构式为其中所述取代α-苯氧基酸甲酯5：氢氧化锂摩尔比为1：1-10，优选1:5;其中所述反应温度为-40℃-80℃,优选25℃;反应时间为1-24小时，优选2小时。
3.α-苯氧基酸甲酸6在EDC/HOBt作用下同二甲羟胺盐酸盐缩合，得到α-苯氧基酰胺7，结构式为其中所述取代α-苯氧基酸：二甲羟胺盐酸盐：HOBt：EDC：N-甲基吗啡啉的摩尔比为1：1-5：1-5：1-10，优选1：1.1：1.1：1.1：1.5。其中所述反应温度为-40℃-80℃,优选25℃;反应时间为1-24小时，优选10小时。
4.α-苯氧基酰胺7在四氢铝锂的作用下反应得到相应的α-苯氧基醛8，其结构式为其中所述取代α-苯氧基酰胺：四氢铝锂的摩尔比为1:1-3，优选1:1.8；其中所述反应温度为-80℃-80℃,优选-78℃;反应时间为1-24小时，优选5小时。
5.在常温条件下，α-苯氧基醛8与在K2CO3作为碱条件下发生发应，生相应的炔9，其结构式为其中醛：K2CO3的摩尔比为1:1-5:1-200,优选1:1.1:12;其中所述反应温度为-40℃-80℃,优选0℃-25℃;反应时间为1-24小时，优选10小时。
（6）炔9与叠氮类化合物在CuSO4.5H2O和抗坏血酸钠的作用下发生Click Chemistry反应得到1,2,3-三唑类化合物10，其结构式为其中所述的炔2：叠氮：Cu2SO4.5H2O：抗坏血酸钠的摩尔比为1：1-3：1-5：1-5，优选1：1.2：3：3;其中所述反应温度为-40℃-80℃,优选0℃-25℃;反应时间为1-24小时，优选3小时；其中，R3为3,4-(次甲基二氧)苄基、苄基、取代苄基、噻吩等。
当X=N时
R1,R2=X(F,Cl,Br),Me,MeO,OH,NO2;R4=H,C1-C5直链或支链烷基；
反应式2-2：II类1,2,3-三唑类化合物的合成方法
具体按照下述步骤进行：
（1)取代氟苯11与氨基酸12在碳酸钾的作用下，得到α-苯胺基酸甲酸13，其结构式为其中所述取代氟苯：氨基酸：碳酸钾的摩尔比为1：1-5：1-5，优选1：1.2：2；其中所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，氢化钠，优选碳酸钾；其中所述反应温度为-40℃-80℃,优选:80℃;反应时间为1-24小时，优选12小时；其中所述取代醛的取代基R1，R2为卤素原子（氟、氯、溴），甲基，甲氧基，羟基，硝基等；R4为氢、直链或C1-C5支链烷基。
（2）化合物13到化合物17的合成参照上述化合物6到10的合成方法。
三、III类1,2,3-三唑类化合物的合成方法
反应式3：III类1,2,3-三唑类化合物的合成方法
具体按照下述步骤进行：
（1）α-苯氧（胺）基酸甲酸6在EDC/HOBt作用下同炔胺缩合，得到相应的炔18，结构式为其中所述取代α-苯氧（胺）基酸：炔胺：HOBt：EDC：N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1：1-5：1-5：1-10，优选1：1.1：1.1：1.1：3。其中所述反应温度为-40℃-80℃,优选25℃;反应时间为1-24小时，优选12小时。其中所述取代酸的取代基R1，R2为卤素原子（氟、氯、溴），甲基，甲氧基，羟基，硝基等；R4为氢、直链或C1-C5支链烷基。
（2）化合物炔18在CuSO4.5H2O和抗坏血酸钠的作用下与叠氮类化合物发生ClickChemistry反应得到1,2,3-三唑类化合物19，其结构式为其中所述的炔18：叠氮：Cu2SO4.5H2O：抗坏血酸钠的摩尔比为1：1-3：1-5：1-5，优选1：1.2：3：3;其中所述反应温度为-40℃-80℃,优选0℃-25℃;反应时间为1-24小时，优选2小时；其中，R3为3,4-(次甲基二氧)苄基、苄基、取代苄基、噻吩等。
本发明的优点：通过Click Chemistry方法合成了一系列结构新型的1,2,3-三唑类化合物。这些化合物对DU-145(人前列腺癌细胞)、Hela(子宫颈癌细胞)、SH-SY5Y(神经母细胞瘤细胞)、K562(慢性粒细胞白血病细胞)、K562/ADR(耐阿霉素慢性粒细胞白血病细胞)5种癌细胞显示出了的一定的抑制作用。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行详细描述，但本发明不局限于这些实施例。
实施例1：
1-[3,4-(亚甲二氧基)苄基]-4–(2,4-二氯苯基)-1,2,3-三唑（3a）的制备
步骤一：2,4-二氯苯甲炔的制备
称取2,4-二氯苯甲醛(202.6mg，1.2mmol)加入溶剂甲醇(5mL)，再称取碳酸钾(325.5mg,2.3mmol,2eq);加入(256mg，1.3mmol，1.2eq)，反应10小时。将反应物浓缩，除去甲醇；加入H2O(15mL)和乙酸乙酯(5mL)将其溶解,用乙酸乙酯(30mL×3)萃取,有机相用饱和NaHCO3溶液(30mL)、H2O(25mL×2)、饱和氯化钠溶液(30mL×1)洗涤；并用适量无水硫酸钠干燥有机相。浓缩，再进行柱层析纯化[V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1:50]，得淡粉色固体146mg，产率74%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.45(d,J=10.35Hz,1H),7.22(dd,J=8.04Hz,1H),3.41(s,1H).
步骤二：1-[3,4-(亚甲二氧基)苄基]-4–(2,4-二氯苯基)-1,2,3-三唑的制备
称取化合物2.4-二氯苯甲炔(81.6mg，0.5mmol)投入圆底烧瓶中；再称取化合物3,4-亚甲二氧基苄基叠氮(120mg，0.68mmol，1.4eq)投入圆底烧瓶中；加入二甲基亚砜(0.2mL)；量取溶液叔丁醇(4mL)和H2O(2mL)滴入混合物中；后称取催化剂五合水硫酸铜(390mg)；再称取抗坏血酸钠盐(290mg)。由澄清变为浑浊，呈黄色。常温搅拌5个小时，对实验进行后处理，在搅拌下加入冰水(15mL)，淬灭反应；用乙酸乙酯(30mL×3)萃取；有机相用H2O(25mL×2)、饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤；并用适量无水硫酸钠干燥有机相；过滤并浓缩，成固体，呈棕色，柱层析纯化[V(二氯甲烷)∶V(石油醚)＝1:1]，得白色固体125.0mg，产率75%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.20(d,J=8.52Hz,1H),8.09(d,J=1.98Hz,1H),8.08(s,1H),7.44(d,J=2.04Hz,1H),7.34(dd,J=6.42Hz,1H),6.79-6.85(m,3H),5.99(s,2H),5.49(s,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ54.82,102.12,109.15,109.31,122.56,123.55,128.24,128.51,128.75,130.53,131.18,132.23,134.76,148.77,149.01.MS(negative):m/z347(M-1)。
步骤一：3,4-二氯苯甲炔的制备
方法同实例1步骤一
得淡黄色固体，产率58%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.14(s,1H),7.26-7.41(m,2H),7.57(d,J=1.17Hz,1H)。
步骤二：1-[3,4-(亚甲二氧基)苄基]-4–(3,4-二氯苯基)-1,2,3-三唑的制备
方法同实例1步骤二
得白色固体，产率82%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ5.54(s,2H),6.02(s,2H),6.88-6.94(m,2H),6.99(d,J=1.02Hz,1H),7.69(d,J=8.4Hz,1H),7.85(dd,J=6.36Hz,1H),8.09(d,J=1.98Hz,1H),8.73(s,1H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ53.03,101.27,108.48,108.78,122.15,122.34,125.15,126.78,129.22,130.11,131.20,131.38,131.73,144.44,147.31,147.58.MS(positive):m/z349(M+1)。
步骤一：3.4-二甲氧基苯甲炔的制备
方法同实例1步骤一
得白色固体，产率92%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.26(s,1H),7.11(dd,J=1.65Hz,1H),6.99(d,J=1.65Hz,1H),6.80(d,J=8.28Hz,1H),3.88(d,J=3,6Hz,6H),3.01(s,1H).
步骤二：1-[3,4-(亚甲二氧基)苄基]-4–(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,3-三唑的制备
方法同实例1步骤二
得微黄色固体，产率96%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.60(s,1H),7.45(d,J=1.92Hz,1H),7.22-7.25(m,1H),6.88(d,J=6.72Hz,1H),6.81(dd,J=0.69Hz,3H),5.97(s,2H),5.45(s,2H),3.94(s,3H),3.89(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ53.04,54.90,54.96,100.41,107.53,107.57,107.81,107.81,110.20,117.09,117.64,120.89,122.52,127.30,147.04,147.10,147.31,148.01,148.22.MS(positive):m/z340(M+1)。
实施例4：
1-(噻吩-1-甲基)-4-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,3-三唑（3d）的制备
步骤：
方法同实例3
得白色固体，产率85%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.68(s,1H),7.45(d,J=1.92Hz,1H),7.34(dd,J=1.2Hz,1H),7.25(dd,J=6.2Hz,1H),7.14(d,J=2.55Hz,1H)7.0-7.03(m,1H),5.73(s,2H),3.94(s,3H),3.89(s,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ49.18,56.53,56.59,109.45,111.83,118.77,119.20,124.06,127.74,127.97,128.80,136.79,148.71,149.66,149.83.MS(positive):m/z301.85(M+1).
实施例5：
1-[3,4-(亚甲二氧基)苄基]-4–(2-硝基苯基)-1,2,3-三唑（3e）的制备
步骤一：2-硝基苯甲炔的制备
称取邻硝基苯甲醛(202mg，1.33mmol)投入圆底烧瓶中，加入甲醇(10mL)；再称取碳酸钾(370mg，2.6mmol，2eq)投入混合物中，加入(306mg，1.6mmol，1.2eq)，反应8小时后浓缩；加入H2O(15mL)，乙酸乙酯(40mL×3)萃取；有机相用饱和NaHCO3溶液(40mL)、H2O(40mL×3)、饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤；并用适量无水硫酸钠干燥；浓缩，再进行柱层析纯化[V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1:15]，得白色固体160mg，产率82%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.05(d,J=8.01Hz,1H),7.70(d,J=7.38Hz,1H),7.60(t,J=7.2Hz),7.51(t,J=7.62Hz),3.53(s,1H).
步骤二：1-[3,4-(亚甲二氧基)苄基]-4–(2-硝基苯基)-1,2,3-三唑的制备
称取2-硝基苯甲炔(66mg，0.45mmol)，3,4-亚甲二氧基苄基叠氮(100mg，0.56mmol，1.2eq)；加入二甲基亚砜(0.5mL)，叔丁醇(3mL)和H2O(1.5mL)滴入混合物中；再称取硫酸铜(360mg)，抗坏血酸钠盐(270mg)，常温搅拌6个小时，对实验进行后处理，在搅拌下加入冰水(15mL)，用二氯甲烷(30mL×3)萃取；有机相用H2O(25mL×2)、饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤；并用适量无水硫酸钠干燥有机相过滤并浓缩，柱层析纯化[V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1:3]，得微黄色固体120mg，产率82%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.02(dd,J=1.29Hz,1H)，7.80(dd,J=1.11Hz,1H),7.72(s,1H),7.65(t,J=7.7Hz,1H),7.49(t,J=7.7Hz,1H),6.82-6.79(m,3H),5.98(s,2H),5.49(s,2H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ54.84,102.12,109.20,109.33,122.68,123.40,124.70,125.34,128.50,129.60,131.76,133.22,143.05,148.81,149.01.
步骤一：3-氯-4-苄氧基苯甲醛的制备
称取3-氯-4-羟基苯甲醛(513.3mg，3.3mmol)，再称取碳酸钾(923.2mg，6.7mmol，2eq)投入三口烧瓶中，加入溶剂丙酮(25mL)，15min后，量取溴化苄(677.0mg，3.9mmol，1.2eq)滴入混合物中。加热回流，反应6个小时。将浑浊的混合物进行过滤；将滤液进行浓缩；
加入H2O(25mL)和乙酸乙酯将其溶解；用乙酸乙酯(40mL×3)萃取；有机相用H2O(30mL×2)、饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤；并用适量无水硫酸钠干燥有机相；浓缩，成固体；再进行柱层析纯化[V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1:8]。得棉絮状白色固体532mg，产率66%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ5.26(s,2H),7.08(d,J=8.46Hz,1H),7.48-7.35(dd,J=6.45Hz,1H),7.73(d,J=2.01Hz,1H),9.84(s,1H)。
步骤二：3-氯-4-苄氧基苯甲炔的制备
方法同实例1步骤一
得淡黄色固体，产率99%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ3.02(s,1H),5.17(s,2H),6.89(d,J=8.52Hz,1H),7.30-7.46(m,6H),7.52(d,J=2.04Hz,1H)。
步骤三：1-[3,4-(亚甲二氧基)苄基]-4-(3-氯-4-苄氧基苯基)-1,2,3-三唑（3f）的制备
方法同实例1步骤二
得白色固体，产率97%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ5.24(s,2H),5.51(s,2H),6.01(s,2H),6.87-6.94(m,2H),6.98(s,1H),7.30-7.49(m,6H),7.77(dd,J=1.71Hz,1H),7.91(d,J=1.74Hz,1H),8.58(s,1H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ52.91,70.06,101.24,108.45,108.71,114.68,121.04,122.04,124.56,124.93,126.56,127.58,128.02,128.53,129.43,136.49,145.33,147.25,147.55,153.51.
步骤四：1-[3,4-(亚甲二氧基)苄基]-4-(3-氯-4-羟基苯基)-1,2,3-三唑（3g）的制备
称取1-[3,4-(亚甲二氧基)苄基]-4-(3-氯-4-苄氧基苯基)-1,2,3-三唑(81mg，0.2mmol)，加入无水甲醇(15mL)。加入几滴浓硫酸。称取钯碳(15mg)投入混合物中，插上氢气球。反应3小时后溶液逐渐溶解变澄清。反应24小时，对实验进行后处理，硅藻土抽滤；浓缩，加H2O(5mL)，加入NaOH(1mol/L)调至碱性；用乙酸乙酯(30mL×3)萃取；有机相用H2O(25mL×2)、饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤；并用适量无水硫酸钠干燥有机相；进行柱层析纯化[V(二氯甲烷)∶V(甲醇)＝150:1]，得微黄色固体51.6mg，产率82%。1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ5.50(s,2H),6.01(s,2H),6.86-7.02(m,4H),7.62(t,J=6.6Hz,1H),7.79(d,J=1.53Hz,1H),8.51(s,1H),10.38(s,1H).13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ52.87,54.97,101.25,108.45,108.70,116.99,120.10,120.57,122.02,123.01,124.97,126.57,129.52,145.72,147.24,147.55,152.82.MS(positive):m/z330(M+1).
实施例7：
4-[(2,4-二氯苯氧基)丙-1-基]-1-[3,4-(亚甲二氧基)苄基]1,2,3-三唑（10a）的制备
步骤一：2-(2,4-二氯苯氧)-丁酸甲酯的制备
称取2,4-二氯苯酚（815mg，5mmol）于100mL圆底烧瓶中，加入无水碳酸钾（1.38g，10.0mmol，2eq），丙酮（30mL）和2-溴代丁酸甲酯（995.6mg，5.5mmol，1.1eq），加热回流12小时。反应物冷却至室温，抽滤去除固体，再将滤液蒸干后加入水（30mL），用乙酸乙酯萃取（50mL×3），合并萃取液分别用水（20mL×2）和饱和食盐水（20mL）洗涤，无水硫酸纳干燥过滤浓缩,粗产物经过硅胶柱层析分离纯化[V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1:8]，得1.22g，产率93%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.38(d,J=2.4Hz,1H),7.13(dd,J=2.4,8.8Hz,1H),6.72(d,J=8.8Hz,1H),4.56(q,J=6.0Hz,1H),3.76(s,3H),2.08-2.01(m,2H),1.11(t,J=7.2Hz,3H).
步骤二：2-(2,4-二氯苯氧)-丁酸的制备
将酯2-(2,4-二氯苯氧)-丁酸甲酯(789mg，3mmol)溶于甲醇(10mL)和水(10mL)中，加入氢氧化锂(359.1mg，15mmol，5eq)，室温搅拌2h。蒸除甲醇后，用稀盐酸调节溶液pH至2-3，有固体析出，抽滤，水洗，干燥，得白色固体，产率85%；1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.39(d,J=2.5Hz,1H),7.16(dd,J=2.5,9.0Hz,1H),6.78(d,J=8.5Hz,1H),4.63(t,J=6.0Hz,1H),2.12-2.06(m,2H),1.14(t,J=7.5Hz,3H).
步骤三：2-(2,4-二氯苯氧基)-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺的制备
称取2-(2,4-二氯苯氧)-丁酸(540mg,2.18mmol)投入三口烧瓶中，加入溶剂二氯甲烷(15mL)；称取HOBt(330mg,2.4mmol,1.2eq)，EDC·HCl(511mg,2.67mmol,1.2eq)，N,O-二甲基羟基盐酸盐(266mg,2.73mmol,1.2eq)，室温搅拌30分钟后，冰浴冷却，再加入N-甲基吗啡啉(0.8mL,7.25mmol,3eq)。反应10小时后浓缩，得到淡黄色液体。加入1N HCl，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取；有机相用1N HCl(25mL×2)、H2O(25mL×2)、饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤；并用适量无水硫酸钠干燥有机相；柱层析纯化[V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1:5]，得到淡黄色液体571mg，产率90%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.36(d,J=2.55Hz,1H),7.12(dd,J=2.55Hz,1H),6.80(d,J=8.79Hz,1H),4.86(t,J=5.43Hz,1H),3.70(s,3H),3.21(s,3H),1.91-2.12(m,2H),1.12(t,J=7.44Hz,1H).
步骤四：2-(2,4-二氯苯氧基)丁醛的制备
称取四氢铝锂(125mg,3.29mmol,1.7eq)投入50mL圆底烧瓶中，加入四氢呋喃(20mL)；称取2-(2,4-二氯苯氧基)-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺(571mg,1.96mmol)加入烧瓶中，反应5个小时。向溶液中加入1N HCl(20mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取；有机相用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤；并用适量无水硫酸钠干燥有机相；浓缩后进行柱层析纯化[V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1:5]，得到淡黄色液体350mg，产率77%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.71(d,J=2.16Hz,1H),7.40(d,J=2.55Hz,1H),7.15(dd,J=2.55Hz,1H),4.40-4.45(m,1H),1.92-2.03(m,2H),1.26(t,J=7.14Hz,3H).
步骤五：3-(2,4-二氯苯氧基)戊炔的制备
称取化合物2-(2,4-二氯苯氧基)丁醛(286mg,1.2mmol)溶于无水甲醇(10mL)中，再称取碳酸钾(345mg,2.5mmol,2eq)，化合物(271.6mg,1.4mmol,1.1eq)滴入瓶中。共反应20个小时，对反应进行后处理，将混合物进行浓缩；加入H2O和乙酸乙酯溶解，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取；有机相用饱和NaHCO3溶液(40mL)、H2O(40mL×3)、饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤；并用适量无水硫酸钠干燥有机相；浓缩后进行柱层析纯化[V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1:200]，，得到淡黄色液体152mg，产率66%.。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.37(d,J=2.49Hz,1H),7.18(dd,J=2.52Hz,1H),7.16(d,J=8.82Hz,1H),4.63-4.68(m,1H),2.51(d,J=2.07Hz,1H),1.93-2.12(m,2H),1.15(t,J=7.44Hz,3H).
步骤六：4-[（2,4-二氯苯氧基）丙-1-基]-1-[3,4-（亚甲二氧基）苄基]-1,2,3-三唑的制备
称取3-(2,4-二氯苯氧基)戊炔(93.0mg，0.41mmol)投入圆底烧瓶中；再称取化合物3,4-亚甲二氧基苄基叠氮(88mg，0.5mmol，1.2eq)投入圆底烧瓶中；加入二甲基亚砜(0.2mL)；量取溶液叔丁醇(4mL)和H2O(2mL)滴入混合物中；后称取催化剂五水硫酸铜(402mg)，抗坏血酸钠盐(307mg)，常温搅拌5个小时。加入冰水(15mL)，淬灭反应；用乙酸乙酯(30mL×3)萃取；有机相用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤；并用适量无水硫酸钠干燥有机相；过滤并浓缩，柱层析纯化[V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1:5]，得白色固体145mg，产率87%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.39(s,1H),7.30(d,J=2.55Hz,1H),7.06(dd,J=2.55Hz,1H),6.91(d,J=8.88Hz,1H),6.66-6.76(m,3H),5.20-5.44(m,3H),1.96-2.15(m,2H),1.03(t,J=7.38Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ10.31,30.04,54.73,102.10,109.05,109.24,117.16,121.78,122.50,124.88,126.74,128.19,128.58,130.50,148.71,148.95,149.21,152.96.MS(positive):m/z406(M+1).
实施例8：
4-[(2,4-二氯苯氧基)丙-1-基]-1-(噻吩-1-甲基)1,2,3-三唑（10b）的制备
步骤：
方法同实例7
得白色固体，产率96%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.47(s,1H),7.29-7.33(m,2H),7.03-7.07(m,2H),6.97-7.0(m,1H),6.91(d,J=8.85Hz,1H),5.67(q,J=15.39Hz,2H),5.36(t,J=6.78Hz,1H),2.01-2.18(m,2H),1.02(t,J=7.38Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ10.23,30.00,49.29,117.18,121.70,124.93,126.78,127.81,127.97,128.19,128.77,130.52,136.49,149.22,152.96.MS(positive):m/z367.8(M+1).
实施例9：
4-[(2,4-二溴苯氧基)丙-1-基]-1-[3,4-(亚甲二氧基)苄基]1,2,3-三唑（10c）的制备
步骤一：2-(2,4-二溴苯氧)-丁酸甲酯的制备
方法同实例7步骤一
得油状液体，产率92%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.68(d,J=2.4Hz,1H),7.31(dd,J=2.0,6.4Hz,1H),6.62(d,J=8.8Hz,1H),4.56(t,J=6.0Hz,1H),3.75(s,3H),2.09-2.02(m,2H),1.11(t,J=7.6Hz,3H).
步骤二：2-(2,4-二溴苯氧)-丁酸的制备
方法同实例7步骤二
得白色固体，产率93%；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.70(d,J=2.4Hz,1H),7.35(dd,J=2.4,6.4Hz,1H),6.68(d,J=8.8Hz,1H),4.64(t,J=6.0Hz,1H),2.11-2.08(m,2H),1.14(t,J=7.6Hz,3H).
步骤三：2-(2,4-二溴苯氧基)-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺的制备
方法同实例7步骤三
得到淡黄色液体，产率91%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.67(d,J=2.37Hz,1H),7.30(dd,J=2.4Hz,1H),4.85(bar,1H),3.71(s,3H),3.21(s,3H),1.94-2.11(s,2H),1.13(t,J=7.44Hz,3H).
步骤四：2-(2,4-二溴苯氧基)丁醛的制备
方法同实例7步骤四
得到淡黄色液体，产率83%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.70(d,J=2.19Hz,1H),7.71(d,J=2.37Hz,1H),7.33(dd,J=2.40Hz,1H),6.63(d,J=8.79Hz,1H),4.40-4.45(m,1H),1.94-2.05(m,2H),1.10(t,J=7.44Hz,3H).
步骤五：3-(2,4-二溴苯氧基)戊炔的制备
方法同实例7步骤五
得到淡黄色液体，产率89%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.67(d,J=2.37Hz,1H),7.36(dd,J=2.37Hz,1H),7.01(d,J=8.79Hz,1H),4.62-4.67(m,1H),2.51(d,J=2.04Hz,1H),1.98-2.07(m,2H),1.15(t,J=7.44Hz,3H).
步骤六：4-[(2,4-二溴苯氧基)丙-1-基]-1-[3,4-(亚甲二氧基)苄基]1,2,3-三唑的制备
方法同实例7步骤六
得白色固体，产率84%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.60(d,J=2.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.24(dd,J=2.4Hz,1H),6.66-6.84(m,4H),5.97(s,2H),5.30-5.44(m,3H),1.96-2.15(m,2H),1.03(t,J=7.38Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ10.28,30.05,54.75,102.10,109.05,109.25,114.05,114.32,117.30,121.83,122.49,128.64,131.83,131.83,136.06,148.74,149.18,154.34.MS(positive):m/z495.7(M+1).
实施例10：
4-[(2,4-二溴苯氧基)丙-1-基]-1-苄基-1,2,3-三唑（10d）的制备
步骤：
方法同实例9
得白色固体，产率98%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.60(d,J=2.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.33-7.37(m,3H),7.16-7.25(m,3H),6.82-6.85(d,J=8.85Hz,1H),5.36-5.56(m,3H),1.99-2.15(m,2H),1.03(t,J=7.41Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ10.23,30.01,54.87,77.09,114.03,114.34,117.31,122.09,128.50,129.42,129.78,131.80,135.08,136.05,149.17,154.31.MS(positive):m/z451.70(M+1).
实施例11：
4-[(2,4-二氟苯氧基)丙-1-基]-1-[3,4-(亚甲二氧基)苄基]1,2,3-三唑（10e）的制备
步骤一：2-(2,4-二氟苯氧)-丁酸甲酯的制备
方法同实例7步骤一
得油状液体，产率94%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.95-6.83(m,2H),6.78-6.72(m,1H),4.52(t,J=6.0Hz,1H),3.75(s,3H),2.04-1.97(m,2H),1.10(t,J=7.2Hz,3H).
步骤二：2-(2,4-二氟苯氧)-丁酸的制备
方法同实例7步骤二
得白色固体，产率89%；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.00-6.95(m,1H),6.90-6.85(m,1H),6.78(t,J=8.8Hz,1H),4.58(t,J=6.0Hz,1H),2.08-2.01(m,2H),1.13(t,J=7.6Hz,3H).
步骤三：2-(2,4-二氟苯氧基)-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺的制备
方法同实例7步骤三
得到淡黄色液体，产率87%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.93-7.01(m,1H),6.80-6.87(m,1H),6.70-6.78(m,1H),4.85(t,J=6.06Hz,1H),3.66(s,3H),3.20(s,3H),1.91-2.00(m,2H),1.10(t,J=7.44Hz,3H).
步骤四：2-(2,4-二氟苯氧基)丁醛的制备
方法同实例7步骤四
得到淡黄色液体，产率68%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.83-6.95(m,2H),6.73-6.83(m,1H),4.32-4.37(m,1H),1.87-1.97(m,2H),1.09(t,J=7.44Hz,3H).
步骤五：3-(2,4-二氟苯氧基)戊炔的制备
方法同实例7步骤五
得淡黄色液体，产率49%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.09-7.16(m,1H),6.75-6.89(m,1H),4.61-4.66(m,1H),2.50(d,J=2.13Hz,1H),1.91-2.06(m,2H),1.13(t,J=7.41Hz,3H).
步骤六：4-[(2,4-二氟苯氧基)丙-1-基]-1-[3,4-(亚甲二氧基)苄基]1,2,3-三唑的制备
方法同实例7步骤六
得白色固体，产率92%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.40(s,1H),6.89-6.96(m,1H),6.64-6.82(m,5H),5.97(s,2H),5.38(dd,J=14.73Hz,2H),5.27(t,J=6.75Hz,1H),1.94-2.15(m,2H),1.01(t,J=7.38Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ10.36,29.78,54.69,102.09,105.08,105.38,105.43,105.73,109.02,109.22,110.98,111.03,111.28,111.33,119.39,119.42,119.51,119.55,121.85,122.46,128.72,142.77,142.91,142.96,148.72,148.72,148.98,149.27,152.10,152.26.MS(positive):m/z373.9(M+1).
实施例12:
4-[(2,4-二氟苯氧基)丙-1-基]-1-苄基-1,2,3-三唑（10f）的制备
步骤：
方法同实例11
得白色固体，产率97%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.41(s,1H),7.33-7.36(m,3H),7.16-7.21(m,2H),6.88-6.96(m,1H),6.74-6.81(m,1H),6.63-6.70(m,1H),5.50(q,J=14.94Hz,1H),5.28(t,J=6.6Hz,1H),1.97-2.18(m,2H),1.02(t,J=7.41Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ10.36,29.80,54.87,105.46,105.76,110.98,111.33,119.47,119.56,122.09,128.53,129.44,129.79,135.18,149.33.MS(positive):m/z329.9(M+1).
实施例13：
4-[(2-硝基苯)丙-1-基]-1-(噻吩-1-甲基)1,2,3-三唑（17a）的制备
步骤一：2-(2-硝基苯基氨基)-丁酸的制备
称取L-2-氨基丁酸(1.24g，12mmol，1.2eq)溶于DMF（60mL）中，再加入K2CO3(2.76g，19.9mmol，2.0eq)，最后加入1-氟-2-硝基苯(1.41g，10.0mmol)，溶液加热到80℃。反应12小时后，向反应液中加入稀盐酸并用乙酸乙酯萃取(80mL×3)，合并有机相并用稀盐酸(50mL×3)洗涤、饱和氯化钠溶液(50mL×2)洗涤；并用适量无水硫酸钠干燥有机相；过滤并浓缩。二氯甲烷重结晶的棕黄色固体1.45g，产率65%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.31(d,J=7.2Hz,1H),8.21(dd,J=1.8Hz,1H),7.44-7.50(m,1H),6.70-6.76(m,2H),4.24(dd,J=6.6Hz,1H),1.96-2.15(m,2H),1.11(t,J=7.5Hz,3H).
步骤二：2-(2-硝基苯基氨基)-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺的制备
方法同实例7步骤三
得黄色固体，产率88%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.47(d,J=7.47Hz,1H),8.19(dd,J=1.56Hz,1H),7.39-7.45(m,1H),6.81(d,J=8.46Hz,1H),6.63-6.69(m,1H),4.62(q,J=7.14Hz,1H)),3.79(s,3H),3.25(s,3H),1.83-2.08(m,2H),1.03(t,J=7.5Hz,3H).
步骤三：2-(2-硝基苯基氨基)丁醛的制备
方法同实例7步骤四
得黄色液体，产率75%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ9.59(d,J=2.07Hz,1H),8.36(dd,J=1.56Hz,1H),7.41-7.47(m,1H),6.69-6.77(m,2H),4.06-4.13(m,1H),1.88-2.13(m,2H),1.08(t,J=7.47Hz,3H).
步骤四：2-(2-硝基苯基氨基)丁炔的制备
方法同实例7步骤五
得黄色液体，产率50%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.19(dd,J=1.59Hz,1H),8.06(d,J=4.98Hz,1H),7.46-7.52(m,1H),7.03(d,J=8.04Hz,1H),4.15-4.22(m,1H),2.31(d,J=2.16Hz,1H),1.92-2.03(m,2H),1.17(t,J=7.44Hz,3H).
步骤五：4-[(2-硝基苯)丙-1-基]-1-(噻吩-1-甲基)1,2,3-三唑的制备
方法同实例7步骤六
得黄色固体，产率85%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.34(d,J=6.3Hz,1H),8.14(dd,J=1.53Hz,1H),7.39(s,1H),7.27-7.36(m,2H),7.05-7.06(m,1H),6.96-6.99(m,1H),6.83(d,J=8.43Hz,1H),6.60-6.66(m,1H),5.66(q,J=15.33Hz,2H),4.79(q,J=6.48Hz,1H),1.94-2.16(m,2H),1.039(t,J=7.44Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ10.86,30.16,49.25,52.42,115.37,116.49,121.03,127.35,127.66,127.90,128.65,132.90,136.63,136.79,145.13,150.61.
实施例14:
4-{2-[(2-硝基苯胺基)丁酰]}甲胺基-1-[3,4-(亚甲二氧基)苄基]-1,2,3-三唑（19a）的制备
步骤一：2-(2-硝基苯基氨基)-丁酸的制备
同实例13步骤一
步骤二：1-丙炔-N-(2-硝基苯基氨基)-丁酰胺的制备
2-(2-硝基苯基氨基)-丁酸(303.5mg，1.35mmol)，HOBt(222.7mg，1.65mmol，1.2eq)，EDC.HCl(316mg，1.65mmol，1.2eq)溶于DMF(10mL)中，加入丙炔胺(95mg，1.7mmol，1.3eq)，室温搅拌30分钟后，冰浴冷却，再加入二异丙基乙基胺(0.7mL，4.24mmol，3.0eq)，20分钟后移去冰浴，室温搅拌过夜.将反应液倒入饱和氯化铵溶液(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合并的萃取液用水(30mL×2)和饱和食盐水(15mL)分别洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗产物经过硅胶柱层析分离纯化[V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1:5]，得到黄色固体340mg，产率96%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.23(d,J=8.55Hz,1H),8.13(s,1H),7.49(t,J=7.38Hz,1H),6.82(t,J=7.56Hz,1H),6.71(d,J=8.52Hz,1H),6.56(s,1H),3.97-4.15(m,2H),3.86-3.96(m,1H),2.18(s,1H),1.87-2.14(m,2H),1.12(t,J=7.47Hz,3H).
步骤三：4-{2-[(2-硝基苯胺基)丁酰]}甲胺基-1-[3,4-(亚甲二氧基)苄基]-1,2,3-三唑的制备
称取化合物1-丙炔-N-(2-硝基苯基氨基)-丁酰胺(84.0mg，0.32mmol)投入圆底烧瓶中；再称取化合物3,4-亚甲二氧基苄基叠氮(69mg，0.39mmol，1.2eq)投入圆底烧瓶中；加入二甲基亚砜(0.2mL)；量取溶液叔丁醇(4mL)和H2O(2mL)滴入混合物中；后称取催化剂五水硫酸铜(256mg)，抗坏血酸钠盐(194mg)，常温搅拌5个小时。加入冰水(15mL)，淬灭反应；用乙酸乙酯(30mL×3)萃取；有机相用饱和氯化钠溶液(30mL×2)洗涤；并用适量无水硫酸钠干燥有机相；过滤并浓缩，柱层析纯化[V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1:1]，得白色固体116mg，产率83%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.16(d,J=6.8Hz,1H),8.12(d,J=2.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.31(t,J=6.0Hz,1H),6.71-6.79(m,3H),6.68(s,1H),6.61(d,J=6.8Hz,1H),5.98(s,2H),5.30-5.38(m,2H),4.41(br,2H),3.87(s,1H),1.86-2.04(m,2H),1.03(t,J=6.0Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ10.39,26.54,34.68,54.08,60.00,101.47,108.53,108.61,114.39,117.03,122.01,126.87,127.98,133.03,136.32,144.07,148.14,148.33,172.17.MS(negative):m/z437(M-1).
实施例15:
4-{2-[(2-硝基苯胺基)丁酰]}甲胺基-1-苄基-1,2,3-三唑（19b）的制备
步骤：
方法同实例14
得白色固体，产率82%。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(d,J=8.4Hz,1H),8.12(d,J=4.0Hz,1H),7.24-7.39(m,7H),6.71(t,J=7.6Hz,3H),6.60(d,J=8.4Hz,1H),5.45(s,2H),4.40-4.43(m,2H),38.5-3.89(m,1H)，1.86-2.05(m,2H)，1.02(t,J=7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3):δ10.38,26.52,34.68,54.21,59.99,114.36,117.06,122.08,126.86,128.09,128.85,129.15,133.03,134.42,136.32,144.06,144.76,172.17.MS(positive):m/z417(M+Na)
实施例16:
4-{2-[(2-硝基苯胺基)丁酰]}甲胺基-1-[(4-甲氧基)苄基]1,2,3-三唑（19c）的制备
步骤：
方法同实例14
得黄色固体，产率87%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.12(d,J=8.61Hz,2H),7.67(br,1H),7.38(s,1H),7.17-7.25(m,3H),6.88(d,J=8.52Hz,2H),6.69(t,J=7.71Hz,2H),6.50(d,J=8.55Hz,1H),5.37(s,2H),4.35(d,J=5.79Hz,2H),3.86-3.92(m,1H),3.81(s,3H),1.80-2.07(m,2H),1.01(t,J=7.44Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ10.99,27.11,35.15,54.35,55.98,60.41,114.95,115.07,117.44,122.66,126.98,127.40,130.31,133.48,136.89,144.71,145.32,160.56,172.85.MS(positive):m/z424.9(M+1).
实施例17:
4-{2-[(2-硝基苯胺基)丁酰]}甲胺基-1-(4-氟苄基)1,2,3-三唑（19d）的制备
步骤：
方法同实例14
得黄色固体，产率90%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.09-8.14(m,2H),7.82(br,1H),7.44(s,1H),7.21-7.28(m,2H),7.04(t,J=8.85Hz,2H),6.68(t,J=8.19Hz,1H),6.60(d,J=8.46Hz,1H),5.42(s,2H),4.34(d,J=5.88Hz,2H),3.86-3.93(m,1H),1.82-2.06(m,2H),1.00(t,J=7.47Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ10.94,27.09,35.07,54.01,60.37,114.92,116.58,116.87,117.40,122.95,127.38,130.56,130.67,130.91,130.95,133.47,136.84,144.71,145.58,161.82,165.11,172.93.MS(positive):m/z412.9(M+1).
实施例18:
4-{2-[(2-硝基苯胺基)丁酰]}甲胺基-1-(噻吩-1-甲基)-1,2,3-三唑（19e）的制备
步骤：
方法同实例14
得黄色固体，产率94%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ8.11-8.15(m,2H),7.67(bar,1H),7.48(s,1H),7.33(dd,J=1.17Hz,1H),7.24-7.30(m,1H),7.09(d,J=2.67Hz,1H),6.99-7.02(m,1H),6.67-6.72(m,1H),6.60(d,J=8.37Hz,1H),5.63(s,2H),4.36(d,J=5.94Hz,2H),3.86-3.92(m,1H),1.81-2.10(m,2H),1.02(t,J=7.47Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ11.02,27.12,35.13,49.11,60.44,114.96,117.50,122.64,127.42,127.83,128.00,128.93,133.49,136.47,136.95,144.71,145.44.MS(positive):m/z400.85(M+1).
步骤一、二：
同实例7步骤一、二
步骤三：1-丙炔-N-2-(2,4-二氯苯氧)-丁酰胺的制备
方法同实例14步骤二
得到白色固，产率90%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.40(d,J=2.52Hz,1H),7.18(dd,J=2.52Hz,1H),6.82(d,J=8.85Hz,2H),4.60(t,J=5.52Hz,1H),4.01-4.16(m,2H),2.23(t,J=2.52Hz,1H),1.98-2.07(m,2H),1.04(t,J=7.41Hz,3H).
步骤四：4-{2-[(2，4-二氯苯氧基)丁酰]}甲胺基-1-[3,4-(亚甲二氧基)苄基]-1,2,3-三唑的制备
方法同实例14步骤三
得白色固体，产率92%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.35-7.36(m,2H),7.11(dd,J=2.52Hz,1H),6.70-6.80(m,3H),6.70(s,1H),5.97(s,2H),5.37(s,2H),4.52-4.57(m,3H),1.93-2.04(m,2H)，0.97(t,J=7.44Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ9.51,26.24,35.36,54.70,81.89,102.10,109.15,109.26,116.36,122.39,122.59,125.10,127.86,128.42,128.71,130.94,145.38,148.76,148.96,152.30,171.22.MS(positive):m/z462.85(M+1).
实施例20:
4-{2-[(2，4-二氯苯氧基)丁酰]}甲胺基-1-[(4-甲氧基)苄基]-1,2,3-三唑（19g）的制备
步骤：
方法同实例19
得白色固体，产率92%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.34-7.35(m,2H),7.14-7.21(m,3H),7.09(dd,J=2.52Hz,1H),6.90(d,J=1.89Hz,1H),6.75(d,J=8.85Hz,1H),5.41(s,2H),4.51-4.56(m,3H),3.80(s,3H),1.95-2.01(m,2H),0.96(t,J=7.41Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ9.51,26.23,35.34,54.40,55.99,81.87,115.14,116.34,122.34,125.07,127.07,127.83,128.40,130.29,130.91,145.27,152.29,160.60,171.22.MS(positive):m/z448.85(M+1).
实施例21:
4-{2-[（2，4-二氯苯氧基）丁酰]}甲胺基-1-[(4-氟)苄基]-1,2,3-三唑（19h）的制备
步骤：
方法同实例19
得白色固体，产率92%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.36(d,J=4.98Hz,2H),7.03-7.24(m,5H),6.75(d,J=8.73Hz,1H),5.46(s,2H),4.53(m,3H),1.94-1.99(m,2H),0.96(t,J=7.05Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ9.48,26.19,35.33,54.09,81.80,116.33,116.68,116.96,122.53,125.07,127.88,128.43,130.53,130.64,130.95,145.56,152.25.MS(positive):m/z436.80(M+1).
实施例22:
4-{2-[(2，4-二氯苯氧基)丁酰]}甲胺基-1-(噻吩-1-甲基)-1,2,3-三唑（19i）的制备
步骤：
方法同实例19
得白色固体，产率96%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.44(s,1H),7.34(d,J=5.13Hz,2H),7.17(bar,1H),7.01-7.09(m,3H),6.75(d,J=8.73Hz,1H),5.66(s,2H),4.52-4.54(m,3H),1.95-1.99(m,2H),0.97(t,J=7.17Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ9.54,26.24,35.31,49.16,81.85,116.29,122.30,125.05,127.86,128.01,128.42,128.90,130.93,136.52,145.40,152.27,171.26.MS(positive):m/z434.80(M+1).
实施例23:
4-{2-[(2，4-二溴苯氧基)丁酰]}甲胺基-1-[3,4-(亚甲二氧基)苄基]-1,2,3-三唑（19j）的制备步骤一、二：
同实例9步骤一、二
步骤三：1-丙炔-N-2-(2,4-二溴苯氧)-丁酰胺的制备
方法同实例14步骤二
得到白色固，产率90%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.71(d,J=2.25Hz,1H),7.37(dd,J=2.25Hz,1H),6.84(bar,1H),6.73(dd,J=8.79Hz,1H),4.62(t.J=5.16Hz,1H),4.01-4.17(m,2H),2.23(t,J=2.37Hz,1H),1.98-2.07(m,2H),1.03(t,J=7.47Hz,3H).
步骤四：4-{2-[(2,4-二溴苯氧基)丁酰]}甲胺基-1-[3,4-(亚甲二氧基)苄基]-1,2,3-三唑的制备
方法同实例14步骤三
得到白色固，产率90%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.66(d,J=2.34Hz,1H),7.36(s,1H),7.31(dd,J=2.34Hz,1H),7.16(bar,1H),6.67-6.81(m,4H),5.98(s,2H),5.38(s,2H),4.52-4.59(m,3H),1.93-2.02(m,2H),0.97(t,J=7.41Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ9.48,26.11,35.39,54.71,81.61,102.10,109.16,109.27,114.36,115.07,116.27,122.41,122.60,128.71,132.05,136.47,145.38,148.77,148.99,153.55,171.13.MS(positive):m/z552.65(M+1).
实施例24:
4-{2-[(2,4-二溴苯氧基)丁酰]}甲胺基-1-[(4-甲氧基)苄基]-1,2,3-三唑（19k）的制备
步骤：
方法同实例23
得白色固体，产率93%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.65(d,J=2.34Hz,1H),7.34(s,1H),7.22-7.30(dd,J=2.34Hz,1H),7.15-7.19(m,3H),6.90(d,J=8.64Hz,2H),6.66(d,J=8.79Hz,1H),5.41(s,2H),4.51-4.58(m,3H),3.81(s,3H),1.95-2.02(m,2H),0.96(d,J=2.34Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ9.49,26.07,35.36,54.39,55.99,81.54,114.31,115.01,115.12,116.21,122.35,127.04,130.29,132.01,136.41,145.26,153.50,160.56,171.09.MS(positive):m/z538.70(M+1).
实施例25:
4-{2-[(2,4-二溴苯氧基)丁酰]}甲胺基-1-[(4-氟)苄基]-1,2,3-三唑（19l）的制备
步骤：
方法同实例23
得白色固体，产率90%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.66(d,J=2.34Hz,1H),7.36(s,1H),7.30(dd,J=2.3Hz,1H),7.22-7.25(m,2H),7.15(t,J=5.43Hz,1H),7.02-7.10(m,2H),6.68(d,J=8.82Hz,1H),5.45(s,2H),4.53-4.60(m,3H),1.93-2.04(m,2H),0.95(t,J=7.41Hz,1H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ9.46,26.08,30.36,35.38,54.11,81.57,114.36,115.10,116.26,116.69,116.98,122.54,130.53,130.64,130.99,131.04,132.05,136.48,145.56,153.52,161.89,165.18,171.16.
实施例26:
4-{2-[(2,4-二氟苯氧基)丁酰]}甲胺基-1-[3,4-(亚甲二氧基)苄基]-1,2,3-三唑（19m）的制备
步骤一、二：
同实例11步骤一、二
步骤三：1-丙炔-N-2-(2,4-二氟苯氧)-丁酰胺的制备
方法同实例14步骤二
得到白色固，产率85%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ6.78-6.97(m,4H),4.50(t,J=5.16Hz,1H),409-4.11(m,2H),2.24(s,1H),1.94-2.03(m,2H),1.04(t,J=7.35Hz,3H).
步骤四：4-{2-[(2,4-二氟苯氧基)丁酰]}甲胺基-1-[3,4-(亚甲二氧基)苄基]-1,2,3-三唑的制备
方法同实例14步骤三
得到白色固，产率90%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.40(s,1H),7.21(br,1H),6.71-6.91(m,6H),5.97(s,2H),5.37(s,2H),4.54(d,J=5.85Hz,2H),4.46(t,J=5.34Hz,1H),1.89-1.98(m,2H),0.97(t,J=7.41Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ9.52,26.41,35.25,54.69,83.30,102.09,105.54,105.84,105.89,106.19,109.15,109.24,111.33,111.38,111.63,111.68,118.95,118.98,118.07,119.10,122.43,122.61,128.71,145.45,148.75,148.97,171.60.MS(positive):m/z430.85(M+1).
实施例27:
4-{2-[(2，4-二氟苯氧基)丁酰]}甲胺基-1-[(4-甲氧基)苄基]-1,2,3-三唑（19n）的制备
步骤：
方法同实例26
得白色固体，产率90%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.36(s,1H),7.21(d,J=8.52Hz,3H),6.78-6.90(m,4H),6.68-6.74(m,1H),5.41(s,2H),4.53(d,J=5.88Hz,3H),4.45(t,J=5.34Hz,1H),1.90-1.97(m,2H),0.97(t,J=7.38Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ9.52,26.41,35.27,54.40,55.97,83.28,105.53,105.82,105.88,106.18,111.32,111.37,111.62,111.67,115.13,118.91,119.04,122.36,127.08,130.30,142.55,145.36,152.10,160.61,171.57.MS(positive):m/z416.90(M+1).
实施例28:
4-{2-[(2，4-二氟苯氧基)丁酰]}甲胺基-1-[(4-氟)苄基]-1,2,3-三唑（19o）的制备
步骤：
方法同实例26
得白色固体，产率91%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.41(s,1H),7.22-7.27(m,3H),7.06(t,J=8.55Hz,2H),6.79-6.91(m,2H),6.69-6.75(m,1H),5.46(s,2H),4.54(d,J=5.88Hz,2H),4.46(t,J=5.28Hz,1H),1.88-1.97(m,2H),0.95(t,J=7.38Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ9.47,23.33,26.34,30.33,35.23,54.07,83.19,105.53,105.82,105.88,106.18,111.32,111.38,111.62,111.68,1116.63,116.92,118.90,118.93,119.03,122.58,130.52,130.63,130.98,131.02,142.30,142.35,142.44,145.62,151.92,152.08,155.23,155.39,156.37,156.50,159.60,159.74,161.85,165.14,171.62.MS(positive):m/z404.90(M+1).
实施例29:
4-{2-[(2,4-二氟苯氧基)丙酰]}甲胺基-1-[(4-甲氧基)苄基]-1,2,3-三唑（19p）的制备
步骤：
方法同实例26
得白色固体，产率90%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.38(s,1H),7.22(d,J=8.55Hz,2H),6.79-6.92(m,4H),6.70-6.76(m,1H),5.42(s,2H),4.46-4.61(m,3H),3.80(s,3H),1.53(d,J=6.75Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ19,35.29,54.39,55.96,78.46,105.53,105.83,106.18,111.34,111.64,111.69,115.11,119.40,119.53,122.39,127.03,130.33,141.77,145.24,160.57,172.12.MS(positive):m/z402.90(M+1).
实施例30:
4-{2-[(2,4-二氯苯氧基)丙酰]}甲胺基-1-[(4-氟)苄基]-1,2,3-三唑（19q）的制备
步骤：
方法同实例26
得白色固体，产率96%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.42(s,1H),7.23-7.30(m,2H),7.03-7.09(m,2H),6.80-6.94(m,2H),6.70-6.77(m,1H),5.46(s,2H),4.48-4.62(m,3H),1.53(d,J=6.75Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ18.97,30.32,35.27,54.07,78.45,105.54,105.84,105.89,106.19,111.36,111.41,111.66,111.71,116.63,116.92,119.42,119.54,122.60,130.56,130.67,130.96,131.00,141.70,141.90,145.53,152.17,152.33,155.47,155.63,156.55,156.69,159.79,161.86,165.15,172.19.MS(positive):m/z390.90(M+1).
实施例31:
4-{2-[(2,4-二氟苯氧基)异戊酰]}甲胺基-1-[(4-甲氧基)苄基]-1,2,3-三唑（19r）的制备
步骤：
方法同实例26
得白色固体，产率85%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.41(d,J=29.7Hz,1H),7.18-7.21(m,3H),6.77-6.90(m,3H),6.68-6.70(m,1H),5.41(s,2H),4.51-4.52(m,2H),4.23-4.27(m,1H),3.81(s,3H),1.92-2.01(m,1H),2.24-2.26(m,1H),0.8-1.03(m,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ17.63,19.27,19.39,21.38,30.34,32.47,33.07,35.17,36.14,54.41,55.97,61.17,87.17,105.45,105.81,106.11,111.32,111.57,115.12,118.45,118.57,127.06,130.28,160.60,169.12,171.30.MS(positive):m/z430.90(M+1).
实施例32:
4-{2-[(2,4-二氯苯氧基)异戊酰]}甲胺基-1-[(4-氟)苄基]-1,2,3-三唑（19s）的制备
步骤：
方法同实例26
得白色固体，产率90%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.44(d,J=28.8Hz,1H),7.21-7.25(m,2H),7.15(bar,1H),7.05(t,J=8.49Hz,2H),6.72-6.89(m,2H),6.67-6.70(m,1H),5.46(d,J=4.5Hz,2H),4.44-4.60(m,2H),4.24-4.29(m,1H),2.22-2.38(m,1H),0.90-1.02(m,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ17.60,19.22,19.38,21.39,30.34,32.46,33.07,35.16,36.15,54.06,61.21,87.13,105.47,105.77,105.83,106.12,111.29,111.34,111.59,111.65,116.63,116.92,118.47,118.57,118.60,122.58,122.83,130.49,130.53,130.60,130.64,131.01,131.06,143.13,143.18,143.27,143.32,145.30,145.65,151.68,154.98,155.14,156.20,156.34,159.43,159.57,161.86,165.15,169.16,171.34.MS(positive):m/z418.90(M+1).
实施例33:
4-{2-[(2,4-二氟苯氧基)戊酰]}甲胺基-1-[(4-甲氧基)苄基]-1,2,3-三唑（19t）的制备
步骤：
方法同实例26
得白色固体，产率90%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.34(s,1H),7.15-7.22(m,3H),6.78-6.91(m,4H),6.66-6.73(m,1H),5.41(s,2H),4.45-4.53(m,3H),3.80(s,3H),1.82-1.90(m,2H),1.39-1.51(m,2H),0.90(t,J=7.41Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ14.38,18.65,35.25,35.43,54.38,55.95,82.28,105.50,105.80,105.86,106.15,111.28,111.33,111.58,111.64,115.11,118.58,118.61,118.71,118.74,122.33,127.05,130.30,142.45,142.50,142.50,142.60,142.64,145.32,151.79,151.95,155.10,155.25,156.29,156.43,159.52,159.66,160.59,171.83.MS(positive):m/z430.90(M+1).
实施例34:
4-{2-[(2,4-二氯苯氧基)戊酰]}甲胺基-1-[(4-氟)苄基]-1,2,3-三唑（19u）的制备
步骤：
方法同实例26
得白色固体，产率90%。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ7.38(s,1H),7.23-7.27(m,2H),7.21(br,1H),7.03-7.09(m,2H),6.79-6.90(m,2H),6.67-6.75(m,1H),5.46(s,2H),4.46-4.54(m,3H),1.82-1.90(m,2H),1.38-1.51(m,2H),0.90(t,J=7.38Hz,3H).13C NMR(75MHz,CDCl3):δ14.39,18.64,35.25,35.41,54.09,82.28,105.54,105.84,105.89,106.19,111.32,111.37,111.62,111.67,116.66,116.95,118.63,118.66,118.75,118.78,122.54,130.54,130.65,130.98,131.02,142.44,142.48,142.63,145.59,151.83,151.99,155.14,155.29,156.47,159.70,161.88,165.17,171.89.MS(positive):m/z418.85(M+1).
实施例
抗癌活性测定
把Hela(子宫颈癌细胞)、DU-145(人前列腺癌细胞)、K562(慢性粒细胞白血病细胞)、K562/ADR(耐阿霉素慢性粒细胞白血病细胞)、SH-SY5Y(神经母细胞瘤细胞)5种癌细胞为测试细胞株，并用一个正常细胞Vero(非洲猴肾细胞)作为对照，运用MTT法对所合成的三唑类衍生物进行体外抗癌活性测试，以五氟尿嘧啶作为阳性对照。取对数生长期的癌细胞，离心后用RPMI1640或DMEM的培养液稀释成5×104个/mL，接种于96孔板中。37℃培养过夜，然后加入不同浓度的样品，再孵育72h，加入10.0μL/well的MTT溶液(5mg·mL-1)，于37℃孵化4h后，每孔加入100μL DMSO（溶解紫色甲臜晶体）。10分钟后，先震荡一会，后将孔板置于自动微孔板分光光度计上，在570nm和630nm处测定吸收度值，并用Bliss法计算半数有效抑制浓度(IC50)，每组样品进行3次平行测试。
用MTT法测定了新合成的35个化合物对DU-145(人前列腺癌细胞)、Hela(子宫颈癌细胞)、SH-SY5Y(神经母细胞瘤细胞)、K562(慢性粒细胞白血病细胞)、K562/ADR(耐阿霉素慢性粒细胞白血病细胞)5种癌细胞的增殖抑制作用，结果见表1。测试结果表明，第I类1,2,3-三唑类化合物中，苯环上取代基为给电子基团，例如甲氧基和羟基时，有利于提高其抗癌活性。第II类1,2,3-三唑类化合物中，苯环上取代基为氯、溴时，对所测的5种癌细胞都具有一定的抗癌的活性。第III类1,2,3-三唑类化合物中，当苯环上取代基为硝基时，对SH-SY5Y细胞系有明显的抑制作用；取代基为氯、溴时，对DU-145、Hela、SH-SY5Y以及K562这四种细胞系都具有一定的抑制作用；苯环上取代基为氟，R4为异丙基时，对SH-SY5Y细胞系具有较好的抗癌活性。上述所合成的三唑类化合物与化合物19v对比可初步推测，左侧芳基结构是1,2,3-三唑类衍生物具有抗癌活性的必要结构。
表11,2,3-三唑类衍生物抗癌活性测试表

Claims (10)

1.一种1,2,3-三唑类化合物，其结构通式如结构式I所示，
其中R1，R2为甲氧基、羟基；R3为3,4-(次甲基二氧)苄基、苄基、取代苄基、噻吩；k为0、1。
2.一种1,2,3-三唑类化合物，其结构通式如结构式II所示，
其中R1，R2为卤素（氯、溴）、甲基、甲氧基、羟基；R3为3,4-(次甲基二氧)苄基、苄基、取代苄基、噻吩；R4为氢、直链或C1-C5支链烷基；X为氧、氮。
3.一种1,2,3-三唑类化合物，其结构通式如结构式III所示，
其中R1，R2为卤素（氟、氯、溴）、甲基、甲氧基、羟基、硝基：R3为3,4-(次甲基二氧)苄基、苄基、取代苄基、噻吩等；R4为氢、直链或C1-C5支链烷基；X为氧、氮。
4.权利要求1所述的1,2,3-三唑类化合物的合成方法，其特征在于按照下述步骤进行：
（1）在常温条件下，取代基醛与在碱性条件下发生发应，生成取代基炔，其结构式为其中所述取代基醛：K2CO3的摩尔比为1:1-5:1-200；其中所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，氢化钠，叔丁醇钾，其中所述的溶剂是甲醇，丙酮，丁酮；其中所述反应温度为-40℃-80℃；反应时间为1-24小时；其中所述取代醛的取代基R1，R2为卤素（氟、氯、溴）、甲基、甲氧基、羟基、硝基；k=0,1；
（2）取代基炔与叠氮类化合物在CuSO4·5H2O和抗坏血酸钠的作用下发生ClickChemistry反应得到第一类1,2,3-三唑类化合物，其结构式为其中所述的炔：叠氮：Cu2SO4.5H2O：抗坏血酸钠的摩尔比为1：1-3：1-5：1-5；其中所述反应溶剂为二甲基亚砜、水、叔丁醇、四氢呋喃；其中所述反应温度为-40℃-80℃；反应时间为1-24小时；R3为3,4-(次甲基二氧)苄基、苄基、取代苄基、噻吩。
5.根据权利要求4所述的1,2,3-三唑类化合物的合成方法，其特征在于其中步骤（1）中所述取代基醛：K2CO3的摩尔比为1:1.1:2；其中所述的碱为碳酸钾；其中所述的溶剂为甲醇；其中所述反应温度为0℃-25℃;反应时间为10小时；
其中步骤（2）中所述取代基炔：叠氮：Cu2SO4.5H2O：抗坏血酸钠的摩尔比为1：1.2：3：3；其中所述反应溶剂为叔丁醇和水；其中所述反应温度为0℃-25℃；反应时间为2小时；
6.权利要求2所述的1,2,3-三唑类化合物的合成方法，其特征在于按照下述步骤进行：
ⅰ当X=O时
（1）取代苯酚与α-溴代酯在碱存在下反应，得到α-苯氧基酸甲酯，其结构式为其中所述取代苯酚：α-溴代酯：碳酸钾的摩尔比为1：1-5：1-5；其中所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，氢化钠；其中所述反应温度为-40℃-80℃；反应时间为1-24小时；其中所述取代醛的取代基R1，R2为卤素原子（氟、氯、溴），甲基，甲氧基，羟基，硝基；R4为氢、直链或C1-C5支链烷基；
（2）α-苯氧基酸甲酯在氢氧化锂碱性条件下水解得到α-苯氧基酸甲酸，其结构式为其中所述取代α-苯氧基酸甲酯：氢氧化锂摩尔比为1：1-10；其中所述反应温度为-40℃-80℃；反应时间为1-24小时；
（3）α-苯氧基酸甲酸在EDC/HOBt作用下同二甲羟胺盐酸盐缩合，得到α-苯氧基酰胺，结构式为其中所述取代α-苯氧基酸：二甲羟胺盐酸盐：HOBt：EDC：N-甲基吗啡啉的摩尔比为1：1-5：1-5：1-10；其中所述反应温度为-40℃-80℃；反应时间为1-24小时。
（4）α-苯氧基酰胺在四氢铝锂的作用下反应得到相应的α-苯氧基醛，其结构式为其中所述取代α-苯氧基酰胺：四氢铝锂的摩尔比为1:1-3；其中所述反应温度为-80℃-80℃；反应时间为1-24小时；
（5）在常温条件下，α-苯氧基醛与在K2CO3作为碱条件下发生发应，生相应的α-苯氧基炔，其结构式为其中醛：K2CO3的摩尔比为1:1-5:1-200；其中所述反应温度为-40℃-80℃；反应时间为1-24小时；
（6）α-苯氧基炔与叠氮类化合物在CuSO4.5H2O和抗坏血酸钠的作用下发生ClickChemistry反应得到第二类1,2,3-三唑类化合物，其结构式为其中所述的α-苯氧基炔：叠氮：Cu2SO4.5H2O：抗坏血酸钠的摩尔比为1：1-3：1-5：1-5；其中所述反应温度为-40℃-80℃；反应时间为1-24小时；其中，R3为3,4-(次甲基二氧)苄基、苄基、取代苄基、噻吩；
ⅱ当X=N时
（1）取代氟苯与氨基酸在碳酸钾的作用下，得到α-苯胺基酸甲酸，其结构式为其中所述取代氟苯：氨基酸：碳酸钾的摩尔比为1：1-5：1-5，其中所述的碱为碳酸钾，碳酸钠，氢化钠；其中所述反应温度为-40℃-80℃；反应时间为1-24小时；其中所述取代醛的取代基R1，R2为卤素原子（氟、氯、溴），甲基，甲氧基，羟基，硝基；R4为氢、直链或C1-C5支链烷基；
（2）α-苯胺基酸甲酸到第二类1,2,3-三唑类化合物的合成参照上述α-苯氧基酸甲酸到第二类1,2,3-三唑类化合物的合成方法。
7.根据权利要求6所述的1,2,3-三唑类化合物的合成方法：
当X=O时
其特征在于其中步骤（1）中所述其中所述取代苯酚：α-溴代酯：碳酸钾的摩尔比为1：1.1:2；其中所述的碱为碳酸钾；其中所述反应温度为65℃；反应时间为12小时；
步骤（2）中所述取代α-苯氧基酸甲酯：氢氧化锂摩尔比为1:5；其中所述反应温度为25℃；反应时间为2小时；
步骤（3）中所述取代α-苯氧基酸：二甲羟胺盐酸盐：HOBt：EDC：N-甲基吗啡啉的摩尔比为1：1.1：1.1：1.1：1.5；其中所述反应温度为25℃；反应时间为10小时；
步骤（4）中所述取代α-苯氧基酰胺：四氢铝锂的摩尔比为1:1.8；其中所述反应温度为-78℃；反应时间为5小时；
步骤（5）中所述取代α-苯氧基醛：K2CO3的摩尔比为1:1.1:12；其中所述反应温度为0℃-25℃；反应时间为10小时；
步骤（6）中所述取代α-苯氧基炔：叠氮：Cu2SO4.5H2O：抗坏血酸钠的摩尔比为1：1.2：3：3；其中所述反应温度为0℃-25℃；反应时间为3小时；
当X=N时
其特征在于其中步骤（1）中所述的取代氟苯：氨基酸：碳酸钾的摩尔比为1：1.2：2；其中所述的碱为碳酸钾；其中所述反应温度为80℃；反应时间为12小时；
步骤（2）中所述α-苯胺基酸甲酸到第二类1,2,3-三唑类化合物的合成参照上述α-苯氧基酸甲酸到第二类1,2,3-三唑类化合物的合成方法。
8.权利要求3所述的1,2,3-三唑类化合物的合成方法，其特征在于按照下述步骤进行：
（1）α-苯氧（胺）基酸甲酸在EDC/HOBt作用下同炔胺缩合，得到相应的炔，结构式为其中所述取代α-苯氧（胺）基酸：炔胺：HOBt：EDC：N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1：1-5：1-5：1-10；其中所述反应温度为-40℃-80℃；反应时间为1-24小时；其中所述取代酸的取代基R1，R2为卤素原子（氟、氯、溴），甲基，甲氧基，羟基或硝基；R4为氢、直链或C1-C5支链烷基；
（2）化合物炔在CuSO4.5H2O和抗坏血酸钠的作用下与叠氮类化合物发生ClickChemistry反应得到第三类1,2,3-三唑类化合物，其结构式为其中所述的炔：叠氮：Cu2SO4.5H2O：抗坏血酸钠的摩尔比为1：1-3：1-5：1-5；其中所述反应温度为-40℃-80℃；反应时间为1-24小时；其中，R3为3,4-(次甲基二氧)苄基、苄基、取代苄基或噻吩。
9.根据权利要求8所述的1,2,3-三唑类化合物的合成方法，其特征在于其中步骤（1）中所述α-苯氧（胺）基酸：炔胺：HOBt：EDC：N,N-二异丙基乙胺的摩尔比为1：1.1：1.1：1.1：3；其中所述反应温度为25℃；反应时间为12小时；
其中步骤（2）中所述的炔：叠氮：Cu2SO4.5H2O：抗坏血酸钠的摩尔比为1：1.2：3：3;其中所述反应温度为0℃-25℃；反应时间为2小时。
10.权利要求1-3任一项所述的1,2,3-三唑类化合物在制备治疗癌症药物中的用途。
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US10934244B2 (en) 2015-06-15 2021-03-02 Nmd Pharma A/S Compounds for use in treating neuromuscular disorders
US11147788B2 (en) 2017-12-14 2021-10-19 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
CN114671817A (zh) * 2022-04-20 2022-06-28 四川大学华西医院 一种5-cf3-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法和用途
US11591284B2 (en) 2017-12-14 2023-02-28 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
US11730714B2 (en) 2017-12-14 2023-08-22 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108101892B (zh) * 2017-12-06 2021-04-09 石家庄学院 一种白杨素非天然氨基酸衍生物及其制备方法和应用

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009066060A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Topotarget A/S 4-substituted-6-isopropyl-benzene-1,3-diol compounds and their use
CN101555216A (zh) * 2009-05-18 2009-10-14 华东师范大学 含偶氮类电光生色团的螺旋聚乙炔单体及其制备方法
CN102617676A (zh) * 2012-02-24 2012-08-01 华中科技大学 齐多夫定喹啉共轭化合物及其制备方法和抗肝癌之应用
CN102641502A (zh) * 2012-04-25 2012-08-22 中国农业大学 芳香酶抑制剂的新用途
WO2013049521A2 (en) * 2011-09-29 2013-04-04 Virginia Commonwealth University Light-enabled drug delivery
CN103275022A (zh) * 2013-06-08 2013-09-04 浙江工业大学 1-苄基-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10102322A1 (de) * 2001-01-19 2002-07-25 Merck Patent Gmbh Phenylderivate
CN100518541C (zh) * 2005-06-14 2009-07-29 王浩贵 一种黄耆保健面条
WO2010108187A2 (en) * 2009-03-20 2010-09-23 Brandeis University Compounds and methods for treating mammalian gastrointestinal microbial infections
CN102796052B (zh) * 2012-09-06 2014-08-13 河南师范大学 具有抗真菌活性的丹皮酚-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2009066060A2 (en) * 2007-11-19 2009-05-28 Topotarget A/S 4-substituted-6-isopropyl-benzene-1,3-diol compounds and their use
CN101555216A (zh) * 2009-05-18 2009-10-14 华东师范大学 含偶氮类电光生色团的螺旋聚乙炔单体及其制备方法
WO2013049521A2 (en) * 2011-09-29 2013-04-04 Virginia Commonwealth University Light-enabled drug delivery
CN102617676A (zh) * 2012-02-24 2012-08-01 华中科技大学 齐多夫定喹啉共轭化合物及其制备方法和抗肝癌之应用
CN102641502A (zh) * 2012-04-25 2012-08-22 中国农业大学 芳香酶抑制剂的新用途
CN103275022A (zh) * 2013-06-08 2013-09-04 浙江工业大学 1-苄基-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
D. LINARES,ET AL.: "Designing 2-aminoimidazole alkaloids analogs with anti-biofilm activities:Structure–activities relationships of polysubstituted triazoles", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *
D. LINARES,ET AL.: "Designing 2-aminoimidazole alkaloids analogs with anti-biofilm activities:Structure–activities relationships of polysubstituted triazoles", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, vol. 21, 21 September 2011 (2011-09-21), pages 6751 - 6755, XP055011725, DOI: doi:10.1016/j.bmcl.2011.09.050 *
GANDON, VINCENT，ET AL.: "1-Diazo-2-oxopropyl)-phosphonic Acid Dimethyl Ester", 《E-EROS ENCYCLOPEDIA OF REAGENTS FOR ORGANIC SYNTHESIS》 *
HAO JIANG，ET AL.: "Target-Directed Organocatalysis: A Direct Asymmetric Catalytic Approach to Chiral Propargylic and Allylic Fluorides", 《JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY》 *
KINGKAN SANPHANYA，ET AL.: "Novel VEGFR-2 kinase inhibitors identified by the back-to-front approach", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS 》 *
KRISTIN ODLO，ET AL.: "1,2,3-Triazole analogs of combretastatin A-4 as potential microtubule-binding agents", 《1,2,3-TRIAZOLE ANALOGS OF COMBRETASTATIN A-4 AS POTENTIAL MICROTUBULE-BINDING AGENTS》 *
QIONG WEI，ET AL.: "Design, Synthesis, and In Vitro and In Vivo Biological Studies of a 3-Deoxythymidine Conjugate that Potentially Kills Cancer Cells Selectively", 《PLOS ONE》 *
QIONG WEI，ET AL.: "Design, Synthesis, and In Vitro and In Vivo Biological Studies of a 3-Deoxythymidine Conjugate that Potentially Kills Cancer Cells Selectively", 《PLOS ONE》, vol. 7, no. 12, 31 December 2012 (2012-12-31), pages 52199, XP055116157, DOI: doi:10.1371/journal.pone.0052199 *
WEN-LONG WANG，等: "Synthesis and structure-function analysis of Fe(II)-form-selective antibacterial inhibitors of Escherichia coli methionine aminopeptidase", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10934244B2 (en) 2015-06-15 2021-03-02 Nmd Pharma A/S Compounds for use in treating neuromuscular disorders
CN107311946A (zh) * 2017-06-26 2017-11-03 河南理工大学 2‑（1h‑1,2,3‑三氮唑基）‑3‑羟基联苯‑4‑羧酸乙酯类化合物的合成方法
CN107311946B (zh) * 2017-06-26 2020-07-10 河南理工大学 2-(1h-1,2,3-三氮唑基)-3-羟基联苯-4-羧酸乙酯类化合物的合成方法
US10385028B2 (en) 2017-12-14 2019-08-20 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
US11147788B2 (en) 2017-12-14 2021-10-19 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
US11591284B2 (en) 2017-12-14 2023-02-28 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
US11730714B2 (en) 2017-12-14 2023-08-22 Nmd Pharma A/S Compounds for the treatment of neuromuscular disorders
CN114671817A (zh) * 2022-04-20 2022-06-28 四川大学华西医院 一种5-cf3-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法和用途
CN114671817B (zh) * 2022-04-20 2022-11-18 四川大学华西医院 一种5-cf3-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法和用途

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