UA80955C2 - Method for preparing compounds having antitumor activity - Google Patents
Method for preparing compounds having antitumor activity Download PDFInfo
- Publication number
- UA80955C2 UA80955C2 UA20040503766A UA20040503766A UA80955C2 UA 80955 C2 UA80955 C2 UA 80955C2 UA 20040503766 A UA20040503766 A UA 20040503766A UA 20040503766 A UA20040503766 A UA 20040503766A UA 80955 C2 UA80955 C2 UA 80955C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- hydroxide
- integer
- сно
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 5
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 81
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 37
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 22
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 claims description 10
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 8
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 8
- MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(2-fluorophenyl)ethanol Chemical compound NCC(O)C1=CC=CC=C1F MFGOFGRYDNHJTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 6
- HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M caesium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Cs+] HUCVOHYBFXVBRW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 6
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 claims description 6
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 claims description 6
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 claims description 6
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- 125000000075 primary alcohol group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000000172 C5-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 31
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- -1 ammonium fluoride compound Chemical class 0.000 description 28
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 26
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 5
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 5
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 4
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1 LQNUZADURLCDLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 3
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- ZPJLDMNVDPGZIU-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazoline Chemical compound C1=NC(Cl)=C2C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=N1 ZPJLDMNVDPGZIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N p-toluidine Chemical compound CC1=CC=C(N)C=C1 RZXMPPFPUUCRFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- ORPVVAKYSXQCJI-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-nitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1Br ORPVVAKYSXQCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AMKPQMFZCBTTAT-UHFFFAOYSA-N 3-ethylaniline Chemical compound CCC1=CC=CC(N)=C1 AMKPQMFZCBTTAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- GIYJZSPZGFLFCS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=NC(Cl)=C2C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=N1 GIYJZSPZGFLFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 5-(5-carboxythiophen-2-yl)thiophene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(C(O)=O)S1 DDFHBQSCUXNBSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N p-anisidine Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1 BHAAPTBBJKJZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004546 quinazolin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003246 quinazolines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/94—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C22—METALLURGY; FERROUS OR NON-FERROUS ALLOYS; TREATMENT OF ALLOYS OR NON-FERROUS METALS
- C22B—PRODUCTION AND REFINING OF METALS; PRETREATMENT OF RAW MATERIALS
- C22B15/00—Obtaining copper
- C22B15/0002—Preliminary treatment
- C22B15/0004—Preliminary treatment without modification of the copper constituent
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C22—METALLURGY; FERROUS OR NON-FERROUS ALLOYS; TREATMENT OF ALLOYS OR NON-FERROUS METALS
- C22B—PRODUCTION AND REFINING OF METALS; PRETREATMENT OF RAW MATERIALS
- C22B15/00—Obtaining copper
- C22B15/0063—Hydrometallurgy
- C22B15/0065—Leaching or slurrying
- C22B15/0067—Leaching or slurrying with acids or salts thereof
- C22B15/0071—Leaching or slurrying with acids or salts thereof containing sulfur
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P10/00—Technologies related to metal processing
- Y02P10/20—Recycling
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Manufacturing & Machinery (AREA)
- Metallurgy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується проміжних сполук та способів одержання за їх допомогою сполук, які є корисними 2 при лікуванні гіперпроліферативних порушень, таких як рак.
Патент Сполучених Штатів 5,747,489 виданий 5 травня 1998р. і який наводиться тут для довідки в повному обсязі, пов'язаний Кк! новими серіями похідних хіназоліну, включаючи
ІЄ, 7-біс(2-метоксиетокси)хіназолін-4-ілІ|-(З-етинілфеніл)амін, які є інгібіторами егоВ родини онкогенних та протоонкогенних протеїнтирозинкіназ, таких як рецептор фактору епідермального росту (РФЕР) і таким чином є 70 корисними при лікуванні проліферативних порушень, таких як рак, у людей. Попередня патентна заявка США, що називається "Ангідрат та моногідрат мезилату
М-(З-етинилфеніламіно)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну, подана 29 квітня 1998р., від імені винахідників Т. Моррів, Ю. Запіайаповз, Ю.О.М. АПеп, К.М. 5папКег та УМУ. Каддоп, номер справи патентного повіреного РС10074; що наводиться тут як посилання у повному обсязі і стосується ангідрату та моногідрату 12 мезилату М-(З-етинилфеніламіно)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну, що мають такі ж протиракові властивості, як і відповідна гідрохлоридна сіль, яка згадувалась вище. Даний винахід стосується проміжних сполук та способів одержання за їх допомогою протиракових сполук, які згадуються в патенті США і в попередній патентній заявці.
Даний винахід стосується способу одержання сполук формули ану со го сч й й й о та фармацевтично прийнятних солей і сольватів згаданих сполук, де кожний К' та КЕ? незалежно вибирають з
С.4-Сі1о алкілу та С.і-Сіуо алкокси, де вищезгадані алкіл та алкокси, необов'язково, заміщені до 2 замісників, які незалежно вибирають з гідрокси та Сі-Сев алкокси; іт)
В" є Н, С.-С4о алкілом або -««СНо)д(Се-Соарил), де 4 ціле число від 0 до 4; ю котрий включає обробку сполуки формули 2, ее Фо , ве ї я де й й а « в якій В5, В та Б? - є такими, як було визначено вище, і З є блокувальною групою, що вибирають з -о с 70 с(ОНІАзв та -вів звик»;
ВЗ, ВЕ та КЕ? кожний є, незалежно, С.4-Св алкілом; ;з» або (а) гідроксидом лужного металу або лужноземельного металу в розчиннику, що містить гідрокси-заміщений С.4-С5о алкіл, коли б є -С(ОН)ВЗВ", або (б) фторидом тетра(С.--Свалкіл)амонію в апротонному розчиннику, коли С є -ЗІВВ"ВУ, со В переважному втіленні, де С є -С(ОН)ВЗЕ?, вищезгаданим розчинником є вторинний спирт, такий як о бутан-2-ол або ізопропанол, а вищезгаданий гідроксид лужного металу або лужноземельного металу вибирають з гідроксиду натрію, гідроксиду літію, гідроксиду цезію, гідроксиду кальцію, гідроксиду магнію та гідроксиду іс), калію, найбільша перевага віддається гідроксиду натрію. ся 70 В іншому переважному втіленні, коли С є -5ІВЗВ"В?, вищезгаданою сполукою фториду тетра(С1-Св алкіл)амонію є фторид тетра-(н-бутил)іамонію, і апротонний розчинник вибирають з тетрагідрофурану (ТГФ), сл діетилового етеру, диметоксиетану (ДМЕ), толуолу, дихлорометану, хлороформу, та суміші двох або більше з вищезгаданих розчинників, найбільша перевага віддається ТГФ.
Даний винахід також стосується одержання сполуки формули 2, як це описувалось вище, яке включає обробки сполуки формули З
ГФ) Я
Ше ва
ЕсЯ в якій В та В? є такими, як було визначено вище, сполукою формули 4, б5
"ШИ ше зв в якій С та В З є такими, як вони були визначені для сполуки формули 2.
В переважному втіленні вищезгаданого способу, сполуку формули З обробляють сполукою формули 4 в органічному розчиннику, такому як диметилформамід (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), ТГФ, ацетонітрил 70 (Мескм), або в суміші двох або більше вищезгаданих розчинників, найбільша перевага віддається ацетонітрилу.
Даний винахід також стосується одержання сполуки формули 3, як це описувалось вище, який включає обробку сполуки формули 5
Н в! т жд
В ті 5 тіонілхлоридом в безводному дихлорометані.
В переважному втіленні кожної з вищезгаданих реакцій, В! та В? обидва є 2-метоксиетокси, а К "З є Н.
Даний винахід також стосується одержання сполук формул б і 7 ву «Ко
АК | щ й во н о; н
М тем
А ' й о д'о М в'о М 6 7 та їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів, в яких В "У є таким, як було визначено вище, КЗ є С.4-С10 юю алкілом або «СНо)тО(СНо)СН»; ю
В є С.-С.о алкілом або -(С4-Св алкіл)/Св-С:о арил), де вищезгадані К" групи, необов'язково, заміщені від 1 б» до З замісників, що незалежно вибирають з галогену, нітро, трифторметилу, трифторметокси, (С4-Свалкіл)усульфонілу, Сі-Свалкілу, С--Свалкокси, Се-С«рарилокси та Се-Сірарилсульфонілу; і «в) кожна т незалежно є цілим числом від 1 до 6, і п цілим числом від 0 до 3; г) яке включає обробку сполуки формули 8, я. Те Берт . "» в в якій С! є - ОНАЗ, і "5, 5, З та 7 є такими, як було визначено вище, з первинним або вторинним спиртом формули К"-ОН, де КЕ" є таким, як було визначено вище, в присутності гідроксиду лужного металу або со лужноземельного металу, такого як гідроксид натрію, гідроксид літію, гідроксид цезію, гідроксид кальцію, о гідроксид магнію або гідроксид калію, більш переважним є гідроксид натрію.
В переважному втіленні вищезгаданої реакції, КЕ? є 2-метоксиетокси і вищезгаданий спирт формули Б/-ОН. є ї-о переважно вторинним спиртом. 4! 20 Даний винахід також стосується способу одержання сполук формули 9,
Ге з " ДУ в во тм в 8
ГФ) вВ'о М іме) 9 та їх фармацевтично прийнятних солей і сольватів, в яких ВК "У, Б? та В" є такими, як визначено вище; 60 28, во та В'О кожний незалежно вибирають з Н, С.4-С4о алкілу, галогену, ціано, нітро, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, азидо, «ОК, -«С(О)В, -С(ФООК І, «МА ?С(Ф00ОвВ 7, -ОоС(ОВ", -МА 75028, -502Мв' в, «МА 7с(ОВ", «СОМ В Я, «мА 2,-5(0)(СНо)д(Св-Счо арил), -5(0)(С4-Св алкіл), де ) є цілим числом від 0 до 2, -(СНо)д(Св-Сіо арил), -ФО(СНо)д(Св-Сто арил), -НА'Я(СНо)д(Сь-Сіоарил), та 65 «СН.)д(4-10-членний гетероцикл), де 4 є цілим числом від 0 до 4; вищезгадана алкільна група містить, хоча і необов'язково, 1 або 2 гетерозамісники, вибрані з 0, -(0) р, де | є цілим числом від 0 до 2, та -Щ2-, за умови що два атоми СО, два атоми 5, або атом О та 5 не приєднані безпосередньо один до одного; вищезгадані арильні та гетероциклічні групи конденсовані з, хоча і необов'язково, з С 6-С4о арильною групою, Св-Св насиченою циклічною групою або з 4-10--ленним гетероциклом; а вищезгадані алкіл, арил та гетероциклічні групи, необов'язково, заміщені від 71 до 5 замісників, які незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -МЕ 250287, -8ВО2МАВ В", -с(О", -оОС(ОВ, -МАЕЛ2с(0)оВЯ, -Мв'?сС(ОВ", -с(оОМе "В"? -Мв' В, -ОВ", с.-С3о алкілу, -(СНо)д(Се-Сто арил), та «(СН,)((4-10-членний гетероцикл), де 4 є цілим числом від 0 до 4; кожний В" незалежно вибирають з Н, С4-С3о алкілу, ХСНг)д(Ов-Оо арил), та ЧОНо)(ало- членний гетероцикл), де д є цілим числом від 0 до 4; вищезгадана алкільна група містить, хоча і необов'язково, 1 або 2 гетерозамісники, вибрані з 0, -5(0))-, де | є цілим числом від 0 до 2, та -Щ2-, за умови що два атоми О, два атоми 5, або атом О та З не приєднані безпосередньо один до одного; вищезгадані арильні та гетероциклічні групи, необов'язково, конденсовані з С 6-Сетоарильною групою, Св5-Св насиченою циклічною групою або з 75 4-10--ленним гетероциклом; а вищезгадані В" замісники, окрім Н, необов'язково, заміщені від 7 до 5 замісників, які незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -С(0О)К72, -С(0ОВ"?, -осС(ФВ?, -Мв'сС(ОвВЗ, -сС(0О0МАВ'З, -В'?вЗ, тідрокси, Сі-Свалкілу,
С.-Салкокси; кожний з В? і 2 З є, незалежно, Н або С.-Св алкілом; 20 і 2" вибирають з замісників, що згадуються у визначенні ЕК", окрім випадку коли К 7" не є Н; який включає обробку сполуки формули 10, 8 во ще, к в'о й 10 ІС о) в якій К 75, 9, 8, КО та КО є такими як було визначено вище; первинним або вторинним спиртом формули К?7.ОН де В є таким, як було визначено вище, перевага віддається первинному спирту, в присутності що гідроксиду лужного металу або лужноземельного металу, такого як гідроксид натрію, гідроксид літію, гідроксид Ге») цезію, гідроксид кальцію, гідроксид магнію та гідроксид калію.
Вищезгадані сполуки формул 1, 6, 7 та 9 є корисними при лікуванні гіперпроліферативних порушень, таких як о рак, у ссавців. ее
Даний винахід також стосується проміжної сполуки 2, як це описувалось вище по відношенню до одержання сполуки формули 1.
Термін "галоген", так як він вживається тут і якщо не вказується інше, включає фтор, хлор, бром або йод. «
Переважними галогенами є фтор, хлор та бром.
Термін "алкіл", так як він вживається тут і якщо не вказується інше, включає насичені моновалентні - с вуглеводневі радикали, що мають нерозгалужену, розгалужену або циклічну будову, або їх комбінацію. ц Зрозуміло, для того щоб вищезгадана алкільна група мала циклічну будову, потрібно, щоб вона мала принаймні "» три атоми вуглецю.
Термін "арил" так як він вживається тут і якщо не трактується по іншому, включає органічний радикал, що одержується з ароматичного вуглеводню шляхом вилучення одного водню, такого як феніл або нафтил. (оо) Термін "4-10--ленний гетероцикл", так як він вживається тут і якщо не трактується по іншому, включає ароматичні та не ароматичні гетероциклічні групи, що містять один або більше гетероатомів, кожний з котрих о вибирається з О, 5 та М, де кожна гетероциклічна група має від 4 до 10 атомів в своїй кільцевій системі. (Се) Неароматичні циклічні групи включають групи, що мають тільки 4 атоми в своїх кільцевих системах, проте ароматичні гетероциклічні групи повинні мати принаймні 5 атомів в своїх кільцевих системах. Гетероциклічні і-й групи включають бензо-конденсовані кільцеві системи та кільцеві системи, що заміщені одним або більшою сл кількістю оксо замісників. Прикладом 4-членного гетероциклу є азетидиніл (що походить від азетидину).
Прикладом 5-членного гетероциклу є тіазоліл, а прикладом 10--ленного гетероциклу є хінолініл. Прикладами неароматичних гетероциклічних груп є піролідил, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидино, морфоліно, тіоморфоліно, тіоксаніл, піперазиніл, азетидиніл, оксетаніл, тієтанил, гомопіперидиніл, оксепаніл, тієпаніл, оксазепиніл, діазепиніл, тіазепиніл,
Ф, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, 2-піролініл, З-піролініл, індолініл, 2Н-піраніл, 4Н-піраніл, діоксаніл, ко піразолініл, дитіаніл, дитіоланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, З-азабіцикло!|З,1,0)гексаніл, З-азабіцикло|4,1,0)гептаніл, ЗН-ідоліл та 60 Хінолізиніл. Прикладами ароматичних гетероциклічних груп є піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, триазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, |ізотіазоліл, пірроліл, хіинолінил, ізохінолініл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, циннолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, триазиніл, ізоіндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадиазоліл, тіадиазоліл, фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл, та 65 фуропіридиніл.
Фраза "фармацевтично прийнятна сіль" так, як він вживається тут і, якщо не трактується по іншому, включає солі кислот або основних груп, що можуть бути присутні в сполуках даного винаходу. Сполуки, що готуються згідно з даним винаходом і які мають основну природу, можуть утворювати велику кількість солей з різноманітними неорганічними і органічними кислотами. Кислоти, які можуть бути використані для приготування фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей для таких основних сполук, є ті що утворюють нетоксичні кислотні солі, тобто солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, нітрат, сульфат, бісульфат, фосфат, кислотний фосфат, ізонікотинат, ацетат, лактат, саліцилат, цитрат, кислий цитрат, тартрат, пантотенат, бітартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, глюкуронат, форміат, бензоат, глютамат, метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, 7/0 п-толуолсульфонат та памоат, тобто 1,1"-метилен-біс-(2-гідрокси-З-нафтоат). Сполуки, що готуються згідно з даним винаходом і які включають основну частку, таку як аміногрупа, можуть утворювати фармацевтично прийнятні солі з різними амінокислотами, на додачу до вище наведених кислот.
Сполуки, що одержуються у відповідності з даним винаходом і які мають кислотну природу можуть утворювати основні солі з різноманітними фармацевтично прийнятними катіонами. Прикладами таких солей /5 Можуть бути солі лужних металів або лужноземельних металів і особливо солі кальцію, магнію, натрію та калію, що входять до сполук даного винаходу.
Сполуки, що одержуються у відповідності з даним винаходом мають асиметричні центри і тому існують в різних енантіомерних та діастереомерних формах. Даний винахід пов'язаний з усіма оптичними ізомерами та стереоїзомерами сполук, що одержані у відповідності з даним винаходом. Сполуки формули 1 можуть також 20 існувати як таутомери. Даний винахід пов'язаний з використанням всіх таких таутомерів та їх сумішей.
Даний винахід також включає мічені ізотопами сполуки, виготовлені у відповідності з даним винаходом та їх фармацевтично прийнятні солі, які співпадають з описаними у Формулі 1, коли б не той факт, що один або більше атомів заміщаються атомом з атомною масою або масовим номером, що відрізняється від атомної маси або масового номеру, що зазвичай зустрічаються у природі. Прикладами ізотопів, які можна ввести в сполуки, с 25 Можуть бути ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі як 2Н, ЗН, С, С, 75М, 180, 7180, 355, 18, та З6С|, Сполуки одержані у відповідності з даним винаходом, їх о похідні та фармацевтично прийнятні солі вищезгаданих сполук або похідних, що містять згадані ізотопи та/або інші ізотопи інших атомів, теж входять в рамки даного винаходу. Деякі мічені ізотопами сполуки, наприклад ті, в які введені радіоактивні ізотопи, такі як ЗН та "С, є ефективними при дослідженні розповсюдження в тканинах ів) 30 лікарських препаратів та/або субстратів. Ізотопам тритію або ЗН та вуглецю-14 або "С віддають особливу ю перевагу, оскільки їх легше одержувати та детектувати. Далі, заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій тобто "Н, може надати певні терапевтичні переваги, які випливають з більшої метаболічної іа стабільності, наприклад підвищений іп мімо період напіввиведення, або зменшена потреба в ліках, і тому, при ав деяких обставинах воно матиме більший ефект. Мічені ізотопами сполуки з формулою 1 даного винаходу та їх 35 похідні можна одержати застосовуючи способи, описані в Схемах та/або в Прикладах та Способах приготування, со наведених нижче, шляхом заміщення не міченого ізотопом реагенту готовим ізотопоміченим реагентом.
Схема ї « оо й 7 що в: 2 5 и? и 1
І
(ее) а я що ве М 3 Н 4 й: в о з
Ф
ФО Ко р) дк сл во з в
У я 2 2 55 І;
ГФ) | А ка В Б н 60 1 б5
Сувиае во
В
70
МК с С Й моб відне в ї ва,
Шо, о же ЖИМ ів)
Її ю «ДК Ф
Зо ву пф со шо В.
Способи даного винаходу можна описати застосовуючи наведені вище Схеми 1-3. Описані нижче реакції проводяться при атмосферному тиску і кімнатній температурі (20-252С) або при інших специфічних умовах. Далі, « без додаткових пояснень, ВК !-В 9, В 75 с та с! є такими як вони описані вище.
В Схемі 1, сполуки формули 1 можна одержати шляхом обробки вихідної сполуки формули 5, яку одержують о) с добре відомими фахівцям способами, тіонілхлоридом в безводному дихлорметані при температурі кипіння (біля "» 38-422С7 при атмосферному тиску) до одержанням сполуки формули 3. Сполуку формули 2 можна одержати " обробкою сполуки формули З сполукою формули 4 в органічному розчиннику, такому як ДМФ, ДМСО, ТГФ,
МесмМм, або в суміші двох чи більше розчинників, перевага віддається МесСМ, при температурі від 509 до кипіння, краще при температурі кипіння. Вищезгадані акроніми є такими як вони визначені в короткому описі со винаходу, зазначеному вище. Сполуку формули 1 можна одержати шляхом обробки сполуки формули 2 ав! гідроксидом лужного металу або лужноземельного металу в розчиннику, який містить С 4-Сіо алкіл, що с заміщується принаймні однією гідроксигрупою де С є -С(ОН)В ЗЕ", або фторидом тетра(С.--Свалкіл)уамонію в во Зпротонному розчиннику, де З є -ВІВЗВ"В?, Де б є -Ч(ОЮВЕЗЕ", краще щоб розчинником був вторинний спирт, о такий як бутан-2-ол або ізопропанол, вищезгаданий гідроксид лужного металу або лужноземельного металу сл може бути вибраний з поміж гідроксиду натрію, гідроксиду літію, гідроксиду цезію, гідроксиду кальцію, гідроксиду магнію та гідроксиду калію, найбільша перевага віддається гідроксиду натрію, а реакція бажано, щоб протікала при температурі від 1002С до 1502С. У випадку, коли З є -ЗІВЗВ"Е?, краще щоб сполукою фториду в тетра(С1-Се алкіл)амонію був фторид тетра(н-бутил)амонію, апротонний розчинник може бути вибраний з поміж тетрагідрофурану (ТГФ), діетилового етеру, диметоксиетану (ДМЕ), толуолу, дихлорометану, хлороформу, та (Ф) суміші двох або більше з вищезгаданих розчинників, найбільша перевага віддається ТГФ, а реакція бажано щоб ка протікала при температурі від кімнатної до 702. Протиракові сполуки формули 1 можуть бути перетворені у фармацевтично прийнятні солі, як це описується нижче. во В Схемі 2, протиракові сполуки формул 6 та 7 можна одержати шляхом обробки проміжних сполук формули 8 первинним або вторинним спиртом формули В "-ОН, де В є таким як визначено вище, в присутності гідроксиду лужного металу або лужноземельного металу, такого як гідроксид натрію, гідроксид літію, гідроксид цезію, гідроксид кальцію, гідроксид магнію та гідроксид калію, найбільша перевага віддається гідроксиду натрію, при температурі від 1009 до 1502С. Використання вторинних спиртів формули К /"-ОН буде мінімізувати 65 перетворення в асиметричний аналог формули 7, в той час як застосування первинного спирту формул В "-ОН підвищить відносну концентрацію асиметричного аналогу формули 7. Таким чином, в залежності від того який потрібен аналог, застосовують вторинний або первинний спирт. Сполуки формул 6 та 7 можна розділити різними способами, такими як хроматографія, які добре відомі фахівцям. Сполуки формул б та 7 можуть бути перетворені у фармацевтично прийнятні солі, як це описується нижче.
В Схемі З, сполуки формули 9У можна одержати шляхом обробки сполук формули 10 первинним або вторинним спиртом формули В "-ОН, як це описувалось вище щодо Схеми 2. Оскільки метою реакції Схеми З є одержання асиметричного аналога, то перевага віддається застосуванню первинного спирту формули В "-ОН.
Сполуки формули 9 можуть бути перетворені у фармацевтично прийнятні солі, як це описується нижче.
Деякі сполуки, які одержуються у відповідності з даним винаходом, про що говорилось вище, можуть мати 70 асиметричні атоми вуглецю. Сполуки, що мають ізомери в одному або більше центрах, існуватимуть як діастереомерні суміші, які можуть бути розділені на окремі діастереомери на основі їх фізико-хімічних відмінностей, добре відомими фахівцям способами, таким як хроматографія або фракційна кристалізація. Всі подібні ізомери включаючи суміші діастереомерів, вважаються складовою частиною винаходу.
Сполуки, які розглядались вище і які мають основну природу, можуть утворювати велику кількість солей з 75 різноманітними неорганічними і органічними кислотами. Хоча такі солі мають бути фармацевтично прийнятними для вживання ссавцями, однак на практиці часто буває необхідним спочатку виділити сполуку даного винаходу з реакційної суміші як фармацевтично не прийнятну сіль, а потім перетворити її у вільну основу, обробивши лужним реагентом, а потім перетворити вільну основу у фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль.
Утворені кислотно-адитивні солі основних сполук даного винаходу легко приготувати обробивши основну сполуку еквівалентною кількістю вибраної неорганічної або органічної кислоти в середовищі водного розчинника або в придатному органічному розчиннику, такому, як метанол або етанол. Після обережного випарювання розчинника утворюється тверда сіль. Вищезгадана сіль може бути також осаджена з розчину вільної основи в органічному розчиннику, якщо додати до розчину відповідну неорганічну або органічну кислоту.
Сполуки, які розглядаються вище, і які мають кислотну природу можуть утворювати основні солі з різними с фармакологічно прийнятними катіонами. Прикладами таких солей можуть бути солі лужних та лужноземельних о металів і особливо солі натрію та калію. Такі солі одержують звичайним способом. Хімічні основи, які застосовуються як реагенти для приготування фармацевтично прийнятних основних солей даного винаходу є ті, що утворюють нетоксичні основні солі з кислотними сполуками даного винаходу. Такі нетоксичні основні солі включають похідні від таких фармацевтично прийнятних катіонів як натрій, калій, кальцій та магній. Такі солі ІС о) легко приготувати обробивши відповідні кислотні сполуки водним розчином, що містить алкоксид лужного металу або гідроксид металу, а потім випарити одержаний розчин, бажано при низькому тиску. Альтернативно, їх можна ю одержати змішавши нижчоспиртовий розчин кислотної сполуки з алкоксидом лужного металу або гідроксидом /Ф)3 металу і випарити отриманий розчин. В любому випадку бажано застосовувати стехіометричні кількості реагентів, для того щоб забезпечити завершення реакції та максимальний вихід кінцевого продукту. о
Приклади, наведені нижче конкретизують способи та проміжні сполуки даного винаходу, хоча робота не о обмежується тільки ними.
Приклад 1
Одержання 3-(Ктриметилсиліл)етиніл|нітробензолу «
Суміш 1-бромо-нітробензолу (10,0г, 4945ммоль) з триметилсилилацетиленом (8,4мл, 59,34мМмоль) обробляли триетиламіном (ЗЗмл), після чого утворювалась невелика кількість осаду. Одержану суміш - с обробляли дихлорбіс(трифенілфонсфон)паладієм І (мг, 0,01) та йодидом міді (І) (8,5мг, О,04ммоль) і а нагрівали при температурі 80-859 на масляній бані протягом 4 годин. Одержану яскраво-жовту суміш -» охолоджували до кімнатної температури, і потім вилучали тверду речовину шляхом фільтрації за допомогою триетиламіну (ЗЗмл). Прозорий жовтий розчин концентрували шляхом випарювання і висушування іп масцо при кімнатній температурі півдоби, одержуючи кінцевий продукт (11,11г, 10295) у вигляді темно коричневого масла. бо ГХ/масспектроскопія показала, що кінцева сполука була 10095 чистою т/е 219(МН) 7. о Приклад 2
Одержання 3-Ктриметилсиліл)етиніл|аміну се) Суміш нітросполуки 3-Ктриметилсиліл)етиніл|нітробензолу одержаної вищеописаним способом (0,86г, г 20 3,92ммоль) в 2-пропанолі (ЗОмл), дегазували воднем і обробляли 595 платиною на оксиді алюмінію (26Змг).
Суміш збовтували у атмосфері водню (ЗОпсі) в шейкері Парра протягом 22 годин. Реакційну суміш фільтрували сл через тонкий шар Сеїйе"М, концентрували шляхом випарювання, після чого утворювалось масло, яке висушували іп масцо півдоби і утворювався кінцевий продукт (692мг, 9395) у вигляді коричневого масла. би (ЗООМГц; СОСІв) 0,24 (9Н, с), 3,56 (2Н, шс), 6,62 (1Н, ддд, 9У-1,0,,2,3 85 8,0), 6,78 (1Н, т, 9-22), 6,87 29 (1Н, дт, 9-7,7 8 1,2), 7,07 (1Н, т, 9У-7,8); бо (75,5МГц; СОСІв) 93,4, 105,4, 115,6, 118,2, 122,4, 123,8, 129,2,
ГФ) 146,2; т/е 190 (МАН)
Приклад З о Одержання моногідрохлориду 6,7-біс(2-метоксиетокси)-М-ІЗ-Ктриметилсиліл)етиніл|феніл|-4-хіназолінаміну 4-хлор-6,7-біс(2-метоксиетокси)хіназолін (942мг, З3,01ммоль) обробляли розчином аніліну (645мг, 3,41ммоль) 60 в 2-пропанолі (14мл) і суміш нагрівали при температурі кипіння протягом 2,5 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і перемішували 1 годину. Тверду речовина вилучали шляхом фільтрації, промивали 2-пропаналом (5мл) і висушували іп масцо півдоби, одержуючи кінцевий продукт (1,33г, 88905) у вигляді білої твердої речовини. би (400МГц; СОС) 0,21 (9Н, с), 3,98 (ЗН, с), 3,41 (ЗН, с), 3,72 (2Н, м), 3,77 (2Н, м), 4,10 (2Н, с), б5 7,20 (1Н, т, 97,8), 7,23-7,28 (2Н, м), 7,75 (1Н, д, 9У-7,8), 7,88 (1Н, с), 8,20 (1Н, с), 8,42 (1Н, с); т/е 466(МЖН)"
Приклад 4
Одержання моногідрохлориду М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну
Порошок силільної сполуки моногідрохлорид 6,7-біс(2-метоксиетокси)-М-ІЗ-Ктриметилсиліл)етиніл|феніл|-4-хіназолінаміну, одержаний вище (1,22г, 2,4Зммоль) в тетрагідрофурані (б,їмл) обробляли 1М розчином фториду тетра-н-бутиламонію в тетрагідрофурані (2,б6мл, 2,55ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. До розчину добавляли 2-пропанол (12,2мл) і концентрували випарюванням. Масло в 2-пропанолі (20мл) обробляли концентрованою соляною кислотою (0,2мл), після чого з'являвся осад. Суміш перемішували при кімнатній 7/0 температурі протягом 1 години. Тверду речовина вилучали шляхом фільтрації, промивали 2-пропанолом (2мл) і висушували іп масо одержуючи кінцевий продукт (747мг, 7290) у вигляді білої твердої речовини (точка плавлення 226-22920). би (ЗО0МГц; а6-дмМСсО) 3,36 (6Н, с), 3,77-3,80 (4Н, м), 4,30 (1Н, с), 7,39 (ІН, с), 7,41 (ІН, д, 9У-7,8), 7,50 (1Н, т, 97,9), 7,79 (1Н, д, 9-81), 7,88 (1Н, с), 8,40 (1Н, с), 8,86 (1Н, с), 11,48 (ІН, шс); 55 100МГц; а6-ДМСО) 75 58,4, 58,5, 68,7, 692, 69,7, 67,0, 81,3, 83,0, 100,3, 1052, 107,2, 121,95 1254, 127,6, 128,9, 1292, 135,2, 137,7, 148,3, 149,2, 155,4, 158,0; т/е 394 (МАН)
Приклад 5
Одержання моногідрохлориду 4-І(3-(б,7-біс(2-метоксиетокси)|-4-хіназолініліаміно|феніл|-2-метил-3-бутин-2-олу 4-хлор-6,7-біс(2-метоксиетокси)хіназолін (15г, 48ммоль), 4-(3З-амінофеніл)-2-метил-З-бутин-2-ол (9,2г, 52,8ммоль) та ацетонітрил (225мл) нагрівали при температурі кипіння протягом 5 годин. Суміш охолоджували до 5-109С7 та перемішували 1 годину. Тверду речовину вилучали шляхом фільтрації, промивали ацетонітрилом (15мл) і півдоби висушували іп масцо одержуючи кінцевий продукт (23,4г, 10090) у вигляді білої твердої речовини. би (ЗО0МГц; абС-ОдМсСО) 1,44 (6Н, с), 3,31-3,32 (6Н, м), 3,69-3,75 (4Н, м), 4,24-4,30 (2Н, м), 4,35-4,37 (2Н, м), 7,25 (1Н, м), 7,39 (2Н, м), 7,72-7,74 (2Н, м), 8,47 (1Н, с), 8,79 (1Н, с), 11,64 (1Н, с); т/"е 452 (МАН)" с
Приклад 6 о
Одержання 4-І3-((6,7-біс(2-метоксиетокси)|-4-хіназолініліаміно)феніл|-2-метил-3-бутин-2-олу
Моногідрохлорид 4-І3-((6,7-біс(2-метоксиетокси)|-4-хіназолініліаміно|феніл|-2-метил-3-бутин-2-олу, одержаний вищезгаданим способом (19,0г, 39,7ммоль), воду (Фбмл) та етилацетат (З38Омл) перемішували при кімнатній температурі до утворення суміші. рН суміші доводився до рН 10-12 за допомогою 5095 водного розчину М гідроксиду натрію, для того щоб утворилось два прозорі шари. Органічний шар відділяли від водного і ю концентрували у вакуумі до обсягу 7 19Омл. Після грануляції на льодяній ванні утворювалися кристали необхідного продукту, потім їх промивали і висушували до одержання продукту. (15,13г, 86905) (о) би (400МГц; СОС) 1,56 (6Н, с), 3,35 (ЗН, с), 3,37 (ЗН, с), 3,7-3,71 (4Н, м), 4,13-4,19 (4Н, м), 7,0 о (1Н, м), 7,13-7,17 (2Н, м), 7,3 (1Н, м), 7,6 (2Н, м), 8,55 (1Н, с); т/е 452 (М-Н)"
Зо Приклад 7 со
Одержання моногідрохлориду М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну
Моногідрохлорид 4-І3-((6,7-біс(2-метоксиетокси)|-4-хіназолініліаміно|феніл|-2-метіл-3-бутин-2-олу, одержаний вищезгаданим способом (32,34г, 66,3ммоль), воду (З0Омл) та бутан-1-ол (ббОмл) перемішували при « кімнатній температурі для утворення суміші. рН суміші доводили до рН 10-12 за допомогою 5095 водного розчину гідроксиду натрію, одержуючи два прозорих шари. Органічний шар відділяли від водного і концентрували при о) с атмосферному тиску, так що вода азеотропно вилучалася з розчину бутан-1-олу. Кінцевий об'єм розчину "» бутан-1-олу становив - З0Омл. До азеотропно висушеного розчину бутан-1-олу додавали твердий безводний " гідроксид натрію (0,13г З,Зммоль) і одержану суміш нагрівали при температурі кипіння при 115-120 протягом 24 годин.
Бутан-1-ол (150мл) вилучали шляхом дистиляції, а концентровану реакційну суміш охолоджували до бо 15-2520. До охолодженого концентрату додали концентровану соляну кислоту (6б,1мл) і бутан-1-ол (бОмл), потім («в суміш півдоби гранулювали при 20-252С до закріплення кристалізації. Кристали продукту відділяли фільтрацією со і висушували у вакуумі при температурі 45-50 для видалення бутан-1-олу. Вихід кінцевого продукту (21,0Ог, 73,790). Чистота по ВЕРХ (Високоефективна Рідинна Хроматографія) 96,590. 1 Приклад 8 сп Одержання солі метансульфонової кислоти М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-хіназолінаміну
Моногідрохлорид 4-І3-((6,7-біс(2-метоксиетокси)|-4-хіназолініліаміно|феніл|-2-метил-3-бутин-2-олу, одержаний вищезгаданим способом (32,34г, 66,3ммоль), воду (З0Омл) та бутан-1-ол (ббОмл) перемішували при 5 кімнатній температурі до утворення суміші. рН суміші доводили до рН 10-12 за допомогою 5095 водного розчину гідроксиду натрію, одержуючи два прозорих шари. Органічний шар відділяли від водного і концентрували при (Ф) атмосферному тиску, так що вода азеотропно вилучалася з розчину бутан-1-олу. Кінцевий об'єм розчину
Ге бутан-1-олу становив - З0Омл. До азеотропно висушеного розчину бутан-1-олу додавали твердий безводний гідроксид натрію (0,13г, З,Зммоль) і одержану суміш нагрівали при 115-120 протягом 24 годин. Реакційну во суміш охолоджували до 15-252С, додавали метансульфонову кислоту (4,бмл) і суміш півдоби кристалізували.
Кристали продукту відділяли фільтрацією, промивали бутан-1-олом (25мл) і висушували в вакуумі при 45-502С до видалення бутан-1-олу. Вихід (29,16г, 9095). Чистота по ВЕРХ 96,795
Приклад 9
Одержання моногідрохлориду М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну 65 Моногідрохлорид 4-І3-((6,7-біс(2-метоксиетокси)|-4-хіназолініліаміно|феніл|-2-метил-3-бутин-2-олу, одержаний вищезгаданим способом (20,0г, 44,3ммоль), безводний твердий гідроксид натрію (0,09г, 2,2ммоль) та бутан-2-ол (400мл) перемішували і нагрівали при 100-1022С протягом 36 годин. Реакційну суміш охолоджували до 15-252С і до неї додавали концентровану соляну кислоту (4,1мл). Одержана суміш півдоби гранулювали при 20-252С для закріплення кристалізації. Кристали продукту відділяли шляхом фільтрації, промивали бутан-2-олом (25мл) і висушували у вакуумі при 45-50 до видалення бутан-2-олу. Вихід продукту (17,7г, 9390) Чистота за
ВЕРХ 99,196
Приклад 10
Одержання моногідрохлорид М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну 4-І3-Ц(б,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолініліаміно|феніл|-2-метил-3-бутин-2-ол, одержаний вищезгаданим 70 способом (20,0г, 44,3ммоль), безводний твердий гідроксид натрію (260мг, б,5ммоль) та пропан-2-ол (200мл) перемішували і нагрівали в автоклаві при 135-140 протягом 23 годин. Реакційну суміш охолоджували до 600-652 і до неї додавали концентровану соляну кислоту (4,8мл). Одержану суміш півдоби гранулювали при 20-252С для закріплення кристалізації. Суміш обробляли водою (10 мл), перемішували при 58-602С протягом 21 години, охолоджували до 155-209 гранулювали 2 години. Кристали продукту відділялись фільтрацією, 12 промивали пропан-2-олом (2х30мл) і висушували у вакуумі при 45-509С до видалення пропан-2-олу. Вихід (17,6г, 9296).
Приклад 11
Одержання моногідрохлориду М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну 4-І3-Ц(б,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолініліаміно|феніл|-2-метил-3-бутин-2-ол, одержаний вищезгаданим способом (5,0г, 11ммоль),безводний твердий гідроксид натрію (44мг, 11ммоль) та 2-метоксиетанол (50мл) перемішували і нагрівали при температурі кипіння протягом 47 годин. Реакційну суміш охолоджували до 20-259С і до неї додавали концентровану соляну кислоту (1,1мл). Одержану суміш гранулювали 1 годину при 20-2596 для стабілізації кристалізації. Кристали продукту відділяли фільтрацією, промивали 2-метоксиетанолом (1Омл) і сч ре висушували у вакуумі при 45-502С; до видалення 2-метоксиетанолу. Вихід продукту (3,7Зг, 78905).
Приклад 12 о
Одержання солі метасульфонової кислоти М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну 4-І3-Ц(б,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолініліаміно|феніл|-2-метил-3-бутин-2-ол, одержаний вищезгаданим способом (20,0г, 44,3ммоль), безводний твердий гідроксид натрію (0,09г, 2,2ммоль) та бутан-2-ол (400Омл) ю зо перемішували і нагрівали при температурі кипіння 100-1022С протягом 36 годин. Реакційну суміш охолоджували до 15-259С0 і до неї додавали метаносульфонову кислоту (5,1г, 53,2ммоль). Одержану суміш півдоби іт) гранулювали при 20-252С для стабілізації кристалізації. Кристали продукту відділяли фільтрацією, промивали Ге»! бутан-2-олом (25мл) і висушували у вакуумі при 45-50 до видалення бутан-2-ол у. Вихід продукту (19,45г, 9090) Чистота за ВЕРХ 98,595. о
Приклад 13 Ге
Одержання М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну 4-хлор-6,7-біс(2-метоксиетокси)хіназолінамін (50г, 16бОммоль), З-етиланілін (21,34г, 17бммоль) та пропан-2-ол (500мл) нагрівали при 78-822С протягом 16 годин. Суміш охолоджували до 5-10 перемішували 1 « годину. Тверду речовину відокремлювали фільтрацією і змішували з водою (200мл) та етилацетатом (500мл).
Суміш доводили до рН 10-12 за допомогою 5095 водного гідроксиду натрію для утворення прозорих шарів. - с Органічний шар відділяли і промивали водою (200мл), сольовим розчином (200мл) і висушували над безводним и сульфатом магнію, фільтрували і концентрували до утворення масла. Маслу давали загуснути і висушували у є» вакуумі при 20-252С одержуючи кінцевий продукт (57,2г, 9090) у вигляді білої твердої речовини, Тл, 72-749С; би (ЗООМГц; СОС) 1,16 (ЗН, т, 9У-7,6), 2,58 (2Н, к, 9У-7,6), 3,32 (ЗН, с), 3,34 (ЗН, с), 2,01-2,47 (2Н, м), 2,08-2,54 (2Н, м), 4,07-4,12 (4Н, м), 6,91 (ІН, д, 9У-7,6), 7,11 (ІН, с), 7,21 (ІН, т, 9У-7,8), 7,35 (1Н, бо с), 7,42 (1Н, с), 7,48 (1Н, д, У-8,0), 8,13 (1Н, ше), 8,58 (1Н, с), б; (75,5МГц; СОСІз) 15,4, 28,8, 29,1, 68,2, 68,9, о 70,4, 70,8, 103,0, 108,3, 109,3, 119,7, 121,7, 123,9, 128,8, 138,6, 145,1, 147,0, 148,6, 153,6, 154,4, 156,9; Мах (КВг) см"! 3136 (С), 1624 (С), 1575 (С), 1535 (С), 1487 (С); т/2 398 (МАН) (Знайдено: С, 65,64; Н, 6,96; М,10,32. ї-о Сон; МзО, 0,25 НоО потрібно С, 65,73; Н, 6,90; М, 10,4596). 1 50 Приклад 14 сп Одержання М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-7-бензилокси-4-хіназолінаміну
М-(З-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінамін, одержаний вищезгаданим способом (4,Ог, 10ммоль),безводний твердий гідроксид натрію (104мг, 2,бммоль) та бензиловий спирт (20мл) нагрівали при 150-1522С; протягом 23 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і очищали колоночною хроматографією на силікагелі, застосовуючи градієнтну систему етилацетат/гексан як елюентом, одержуючи білу (Ф) тверду речовину, яку висушували у вакуумі при 45-50 С іодержували кінцевий продукт (2,52г, 589605),
ГІ Трл. 156-15796. би (ЗОО0МГц; СОСІв) 1,17 (ЗН, т, 9У-7,6), 2,58 (2Н, к, 9У-7,6), 3,33 (ЗН, с), 3,65-3,68 (2Н, м), 4,07-4,11 во (ФН, м), 5,11 (2Н, с), 6,93 (ІН, д, 9У-7,7), 7,18-7,29 (5Н, м), 7,35-7,42 (4Н, м), 7,50 (ІН, д, уУ-8,0), 8,20 (ІН, шс), 8,61 (ІН, с); 65 (75,5МГц; СОСІз) 14,2, 154, 28,8, 59,2, 69,2, 70,0, 70,8, 103,2, 1091, 119,7, 121,7, 124,0, 127,3, 128,1, 128,8, 135,8, 138,6, 145,1, 147,0, 148,9, 153,7, 154,2, 156,9; мах (КВг) см"! 1625, 1611, 1576; т/2 430 (МАН) (Знайдено: С, 71,42; Н, 6,34; М,9,48. СобНо7МаО»з потрібно С, 72,70; Н, 6,34; М, 9,78960).
Приклад 15 65 Одержання М-(З-етинілфеніл)-6-(2-метоксиетокси)-7-бутилокси-4-хіназолінаміну
М-(3-Етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінамін, одержаний вищезгаданим способом (4,Ог,
10ммоль), безводний твердий гідроксид натрію (94мг, 2,3бммоль) та бутан-1-ол (2О0мл) нагрівали при температурі кипіння 12 днів. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і очищали колоночною хроматографією на силікагелі застосовуючи градієнтну систему етилацетат/гексан як елюент, одержуючи білу тверду речовину, яку висушували у вакуумі при 45-502С і одержували кінцевий продукт (2,57г, 6595), Тпл. 90-9296. би (З0ОМГц; СОС) 0,93 (ЗН, т, 9-74), 1,19 (ЗН, т, 9У-7,6), 1,45 (2Н, секстет, 9У-7,5), 1,79 (2Н, пентет, 35-6,9), 3,39 (ЗН, с), 3,70-3,74 (2Н, м), 4,00 (2Н, т, 9У-6,6), 4,12-4,15 (2Н, м), 6,94 (1Н, д, 9-7,8), 7,34 (ТН, с), 7,44 (1Н, с), 7,51 (1Н, д, У-8,0), 7,95 (1Н, ше), 8,60 (1Н, с); 55 (75,5МГц; СОСІв) 13,8, 154, 19,2, 28,8, 30,8, 59,3, 68,7, 69,3, 70,9, 103,2, 108,9, 119,6, 121,6, 124,0, 128,9, 138,6, 145,2, 147,2, 148,8, 153,6, 154,9, 70. 156,8; мах (КВг) смі! 1618, 1576, 1519; т/2 З96(МН)"; (Знайдено: С, 70,90; Н, 7,56; М, 10,66. СозНооМ5Оз потрібно С, 69,85; Н, 7,39; М, 10,63965).
Приклад 16
Одержання М-(4-метоксифеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну 4-хлор-6,7-біс(2-метоксиетокси)хіназолін (25г, 79,9ммоль), 4-анізідин (9,8г, 79,9ммоль) та пропан-2-ол (250мл) нагрівали при 78-82 протягом 16 годин. Суміш охолоджували до 5-1092С і перемішували 1 годину.
Тверду речовина відокремлювали фільтрацією і промивали пропан-2-олом (25мл). Відокремлену тверду речовину перекристалізовували з суміші етанола/вода, півдоби висушували у вакуумній пічці при 40-4596.
Перекристалізовану тверду речовину змішували з водою (10Омл) та етилацетатом (250мл). Суміш доводилась до рН 10-12 за допомогою 5095 водного гщроксиду натрію для того, щоб утворилися прозорі шари. Органічний шар відділяли і промивали водою (100мл), сольовим розчином (200мл) і висушували над безводним сульфатом магнію, фільтрували та концентрували, після чого утворювалась біла тверда речовина, яку висушували у вакуумі при 45-502С і одержували кінцевий продукт 20,86г, 6596, Тлл, 186-18726. би (ЗООМГц; СОС) 3,31 (ЗН, с), 3,35 (ЗН, с), 3,62-3,65 (2Н, м), 3,70-3,72 (2Н, м), 3,74 (ЗН, с), 4,04-4,11 (4Н, м), 6,83 (2Н, д, 9У-9,0), 7,09 (1ТН, с), 7,33 (1ІН, с), 7,46 (2Н, д, 959,0), 8,12 (ІН, шо), 1Н, с); 62 с 29 (75,55МГц; СОС) 554, 59,2, 68,2, 69,0, 70,4, 70,8, 103,1, 108,3, 109,1, 114,2, 124,7, 131,4, 146,8, 148,66, (У 153,7, 154,3, 156,7, 157,3 ; мтах (КВ) см"! 1619,1590, 1582, 1511; т/2 400 (МАН)"; (Знайдено: С, 63,30; Н, 6,37;
М,10,47. С24НоБМзО5 потрібно С, 63,42; Н, 6,31; М, 10,5290).
Приклад 17 ю 30 Одержання М-(4-метоксифент)-6-(2-метоксиетокси)-7-бензилокси-4-хіназолінаміну
М-(4-метоксифеніл)-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінамін, одержаний вищезгаданим способом (2,0г, ЩО 4,бммоль), безводний твердий гідроксид натрію (104мг, 2,бммоль) та бензиловий спирт (2Омл) нагрівали при Фу 145-1502С протягом 18 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і очищали колоночною хроматографією на силікагелі застосовуючи градієнтну систему етилацетат/гексан як елюент, утворювалась біла «2 з5 тверда речовина, яку висушували у вакуумі при 45-502С і одержували кінцевий продукт (0,915г, 4295), Тл, со 208-20996. би (З0ОМГц; СОС) 3,34 (ЗН, с), 3,91 (ЗН, т, 9-42), 3,74 (ЗН, с), 4,10 (2Н, шс), 5,13 (2Н, шс), 6,83 (2Н, д, У-8,9), 7,20-7,30 (5Н, м), 7,36-7,38 (ЗН, м), 7,47 (2Н, д, У-8,9), 8,10 (1Н, ше), 8,54 (1Н, с), 65 (75,5МГЦ; «
СОСІ5) 55,5, 59,3, 69,2, 70,7, 70,9, 103,3, 109,0, 109,1, 114,2, 124,6, 127,3, 128,1, 128,5, 131,3, 135,8, 40 146,8, 148,8, 153,7, 154,2, 154,2, 156,8, 157,2; мах (КВг) см"! 1619, 1580, 1511; т/2 432 (М-Н)"; (Знайдено: С, ші с 69,48; Н, 5,85; М,9,68. СоБНоБМазО», потрібно С, 69,59; Н, 5,85; М, 9,7496). ч Приклад 18 я Одержання М-феніл-М-метил-6,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінаміну 4-хлор-6,7-біс(2-етоксиметокси)хіназолін (10г, 31,97ммоль), 4-метиланілін (3, Бмл, 31,97ммоль) та 45 ацетонітрил (10Омл) нагрівали при 78-822С протягом 24 годин. Суміш охолоджували до 5-102С і перемішували бо півгодини. Тверду речовину відокремлювалу фільтрацією і висушували протягом 5 годин у вакуумній пічці при о 50-5520. Потім тверду речовину змішували з водою (5Омл) та етилацетатом (200мл). Суміш доводили до рн 10-12 за допомогою 5095 водного гідроксиду натрію для того, щоб утворились прозорі шари. Органічний шар ік відділлли і промивали водою (50Омл), сольовим розчином (5Омл) і висушування над безводним сульфатом с 20 магнію, фільтрували та концентрували, після чого утворювалась біла тверда речовина, яку висушували у вакуумі при 50-552С і одержували кінцевий продукт 8,55г, 7095 Тдл, 109-11126. сл би (ЗООМГц; СОС) 3,33 (ЗН, с), 3,39 (ЗН, с), 342-345 (2Н, м), 3,48-3,51 (2Н, м), 3,58 (ЗН, с),
З,74-3,78 (2Н, м), 4,16-4,20 (2Н, м), 6,33 (1Н, с), 7,11-7,20 (4Н, м), 7,83 (2Н, т, 9У-7,8), 8,68 (1Н, с); 525 (75,5МГЦ;
СОСІз) 42,0, 59,2, 59,3, 67,6, 68,2, 70,3, 70,4, 106,5,107,9, 110,95 125,8, 126,0, 129,9, 147,0, 14854, 148,7, 153,0, 153,4, 160,4; мах (КВ) см'! 1615, 1571, 1497; т/2 384 (МаН)"; (Знайдено: С, 65,85; Н, 6,52; (Ф) М,11,01. С24НоБМз3О, потрібно С, 65,78; Н, 6,57; М, 20,9690). г Приклад 19
Одержання М-феніл-М-метил-6-(2-метоксиетокси)-7-бутилокси-4-хіназолінаміну во М-метил-М-феніл-б,7-біс(2-метоксиетокси)-4-хіназолінамін, одержаний вищезгаданим способом /(1,Ог, 2,61ммоль), безводний твердий гідроксид натрію (97,5мг, 2,4Зммоль) та бутан-1-ол (20мл) нагрівали при температурі кипіння протягом 24 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і очищали колоночною хроматографією на силікагелі, застосовуючи градієнтну систему етилацетат/гексан як елюент, утворювалась біла тверда речовина, яку висушували у вакуумі при 45-502С і одержували кінцевий продукт в5 (517мг, 5290), Трдл. 562-630. би (ЗОО0МГц; СОС») 0,93 (ЗН, т, 9-74), 1,45 (2Н, секстет, У-7,4), 1,80 (2Н, пентет, 9У-6,7), 3,35 (ЗН,
с), 3,44-3,52 (4Н, м), 3,59 (ЗН, с), 4,05 (2Н, т, 9-6,7), 6,34 (1Н, с), 7,12-7,21 (4Н, м), 7,34 (2Н, т, 9У-7,7), 8,69 (1Н, с); бо (75,5МГц; СОСІз) 13,8, 19,2, 30,7, 42,0, 59,2, 67,8, 68,6, 70,4, 106,5, 107,7, 110,6, 125,8 125,9, 129,9, 147,0, 148,6, 153,0, 153,8, 160,4; мах (КВг) см"! 1616, 1572, 1543; т/2 382 (МаН)"; (Знайдено: С, 69,39; 56 Н, 7,38; М,10,86. Со2Н2;МзО»з потрібно С, 69,27; Н, 7,38; М, 11,0290).
Claims (2)
1. Спосіб одержання сполуки формули 9 їй ; (9) а нг у є Ще 10 ре | і о ем і во М або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, в якій є С.-С.о алкілом або -"«СНо)тО(СНо)аСНа; В є С.-С4о алкілом або -(С4-Св алкіл)(Сев-С1о арил), де вищезгадані В" групи, необов'язково, заміщені від 1 до З замісників, що незалежно вибирають з галогену, нітро, трифторметилу, трифторметокси, (С.4-Св алкіл)сульфонілу, С4-Св алкілу, С--Св алкокси, Све-С4о арилокси та Со-С«осарилсульфонілу; с 25 кожна т, незалежно, є цілим числом від 1 до 6, а п є цілим числом від 0 до 3; 28, во та ВО кожний, незалежно, вибирають з Н, С.-С.о алкілу, галогену, ціано, нітро, трифторметилу, і) дифторметокси, трифторметокси, азидо, -ОК, -С(О), -С(О)ОВ", «МВ 7с(оОв8 Я, -осС(ОВ", -«Ме 2808", -502Мв" в", «МВ '7с(ОвВ", -с(оМе в, «МА ТВ, -Б(О(СНо)д(Св-Сло арил), -5(0)(С4-Св алкіл), де ) є цілим числом від 0 до 2, -(СНо)д(Св-Сто арил), -О(СНо)д(Св-Сто арил), -мА'З(СН2)д(С6-С о арил) та о
«СН.)д(4-10-членний гетероцикл), де 4 є цілим числом від 0 до 4; згадана алкільна група, необов'язково, ю містить 1 або 2 гетерозамісники, вибрані з О, -5(0))-, де ) є цілим числом від 0 до 2, та -Щ(К72)-, за умови, що Ф два атоми О, два атоми З або атом О та 5 не приєднані безпосередньо один до одного; згадані арильні та гетероциклічні групи, необов'язково, сконденсовані з С 5-С1іо арильною групою, С5-Св насиченою циклічною /с2 групою або з 4-10--ленним гетероциклом; згадані алкільні, арильні та гетероциклічні групи, необов'язково, со заміщені від 1 до 5 замісників, які незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, азидо, -МК25028"", -502МВ в, (ОВ, -осС(вВ", -МА'гС(ОВ М, -мв'єє(ОовВ", «(ОМА ВЛ, «МАВ, ОК", С.-С1о алкілу, ««СНо)д(Се-Сіо арил) та -(СНо)д(4-10-членний « гетероцикл), де 4 є цілим числом від 0 до 4; кожний БК" незалежно вибирають з Н, С.-С4о алкілу, -(СНо)д(Се-Сіо арил) та -«СНо)д(4-10-ч-ленний - с гетероцикл), де 4 є цілим числом від О до 4; згадана алкільна група, необов'язково, містить 1 або 2 и гетерозамісники, вибрані з 0, -5(0))-, де | є цілим числом від 0 до 2, та -Щ2-, за умови, що два атоми О, два "» атоми З або атом О та 5 не приєднані безпосередньо один до одного; вищезгадані арильні та гетероциклічні групи, необов'язково, сконденсовані з С 6-С4.о арильною групою, С5-Св насиченою циклічною групою або з 4-10--ленним гетероциклом; а вищезгадані В" замісники, крім Н, необов'язково, заміщені від 71 до 5 бо замісників, які незалежно вибирають з галогену, ціано, нітро, трифторметилу, дифторметокси, трифторметокси, о азидо, -С(О)В 2, -С(О0ОВ", -осСс(О)В, «МА 7с(ОВ З, «(ОМ в, ВЛ? З, гідрокси, С4-Св алкілу, С4-Св алкокси; ї-о кожний В? і 2 З є, незалежно, Н або С.-Св алкілом; с 70 В" вибирають з замісників, що згадуються у визначенні В", окрім Н; с В" є Н, С.-С4о алкілом або -««СНо)д(Сь-Со арил), де 4 є цілим числом від 0 до 4; який включає обробку сполуки формули 10 їй ; (10) о у З о Ще 10 по во | й М во М в якій В", 85, 28, ВЗ і 279 є такими, як було визначено вище; первинним або вторинним спиртом формули ВК "-ОН, де В є С.-С4о алкілом або -(С4-Св алкіл/уСев-Сло арил), вв З вищезгадані ей групи, необов'язково, заміщені від 1 до З замісників, що незалежно вибирають з галогену, нітро, трифторметилу, трифторметокси, (С4-Св алкіл)усульфонілу, Сі-Св алкілу, С--Св алкокси, Све-Сіо арилокси та С-С3о арилсульфонілу; в присутності гідроксиду лужного металу або лужноземельного металу.
2. Спосіб згідно з пунктом 1, де згаданий гідроксид лужного металу або лужноземельного металу вибирають з гідроксиду натрію, гідроксиду літію, гідроксиду цезію, гідроксиду кальцію, гідроксиду магнію та гідроксиду калію.
З. Спосіб згідно з пунктом 2, де згаданим гідроксидом лужного металу або лужноземельного металу є гідроксид натрію, а згаданим спиртом формули В "-ОН є первинний спирт. Офіційний бюлетень "Промислова власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 70 мікросхем", 2007, М 19, 26.11.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (8) ІС) ІС) (22) «в) г) -
с . и? (ее) («в) се) с 50 сл Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12707299P | 1999-03-31 | 1999-03-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA80955C2 true UA80955C2 (en) | 2007-11-26 |
Family
ID=22428179
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040503766A UA80955C2 (en) | 1999-03-31 | 2000-03-27 | Method for preparing compounds having antitumor activity |
| UA2000031727A UA70928C2 (uk) | 1999-03-31 | 2000-03-27 | Спосіб та проміжні сполуки для одержання похідних хіназоліну, які мають протиракову активність |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2000031727A UA70928C2 (uk) | 1999-03-31 | 2000-03-27 | Спосіб та проміжні сполуки для одержання похідних хіназоліну, які мають протиракову активність |
Country Status (50)
Families Citing this family (68)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6706721B1 (en) | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
| US7087613B2 (en) | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
| UA74803C2 (uk) * | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
| KR100600550B1 (ko) | 2000-10-20 | 2006-07-13 | 에자이 가부시키가이샤 | 질소 함유 방향환 유도체 |
| EP1408980A4 (en) | 2001-06-21 | 2004-10-20 | Ariad Pharma Inc | NEW QUINAZOLINES AND THEIR USE |
| US7078409B2 (en) | 2002-03-28 | 2006-07-18 | Beta Pharma, Inc. | Fused quinazoline derivatives useful as tyrosine kinase inhibitors |
| ES2400339T3 (es) | 2002-07-15 | 2013-04-09 | Symphony Evolution, Inc. | Compuestos, composiciones farmacéuticas de los mismos y su uso en el tratamiento del cáncer |
| US7148231B2 (en) * | 2003-02-17 | 2006-12-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | [6,7-Bis(2-methoxy-ethoxy)-quinazolin-4-yl]-(3-ethynyl-phenyl)amine hydrochloride polymorph |
| EP1604665B1 (en) | 2003-03-10 | 2011-05-11 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | C-kit kinase inhibitor |
| CN1984660B (zh) | 2003-07-03 | 2010-12-15 | 美瑞德生物工程公司 | 作为天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶活化剂和细胞程序死亡诱导剂的4-芳基氨基-喹唑啉 |
| US8309562B2 (en) * | 2003-07-03 | 2012-11-13 | Myrexis, Inc. | Compounds and therapeutical use thereof |
| DK1667991T3 (da) | 2003-09-16 | 2008-08-18 | Astrazeneca Ab | Quinazolinderivater som tyrosinkinaseinhibitorer |
| EP2612853A1 (en) | 2003-09-26 | 2013-07-10 | Exelixis Inc. | c-Met modulators and methods of use |
| US7683172B2 (en) | 2003-11-11 | 2010-03-23 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Urea derivative and process for preparing the same |
| UA85706C2 (en) * | 2004-05-06 | 2009-02-25 | Уорнер-Ламберт Компани Ллси | 4-phenylaminoquinazolin-6-yl amides |
| WO2006030826A1 (ja) | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 医薬組成物 |
| EP1833482A4 (en) | 2005-01-03 | 2011-02-16 | Myriad Genetics Inc | COMPOUNDS AND ITS THERAPEUTIC USE |
| US8258145B2 (en) | 2005-01-03 | 2012-09-04 | Myrexis, Inc. | Method of treating brain cancer |
| US7625911B2 (en) * | 2005-01-12 | 2009-12-01 | Mai De Ltd. | Amorphous form of erlotinib hydrochloride and its solid amorphous dispersion |
| SI1859793T1 (sl) * | 2005-02-28 | 2011-08-31 | Eisai R&D Man Co Ltd | Nova kombinirana uporaba sulfonamidne spojine za zdravljenje raka |
| WO2007015569A1 (ja) * | 2005-08-01 | 2007-02-08 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 血管新生阻害物質の効果を予測する方法 |
| EP1925676A4 (en) | 2005-08-02 | 2010-11-10 | Eisai R&D Man Co Ltd | TEST METHOD FOR THE EFFECT OF A VASCULARIZATION INHIBITOR |
| JPWO2007052849A1 (ja) | 2005-11-07 | 2009-04-30 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 血管新生阻害物質とｃ−ｋｉｔキナーゼ阻害物質との併用 |
| US20090247576A1 (en) * | 2005-11-22 | 2009-10-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Anti-tumor agent for multiple myeloma |
| WO2007136103A1 (ja) | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | 甲状腺癌に対する抗腫瘍剤 |
| EP2044939A1 (en) * | 2006-06-29 | 2009-04-08 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for liver fibrosis |
| WO2008012105A1 (en) | 2006-07-28 | 2008-01-31 | Synthon B.V. | Crystalline erlotinib |
| WO2008026748A1 (fr) | 2006-08-28 | 2008-03-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Agent antitumoral pour cancer gastrique non différencié |
| US8372856B2 (en) * | 2006-10-27 | 2013-02-12 | Synthon Bv | Hydrates of erlotinib hydrochloride |
| AU2008205847A1 (en) | 2007-01-19 | 2008-07-24 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Composition for treatment of pancreatic cancer |
| CN101600694A (zh) | 2007-01-29 | 2009-12-09 | 卫材R&D管理有限公司 | 未分化型胃癌治疗用组合物 |
| US8349855B2 (en) * | 2007-02-21 | 2013-01-08 | Natco Pharma Limited | Polymorphs of erlotinib hydrochloride and method of preparation |
| JP5524041B2 (ja) | 2007-04-04 | 2014-06-18 | シプラ・リミテッド | エルロチニブおよびその薬学的に許容可能な塩の製造方法 |
| WO2009002538A2 (en) * | 2007-06-25 | 2008-12-31 | Plus Chemicals S.A. | Amorphous erlotinib, processes for the preparation thereof, and processes to prepare additional forms of erlotinib |
| EP2162444B1 (en) | 2007-07-11 | 2014-06-04 | Hetero Drugs Limited | An improved process for the preparation of erlotinib hydrochloride |
| WO2009025875A1 (en) * | 2007-08-23 | 2009-02-26 | Plus Chemicals Sa | Stable formulations of crystalline erlotinib hcl |
| US20090124642A1 (en) * | 2007-08-23 | 2009-05-14 | Augusto Canavesi | Crystalline forms of Erlotinib HCI and formulations thereof |
| US20090076042A1 (en) * | 2007-09-15 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched erlotinib |
| CA2704000C (en) | 2007-11-09 | 2016-12-13 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of anti-angiogenic substance and anti-tumor platinum complex |
| CA2713930A1 (en) * | 2008-01-29 | 2009-08-06 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | Combined use of angiogenesis inhibitor and taxane |
| JP2011516426A (ja) * | 2008-03-28 | 2011-05-26 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | キナゾリン誘導体および治療方法 |
| WO2010005924A1 (en) * | 2008-07-07 | 2010-01-14 | Plus Chemicals Sa | Crystalline forms of erlotinib base and erlotinib hcl |
| KR101132937B1 (ko) | 2008-10-01 | 2012-04-06 | 주식회사종근당 | Ｎ-(3-에티닐페닐)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)-4-퀴나졸린아민 납실레이트 염 |
| WO2010040212A1 (en) * | 2008-10-08 | 2010-04-15 | Apotex Pharmachem Inc. | Processes for the preparation of erlotinib hydrochloride |
| TWI447108B (zh) | 2009-01-16 | 2014-08-01 | Exelixis Inc | Ｎ－（４－｛〔６，７雙（甲氧基）喹啉－４－基〕氧基｝苯基）－ｎ’－（４－氟苯基）環丙烷－１，１－二甲醯胺之蘋果酸鹽及其結晶型 |
| US8440823B2 (en) | 2009-03-26 | 2013-05-14 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of erlotinib or its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| UA108618C2 (uk) | 2009-08-07 | 2015-05-25 | Застосування c-met-модуляторів в комбінації з темозоломідом та/або променевою терапією для лікування раку | |
| US20120302749A1 (en) | 2009-11-12 | 2012-11-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of erlotinib hydrochloride form a and erlotinib hydrochloride form b |
| WO2011068404A2 (en) | 2009-12-02 | 2011-06-09 | Ultimorphix Technologies B.V. | Administration of n-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2- methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate salt by inhalation |
| MX2012014776A (es) | 2010-06-25 | 2013-01-29 | Eisai R&D Man Co Ltd | Agente antitumoral que emplea compuestos con efecto inhibidor de cinasas combinados. |
| AU2011298167B2 (en) | 2010-07-23 | 2015-11-26 | Generics [Uk] Limited | Pure erlotinib |
| IT1402029B1 (it) * | 2010-10-14 | 2013-08-28 | Italiana Sint Spa | Procedimento per la preparazione di erlotinib |
| AU2012246490B2 (en) | 2011-04-18 | 2016-08-04 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Therapeutic agent for tumor |
| EP2714937B1 (en) | 2011-06-03 | 2018-11-14 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Biomarkers for predicting and assessing responsiveness of thyroid and kidney cancer subjects to lenvatinib compounds |
| CN102267952B (zh) * | 2011-06-21 | 2013-12-11 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 喹唑啉类化合物、其制备方法和用途 |
| CN103420924B (zh) * | 2012-05-25 | 2016-08-31 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种盐酸埃罗替尼晶型a的制备方法 |
| US9593083B2 (en) | 2012-09-04 | 2017-03-14 | Shilpa Medicare Limited | Crystalline erlotinib hydrochloride process |
| KR20150098605A (ko) | 2012-12-21 | 2015-08-28 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 퀴놀린 유도체의 비정질 형태 및 그의 제조방법 |
| WO2014118737A1 (en) | 2013-01-31 | 2014-08-07 | Ranbaxy Laboratories Limited | Erlotinib salts |
| JP6411379B2 (ja) | 2013-05-14 | 2018-10-24 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | レンバチニブ化合物に対する子宮内膜がん対象の応答性を予測及び評価するためのバイオマーカー |
| CN103333124B (zh) * | 2013-05-28 | 2015-03-25 | 埃斯特维华义制药有限公司 | 一种制备盐酸厄洛替尼晶型f的方法 |
| ES2926687T3 (es) | 2014-08-28 | 2022-10-27 | Eisai R&D Man Co Ltd | Derivado de quinolina muy puro y método para su producción |
| CA2908441A1 (en) | 2014-10-28 | 2016-04-28 | Cerbios-Pharma Sa | Process for the preparation of erlotinib |
| US20180028662A1 (en) | 2015-02-25 | 2018-02-01 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Method for Suppressing Bitterness of Quinoline Derivative |
| CA2978226A1 (en) | 2015-03-04 | 2016-09-09 | Merck Sharpe & Dohme Corp. | Combination of a pd-1 antagonist and a vegfr/fgfr/ret tyrosine kinase inhibitor for treating cancer |
| CA2988707C (en) | 2015-06-16 | 2023-10-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Combination of cbp/catenin inhibitor and immune checkpoint inhibitor for treating cancer |
| CN105884653A (zh) * | 2016-06-08 | 2016-08-24 | 浙江汇能生物股份有限公司 | 一种埃罗替尼衍生物及其制备方法 |
| CN106279585A (zh) * | 2016-08-26 | 2017-01-04 | 宁波圣达精工智能科技有限公司 | 一种阻燃智能密集书架的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4747498A (en) * | 1986-06-27 | 1988-05-31 | Sunbeam Plastics Corporation | Safety dispensing closure-container package |
| AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
| JP2657760B2 (ja) * | 1992-07-15 | 1997-09-24 | 小野薬品工業株式会社 | ４−アミノキナゾリン誘導体およびそれを含有する医薬品 |
| EP3103799B1 (en) * | 1995-03-30 | 2018-06-06 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Quinazoline derivatives |
| US5747498A (en) * | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
| KR19990082463A (ko) | 1996-02-13 | 1999-11-25 | 돈 리사 로얄 | 혈관 내피 성장 인자 억제제로서의 퀴나졸린유도체 |
| CN1116286C (zh) | 1996-03-05 | 2003-07-30 | 曾尼卡有限公司 | 4－苯胺基喹唑啉衍生物 |
| GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| US6225499B1 (en) | 1997-07-14 | 2001-05-01 | Catalytica Pharmaceuticals, Inc. | Process for preparing aminoarylacetylenes |
| ATE295839T1 (de) | 1998-04-29 | 2005-06-15 | Osi Pharm Inc | N-(3-ethinylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethox )-4-chinazolinamin-mesylat-anhydrat und -monohydrat |
-
2000
- 2000-03-03 YU YU13200A patent/YU13200A/sh unknown
- 2000-03-03 RS YUP-132/00A patent/RS49836B/sr unknown
- 2000-03-10 OA OA1200000071A patent/OA11335A/en unknown
- 2000-03-14 CR CR6165A patent/CR6165A/es unknown
- 2000-03-17 PA PA20008491901A patent/PA8491901A1/es unknown
- 2000-03-20 PT PT00302256T patent/PT1044969E/pt unknown
- 2000-03-20 DK DK00302256T patent/DK1044969T3/da active
- 2000-03-20 EP EP00302256A patent/EP1044969B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-20 AT AT00302256T patent/ATE348098T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-20 ES ES00302256T patent/ES2278578T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-20 DE DE60032275T patent/DE60032275T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-21 IS IS5411A patent/IS2468B/is unknown
- 2000-03-22 CO CO00020444A patent/CO5160273A1/es unknown
- 2000-03-23 IL IL13524500A patent/IL135245A0/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-23 IL IL168036A patent/IL168036A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-03-27 SG SG200001746A patent/SG121687A1/en unknown
- 2000-03-27 SG SG200302185A patent/SG115536A1/en unknown
- 2000-03-27 EG EG20000364A patent/EG22506A/xx active
- 2000-03-27 SK SK444-2000A patent/SK287339B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-03-27 UA UA20040503766A patent/UA80955C2/uk unknown
- 2000-03-27 BR BRPI0001486A patent/BRPI0001486B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-03-27 ID IDP20000240A patent/ID25427A/id unknown
- 2000-03-27 UA UA2000031727A patent/UA70928C2/uk unknown
- 2000-03-27 TW TW089105605A patent/TW553939B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-28 AU AU22620/00A patent/AU781402B2/en not_active Expired
- 2000-03-28 BG BG104278A patent/BG65194B1/bg unknown
- 2000-03-29 AP APAP/P/2003/002757D patent/AP1655A/en active
- 2000-03-29 TN TNTNSN00064A patent/TNSN00064A1/fr unknown
- 2000-03-29 MY MYPI20001252A patent/MY136270A/en unknown
- 2000-03-29 JP JP2000091300A patent/JP3420549B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-29 CA CA002302965A patent/CA2302965C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-29 CA CA002427221A patent/CA2427221C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-29 ZA ZA200001586A patent/ZA200001586B/xx unknown
- 2000-03-29 UY UY26086A patent/UY26086A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-29 AR ARP000101413A patent/AR018705A1/es active IP Right Grant
- 2000-03-29 AP APAP/P/2000/001778A patent/AP1265A/en active
- 2000-03-29 DZ DZ000059A patent/DZ3030A1/xx active
- 2000-03-29 MA MA25940A patent/MA25087A1/fr unknown
- 2000-03-30 US US09/538,635 patent/US6476040B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-30 SV SV2000000047A patent/SV2002000047A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-30 EA EA200000274A patent/EA004654B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 EE EEP200000255A patent/EE04589B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 KR KR1020000016386A patent/KR100430210B1/ko active IP Right Grant
- 2000-03-30 EA EA200201244A patent/EA005561B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 NO NO20001648A patent/NO321952B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 NZ NZ512818A patent/NZ512818A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 EA EA200201245A patent/EA005892B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 NZ NZ503683A patent/NZ503683A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 CZ CZ20001155A patent/CZ299426B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-30 PE PE2000000277A patent/PE20001599A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-30 HU HU0001353A patent/HU227698B1/hu unknown
- 2000-03-30 TR TR2000/00837A patent/TR200000837A2/xx unknown
- 2000-03-30 GT GT200000037A patent/GT200000037A/es unknown
- 2000-03-30 PL PL00339330A patent/PL339330A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-03-31 CN CNB001045954A patent/CN1215061C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-31 HR HR20000182A patent/HRP20000182B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-03-31 CN CNB2005100763600A patent/CN100351242C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-31 GE GEAP20005284A patent/GEP20022653B/en unknown
-
2001
- 2001-01-27 HK HK01100595A patent/HK1029790A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-07-29 KR KR10-2002-0044610A patent/KR100430209B1/ko active IP Right Grant
- 2002-12-12 JP JP2002360742A patent/JP4074509B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2005
- 2005-04-08 AU AU2005201494A patent/AU2005201494B2/en not_active Expired
- 2005-10-13 NO NO20054715A patent/NO324745B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA80955C2 (en) | Method for preparing compounds having antitumor activity | |
| CN105837576B (zh) | Btk抑制剂 | |
| CN102325753B (zh) | 用作激酶抑制剂的咔唑甲酰胺化合物 | |
| CN101541818B (zh) | 4'-叠氮基胞苷衍生物的制备方法 | |
| JP2006508092A (ja) | γ−セクレターゼの阻害のための環状スルファミド | |
| KR20230095923A (ko) | Jak1 억제제를 제조하기 위한 공정 및 중간체 | |
| CN109942665B (zh) | 雷公藤内酯醇衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN104804001B (zh) | 4‑取代吡咯并[2,3‑d]嘧啶化合物及其用途 | |
| JPS63166876A (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体 | |
| MXPA00003184A (en) | Processes and intermediates for preparing anti-cancer compounds | |
| JP6705111B2 (ja) | トリアジノン化合物 | |
| CN116903613A (zh) | 2-氧代喹唑啉并五元杂环衍生物、其制备方法及其应用 | |
| WO2020206119A1 (en) | Process for making pyridone amides and prodrugs thereof useful as modulators of sodium channels |