CN109908364A - 以人血清白蛋白为载体的金(iii)金属复合物的合成方法与应用 - Google Patents
以人血清白蛋白为载体的金(iii)金属复合物的合成方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种以人血清白蛋白为载体的金(III)金属复合物的合成方法与应用,该金(III)金属复合物的合成方法为:将5‑甲基水杨醛溶于甲醇溶解后,加入氨基硫脲混合均匀,得到混合溶液,将混合溶液回流、过滤,滤饼用甲醇洗涤2‑3次,得到配体;取配体溶于甲醇后,加入Na[AuCl4]·2H2O,室温搅拌12 h,过滤,得黄绿色固体,黄绿色固体用正己烷洗涤2‑3次,真空干燥,再用二氯甲烷和正己烷重结晶得黑色晶体即为金属配合物;取人血清白蛋白溶液与金属配合物溶液混合装入样品管中充分混匀,4℃静置过夜后,制得以人血清白蛋白为载体的金(III)金属复合物。该金属复合物,将金属复合物靶向癌瘤区,能够有效降低金属配合物的毒副作用,提高抗肿瘤效率。
Description
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物技术领域,具体是一种以人血清白蛋白为载体的金(III)金属复合物的合成方法与应用。
背景技术
金属配合物的抗肿瘤生物活性研究起始于20世纪60年代,起初源于铂配合物的良好抗肿瘤活性,这一研究发现引起人们对金属配合物抗肿瘤研究的重视。近年来,人们大量地合成有机金属配合物,其中就有研究发现金配合物具有很好的抗肿瘤活性,而且相对于铂配合物,其毒性相对较低。缩氨基硫脲是一种具有很好抗肿瘤活性的小分子有机配体,作为抗肿瘤化合物的研究已有半个多世纪的历史,主要机制包括直接诱导DNA损伤和抑制拓扑异构酶Ⅱ。但金属配合物缺乏靶向性,难以在肿瘤组织积聚,严重限制其在抗肿瘤方面的应用。人血清白蛋白(HSA)作为载药方式之一是使药物和白蛋白载体间产生分子链接形成白蛋白化药物,即化学偶联的白蛋白载药,提高抗癌药物的靶向性是金属配合物毒性的有效途径,5-甲基水杨醛缩氨基硫脲配体与金(III)形成的有机金属配合物作为小分子能与人血白蛋白的IB亚域或IIA子域结合,形成稳定的白蛋白-金属复合物。以白蛋白作为载体,将金属配合物靶向癌瘤区,能够有效降低金属配合物的毒副作用,提高抗肿瘤效率。
发明内容
本发明的目的在于提供一种以人血清白蛋白为载体的金(III)金属复合物的合成方法与应用。该金(III)金属复合物以白蛋白作为载体,将金属复合物靶向癌瘤区,能够有效降低金属配合物的毒副作用,提高抗肿瘤效率。
实现本发明目的的技术方案是:
一种以人血清白蛋白为载体的金(III)金属复合物的合成方法,包括如下步骤:
1)将5-甲基水杨醛溶于甲醇,溶解后,加入氨基硫脲混合均匀,得到混合溶液,将混合溶液回流、过滤,滤饼用甲醇洗涤2-3次,得到配体;
2)取步骤1)制得的配体溶于甲醇后,加入Na[AuCl4]·2H2O,室温搅拌12h,过滤,得黄绿色固体,黄绿色固体用正己烷洗涤2-3次,真空干燥,再用二氯甲烷和正己烷重结晶得黑色晶体,即为金(III)金属配合物;
3)取人血清白蛋白溶液与步骤2)制得的金属配合物溶液混合装入样品管中,用移液枪充分混匀,4℃静置过夜后,制得目标人血清白蛋白为载体的金(III)金属复合物。
步骤1)中,所述的氨基硫脲,为3-氨基硫脲、4,4-二甲基-氨基硫脲、3-(4-甲基哌啶)-氨基硫脲、3-环己亚胺-氨基硫脲、4-苯基-氨基硫脲中的一种。
步骤1)中,所述的5-甲基水杨醛与氨基硫脲的物质的量之比为1:1,5-甲基水杨醛与甲醇的物质的量之比为3:500。
步骤1)中,所述的回流,回流温度为65℃,回流时间为4h。
步骤2)中,所述的金(III)金属配合物的结构式如下C1-C5所示:
上述式C1-C5所示金(III)金属配合物的合成路线为
步骤2)中,所述的配体与Na[AuCl4]·2H2O的物质的量之比为1:1,配体与甲醇的物质的量之比为1:2500。
步骤3)中,所述的金(III)金属配合物溶液与人血清白蛋白溶液的体积比为1:1。
所述的人血清白蛋白溶液、金(III)金属配合物溶液的物质的量浓度均为3mmol/L。
本发明提供的一种以人血清白蛋白为载体的金(III)金属复合物的合成方法与应用,以人血清白蛋白作为金(III)金属配合物的载体,使药物和白蛋白载体间产生分子链接形成白蛋白化药物,即化学偶联的白蛋白载药,提高抗癌药物的靶向性是金属配合物毒性的有效途径,5-甲基水杨醛缩氨基硫脲配体与金(III)形成的有机金属配合物作为小分子能与人血白蛋白的His242,Lys199亚域结合,形成稳定的白蛋白-金属复合物。以白蛋白作为载体,将金属复合物靶向癌瘤区,能够有效降低金属配合物的毒副作用,提高抗肿瘤效率。
附图说明
图1为实施例1合成的C1金属配合物的单晶结构图;
图2为实施例2合成的C2金属配合物的单晶结构图;
图3为实施例3合成的C3金属配合物的单晶结构图;
图4为实施例4合成的C4金属配合物的单晶结构图;
图5为实施例5合成的C5金属配合物的单晶结构图。
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明做进一步阐述,但不是对本发明的限定。
实施例1:
C1金属配合物的合成方法为:
1)将408mg(3mmol)5-甲基水杨醛溶于20ml甲醇,溶解后,加入273mg(3mmol)3-氨基硫脲混合均匀,得到混合溶液,将混合溶液在65℃下回流4h、过滤,滤饼用甲醇洗涤2-3次,得配体1;
Yield:0.62g,98.8%,white solid;Rf=0.314(Petroleum ether:EtOAc=2:1).m.p.123-125℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.34(s,1H,OH),9.60(s,1H,NH),8.33(s,1H,NCH),8.10,7.90(2s,2H,NH2),7.74(s,1H),7.01(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),6.75(d,J=8.3Hz,1H),2.20(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ177.59,154.25,139.74,131.70,127.80,126.67,119.87,115.89,20.00.ESI+m/z:calcd for C9H10N3OS,208[M-H]-。
2)取步骤1)制得的20.1mg(0.1mmol)配体1溶于10ml甲醇后,加入39.7mg(0.1mmol)Na[AuCl4]·2H2O,室温搅拌12h,过滤,得黄绿色固体,黄绿色固体用正己烷洗涤2-3次,真空干燥,再用二氯甲烷和正己烷重结晶得黑色晶体,即为金属配合物C1,其单晶结构如图1所示。
Yield:0.032g,73.05%,IR,cm-1:IR,cm-1:3434(s,amide),2916(m,aromatichydrogen),1613(s),1522(s,-C=C-),1383(s),1262(s,thioamide),1183(s),823(s),741(s,ph-H).ESI+m/z:calcd for C9H10AuClN3OS,439[M+H]+。
实施例2:
C2金属配合物的合成方法为:
1)将408mg(3mmol)5-甲基水杨醛溶于20ml甲醇,溶解后,加入357mg(3mmol)4,4-二甲基-氨基硫脲混合均匀,得到混合溶液,将混合溶液在65℃下回流4h、过滤,滤饼用甲醇洗涤2-3次,得配体2;
Yield:0.59g,82.98%,white solid;Rf=0.414(Petroleum ether:EtOAc=2:1).m.p.128-130℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.49(s,1H,OH),11.21(s,1H,NH),8.45(s,1H,NCH),7.16(d,J=2.1Hz,1H),7.07(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),6.79(d,J=8.3Hz,1H),3.29(s,6H),2.24(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ179.19,154.91,146.31,131.33,129.99,127.46,118.01,116.32,40.97,19.87.C11H14N3OS 236[M-H]-。
2)取步骤1)制得的23.7mg(0.1mmol)配体2溶于10ml甲醇后,加入39.7mg(0.1mmol)Na[AuCl4]·2H2O,室温搅拌12h,过滤,得黄绿色固体,黄绿色固体用正己烷洗涤2-3次,真空干燥,再用二氯甲烷和正己烷重结晶得黑色晶体,即为金属配合物C2,其单晶结构如图2所示。
Yield:0.035g,74.94%,IR,cm-1:IR,cm-1:3415(s,amide),2937(m,aromatichydrogen),1607(s),1576(s),1515(s,-C=C-),1324(s),1235(s,thioamide),1041(s),837(s),729(s,ph-H).ESI+m/z:calcd for C11H14AuClN3OS,468[M+H]+。
实施例3:
C3金属配合物的合成方法为:
1)将408mg(3mmol)5-甲基水杨醛溶于20ml甲醇,溶解后,加入519mg(3mmol)3-(4-甲基哌啶)-氨基硫脲混合均匀,得到混合溶液,将混合溶液在65℃下回流4h、过滤,滤饼用甲醇洗涤2-3次,得配体3;
Yield:0.71g,81.32%,white solid;Rf=0.411(Petroleum ether:EtOAc=2:1).m.p.134-136℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.39(s,1H,OH),11.35(s,1H,NH),8.40(s,1H,NCH),7.17(d,J=1.8Hz,1H),7.06(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.78(d,J=8.3Hz,1H),4.69(d,J=13.1Hz,2H),3.12-3.06(m,2H),2.24(s,3H),1.73-1.65(m,3H),1.19-1.05(m,2H),0.92(d,J=6.1Hz,3H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ178.60,154.86,145.86,131.32,129.80,127.46,118.13,116.29,48.78,33.58,30.20,21.33,19.88.ESI+m/z:calcd forC15H20N3OS,290[M-H]-。
2)取步骤1)制得的29.1mg(0.1mmol)配体3溶于10ml甲醇后,加入39.7mg(0.1mmol)Na[AuCl4]·2H2O,室温搅拌12h,过滤,得黄绿色固体,黄绿色固体用正己烷洗涤2-3次,真空干燥,再用二氯甲烷和正己烷重结晶得黑色晶体,即为金属配合物C3,其单晶结构如图3所示。
Yield:0.045g,86.37%,IR,cm-1:IR,cm-1:3415(s,amide),2918(m,aromatichydrogen),1627(s),1596(s),1515(s,-C=C-),1440(s,-C=C-),1256(s,thioamide),1116(s),922(s),837(s),722(s,ph-H).ESI+m/z:calcd for C15H20AuClN3OS,522[M+H]+。
实施例4:
C4金属配合物的合成方法为:
1)将408mg(3mmol)5-甲基水杨醛溶于20ml甲醇,溶解后,加入564mg(3mmol)3-环己亚胺-氨基硫脲混合均匀,得到混合溶液,将混合溶液在65℃下回流4h、过滤,滤饼用甲醇洗涤2-3次,得配体4;
Yield:0.74g,84.76%,white solid;Rf=0.392(Petroleum ether:EtOAc=2:1).m.p.137-139℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.58(s,1H,OH),11.17(s,1H,NH),8.52(s,1H,NCH),7.19(d,J=2.2Hz,1H),7.11(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),6.83(d,J=8.3Hz,1H),3.91(s,4H),2.28(s,3H),1.83-1.77(m,4H),1.55-1.53(m,4H).13C NMR(100MHz,DMSO-d6)δ178.43,154.91,146.37,131.30,130.02,127.42,118.04,116.33,50.87,26.90,26.13,19.88.ESI+m/z:calcd for C15H20N3OS,290[M-H]-。
2)取步骤1)制得的29.1mg(0.1mmol配体4溶于10ml甲醇后,加入39.7mg(0.1mmol)Na[AuCl4]·2H2O,室温搅拌12h,过滤,得黄绿色固体,黄绿色固体用正己烷洗涤2-3次,真空干燥,再用二氯甲烷和正己烷重结晶得黑色晶体,即为金属配合物C4,其单晶结构如图4所示。
Yield:0.041g,78.69%,IR,cm-1:IR,cm-1:3425(s,amide),2924(m,aromatichydrogen),1628(s),1593(s),1519(s,-C=C-),1448(s,-C=C-),1263(s,thioamide),1236(s,ethoxy),962(s),726(s,ph-H).ESI+m/z:calcd for C15H20AuClN3OS,522[M+H]+。
实施例5:
C5金属配合物的合成方法为:
1)将408mg(3mmol)5-甲基水杨醛溶于20ml甲醇,溶解后,加入546mg(3mmol)4-苯基-氨基硫脲混合均匀,得到混合溶液,将混合溶液在65℃下回流4h、过滤,滤饼用甲醇洗涤2-3次,得配体5;
Yield:0.78g,91.22%,white solid;Rf=0.332(Petroleum ether:EtOAc=2:1).m.p.122-124℃.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H,OH),10.01(s,1H,NH),9.71(s,1H,NH),8.46(s,1H,NCH),7.86(s,1H),7.57-7.55(m,2H),7.39-7.35(m,2H),7.22-7.18(m,1H),7.04(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),6.78(d,J=8.2Hz,1H),2.23(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ175.73,154.47,140.32,139.15,131.98,128.00,127.81,126.84,125.86,125.20,119.76,115.91,20.04.ESI+m/z:calcd for C15H14N3OS,284[M-H]-。
2)取步骤1)制得的28.5mg(0.1mmol)配体5溶于10ml甲醇后,加入39.7mg(0.1mmol)Na[AuCl4]·2H2O,室温搅拌12h,过滤,得黄绿色固体,黄绿色固体用正己烷洗涤2-3次,真空干燥,再用二氯甲烷和正己烷重结晶得黑色晶体,即为金属配合物C5,其单晶结构如图5所示。
Yield:0.039g,75.72%,IR,cm-1:IR,cm-1:3443(s,amide),2920(m,aromatichydrogen),1628(s),1592(s),1516(s,-C=C-),1431(s,-C=C-),1260(s,thioamide),1146(s,methoxy),921(s),729(s,ph-H).ESI+m/z:calcd for C15H14AuClN3OS,516[M+H]+。
人血清白蛋白金(III)金属复合物溶液的制备:
取人血清白蛋白100μL(3mmol/L)与金属配合物C1-C5(3mmol/L)体积比为1:1混合装入1.5ml样品管中,用移液枪充分混匀,4℃静置过夜后使用。
体外活性测试
对人宫颈癌细胞、人膀胱癌细胞、人非小肺癌细胞、人胃癌细胞、人正常肝细胞进行了增殖抑制活性实验:
1、细胞株与细胞培养
本实验选用人宫颈癌细胞、人膀胱癌细胞、人非小肺癌细胞、人胃癌细胞、人正常肝细胞等人类细胞株。
所有细胞株均培养在含10%小牛血清、100U/mL链霉素的RPMI-1640/DMEM培养液内,置37℃含体积浓度5%CO2孵箱中培养。
2、待测化合物的配制
所用的受试药物的纯度≥95%,将其DMSO储液用生理缓冲液稀释后配置成5mmol/L的终溶液,其中助溶剂DMSO的浓度≤1%,测试该浓度下配体、配合物以及金(III)金属复合物对各种肿瘤细胞生长得抑制程度。
3、细胞生长抑制实验(MTT法)
(1)取对数生长期的肿瘤细胞,经胰蛋白酶消化后,用含10%小牛血清的培养液配置成浓度为5000个/mL的细胞悬液,以没孔180μL接种于96孔培养板中,使待测细胞浓度至每孔1000~10000/孔(边缘孔用无菌PBS填充);
(2)5%CO2,37℃孵育24h,至细胞单层铺满孔底,每孔加入一定浓度梯度的药物20μL,每个浓度梯度设3-5个复孔;
(3)5%CO2,37℃孵育48h,至倒置显微镜下观察;
(4)每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL PBS,即0.5%MTT),继续培养4h-6h;
(5)终止培养,小心吸去孔内培养液,每孔加入100-130μL的DMSO充分溶解甲瓒沉淀,振荡器混匀后,在酶标仪用波长为570nm,参比波长为450nm测定各孔的光密度值;
(6)同时设置调零孔(培养基、MTT、DMSO),对照孔(细胞、相同浓度的药物溶解介质、培养液、MTT、DMSO)。
(7)根据测得的光密度值(OD值),来判断活细胞数量,OD值越大,细胞活性越强。利用公式:
肿瘤细胞生长抑制率(%)=[(1-实验组平均OD值)/(对照组平均OD值)]×%;
IC50测定:利用以上方法,每种配体、配合物以及金(III)金属复合物须设置浓度梯度,其中含多个(一般5~8个)浓度,每个浓度也须设置3~5个副孔,实验得到每个不同浓度的抑制率,然后在SPSS软件中计算配体、配合物以及金(III)金属复合物的IC50值。
表1物质对不同细胞株的IC50值(μM)
从表1中可以看出,人血清白蛋白-金(III)金属复合物比金属裸药具有更好的抑制肿瘤生长的活性,而且毒性更低。
Claims (10)
1.以人血清白蛋白为载体的金(III)金属复合物的合成方法,其特征在于,包括如下步骤:
1)将5-甲基水杨醛溶于甲醇,溶解后,加入氨基硫脲混合均匀,得到混合溶液,将混合溶液回流、过滤,滤饼用甲醇洗涤2-3次,得到配体;
2)取步骤1)制得的配体溶于甲醇后,加入Na[AuCl4]·2H2O,室温搅拌12h,过滤,得黄绿色固体,黄绿色固体用正己烷洗涤2-3次,真空干燥,再用二氯甲烷和正己烷重结晶得黑色晶体,即为金(III)金属配合物;
3)取人血清白蛋白溶液与步骤2)制得的金属配合物溶液混合装入样品管中,用移液枪充分混匀,4℃静置过夜后,制得目标人血清白蛋白为载体的金(III)金属复合物。
2.根据权利要求1所述的以人血清白蛋白为载体的金(III)金属复合物的合成方法,其特征在于,步骤1)中,所述的氨基硫脲,为3-氨基硫脲、4,4-二甲基-氨基硫脲、3-(4-甲基哌啶)-氨基硫脲、3-环己亚胺-氨基硫脲、4-苯基-氨基硫脲中的一种。
3.根据权利要求1所述的以人血清白蛋白为载体的金(III)金属复合物的合成方法,其特征在于,步骤1)中,所述的5-甲基水杨醛与氨基硫脲的物质的量之比为1:1,5-甲基水杨醛与甲醇的物质的量之比为3:500。
4.根据权利要求1所述的以人血清白蛋白为载体的金(III)金属复合物的合成方法,其特征在于,步骤1)中,所述的回流,回流温度为65℃,回流时间为4h。
5.根据权利要求1所述的以人血清白蛋白为载体的金(III)金属复合物的合成方法,其特征在于,步骤2)中,所述的金(III)金属配合物的结构式如下C1-C5所示:
6.根据权利要求5所述的以人血清白蛋白为载体的金(III)金属复合物的合成方法,其特征在于,所述C1-C5所示金(III)金属配合物的合成路线为:
7.根据权利要求1所述的以人血清白蛋白为载体的金(III)金属复合物的合成方法,其特征在于,步骤2)中,所述的配体与Na[AuCl4]·2H2O的物质的量之比为1:1,配体与甲醇的物质的量之比为1:2500。
8.根据权利要求1所述的以人血清白蛋白为载体的金(III)金属复合物的合成方法,其特征在于,步骤3)中,所述的金(III)金属配合物溶液与人血清白蛋白溶液的体积比为1:1。
9.根据权利要求1所述的以人血清白蛋白为载体的金(III)金属复合物的合成方法,其特征在于,所述的人血清白蛋白溶液、金(III)金属配合物溶液的物质的量浓度均为3mmol/L。
10.权利要求1制得的以人血清白蛋白为载体的金(III)金属复合物在制备抗癌药物中的应用。
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