CN114671817A - 一种5-cf3-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

一种5-cf3-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物及其制备方法和用途，属于医药技术领域。该5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物的结构如式I所示。实验结果表明，该5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑类化合物对包括人卵巢癌细胞、人前列腺癌细胞、人宫颈癌细胞在内的多种癌细胞均具有抑制作用，在制备预防和/或治疗癌症的药物中具有广阔的应用前景。本发明首次提出以5‑碘‑1,2,3‑三氮唑和二氟化试剂为原料，通过铜介导的三氟甲基化反应制备5‑CF3‑1,2,3‑三氮唑的方法。本发明的制备方法原料易得，成本低廉，操作简便，安全可控，所得产物收率高，纯度高，适合工业化生产。
Figure DDA0003606182710000011

Description

一种5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法和用途。
背景技术
三氮唑作为一类非常重要的含氮杂环化合物，在基础化学和应用研究领域都受到了人们的广泛关注。在三氮唑类化合物中，1,2,3-三氮唑是许多生物活性的骨架结构，广泛存在于抗菌、抗病毒、抗氧化和抗肿瘤等药物分子中，成为药物开发的重要骨架。
由于氟烷基具有较强的吸电子性和特殊的亲疏水性，将其引入到1,2,3-三氮唑体系中，可以有效地调节药物分子的代谢、结合亲和力和电子性能，使5-氟烷基化1,2,3-三氮唑类化合物表现出独特的应用前景。研究发现，将三氟甲基引入有机分子中能够改变有机分子的特性，如改变其代谢稳定性、脂溶性以及其穿透血脑屏障的能力。通过引入三氟甲基可以得到各种性能优异的医药、农药、染料和功能材料，很多三氟甲基化的化合物已经实现了商品化，例如：氟西汀、甲氟喹、来氟米特、尼鲁米特、度他雄胺、比卡鲁胺、阿瑞匹坦、塞来昔布、氟虫腈、氟啶胺、吡噻菌胺、啶氧菌酯、氟啶草酮、氟草敏、氟乐灵等。
但是，目前将1,2,3-三氮唑进行三氟甲基化的方法还鲜有报道。申请号为CN201910400247.5的中国专利申请公开了一种制备5-三氟甲基化三氮唑类化合物的方法，该方法在无水DMF溶剂中，以氯化亚铜为催化剂，以空气为氧化剂，以
Figure BDA0003606182690000011
为配体，以1,10-邻菲咯啉和焦磷酸钠为促进剂，以三氟甲基化试剂、端基炔类化合物和有机叠氮类化合物为反应原料，于室温经一锅反应合成5-氟烷基化1,2,3-三氮唑类化合物。但是，该方法获得的5-三氟甲基化三氮唑类化合物的种类有限。研究出一种新的方法合成出更多的三氟甲基化1,2,3-三氮唑类化合物具有重要意义。
另外，上述中国专利申请虽然公开了一种制备5-三氟甲基化三氮唑类化合物的方法，但是它没有公开其所得5-三氟甲基化三氮唑类化合物的用途。本发明的发明人在研究中发现，上述中国专利申请制得的5-氟烷基化1,2,3-三氮唑类化合物
Figure BDA0003606182690000012
对癌症细胞没有抑制作用。为了满足临床抗癌药物的需求，需要开发出更多新的抗癌小分子。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种结构新颖的5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物及其制药用途，本发明的另一个目的在于提供一种制备5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的新方法。
本发明提供了一种5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐，所述5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的结构如式I所示：
Figure BDA0003606182690000021
其中，R1选自
Figure BDA0003606182690000022
L1OCORa、L1ORaCORb、
Figure BDA0003606182690000023
CORb、CORaORb；
L1选自1～2个亚烷基，Ra为苯基，Rb选自C1～4烷基；
m选自1或2；R5各自独立的选自氢、未取代或卤素取代的C1～4烷基、未取代或卤素取代的C1～4烷氧基、醛基、卤素、硝基、NR6R7、COOR8，R6、R7各自独立的选自氢、氨基保护基团、C1～3烷基，R8选自C1～3烷基；
或者m为2；2个R5连接成环，所述环选自6元饱和杂环、6元饱和碳环、6元芳杂环或苯环；所述环未被取代或被1～2个R9取代，R9独立地选自C1～3烷基；
R2选自
Figure BDA0003606182690000024
L2选自1～2个亚烷基，Rc为氢、卤素；
R11选自C1～4烷基；
R3选自氢、C1～4烷基；
所述5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物不为：
Figure BDA0003606182690000025
Rx选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基。
进一步地，所述5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的结构如式II所示：
Figure BDA0003606182690000031
其中，R3选自氢、C1～4烷基；
m选自1或2；R5各自独立的选自氢、C2～4烷基、卤素取代的C1～4烷基、C2～4烷氧基、卤素取代的C1～4烷氧基、醛基、卤素、硝基、NR6R7、COOR8，R6、R7各自独立的选自氢、氨基保护基团、C1～3烷基，R8选自C1～3烷基；
或者m为2；2个R5连接成环，所述环选自6元饱和杂环、6元饱和碳环、6元芳杂环或苯环；所述环未被取代或被1～2个R9取代，R9独立地选自C1～3烷基。
进一步地，所述5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的结构如式III-1、式III-2所示：
Figure BDA0003606182690000032
其中，R5a选自未取代或卤素取代的C1～4烷基、未取代或卤素取代的C1～4烷氧基、醛基、硝基、NR6R7；R6、R7各自独立的选自氢、氨基保护基团；
R5b选自卤素、未取代或卤素取代的C1～4烷基、未取代或卤素取代的C1～4烷氧基、COOR8，R5c选自卤素、未取代或卤素取代的C1～4烷基、未取代或卤素取代的C1～4烷氧基、COOR8，且R5b、R5c不同时为氢；R8选自C1～3烷基。
进一步地，所述R5a选自OCF3、C1～4烷基、醛基、硝基、CF3、NH2；
R5b选自卤素、CF3、COOCH3，R5c选自氢、卤素、CF3、COOCH3，且R5b、R5c不同时为氢。
进一步地，所述5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的结构如式IV所示：
Figure BDA0003606182690000033
其中，R11选自C1～4烷基；
m选自1或2；R5各自独立的选自氢、未取代或卤素取代的C1～4烷基、未取代或卤素取代的C1～4烷氧基、醛基、卤素、硝基、NR6R7、COOR8，R6、R7各自独立的选自氢、氨基保护基团、C1～3烷基，R8选自C1～3烷基；
或者m为2；2个R5连接成环，所述环选自6元饱和杂环、6元饱和碳环、6元芳杂环或苯环，所述环未被取代或被1～2个R9取代，R9独立地选自C1～3烷基。
进一步地，所述5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的结构如式V所示：
Figure BDA0003606182690000041
其中，m为1，R5选自氢、叔丁基、CF3、COOR8，R8选自C1～3烷基；
或者m为2，2个R5连接成环，所述环选自6元饱和硫杂环或苯环，所述环未被取代或被1～2个R9取代，R9独立地选自C1～3烷基。
进一步地，所述5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的结构选自：
Figure BDA0003606182690000042
Figure BDA0003606182690000051
本发明还提供了上述5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
进一步地，所述癌症为卵巢癌、前列腺癌或宫颈癌。
本发明还提供了一种预防和/或治疗癌症的药物，它是以上述5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明还提供了一种制备5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的方法，所述方法包括以下步骤：
Figure BDA0003606182690000052
在反应装置中加入式A所示化合物、二氟化试剂、氟化盐、碱、铜催化剂、配体和反应溶剂，反应，即得式B所示5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物；
其中，R1、R2如上所述；或者B所示5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物为
Figure BDA0003606182690000061
Rx选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基。
进一步地，所述二氟化试剂为二氟氯乙酸甲酯，所述氟化盐为KF，所述碱为Cs2CO3，所述铜催化剂为CuI，所述配体为1,10-菲罗啉，所述反应溶剂为DMF；
和/或，所述式A所示化合物、二氟化试剂、氟化盐、碱、铜催化剂、配体的当量比为1：(1～2)：(1～2)：(1～2)：(1～2)：(1～2)，优选为1：2：2：1：1：1。
进一步地，所述反应的温度为100-120℃，优选为110℃；反应的时间为15-45分钟，优选为25分钟。
进一步地，式A所示化合物是按照以下方法制得的：
Figure BDA0003606182690000062
式C所示化合物和式D所示化合物反应，得到式A所示化合物。
进一步地，式C所示化合物与式D所示化合物的当量比为1：(1.0～1.5)，所述反应的溶剂为有机溶剂，所述反应是在铜催化剂、N-溴代丁二酰亚胺和N,N-二异丙基乙胺的作用下进行的。
进一步地，式C所示化合物与式D所示化合物的当量比为1：1.1，所述有机溶剂为四氢呋喃，所述铜催化剂为CuI，式C所示化合物与铜催化剂、N-溴代丁二酰亚胺、N,N-二异丙基乙胺的当量比为1：(1.0～1.5)：(1.0～1.5)：(1.0～1.5)，优选为1：1.1：1.2：1.1。
现有技术报道的5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物
Figure BDA0003606182690000063
对人卵巢癌细胞SKOV3、人前列腺癌细胞PC3、人宫颈癌细胞HELA都没有抑制作用。但是，本发明提供的结构新颖的5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物对包括人卵巢癌细胞SKOV3、人前列腺癌细胞PC3、人宫颈癌细胞HELA在内的多种癌症细胞均具有抑制作用。本发明提供的结构新颖的5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物能够用于制备预防和/或治疗卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌等多种癌症的药物，应用前景广阔。
本发明首次提出以5-碘-1,2,3-三氮唑类化合物和二氟化试剂为原料，通过铜介导的三氟甲基化反应制备5-CF3-1,2,3-三氮唑的方法。本发明的方法原料易得，成本低廉，操作简便，安全可控，所得产物收率高，纯度高，适合工业化生产。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1：部分5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的结构和收率。
具体实施方式
本发明所用原料与设备均为已知产品，通过购买市售产品所得。
实施例1：制备5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物
(1)制备5-碘代三氮唑类化合物
按照以下路线制备本发明的中间体5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物：
Figure BDA0003606182690000071
将反应底物炔(式C，1当量)和叠氮化物(式D，1.1当量)溶解在四氢呋喃中，控制其中反应底物炔的浓度为0.1M，加入碘化亚铜(1.1当量)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS，1.2当量)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，1.1当量)，室温下反应6小时。反应结束后，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏。用硅胶柱柱层析分离(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到中间体5-碘代三氮唑类化合物(式A)。
所得各5-碘代三氮唑类化合物的结构、表征、收率和纯度如表1所示。
(2)制备5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物
按照以下路线制备本发明的5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物：
Figure BDA0003606182690000072
在反应装置中加入原料5-碘代三氮唑类化合物(式A，1当量)、氯二氟乙酸甲酯(ClCF2COOMe，2当量)、氟化钾(简称KF，2当量)、碳酸铯(简称Cs2CO3，1当量)、碘化亚铜(简称CuI，1当量)和1,10-菲罗啉(简称Phen，1当量)，然后加入N,N-二甲基甲酰胺(简称DMF)混合均匀，控制5-碘代三氮唑类化合物与DMF的比例为0.06mmol/mL，在110℃下反应25分钟，反应结束后，乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏。用硅胶柱柱层析分离(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯＝10:1)，得到产物5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物(式B)。
利用表1中不同结构的5-碘代三氮唑类化合物，分别制得表2所示不同结构的产物5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物。例如，当5-碘代三氮唑类化合物的结构为
Figure BDA0003606182690000081
时，所得产物5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的结构为
Figure BDA0003606182690000082
本实施例所得5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的结构、收率和纯度如表2和图1所示。
表1. 5-碘代三氮唑类化合物的结构、收率和纯度
Figure BDA0003606182690000083
Figure BDA0003606182690000091
Figure BDA0003606182690000101
Figure BDA0003606182690000111
Figure BDA0003606182690000121
Figure BDA0003606182690000131
Figure BDA0003606182690000141
Figure BDA0003606182690000151
Figure BDA0003606182690000161
Figure BDA0003606182690000171
Figure BDA0003606182690000181
表2. 5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的结构、收率和纯度
Figure BDA0003606182690000182
Figure BDA0003606182690000191
Figure BDA0003606182690000201
Figure BDA0003606182690000211
Figure BDA0003606182690000221
Figure BDA0003606182690000231
Figure BDA0003606182690000241
Figure BDA0003606182690000251
Figure BDA0003606182690000261
Figure BDA0003606182690000271
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1：5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的抗癌效果
1、实验方法
将癌症细胞(约每孔3×103个)接种在96孔板中，孵育24小时。空白对照组加入不含药的培养基，给药组加入不同的5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物，每个化合物做三个复孔，再孵育48小时。吸出培养基后，加入含CCK-8的培养基，孵育2小时。利用酶标仪检测吸光度(波长为450nm)，计算化合物对癌症细胞的抑制率。重复三次实验区平均值。
2、实验结果
表3. 5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物在20μM浓度下的癌症细胞抑制率
Figure BDA0003606182690000272
Figure BDA0003606182690000281
注：表中“-”表示未测试。
实验结果如表3所示。可以看出，已知的5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物
Figure BDA0003606182690000282
对人卵巢癌细胞SKOV3、人前列腺癌细胞PC3、人宫颈癌细胞HELA都没有抑制作用。但是，本发明提供的新5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物对包括人卵巢癌细胞SKOV3、人前列腺癌细胞PC3、人宫颈癌细胞HELA在内的多种癌症细胞均具有抑制作用。
上述实验结果表明，本发明提供的新5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物能够用于制备预防和/或治疗卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌等多种癌症的药物。
实验例2：制备5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的筛选实验
1、碱的筛选实验
参照实施例1的制备方法制备5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物
Figure BDA0003606182690000291
区别仅在于将碱从碳酸铯替换为表4所示的碱。反应结束后，加入相同摩尔数的均三甲苯作为内标，计算核磁产率。所得5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的核磁产率如表4所示。
表4.在不同碱下所得5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的核磁产率
碱 K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub> Et<sub>3</sub>N t-BuOK DIPEA DBU Cs<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
产率 10％ 36％ 20％ 32％ 11％ 61％
可以看出，当以碳酸铯作为碱时，所得5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的产率最高。
2、铜催化剂的筛选实验
参照实施例1的制备方法制备5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物，区别仅在于将铜催化剂从碘化亚铜替换为表5所示的铜催化剂。反应结束后，加入相同摩尔数的均三甲苯作为内标，计算核磁产率。所得5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的核磁产率如表5所示。
表5.在不同铜催化剂下所得5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的核磁产率
铜 CuCl CuOAc Cu(MeCN)<sub>4</sub>BF<sub>4</sub> CuBr CuI
产率 57％ 35％ 60％ 52％ 61％
可以看出，当以碘化亚铜作为铜催化剂时，所得5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的产率最高。
3、反应溶剂的筛选实验
参照实施例1的制备方法制备5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物，区别仅在于将反应溶剂从DMF替换为表6所示的反应溶剂，将反应温度从110℃替换为表6所示的反应温度。反应结束后，加入相同摩尔数的均三甲苯作为内标，计算核磁产率。所得5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的核磁产率如表6所示。
表6.在不同反应溶剂和反应温度下所得5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的核磁产率
Figure BDA0003606182690000292
可以看出，当以DMF作为反应溶剂，在110℃的反应温度下，所得5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的产率最高。
4、配体的筛选实验
参照实施例1的制备方法制备5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物，区别仅在于将配体从1,10-菲罗啉替换为表7所示的配体。反应结束后，加入相同摩尔数的均三甲苯作为内标，计算核磁产率。所得5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的核磁产率如表7所示。
表7.在不同配体下所得5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的核磁产率
Figure BDA0003606182690000301
可以看出，当以1,10-菲罗啉作为配体时，所得5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的产率最高。
5、二氟化试剂的筛选实验
参照实施例1的制备方法制备5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物，区别仅在于将二氟化试剂从二氟氯乙酸甲酯替换为表8所示的二氟化试剂。反应结束后，加入相同摩尔数的均三甲苯作为内标，计算核磁产率。所得5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的核磁产率如表8所示。
表8.在不同二氟化试剂下所得5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的核磁产率
Figure BDA0003606182690000302
可以看出，当以二氟氯乙酸甲酯作为二氟化试剂时，所得5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的产率最高。
综上，本发明提供了一种5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法和用途。实验结果表明，该5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物对包括人卵巢癌细胞、人前列腺癌细胞、人宫颈癌细胞在内的多种癌细胞均具有抑制作用，在制备预防和/或治疗癌症的药物中具有广阔的应用前景。本发明首次提出以5-碘-1,2,3-三氮唑和二氟化试剂为原料，通过铜介导的三氟甲基化反应制备5-CF3-1,2,3-三氮唑的方法。本发明的制备方法原料易得，成本低廉，操作简便，安全可控，所得产物收率高，纯度高，适合工业化生产。

Claims (10)

1.一种5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的结构如式I所示：
Figure FDA0003606182680000011
其中，R1选自
Figure FDA0003606182680000012
L1OCORa、L1ORaCORb、
Figure FDA0003606182680000013
CORb、CORaORb；
L1选自1～2个亚烷基，Ra为苯基，Rb选自C1～4烷基；
m选自1或2；R5各自独立的选自氢、未取代或卤素取代的C1～4烷基、未取代或卤素取代的C1～4烷氧基、醛基、卤素、硝基、NR6R7、COOR8，R6、R7各自独立的选自氢、氨基保护基团、C1～3烷基，R8选自C1～3烷基；
或者m为2；2个R5连接成环，所述环选自6元饱和杂环、6元饱和碳环、6元芳杂环或苯环；所述环未被取代或被1～2个R9取代，R9独立地选自C1～3烷基；
R2选自
Figure FDA0003606182680000014
L2选自1～2个亚烷基，Rc为氢、卤素；
R11选自C1～4烷基；
R3选自氢、C1～4烷基；
所述5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物不为：
Figure FDA0003606182680000015
Rx选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基。
2.根据权利要求1所述的5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的结构如式II所示：
Figure FDA0003606182680000021
其中，R3选自氢、C1～4烷基；
m选自1或2；R5各自独立的选自氢、C2～4烷基、卤素取代的C1～4烷基、C2～4烷氧基、卤素取代的C1～4烷氧基、醛基、卤素、硝基、NR6R7、COOR8，R6、R7各自独立的选自氢、氨基保护基团、C1～3烷基，R8选自C1～3烷基；
或者m为2；2个R5连接成环，所述环选自6元饱和杂环、6元饱和碳环、6元芳杂环或苯环；所述环未被取代或被1～2个R9取代，R9独立地选自C1～3烷基。
3.根据权利要求2所述的5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的结构如式III-1、式III-2所示：
Figure FDA0003606182680000022
其中，R5a选自未取代或卤素取代的C1～4烷基、未取代或卤素取代的C1～4烷氧基、醛基、硝基、NR6R7；R6、R7各自独立的选自氢、氨基保护基团；
R5b选自卤素、未取代或卤素取代的C1～4烷基、未取代或卤素取代的C1～4烷氧基、COOR8，R5c选自卤素、未取代或卤素取代的C1～4烷基、未取代或卤素取代的C1～4烷氧基、COOR8，且R5b、R5c不同时为氢；R8选自C1～3烷基；
优选地，所述R5a选自OCF3、C1～4烷基、醛基、硝基、CF3、NH2；
R5b选自卤素、CF3、COOCH3，R5c选自氢、卤素、CF3、COOCH3，且R5b、R5c不同时为氢。
4.根据权利要求1所述的5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的结构如式IV所示：
Figure FDA0003606182680000023
其中，R11选自C1～4烷基；
m选自1或2；R5各自独立的选自氢、未取代或卤素取代的C1～4烷基、未取代或卤素取代的C1～4烷氧基、醛基、卤素、硝基、NR6R7、COOR8，R6、R7各自独立的选自氢、氨基保护基团、C1～3烷基，R8选自C1～3烷基；
或者m为2；2个R5连接成环，所述环选自6元饱和杂环、6元饱和碳环、6元芳杂环或苯环，所述环未被取代或被1～2个R9取代，R9独立地选自C1～3烷基；
优选地，所述5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的结构如式V所示：
Figure FDA0003606182680000031
其中，m为1，R5选自氢、叔丁基、CF3、COOR8，R8选自C1～3烷基；
或者m为2，2个R5连接成环，所述环选自6元饱和硫杂环或苯环，所述环未被取代或被1～2个R9取代，R9独立地选自C1～3烷基。
5.根据权利要求1所述的5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述5-CF3-1，2，3-三氮唑类化合物的结构选自：
Figure FDA0003606182680000032
Figure FDA0003606182680000041
6.权利要求1-5任一项所述5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗癌症的药物中的用途；优选地，所述癌症为卵巢癌、前列腺癌或宫颈癌。
7.一种预防和/或治疗癌症的药物，其特征在于，它是以权利要求1-5任一项所述5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
8.一种制备5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
Figure FDA0003606182680000042
在反应装置中加入式A所示化合物、二氟化试剂、氟化盐、碱、铜催化剂、配体和反应溶剂，反应，即得式B所示5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物；
其中，R1、R2如权利要求1～5任一项所述；或者B所示5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物为
Figure FDA0003606182680000051
Rx选自氢、氟、氯、溴、甲基、甲氧基。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于：所述二氟化试剂为二氟氯乙酸甲酯，所述氟化盐为KF，所述碱为Cs2CO3，所述铜催化剂为CuI，所述配体为1,10-菲罗啉，所述反应溶剂为DMF；
所述式A所示化合物、二氟化试剂、氟化盐、碱、铜催化剂、配体的当量比为1：(1～2)：(1～2)：(1～2)：(1～2)：(1～2)，优选为1：2：2：1：1：1；
式A所示化合物是按照以下方法制得的：
Figure FDA0003606182680000052
式C所示化合物和式D所示化合物反应，得到式A所示化合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于：制备式B所示5-CF3-1,2,3-三氮唑类化合物的反应中，反应的温度为100-120℃，优选为110℃；反应的时间为15-45分钟，优选为25分钟；
制备式A所示化合物的反应中，式C所示化合物与式D所示化合物的当量比为1：(1.0～1.5)，所述反应的溶剂为有机溶剂，所述反应是在铜催化剂、N-溴代丁二酰亚胺和N,N-二异丙基乙胺的作用下进行的；优选地，式C所示化合物与式D所示化合物的当量比为1：1.1，所述有机溶剂为四氢呋喃，所述铜催化剂为CuI，式C所示化合物与铜催化剂、N-溴代丁二酰亚胺、N,N-二异丙基乙胺的当量比为1：(1.0～1.5)：(1.0～1.5)：(1.0～1.5)，优选为1：1.1：1.2：1.1。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103172578A (zh) * 2011-12-20 2013-06-26 天津市国际生物医药联合研究院 4-环末端取代2-1,2,3-三氮唑苯胺类化合物的制备和用途
CN104059055A (zh) * 2013-12-10 2014-09-24 常州大学 1,2,3-三唑类化合物及其制备方法和用途
CN109400605A (zh) * 2018-11-27 2019-03-01 复旦大学附属中山医院 一种p2x7受体显像剂及其制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103172578A (zh) * 2011-12-20 2013-06-26 天津市国际生物医药联合研究院 4-环末端取代2-1,2,3-三氮唑苯胺类化合物的制备和用途
CN104059055A (zh) * 2013-12-10 2014-09-24 常州大学 1,2,3-三唑类化合物及其制备方法和用途
CN109400605A (zh) * 2018-11-27 2019-03-01 复旦大学附属中山医院 一种p2x7受体显像剂及其制备方法

Non-Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FU DAN ET AL.: ""Copper-mediated trifluoromethylation of 5-iodotriazole with (trifluoromethyl)trimethylsilane promoted by silver carbonate"", 《JOURNAL OF FLUORINE CHEMISTRY》 *
JAMES G. MACNEIL ET AL.: ""Generation of trifluoromethylcopper from chlorodifluoroacetate"", 《JOOURNAL OF FLUORINE CHEMISTRY》 *
JIAN ZHENG: ""1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (DBU)-Promoted Decomposition of Difluorocarbene and the Subsequent Trifluoromethylation"", 《ORG. LETT.》 *
KELVIN PAK SHING CHEUNG ET AL.: ""Copper(I)-Catalyzed Interrupted Click Reaction with TMSCF3: Synthesis of 5-Trifluoromethyl 1,2,3-Triazoles"", 《ORGANIC LETTERS》 *
MEAZZA, G. ET AL.: ""Aryl trifluoromethyl-1,2,3-triazoles"", 《JOURNAL OF FLUORINE CHEMISTRY》 *
ROZIN, YURY A. ET AL.: ""Regioselective synthesis of 5-trifluoromethyl-1,2,3-triazoles via CF3-directed cyclization of 1-trifluoromethyl-1,3-dicarbonyl compounds with azides"", 《TETRAHEDRON》 *
SHIVA KALHOR-MONFARED ET AL.: ""Synthesis and cytotoxicity evaluation of aryl triazolic derivatives and their hydroxymethine homologues against B16 melanoma cell line"", 《EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
WEI FANG ET AL.: ""Bench-Stable 5-Stannyl Triazoles by a Copper(I)-Catalyzed Interrupted Click Reaction: Bridge to Trifluoromethyltriazoles and Trifluoromethylthiotriazoles"", 《ORGANIC LETTERS》 *
XIAOMIN ZHANG ET AL.: ""New Reagent for Highly Efficient Synthesis of Trifluoromethyl-Substituted Arenes and Heteroarenes"", 《ORG. LETT.》 *
文逸宁等: "多取代三氮唑类化合物的合成及其抗肿瘤活性研究", 《中国药物化学杂志》 *
陈献等: "三氟甲基化合物的合成", 《化工新型材料》 *

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