KR20110103438A

KR20110103438A - 퀴나졸린 유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR20110103438A
Application number: KR1020117017320A
Authority: KR
Inventors: 모토유키 하기하라; 쇼지 시노모토
Original assignee: 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드
Priority date: 2008-12-25
Filing date: 2009-12-24
Publication date: 2011-09-20
Also published as: EP2374801A4; WO2010074150A1; KR101638645B1; US20110257391A1; MX2011006900A; US8426589B2; CN102264708A; BRPI0923645A2; JPWO2010074150A1; CA2745150A1; TWI466872B; TW201028387A; JP5752420B2; CN102264708B; CA2745150C; EP2374801A1

Abstract

메톡시카보닐체로부터 메톡시아마이드체를 경유하여 목적물(III)을 제조하는 2공정을 연속하여 반응시켜, 이들을 실질상 1공정으로 행하는 제조방법을 제공한다. 본 발명에 의해, 듀얼 타이로신 키나아제 저해제의 제조 중간체로서 유용한 화합물(III)을 간편하고 고효율로 제조할 수 있다.

Description

퀴나졸린 유도체의 제조방법{METHOD FOR PRODUCING QUINAZOLINE DERIVATIVE}

본 발명은, EGF 수용체 타이로신 키나아제(tyrosine kinase) 및 HER2 타이로신 키나아제의 양쪽을 저해하는 듀얼 저해제의 제조 중간체로서 유용한, 6위치에 1-옥소-2-뷰틴-1-일기가 치환된 화합물의 제조방법, 또한 상기 제조 중간체 화합물의 결정에 관한 것이다.

타이로신 키나아제는 단백질 중의 타이로신 잔기를 인산화하는 효소이며, 세포의 분화·증식이나 세포내 정보 전달계에서 중요한 역할을 하는 것이 알려져 있다. 특히, HER2(ErbB2 또는 Neu 라고도 불린다) 및 EGF 수용체 등의 증식 인자 수용체 타이로신 키나아제(이하, 수용체 타이로신 키나아제)가 암의 형성에 깊게 관여하고 있는 것, 인간 암에서 수용체 타이로신 키나아제 활성이 항진(亢進)해 있는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1, 비특허문헌 2 및 비특허문헌 3).

또한, EGF 수용체와 HER2의 공발현에 의해 EGF 수용체 단독에 의한 암화가 더 가속되는 것이 알려져 있고 (비특허문헌 4), EGF 수용체와 HER2의 양쪽의 타이로신 키나아제를 저해하는 듀얼 저해제는 단독의 키나아제에만 작용하는 화합물에 비해, 적응 질환이 넓고, 듀얼 저해의 상승 작용에 의해 보다 강한 치료 효과가 얻어지는 점에서 우수하다. 6위치에 알콕시이미노 구조를 포함하는 치환기를 갖는 퀴나졸린 유도체(VI)는, 이러한 듀얼 저해제의 하나이며, 새로운 항암제로서의 용도가 기대되고 있다(특허문헌 1).

[화학식 VI]

(상기 식에서, R²는, 수소 원자, 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 또는 화학식: -Y-R^y(여기서, Y는 -O-, -S-, -SO₂- 또는 -O-, -S- 또는 -N(R^z)-를 개재할 수도 있는 알킬렌; R^y는 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴; R^z는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 또는 치환 또는 비치환된 아르알킬옥시카보닐)로 표시되는 기;

R³ 및 R⁴는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 할로젠, 하이드록시, 머캅토, 사이아노, 또는 치환 또는 비치환된 아미노;

R⁵는 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환된 아미노;

R⁶은 치환 또는 비치환된 C1~3 알킬렌이다)

상기 퀴나졸린 유도체(VI)는, 6위치에 1-옥소-2-뷰틴-1-일기가 치환된 화합물(III)과 알콕시아민 유도체의 반응에 의해 제조되기 때문에, 화합물(III)은 퀴나졸린 유도체(VI)를 제조하기 위한 중요한 제조 중간체이다.

[화학식 III]

(상기 식에서, R², R³ 및 R⁴는 상기와 같은 의미임)

WO 2006/090717호 공보

캔서 리서치(Cancer Res.), 1991년, 제51권, p.4430-4435 캔서 리서치(Cancer Res.), 1992년, 제52권, p.3636-3641 캔서 케모세라피 앤드 파마콜로지(Cancer Chemother. Pharmacol.), 1993년, 제32권, p.1-19 셀(Cell), 1987년, 제58권, p.287-292

제조 중간체인 상기 화합물(III)은, 대응하는 메톡시카보닐체(I')에 반응 A를 행하여 메톡시메틸아마이드체(VII)를 합성하고, 이어서 (VII)에 대하여 반응 B를 행하여 제조할 수 있다:

(상기 식에서, R², R³ 및 R⁴는 상기와 같은 의미임).

예컨대, 상기 특허문헌 1에는, 메톡시카보닐체(X-1)로부터 메톡시메틸아마이드(XI-1)를 제조하고(제 2 공정), 이어서 그리냐르 시약과의 반응에 의해 (VII-4)를 제조하는(제 3 공정) 방법이 개시되어 있다.

그러나, 그의 수율은 아직 충분하다고는 할 수 없고, 그 조작성에 관해서도 개량의 여지가 있었다.

구체적으로는, 특허문헌 1의 참고예 1에는, 식(X-1)로 표시되는 화합물로부터 식(XI-1)로 표시되는 화합물의 제조방법이 개시되어 있다. 상기 공정에서는, N,O-다이메틸하이드록실아민 염산염을 3당량, iPrMgCL를 6당량 사용하고 있어, 반응은 정량적으로 진행되는 것을 알 수 있다.

다음으로, 식(XI-1)로 표시되는 화합물로부터 식(VII-4)로 표시되는 화합물의 제조방법이 개시되어 있다. 상기 공정에서는, 반응계 중에서 3당량의 그리냐르 시약을 발생시켜, 수율 약 79%로 반응이 진행되는 것을 알 수 있다.

따라서, 특허문헌 1에는, 식(X-1)로 표시되는 화합물로부터 2단계의 반응을 거쳐, 식(VII-4)로 표시되는 화합물을 통산 약 79%의 수율로 제조할 수 있는 것이 개시되어 있다.

본 발명자들은 예의 검토를 거듭한 결과, 화합물(VII)을 단리하지 않고 2개의 반응을 연속하여 실질상 1공정으로서 행하는 것에 의해, 메톡시카보닐체(I-1)로부터 화합물(IV)을 고수율로 제조할 수 있는 것을 발견했다.

그리고, 이 연속 합성법이 널리 기질(I)로부터의 화합물(III)의 합성에 관해 응용할 수 있는 것을 확인하여 본 발명을 완성했다.

본 발명은,

(1) 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 화학식: (R^bO-)N(-R^a)H(여기서, R^a 및 R^b는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬)로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 및 그리냐르 시약, 수소화나트륨, 알킬리튬, 알켄일리튬, 알킨일리튬, 페닐리튬 및 리튬아마이드로부터 선택되는 1 이상의 금속 시약과 반응시키는 반응 A, 및

반응 A의 생성물에 1-프로핀일 금속 아세틸라이드를 반응시키는 반응 B

를 실질적으로 1공정으로서 연속적으로 행하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물의 제조방법:

[화학식 I]

[상기 식에서, R¹은, 화학식:-O-R^x 또는 -S-R^x(여기서, R^x는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 하기 화학식 II로 표시되는 기);

[화학식 II]

(상기 식에서, L¹은 치환 또는 비치환된 C2~C3 알킬렌)

R²는, 수소 원자, 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 또는 화학식: -Y-R^y(여기서, -Y-는 -O-, -S-, -SO₂- 또는 -O-, -S- 또는 -N(R^z)-을 개재할 수도 있는 알킬렌; R^y는 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴; R^z는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 또는 치환 또는 비치환된 아르알킬옥시카보닐)로 표시되는 기;

R³ 및 R⁴는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 할로젠, 하이드록시, 머캅토, 사이아노, 또는 치환 또는 비치환된 아미노]

[화학식 III]

(상기 식에서, R², R³ 및 R⁴는 상기와 같은 의미임);

(1') 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 화학식: (R^bO-)N(-R^a)H(여기서, R^a 및 R^b는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬)로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 및 그리냐르 시약, 수소화나트륨, 알킬리튬, 알켄일리튬, 알킨일리튬, 페닐리튬 및 리튬아마이드로부터 선택되는 1 이상의 금속 시약과 반응시키는 반응 A, 및

를 실질적으로 1공정으로서 연속적으로 행하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물의 제조방법:

[화학식 I]

[화학식 II]

(상기 식에서, L¹은 치환 또는 비치환된 C2~C3 알킬렌)

[화학식 III]

(상기 식에서, R², R³ 및 R⁴는 상기와 같은 의미임);

(2) R²가 화학식: -Y-R^y(여기서, Y는 -O-를 개재할 수도 있는 알킬렌; R^y는 치환기군 p(치환기군 p: 할로젠, 카복시, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 알킬옥시카보닐 및 치환 또는 비치환된 아미노)로부터 선택되는 치환기로 치환된 페닐 또는 비치환된 페닐, 치환기군 p로부터 선택되는 치환기로 치환된 피리딜 또는 비치환된 피리딜, 치환기군 p로부터 선택되는 치환기로 치환된 퓨릴 또는 비치환된 퓨릴, 치환기군 p로부터 선택되는 치환기로 치환된 티엔일 또는 비치환된 티엔일, 치환기군 p로부터 선택되는 치환기로 치환된 티아졸릴 또는 비치환된 티아졸릴, 또는 치환기군 p로부터 선택되는 치환기로 치환된 옥사졸릴 또는 비치환된 옥사졸릴)로 표시되는 기;

R³이 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 또는 할로젠; 및

R⁴가 수소 원자인 상기 (1)에 기재된 제조방법;

(3) 화학식 III으로 표시되는 화합물이 결정인 상기 (1), (2) 또는 (1')에 기재된 제조방법;

(3') 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물이 결정인 상기 (1) 또는 (2)에 기재된 제조방법;

(4) 화학식 III으로 표시되는 화합물이 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물인 상기 (1) 내지 (3), (1') 및 (3') 중 어느 하나에 기재된 제조방법:

[화학식 IV]

;

(4') 화학식 III으로 표시되는 화합물이 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물인 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 제조방법:

[화학식 IV]

;

(5) 화학식 IV로 표시되는 화합물을 유기 용매로부터 재결정하는 공정을 포함하는 상기 (4)에 기재된 제조방법;

(6) 상기 (1) 내지 (3), (1') 및 (3') 중 어느 하나에 기재된 방법에 의해 화학식 III으로 표시되는 화합물을 얻고, 얻어진 화학식 III으로 표시되는 화합물을, 화학식 V: R⁵-R⁶-O-NH₂(여기서, R⁵는 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이며, R⁶은 치환 또는 비치환된 C1~3 알킬렌이다)로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 VI으로 표시되는 화합물의 제조방법:

[화학식 VI]

(상기 식에서, R², R³ 및 R⁴는 상기 (1)과 같은 의미이고, R⁵ 및 R⁶은 상기와 같은 의미임);

(6') 상기 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 방법에 의해 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 얻고, 얻어진 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을, 화학식 V: R⁵-R⁶-O-NH₂(여기서, R⁵는 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이며, R⁶은 치환 또는 비치환된 C1~3 알킬렌이다)로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 VI으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물의 제조방법:

[화학식 VI]

(7) 상기 (4)에 기재된 방법에 의해 화학식 IV로 표시되는 화합물을 얻고, 얻어진 화학식 IV로 표시되는 화합물을, 화학식 V: R⁵-R⁶-O-NH₂(여기서, R⁵ 및 R⁶은 상기 (5)와 같은 의미임)로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 VI'으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물의 제조방법:

[화학식 VI']

(상기 식에서, R⁵ 및 R⁶은 상기와 같은 의미임);

(7') 상기 (4) 또는 (5)에 기재된 방법에 의해 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 얻고, 얻어진 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을, 화학식 V: R⁵-R⁶-O-NH₂(여기서, R⁵ 및 R⁶은 상기 (5)와 같은 의미임)로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 VI'으로 표시되는 화합물의 제조방법:

[화학식 VI']

(상기 식에서, R⁵ 및 R⁶은 상기와 같은 의미임);

(8) 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물의 1수화물의 결정:

[화학식 IV]

;

(9) 분말 X선 회절의 주된 피크의 회절각 2θ가 5.6°±0.2°, 7.6°±0.2°, 11.6°±0.2°, 19.1°±0.2°, 25.0°±0.2°, 25.7°±0.2°인 상기 (8)에 기재된 결정;

(10) 분말 X선 회절의 주된 피크의 회적각 2θ가 5.6°±0.1°, 7.6°±0.1°, 11.6°±0.1°, 19.1°±0.1°, 25.0°±0.1°, 25.7°±0.1°인 상기 (8)에 기재된 결정식(IV);

(11) 도 1에 실질적으로 일치하는 분말 X선 회절 스펙트럼에 의해 특징지어지는 상기 (8)에 기재된 결정;

(12) 하기 화학식 (IV)로 표시되는 화합물의 결정:

[화학식 IV]

;

(13) 분말 X선 회절의 주된 피크의 회절각 2θ가 12.2°±0.2°, 13.5°±0.2°, 13.8°±0.2°, 18.4°±0.2°, 18.7°±0.2°, 20.2°±0.2°, 21.8°±0.2°, 22.0°±0.2°, 29.3°±0.2°, 29.7°±0.2°인 화학식 IV로 표시되는 화합물의 결정;

(14) 분말 X선 회절의 주된 피크의 회절각 2θ가 12.2°±0.1°, 13.5°±0.1°, 13.8°±0.1°, 18.4°±0.1°, 18.7°±0.1°, 20.2°±0.1°, 21.8°±0.1°, 22.0°±0.1°, 29.3°±0.1°, 29.7°±0.1°인 화학식 IV로 표시되는 화합물의 결정을 제공한다.

제조 중간체로서 유용한 화합물(III)을 대응하는 메톡시카보닐체로부터 고수율로 제조할 수 있다. 또한, 종래 방법과 비교하여 사용하는 염기 및 시약의 양을 삭감하는 것이 가능해져서, 공업적으로도 우수한 제조방법이다.

도 1은 화합물(IV)의 1수화물의 결정(실시예 1-1)의 분말 X선 회절의 측정 결과를 나타낸다.

본 발명의 연속 합성법은, 하기 화학식 I로 표시되는 화합물을, 화학식: (R^bO-)N(-R^a)H(여기서, R^a 및 R^b는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬)로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 및 그리냐르 시약, 수소화나트륨, 알킬리튬, 알켄일리튬, 알킨일리튬, 페닐리튬 및 리튬아마이드로부터 선택되는 1 이상의 금속 시약과 반응시키는 반응 A를 제 1 단계로서 포함한다.

[화학식 I]

[화학식 II]

(상기 식에서, L¹은 치환 또는 비치환된 C2~C3 알킬렌)

이 제 1 단계의 반응에서 사용되는 용매로서는, 반응을 저해하지 않는 한 특별히 한정은 되지 않지만, 테트라하이드로퓨란(THF), 사이클로펜틸메틸에터(CPME),다이에틸에터, 메틸 tert-뷰틸에터 등의 에터류, 톨루엔, 헵테인, 사이클로헥세인 등의 탄화수소류, 다이클로로메테인 등의 할로젠계 용매 등이 예시된다. 예컨대, 용매로서 THF를 사용할 수 있다. 또한, 상기 용매를 혼합하여 사용할 수도 있다.

반응 온도는, 보통 -70℃~80℃의 범위에서 실시되지만, -20℃~20℃의 범위에서 행할 수 있다.

반응은 보통, 화합물(I)과, 화학식: (R^bO-)N(-R^a)H(여기서, R^a 및 R^b는 상기와 같은 의미임) 또는 그의 염을 상기 용매 중에 현탁 또는 용해해 두고, 이것에 금속 시약을 적하하는 것에 의해 행해진다. 화학식: (R^bO-)N(-R^a)H(여기서, R^a 및 R^b는 상기와 같은 의미임)로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 사용량은 보통 1~4당량, 예컨대 1.0~1.5당량을 사용하면 된다.

금속 시약으로서는, 그리냐르 시약, 수소화나트륨, 알킬리튬, 알켄일리튬, 알킨일리튬, 페닐리튬, 리튬아마이드를 들 수 있다.

그리냐르 시약으로서는, 사이클로헥실마그네슘클로라이드, 사이클로헥실마그네슘브로마이드, 아이소프로필마그네슘클로라이드, 아이소프로필마그네슘브로마이드 등을 들 수 있다.

알킬리튬으로서는, 메틸리튬, n-뷰틸리튬, sec-뷰틸리튬, tert-뷰틸리튬 등을 들 수 있다.

알켄일리튬으로서는, 바이닐리튬 등을 들 수 있다.

알킨일리튬으로서는, 에틴일리튬 등을 들 수 있다.

상기 금속 시약은, 공업적으로 입수 가능한 시약을 사용할 수 있지만, 공지된 화합물로부터 통상적 방법에 의해 유도된 화합물을 사용할 수도 있다. 또한, 금속 시약으로서, 반응 B에서 사용하는 1-프로핀일 금속 아세틸라이드를 사용할 수도 있다. 여기서, 금속 아세틸라이드란, 아세틸렌 또는 알킬 치환 아세틸렌의 수소 원자를 금속으로 치환하여 얻어지는 금속 시약을 말한다. 1-프로핀일 금속 아세틸라이드는 1-프로핀의 수소 원자를 금속으로 치환하여 얻어지는 금속 시약이다. 금속 시약의 사용량은, 보통 3~9당량, 예컨대 3~4당량을 사용하면 된다.

또한, 화학식: (R^bO-)N(-R^a)H(여기서, R^a 및 R^b는 상기와 같은 의미임)로 표시되는 화합물이 유리(free) 체인 경우는, 금속 시약의 사용량은, 예컨대 2~3당량을 사용하면 된다.

본 발명의 연속 합성법에서는, 상기 반응 A를 행한 후, 연속하여 반응 B를 행한다. 구체적으로는, 상기 금속 시약의 적하 종료 후, 반응 온도를 -50℃~80℃, 예컨대 30℃~70℃로 조정하고, 상기 반응 혼합물에 1-프로핀일 금속 아세틸라이드를 가한다.

여기서, 상기 금속 시약을 적하 종료 후, 계속해서 반응액을 상기 온도에서 0.5~1시간 교반한 후, 온도를 조정하고, 1-프로핀일 금속 아세틸라이드를 가할 수도 있다. 또한, 상기 금속 시약을 적하 종료 후, 즉시 온도를 조정하고, 1-프로핀일 금속 아세틸라이드를 가할 수도 있다.

1-프로핀일 금속 아세틸라이드를 가한 후에는, 반응이 완결될 때까지 교반하면 되고, 예컨대 0.5~48시간 교반하면 된다.

상기 금속 아세틸라이드의 금속으로서는, Li, MgX, Cu, Zn, Na, K 등이 예시되는데, 예컨대 MgX를 사용할 수 있다. 상기 시약은 프로필렌의 그리냐르 시약으로서 용이하게 입수할 수 있다. 또한, 특허문헌 1에 기재된 것처럼, 반응계 중에서 발생시킨 1-프로핀일 금속 아세틸라이드를 사용할 수 있다. 여기서 X로서는, 브롬, 염소, 요오드를 들 수 있다. 예컨대, 염소, 브롬을 사용할 수 있다.

상기 금속 아세틸라이드의 사용량은 보통 1~4당량, 예컨대 1~2당량을 사용할 수 있다.

본 발명의 연속 제조법에 의하면, 화학식 I로 표시되는 화합물로부터 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물이 실질상 1공정으로서 제조된다.

여기서, 「연속하여 행한다」란, 상기 반응 A에서 얻어지는 생성물을 단리하지 않고 다음 반응(반응 B)을 수행하는 것을 말한다.

본 발명의 연속 합성법에 의해 제조된 하기 화학식 III의 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물에, 화학식 V: R⁵-R⁶-O-NH₂(여기서, R⁵는 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이며, R⁶은 치환 또는 비치환된 C1~3 알킬렌이다)로 표시되는 화합물 또는 그의 염과 반응시키면, 타이로신 키나아제의 듀얼 저해제로서 유용한 하기 화학식 VI으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물이 얻어진다.

[화학식 III]

(상기 식에서, R², R³ 및 R⁴는 상기와 같은 의미임)

[화학식 VI]

(상기 식에서, R², R³ 및 R⁴, R⁵ 및 R⁶은 상기와 같은 의미임)

또한, 화학식 III의 화합물 중, 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물은, 물-테트라하이드로퓨란(THF)-메탄올의 혼합 용매로부터 결정화시킬 수 있다. 결정화할 때의 용매로서는, 특별히 한정되지 않지만, 아세트산에틸, 테트라하이드로퓨란(THF), 알코올, 물 및 이들의 혼합 용매를 사용할 수 있다.

[화학식 IV]

상기 결정은 상기의 제조 공정을 행함에 있어서, 또는 화학식 VI 또는 화학식 VI'으로 표시되는 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물을 제조함에 있어서, 취급이 쉽고 또한 고순도인 점에서 의약 조성물을 제조하기 위해 유용한 결정이다.

또한 상기 결정은, 분말 X선 해석에 의해서 X선 회절 패턴을 얻을 수 있다. 화학식 IV로 표시되는 화합물의 결정에 관해서는, 후기 실시예 1에 X선 회절 패턴을 나타낸다[X선 회절 측정 조건: RINT X-ray Diffractometer(TTR III), 관구 CuKα선, 관 전압 50Kv, 관 전류 300mA, dsinθ = nλ, 단, n은 정수, d는 면 간격(단위: Å), θ은 회절각(단위: 도), λ는 1.5418Å]. 이 결정은, 각 회절각 또는 면 간격의 값에 의해 특징 지어진다.

본 명세서에서, 「할로젠」이란, 불소, 염소, 브롬, 요오드를 의미한다. 불소, 염소, 및 브롬을 들 수 있다.

본 명세서에서, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 「알킬」이란, 탄소 원자수 1~10의 직쇄 또는 분지쇄의 1가 탄화수소기를 포함한다. 예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, neo-펜틸, n-헥실, 아이소헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노나닐, n-데카닐 등을 들 수 있다. 예컨대, C1~C10 알킬을 들 수 있다. 예컨대, C1~C6 알킬을 들 수 있다. 예컨대, C1~C4 알킬을 들 수 있다.

본 명세서에서, 「알킬옥시」로서는, 메틸옥시, 에틸옥시, n-프로필옥시, 아이소프로필옥시, n-뷰틸옥시, 아이소뷰틸옥시, sec-뷰틸옥시, tert-뷰틸옥시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시, n-헵틸옥시, n-옥틸옥시, n-노나닐옥시, n-데카닐옥시 등을 들 수 있다. 예컨대, C1~C6 알킬옥시를 들 수 있다. 예컨대, C1~C3 알킬옥시를 들 수 있다.

본 명세서에서, 「알킬옥시카보닐」로서는, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, n-프로필옥시카보닐, 아이소프로필옥시카보닐, n-뷰틸옥시카보닐, t-뷰틸옥시카보닐, n-펜틸옥시카보닐 등을 들 수 있다. 예컨대, C1~C6 알킬옥시카보닐을 들 수 있다. 예컨대, C1~C3 알킬옥시카보닐을 들 수 있다.

본 명세서에서, 「알켄일」이란, 탄소 원자수가 2~8개이고, 1개 또는 2개이상의 2중 결합을 갖는, 직쇄 또는 분지쇄의 1가 탄화수소기를 포함한다. 3중 결합을 쇄 내에 갖고 있을 수도 있다. 예컨대, 바이닐, 알릴, 1-프로펜일, 2-프로펜일, 여러가지 뷰텐일 이성체 등을 들 수 있다. 예컨대, C2~C6 알켄일을 들 수 있다. 예컨대, C2~C4 알켄일을 들 수 있다.

본 명세서에서, 「알켄일옥시」로서는, 바이닐옥시, 알릴옥시, 1-프로펜일옥시, 2-프로펜일옥시, 여러가지 뷰텐일옥시를 들 수 있다. 예컨대 C2~C6 알켄일옥시를 들 수 있다. 예컨대, C2~C4 알켄일옥시를 들 수 있다.

본 명세서에서, 「알켄일옥시카보닐」로서는, 바이닐옥시카보닐, 알릴옥시카보닐, 1-프로펜일옥시카보닐, 2-프로펜일옥시카보닐, 여러가지 뷰텐일옥시카보닐을 들 수 있다. 예컨대, C2~C6 알켄일옥시카보닐을 들 수 있다. 예컨대, C2~C4 알켄일옥시카보닐을 들 수 있다.

본 명세서에서, 「알킨일」이란, 탄소 원자수가 2~8개이고, 1개 또는 2개 이상의 3중 결합을 갖는, 직쇄 또는 분지쇄의 1가 탄화수소기를 포함한다. 예컨대, 에틴일, 1-프로핀일, 2-프로핀일, 1-뷰틴일, 2-뷰틴일, 3-뷰틴일, 1-펜틴일, 2-펜틴일, 여러가지 펜틴일 이성체 등을 들 수 있다. 예컨대, C2~C6 알킨일을 들 수 있다. 예컨대, C2~C4 알킨일을 들 수 있다.

본 명세서에서, 「알킨일옥시」로서는, 에틴일옥시, 프로핀일옥시, 뷰틴일옥시, 펜틴일옥시 등을 들 수 있다. 예컨대, C2~C6 알킨일옥시를 들 수 있다. 예컨대, C2~C4 알킨일옥시를 들 수 있다.

본 명세서에서, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 「알킬렌」이란, 탄소 원자수 1~4의 직쇄 또는 분지쇄의 2가 탄화수소기를 포함한다. 예컨대, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 뷰틸렌 등을 들 수 있다. 예컨대, C1~C3 알킬렌을 들 수 있다. 예컨대, C1~C2 알킬렌을 들 수 있다.

본 명세서에서, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 「아릴」이란, 단환상 또는 축합환상 방향족 탄화수소를 포함한다. 예컨대, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴 등을 들 수 있다. 예컨대, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸을 들 수 있다. 예컨대, 페닐을 들 수 있다.

본 명세서에서, 「아르알킬」이란, 상기 「알킬」에 상기 「아릴」이 1 또는 2 이상 치환된 것을 포함하고, 이들은 가능한 모든 위치에서 치환될 수 있다. 예컨대, 벤질, 페닐에틸(예컨대, 2-페닐에틸 등), 페닐프로필(예컨대, 3-페닐프로필 등), 나프틸메틸(예컨대, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸 등), 안트릴메틸(예컨대, 9-안트릴메틸 등) 등을 들 수 있다. 예컨대, 벤질, 페닐에틸을 들 수 있다.

본 명세서에서, 「아르알킬옥시」로서는, 벤질옥시, 페닐에틸옥시(예컨대, 2-페닐에틸옥시 등), 페닐프로필옥시(예컨대, 3-페닐프로필옥시 등), 나프틸메틸옥시(예컨대, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸옥시 등), 안트릴메틸옥시(예컨대, 9-안트릴메틸옥시 등) 등을 들 수 있다. 예컨대, 벤질옥시, 페닐에틸옥시를 들 수 있다.

본 명세서에서, 「아르알킬옥시카보닐」로서는, 벤질옥시카보닐, 페닐에틸옥시카보닐(예컨대, 2-페닐에틸옥시카보닐 등), 페닐프로필옥시카보닐(예컨대, 3-페닐프로필옥시카보닐 등), 나프틸메틸옥시카보닐(예컨대, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸옥시카보닐 등), 안트릴메틸옥시카보닐(예컨대, 9-안트릴메틸옥시카보닐 등) 등을 들 수 있다. 예컨대, 벤질옥시카보닐, 페닐에틸옥시카보닐을 들 수 있다.

본 명세서에서, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 「헤테로아릴」이란, 임의로 선택되는, 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 환 내에 1개 이상 포함하는 5~6원의 방향환기를 포함한다. 이것은 상기 「아릴」 또는 다른 헤테로아릴과 가능한 모든 위치에서 축합되어 있을 수도 있다. 헤테로아릴이 단환 및 축합환 중 어느 것인 경우도, 모든 가능한 위치에서 결합할 수 있다. 예컨대, 피롤릴(예컨대, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴), 퓨릴(예컨대, 2-퓨릴, 3-퓨릴), 티엔일(예컨대, 2-티엔일, 3-티엔일), 이미다졸릴(예컨대, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴), 피라졸릴(예컨대, 1-피라졸릴, 3-피라졸릴), 아이소티아졸릴(예컨대, 3-아이소티아졸릴), 아이소옥사졸릴(예컨대, 3-아이소옥사졸릴), 옥사졸릴(예컨대, 2-옥사졸릴), 티아졸릴(예컨대, 2-티아졸릴, 5-티아졸릴), 피리딜(예컨대, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜), 피라진일(예컨대, 2-피라진일), 피리미딘일(예컨대, 2-피리미딘일, 4-피리미딘일), 피리다진일(예컨대, 3-피리다진일), 트라이아졸릴, 테트라졸릴(예컨대, 1H-테트라졸릴), 옥사다이아졸릴(예컨대, 1,3,4-옥사다이아졸릴), 티아다이아졸릴(예컨대, 1,3,4-티아다이아졸릴), 인돌리딘일(예컨대, 2-인돌리딘일, 6-인돌리딘일), 아이소인돌릴(예컨대, 2-아이소인돌릴), 인돌릴(예컨대, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴), 인다졸릴(예컨대, 3-인다졸릴), 퓨린일(예컨대, 8-퓨린일), 퀴놀리진일(예컨대, 2-퀴놀리진일), 아이소퀴놀릴(예컨대, 3-아이소퀴놀릴), 퀴놀릴(예컨대, 2-퀴놀릴, 5-퀴놀릴), 프탈라진일(예컨대, 1-프탈라진일), 나프티리딘일(예컨대, 2-나프티리딘일), 퀴나졸린일(예컨대, 2-퀴나졸린일), 신놀린일(예컨대, 3-신놀린일), 프테리딘일(예컨대, 2-프테리딘일), 카바졸릴(예컨대, 2-카바졸릴, 4-카바졸릴), 페난트리딘일(예컨대, 2-페난트리딘일, 3-페난트리딘일), 아크리딘일(예컨대, 1-아크리딘일, 2-아크리딘일), 다이벤조퓨란일(예컨대, 1-다이벤조퓨란일, 2-다이벤조퓨란일), 벤조이미다졸릴(예컨대, 2-벤조이미다졸릴), 벤조아이소옥사졸릴(예컨대, 3-벤조아이소옥사졸릴), 벤조옥사졸릴(예컨대, 2-벤조옥사졸릴), 벤조옥사다이아졸릴(예컨대, 4-벤조옥사다이아졸릴), 벤조아이소티아졸릴(예컨대, 3-벤조아이소티아졸릴), 벤조티아졸릴(예컨대, 2-벤조티아졸릴), 벤조퓨릴(예컨대, 3-벤조퓨릴), 벤조티엔일(예컨대, 2-벤조티엔일), 4,5-다이하이드로나프토[1,2-d]티아졸릴, 4H-크로메노[4,3-d]티아졸릴, 4H-티오크로메노[4,3-d]티아졸릴, 4,5-다이하이드로티아졸로[5,4-c]퀴놀릴, 8H-인데노[1,2-d]티아졸릴, 5,6-다이하이드로-4H-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌일 등을 들 수 있다.

본 명세서에서, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 「헤테로사이클릴」이라는 용어는, 임의로 선택되는, 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 환 내에 1개 이상 포함하는 비방향족의 5~7원환 또는 그것에 별도로 1 이상의 「헤테로사이클릴」 또는 「헤테로아릴」이 축합된 환으로부터 유도되는 기를 포함한다. 예컨대, 피롤리딘일(예컨대, 1-피롤리딘일, 2-피롤리딘일), 피롤린일(예컨대, 3-피롤린일), 이미다졸리딘일(예컨대, 2-이미다졸리딘일), 이미다졸린일(예컨대, 이미다졸린일), 피라졸리딘일(예컨대, 1-피라졸리딘일, 2-피라졸리딘일), 피라졸린일(예컨대, 피라졸린일), 피페리딜(예컨대, 피페리디노, 2-피페리딜), 피페라진일(예컨대, 1-피페라진일, 2-피페라진일), 인돌린일(예컨대, 1-인돌린일), 아이소인돌린일(예컨대, 아이소인돌린일), 모폴린일(예컨대, 모폴리노, 2-모폴린일, 3-모폴린일), 테트라하이드로퓨란일, 다이하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 다이옥솔란일, 테트라하이드로티엔일, 다이하이드로티오피란일, 테트라하이드로티오퓨란일, 데카하이드로아이소퀴놀릴, 아제핀일, 옥세핀일, 다이하이드로옥세핀일, 테트라하이드로옥세핀일, 옥세판일, 4,5,6,7-테트라하이드로싸이에노[3,2]피리딜, 2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵타-5-일, 헥사하이드로피라질[2.1-b][1,3]옥사딘-8-일 등을 들 수 있다.

본 명세서에서, R⁵에 있어서의 헤테로사이클릴로서는, 모폴린일, 아제티딘일, 피롤리딘일, 피페라진일을 들 수 있다.

본 명세서에서, 상기 「할로젠」에 의해 1~8개소, 예컨대 1~5개소 치환된 상기 「알킬」을 포함한다. 예컨대, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 다이플루오로에틸, 트라이플루오로에틸, 다이클로로에틸, 트라이클로로에틸 등을 들 수 있다. 예컨대, 상기 「할로젠」에 의해 1~5개소 치환된 C1~C6 알킬을 들 수 있다.

본 명세서에서, 단독으로 또는 다른 용어와 조합하여 사용되는 「사이클로알킬」이란, 탄소 원자수가 3~8개인 사이클로알킬을 포함한다. 예컨대, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸을 들 수 있다. 예컨대, C5~C6 사이클로알킬을 들 수 있다.

본 명세서에서, 「아실」이란, 폼일, 알킬 부분이 상기 「알킬」인 알킬카보닐, 할로알킬 부분이 상기 「할로알킬」인 할로알킬카보닐, 알켄일 부분이 상기 「알켄일」인 알켄일카보닐, 아르알킬 부분이 상기 「아르알킬」인 아르알킬카보닐, 아릴 부분이 상기 「아릴」인 아릴카보닐, 헤테로아릴 부분이 상기 「헤테로아릴」인 헤테로아릴카보닐, 헤테로사이클릴 부분이 상기 「헤테로사이클릴」인 헤테로사이클릴카보닐, 또는 사이클로알킬 부분이 후술하는 「사이클로알킬」인 사이클로알킬카보닐을 포함한다. 예컨대, 아세틸, 프로피오닐, 뷰티로일, 트라이플루오로메틸카보닐, 바이닐카보닐, 페닐아세틸, 벤조일 등을 들 수 있다. 「알킬」, 「알켄일」, 「아릴」, 「헤테로아릴」, 「헤테로사이클릴」 및 「사이클로알킬」은 후술하는 각각의 치환기에 의해 치환되어 있을 수도 있다.

「치환 알킬」, 「치환 알켄일」, 「치환 알킨일」, 「치환 알킬옥시」, 「치환 알킬옥시카보닐」, 「치환 알켄일옥시」, 「치환 알켄일옥시카보닐」, 「치환 알킨일옥시」, 「치환 알킬렌」, 「치환 아르알킬옥시카보닐」, 「치환 아릴」, 「치환 헤테로아릴」, 「치환 헤테로사이클릴」, 「치환 아실」, 「치환 사이클로알킬」 및 「치환 아미노」에 있어서의 치환기로서는, 예컨대, 하이드록시, 카복시, 할로젠, 할로알킬(예: CF₃, CH₂CF₃, CH₂CCl₃), 알킬(예: 메틸, 에틸, 아이소프로필, tert-뷰틸), 알켄일(예: 바이닐), 알킨일(예: 에틴일), 사이클로알킬(예: 사이클로프로필), 사이클로알켄일(예: 사이클로프로펜일), 알킬옥시(예: 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 뷰톡시), 할로알킬옥시(예: OCF₃), 알켄일옥시(예: 바이닐옥시, 알릴옥시), 아릴옥시(예: 페녹시), 알콕시카보닐(예: 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, tert-뷰톡시카보닐), 나이트로, 나이트로소, 치환되어 있을 수도 있은 아미노(예: 알킬아미노(예: 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노), 아실아미노(예: 아세틸아미노, 벤조일아미노), 아르알킬아미노(예: 벤질아미노, 트라이틸아미노), 하이드록시아미노, 알콕시카보닐아미노, 알킬설폰일아미노, 카바모일아미노, 헤테로사이클릴카보닐아미노, 아릴설폰일아미노), 아자이드, 아릴(예: 페닐), 아르알킬(예: 벤질), 사이아노, 아이소사이아노, 아이소사이아네이토, 티오사이아네이토, 아이소티오사이아네이토, 머캅토, 알킬티오(예: 메틸티오), 알킬설폰일(예: 메테인설폰일, 에테인설폰일), 알킬설폰일옥시(예: 메테인설폰일옥시, 에테인설폰일옥시), 치환되어 있을 수도 있은 카밤오일(예: 알킬카밤오일(예: 메틸카밤오일, 에틸카밤오일, 다이메틸카밤오일), 알킬설폰일카밤오일), 설팜오일, 아실(예: 폼일, 아세틸), 폼일옥시, 할로폼일, 옥살로, 티오폼일, 티오카복시, 다이티오카복시, 티오카밤오일, 설피노, 설포, 설폰일, 설핀일, 설포아미노, 하이드라지노, 아자이드, 유레이도, 아마이디노, 구아나이디노, 프탈이미드, 옥소, 사이클로알킬, 사이클로알켄일, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴, 알킬렌, 치환되어 있을 수도 있은 알킬렌다이옥시(-O-CH₂-O-, -O-CH₂-CH2-O-, -O-CH₂-CH₂-CH₂-O- 등), 헤테로아릴옥시, 헤테로사이클릴옥시, 알킬옥시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 헤테로사이클릴옥시카보닐, 알킬카보닐옥시, 아릴카보닐옥시, 헤테로아릴카보닐옥시, 헤테로사이클릴카보닐옥시, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로아릴카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로아릴티오, 헤테로사이클릴티오, 알킬설폰일, 아릴설폰일, 헤테로아릴설폰일, 헤테로사이클릴설폰일, 티오카밤오일」, 「설팜오일」 등으로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 1~4개의 상기 치환기로 치환되어 있을 수도 있다.

R⁵에 있어서의 「치환 아미노」의 치환기로서는, 예컨대, 알킬(하이드록시알킬, 알킬옥시알킬을 포함한다), 사이클로알킬 등을 들 수 있다.

R⁵에 있어서의 「치환 헤테로사이클릴」의 치환기로서는, 예컨대, 하이드록시 등을 들 수 있다.

본 명세서에서, 「하이드록시알킬」, 「아릴옥시카보닐」, 「아릴카보닐옥시」, 「알킬카보닐」, 「알킬티오」, 「알킬설폰일」의 알킬 부분은, 상기 「알킬」을 의미한다.

본 명세서에서, 「헤테로아릴옥시카보닐」, 「헤테로아릴카보닐옥시」, 「헤테로아릴카보닐」, 「헤테로아릴티오」, 「헤테로아릴설폰일」의 헤테로아릴 부분은, 상기 「헤테로아릴」을 의미한다.

본 명세서에서, 「헤테로사이클릴옥시카보닐」, 「헤테로사이클릴카보닐옥시」, 「헤테로사이클릴카보닐」, 「헤테로사이클릴티오」, 「헤테로사이클릴설폰일」의 헤테로사이클릴 부분은, 상기 「헤테로사이클릴」을 의미한다.

본 명세서에서, 「유기 용매」란, 알코올류, 에터류, 탄화수소류, 할로젠계용매, 극성 용매 등이 포함된다. 예컨대, 알코올류로서는, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-뷰탄올, 2-뷰탄올, 3-뷰탄올 등을 들 수 있다. 에터류로서는, 테트라하이드로퓨란(THF), 사이클로펜틸메틸에터(CPME), 다이에틸에터, 메틸 tert-뷰틸에터 등을 들 수 있다. 탄화수소류로서는, 톨루엔, 헵테인, 사이클로헥세인 등을 들 수 있다. 할로젠계 용매로서는, 다이클로로메테인, 클로로폼 등을 들 수 있다. 극성 용매로서는, 다이메틸폼아마이드, 다이메틸설폭사이드, NMP 등을 들 수 있다. 기타, 아세트산에틸, 아세톤, 아세토나이트릴 등을 들 수 있다. 또한, 상기 용매를 혼합하여 사용할 수도 있다. 상기 유기 용매는 반드시 탈수 처리를 필요로 하지 않고, 탈수 처리가 필요한 경우는, 유기 용매의 증류 또는 탈수제의 사용에 의해 탈수 처리를 행할 수 있다. 예컨대, 탈수제로서는, 분자체(molecular sieve)를 들 수 있고, 분자체 3A, 4A, 5A, 13A 등이 바람직하다.

본 명세서에서, 화학식 I, III, IV 및 V로 표시되는 화합물은 염을 형성하고 있을 수도 있다. 예컨대, 상기 화합물과 알칼리 금속(리튬, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토류 금속(마그네슘, 칼슘 등), 암모늄, 유기 염기 및 아미노산과의 염, 또는 무기산(염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 등), 및 유기산(아세트산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 벤젠설폰산, 파라톨루엔설폰산 등)과의 염을 들 수 있다. 이들 염은, 보통 행해지는 방법에 의해 형성할 수 있다.

또한, 상기 화합물은 용매화물을 형성하고 있을 수도 있다. 예컨대 유기 용매와의 용매화물, 수화물 등을 포함한다. 유기 용매와의 용매화물을 형성할 때는, 임의의 수의 유기 용매 분자와 배위하고 있을 수도 있다. 수화물을 형성할 때는, 임의의 수의 물 분자와 배위하고 있을 수도 있다.

본 발명의 연속 제조법은, 예컨대 R²로서, 화학식: -Y-R^y(여기서, Y는 -O-을 개재할 수도 있는 알킬렌; R^y는 치환기군 p(치환기군 p: 할로젠, 카복시, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 알킬옥시카보닐 및 치환 또는 비치환된 아미노)로부터 선택되는 치환기로 치환된 페닐 또는 비치환된 페닐, 치환기군 p로부터 선택되는 치환기로 치환된 피리딜 또는 비치환된 피리딜, 치환기군 p로부터 선택되는 치환기로 치환된 퓨릴 또는 비치환된 퓨릴, 치환기군 p로부터 선택되는 치환기로 치환된 티엔일 또는 비치환된 티엔일, 치환기군 p로부터 선택되는 치환기로 치환된 티아졸릴 또는 비치환된 티아졸릴, 또는 치환기군 p로부터 선택되는 치환기로 치환된 옥사졸릴 또는 비치환된 옥사졸릴)로 표시되는 기;

R³이, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 또는 할로젠; 및

R⁴가 수소 원자인 경우, 보다 적합하게 반응을 할 수 있다.

예컨대, 하기 반응식으로 표시되는 제조법이다.

[실시예 1]

(실시예 1-1)

4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-6-(1-옥소-2-뷰틴-1-일)퀴나졸린(IV)의 제조

메톡시카보닐체(I-1)(20.0kg)와 N,O-다이메틸하이드록실아민 염산염(4.9kg, 1.1당량)에 테트라하이드로퓨란(100L)을 가하고 교반하여, 0℃까지 냉각했다. 사이클로헥실마그네슘클로라이드(20.9kg, 3.2당량)의 테트라하이드로퓨란 용액을 적하한 후, 55℃에서 1-프로핀일마그네슘브로마이드(9.8kg, 1.5당량)의 테트라하이드로퓨란 용액을 가하고 약 3시간 교반한 후, 실온까지 냉각했다. 미리 0℃까지 냉각해 둔, 진한 염산(22.4kg, 4.7당량)을 포함하는 메탄올-물 혼합액에 반응액을 적하하고, 계속해서 물 200L를 가하여 5℃에서 30분 교반했다. 현탁액의 pH를 3.5로 조정한 후에 여과하고, 결정을 냉각한 테트라하이드로퓨란 수용액 및 메탄올로 세정하는 것에 의해, 화합물(IV)(19.0kg, 수율 93%)을 수득했다.

¹H-NMR(300 MHz, CDCl₃) δ2.22 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.99-7.06 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 1H), 7.53 (dd, 1H, J= 8.7, 2.5Hz), 7.73 (s, 1H), 7.90 (d, 1H, J= 2.6Hz), 7.96 (d, 1H, J= 8.6, 1.7Hz), 8.52 (dd, 1H, J= 8.6, 1.7Hz), 8.73 (d, 1H, J= 1.7Hz), 8.79 (s, 1H).

원소 분석:

계산값: C, 64.73; H, 4.13; N, 9.06; Cl, 7.64; F, 4.10

실측값: C, 64.45; H, 4.10; N, 8.90; Cl, 7.65; F, 3.54. (1.0H₂O)

(실시예 1-2)

메톡시카보닐체(I-1)(10.0g)와 N,O-다이메틸하이드록실아민 염산염(2.45g, 1.1당량)에 테트라하이드로퓨란(50mL)을 가하고 교반하여, 0℃까지 냉각했다. 사이클로헥실마그네슘브로마이드(14.1g, 3.3당량)의 테트라하이드로퓨란 용액을 적하한 후, 55℃에서 1-프로핀일마그네슘브로마이드(4.9g, 1.5당량)의 테트라하이드로퓨란 용액을 가하고 약 3시간 교반한 후, 실온까지 냉각했다. 미리 0℃까지 냉각해 둔, 진한 염산(11.9g, 4.7당량)을 포함하는 메탄올-물 혼합액에 반응액을 적하하고, 계속해서 물 100mL를 가하고 5℃에서 30분 교반하고, 현탁액의 pH를 3.5로 조정한 후에 여과했다. 여과한 결정을 테트라하이드로퓨란-메탄올 혼합액(330mL)에 용해시켰다. 용액을 감압 농축한 후에 메탄올을 가하고, 0℃까지 냉각한 후에 여과하는 것에 의해 화합물(IV)(8.6g, 수율 85%)을 수득했다.

원소 분석:

계산값: C, 66.80; H, 3.90; N, 9.35; Cl, 7.89; F, 4.23.

실측값: C, 66.80; H, 4.02; N, 9.34; Cl, 7.82; F, 4.02. (0.2H₂O)

<분말 X선 회절 패턴의 측정>

각 실시예에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 측정은, 일본 약전(japanese pharmacopoeia)의 일반 시험법에 기재된 분말 X선 회절 측정법에 따라, 이하의 측정 조건으로 행했다.

(장치)

RINT X-ray Diffractometer(TTR III)

(사용방법)

시료에 대하여, 이하의 조건으로 측정을 행했다.

측정법: 반사법

광원의 종류: Cu 관구

사용 파장: CuKα선

관 전류: 300mA

관 전압: 50Kv

시료 플레이트: 알루미늄

분말 X선 회절의 결과를 표 1, 표 2 및 도 1에 나타낸다. 표 1 및 도 1은 실시예 1-1에서 얻어진 화합물(IV), 표 2는 실시예 1-2에서 얻어진 화합물(IV)의 각 측정 결과이다.

주된 피크의 회절각: 2θ= 5.6±0.2°, 7.6±0.2°, 11.6±0.2°, 19.1±0.2°, 25.0±0.2°, 25.7±0.2°

주된 피크의 회절각: 2θ= 12.2±0.2°, 13.5±0.2°, 13.8±0.2°, 18.4±0.2°, 18.7±0.2°, 20.2±0.2°, 21.8±0.2°, 22.0±0.2°, 29.3±0.2°, 29.7±0.2°

[실시예 2]

4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-6-(1-((S)-모폴린-2-일메톡시이미노)-2-뷰틴-1-일)퀴나졸린·2염산염(VI-1)의 제조

(1) 상기 실시예 1을 따라 화합물(IV)을 제조했다.

(2) 4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-6-(1-((S)-모폴린-2-일메톡시이미노)-2-뷰틴-1-일)퀴나졸린·2염산염의 합성

4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-6-(1-옥소-2-뷰틴-1-일)퀴나졸린(IV)(786mg)과 (S)-2-아미노옥시메틸-모폴린-4-카복실산 tert-뷰틸에스터 614mg의 1,4-다이옥세인 31mL 현탁액에, 2몰/L 메테인설폰산 수용액 2.21mL를 가하고 80℃에서 22시간 교반했다. 2몰/L 메테인설폰산 수용액 1.32mL를 추가하고 5.5시간 더 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 얼음-탄산수소나트륨 수용액 중에 붓고, 아세트산에틸로 추출했다. 물층을 아세트산에틸로 재추출 후, 모든 유기층을 합쳐서 수세 후, 무수 황산마그네슘 상에서 건조했다. 여과액을 농축 후, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼:메탄올= 9:1로 용출)로 정제하는 것에 의해, 황색 유상물을 수득했다. 이 유상물을 아세트산에틸 50mL에 용해시켜 여과 후, 교반하면서 4몰/L 염산-아세트산에틸 용액 0.95mL를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 석출물을 여취 후, 아세트산에틸, 헥세인의 순서로 세정했다. 여취물을 메탄올-아세트산에틸에 의해 재결정을 하는 것에 의해, 4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-6-(1-((S)-모폴린-2-일메톡시이미노)-2-뷰틴-1-일)퀴나졸린·2염산염(VI-1)(839mg)을 황색 결정으로서 수득했다.

¹H-NMR(d₆-DMSO, δ): 11.69(1H, bs), 9.49-9.37(2H, m), 9.05(1H, s), 8.88(1H, s), 8.38(1H, dd, J= 1.5Hz, J= 8.7Hz), 7.96(1H, d, J= 8.7Hz), 7.89(1H, d, J= 2.7Hz), 7.64(1H, dd, J= 2.4Hz, J= 9.0Hz), 7.52-7.45(1H, m), 7.36-7.30(3H, m), 7.23-7.16(1H, m), 5.31(2H, s), 4.36-4.34(1H, m), 4.25-4.22(1H, m), 4.04-3.98(1H, m), 3.84-3.77(1H, m), 3.04-2.85(3H, m), 2.28(3H, s).

[실시예 3]

4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-6-(1-(2-에틸아미노에톡시이미노)-2-뷰틴-1-일)퀴나졸린(VI-4)의 제조

(1) 상기 실시예 1에 따라 화합물(IV)을 제조했다.

(2) 4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-6-(1-(2-하이드록시에톡시이미노)-2-뷰틴-1-일)퀴나졸린(VIII)의 합성

4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-6-(1-옥소-2-뷰틴-1-일)퀴나졸린(IV)(10g)을 1,4-다이옥세인 300mL에 용해시키고, 1.5당량의 2-(아세톡시)에톡시아민을 가한 후, 2몰/L 메테인설폰산 수용액 28mL를 가하여 60℃에서 17시간 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액에 붓고, 혼합액을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 수세 후, 황산나트륨 상에서 건조했다. 여과액을 농축한 잔사를 함수 에탄올-물로부터 재결정 후, 여취, 건조하는 것에 의해, 4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-6-(1-(2-하이드록시에톡시이미노)-2-뷰틴-1-일)퀴나졸린(VIII)(7.6g)을 무색 고체로서 수득했다.

¹H NMR(d₆-DMSO, δ): 10.07(1H, s), 8.74(1H, s), 8.58(1H, s), 8.22(1H, d, J= 8.8Hz), 7.96(1H, d, J= 2.4Hz), 7.80(1H, d, J= 8.8Hz), 7.69(1H, dd, J= 2.4Hz, J= 8.8Hz), 7.50-7.45(1H, m), 7.35-7.24(3H, m), 7.20-7.16(1H, m), 5.27(2H, s), 4.79(1H, t, J= 5.6Hz), 4.29(2H, t, J= 5.6Hz), 3.75(2H, dd, J= 5.2Hz, J= 10.4Hz), 2.26(3H, s).

(3) 4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-6-(1-(2-설폰일옥시에톡시이미노)-2-뷰틴-1-일)퀴나졸린(IX)의 합성

4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-6-(1-(2-하이드록시에톡시이미노)-2-뷰틴-1-일)퀴나졸린(VIII)(7.6g)을 테트라하이드로퓨란 150mL에 녹이고, 트라이에틸아민 4.19mL과 염화메테인설폰일 2.33mL를 가하고 3.5시간 교반했다. 반응 종료 후에 반응액을 물에 붓고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하여, 여과액을 농축했다. 농축 잔사에 아세트산에틸을 가하고 실온에서 정치하면 결정이 석출되었기 때문에, 헥세인으로 희석 후 결정을 여취하는 것에 의해, 4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-6-(1-(2-설폰일옥시에톡시이미노)-2-뷰틴-1-일)퀴나졸린(IX)(7.66g)을 담황색 결정으로서 수득했다.

¹H NMR(d₆-DMSO, δ): 10.07(1H, s), 8.77(1H, s), 8.60(1H, s), 8.24(1H, d, J= 8.8Hz), 7.97(1H, d, J= 2.4Hz), 7.81(1H, d, J= 8.8Hz), 7.69(1H, dd, J= 2.4Hz, J= 8.8Hz), 7.51-7.45(1H, m), 7.35-7.27(3H, m), 7.21-7.17(1H, m), 5.27(2H, s), 4.58(2H, t, J= 4.8Hz), 4.54(2H, t, J= 4.8Hz), 3.24(3H, s), 2.27(3H, s).

(4) 4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-6-(1-(2-에틸아미노에톡시이미노)-2-뷰틴-1-일)퀴나졸린(VI-4)의 합성

4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-6-(1-(2-설폰일옥시에톡시이미노)-2-뷰틴-1-일)퀴나졸린(IX)(100mg)을 N,N-다이메틸폼아마이드 3mL에 용해하고, 70% 에틸아민 수용액을 160㎕ 가하고, 60℃에서 14시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과액의 농축 잔사를 아미노 컬럼을 사용한 크로마토그래피(아세트산에틸로 용출)에 의해 정제하는 것에 의해, 4-(3-클로로-4-(3-플루오로벤질옥시)페닐아미노)-6-(1-(2-에틸아미노에톡시이미노)-2-뷰틴-1-일)퀴나졸린(VI-4)(53mg)을 무색 고체로서 수득했다.

¹H NMR(d₆-DMSO, δ): 10.08(1H, s), 8.74(1H, s), 8.59(1H, s), 8.21(1H, d, J= 8.4Hz), 7.96(1H, s), 7.80(1H, d, J= 8.8Hz), 7.69(1H, d, J= 8.0Hz), 7.51-7.45(1H, m), 7.35-7.27(3H, m), 7.21-7.16(1H, m), 5.27(2H, s), 4.31(2H, t, J= 5.6Hz), 2.89(2H, t, J= 6.0Hz), 2.61(2H, q, J= 7.2Hz), 2.26(3H, s), 1.02(3H, t, J= 7.6Hz).

상기의 아미노화에서는 시판품으로서 입수 가능한 아민 또는 문헌[J. Syn. Org. Chem., Jpn., 2001, 59: 779-789., Tetrahedron Lett., 1995, 36: 6373-6374., Synlett, 1999: 1301-1303., Tetrahedron, 2002, 58: 6267-6276]에 기재된 방법에 따라 합성할 수 있는 아민 또는 그의 염을 사용할 수 있다.

[실시예 4]

상기 실시예와 마찬가지로 하여, 화합물(VI-5)~(VI-20)을 제조했다.

[시험예 1]

<결정의 안정성 시험>

화합물(IV)의 1수화물의 결정을 유리 바이알병에 밀봉하고, 실온에서 20일간 방치하여, 방치 전후의 품질의 변화를 확인했다. 또한, 50℃(21시간) 및 80℃(9시간)의 가열 하에서도 품질의 변화를 확인했다.

화합물(IV)의 1수화물의 결정은 20일간 방치에도 품질의 열화는 보이지 않았다. 또한, 50℃, 80℃ 가열 하에서도 품질의 열화는 보이지 않았다.

표 6에 실온(22℃ 부근)에서의 화합물(IV)의 1수화물 결정의 잔존율의 결과, 표 7에 실온(50℃)에서의 화합물(IV)의 1수화물 결정의 잔존율의 결과 및 표 8에 실온(80℃)에서의 화합물(IV)의 1수화물 결정의 잔존율의 결과를 나타내었다.

HPLC 조건: 컬럼 Unison UK-C18 3μm,

이동상: 0.1% 트라이플루오로아세트산 수용액/아세토나이트릴,

컬럼 온도: 30℃,

검출기: 자외 흡광 광도계(254nm)

[시험예 2]

<결정의 안정성 시험>

화합물(IV)의 무수화물의 결정 또는 화합물(IV)의 1수화물의 결정을 2중 플라스틱 백에 넣고 컨벡스(convex)로 밀봉하고, 장기 안정성 시험(온도: 25℃±2℃, 습도: 65%±5%RH, 광: 차광) 또는 가속 시험(온도: 40℃±2℃, 습도: 75%±5%RH, 광: 차광)을 행하는 것에 의해, 결정의 안정성을 조사할 수 있다. 시험 개시일로부터 2주 마다 내지 3개월 마다의 범위로 절대 검량선법에 의한 HPLC법으로, 화합물(IV)의 잔존율을 측정하여 안정성을 조사할 수 있다. 예컨대, 하기의 HPLC 조건으로 잔존율을 측정할 수 있다.

HPLC 조건: 컬럼 Unison UK-C18 3μm,

이동상: 0.1% 트라이플루오로아세트산 수용액/0.1% 트라이플루오로아세트산아세토나이트릴 용액,

컬럼 온도: 15℃,

검출기: 자외 흡광 광도계(355nm),

[산업상 이용 가능성]

본 발명의 연속 제조법에 의해, 듀얼 티로신 키나아제 저해제의 제조 중간체로서 유용한 화합물(III)을 실질적으로 1공정으로 제조할 수 있다.

Claims

하기 화학식 I로 표시되는 화합물을 화학식: (R^bO-)N(-R^a)H(여기서, R^a 및 R^b는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1~C3 알킬)로 표시되는 화합물 또는 그의 염, 및 그리냐르 시약, 수소화나트륨, 알킬리튬, 알켄일리튬, 알킨일리튬, 페닐리튬 및 리튬아마이드로부터 선택되는 1 이상의 금속 시약과 반응시키는 반응 A, 및
반응 A의 생성물에 1-프로핀일 금속 아세틸라이드를 반응시키는 반응 B
를 실질적으로 1공정으로서 연속적으로 행하는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물의 제조방법:
[화학식 I]

[상기 식에서, R¹은, 화학식:-O-R^x 또는 -S-R^x(여기서, R^x는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 하기 화학식 II로 표시되는 기);
[화학식 II]

(상기 식에서, L¹은 치환 또는 비치환된 C2~C3 알킬렌)
R²는, 수소 원자, 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 또는 화학식: -Y-R^y(여기서, -Y-는 -O-, -S-, -SO₂- 또는 -O-, -S- 또는 -N(R^z)-을 개재할 수도 있는 알킬렌; R^y는 치환 또는 비치환된 아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로아릴; R^z는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 아실, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 또는 치환 또는 비치환된 아르알킬옥시카보닐)로 표시되는 기;
R³ 및 R⁴는, 각각 독립적으로, 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 할로젠, 하이드록시, 머캅토, 사이아노, 또는 치환 또는 비치환된 아미노]
[화학식 3]

(상기 식에서, R², R³ 및 R⁴는 상기와 같은 의미임)
제 1 항에 있어서,
R²가 화학식: -Y-R^y(여기서, Y는 -O-를 개재할 수도 있는 알킬렌; R^y는 치환기군 p(치환기군 p: 할로젠, 카복시, 알킬, 할로알킬, 하이드록시알킬, 알킬옥시, 알킬옥시카보닐 및 치환 또는 비치환된 아미노)로부터 선택되는 치환기로 치환된 페닐 또는 비치환된 페닐, 치환기군 p로부터 선택되는 치환기로 치환된 피리딜 또는 비치환된 피리딜, 치환기군 p로부터 선택되는 치환기로 치환된 퓨릴 또는 비치환된 퓨릴, 치환기군 p로부터 선택되는 치환기로 치환된 티엔일 또는 비치환된 티엔일, 치환기군 p로부터 선택되는 치환기로 치환된 티아졸릴 또는 비치환된 티아졸릴, 또는 치환기군 p로부터 선택되는 치환기로 치환된 옥사졸릴 또는 비치환된 옥사졸릴)로 표시되는 기;
R³이 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 또는 할로젠; 및
R⁴가 수소 원자인 제조방법.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물이 결정인 제조방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
화학식 III으로 표시되는 화합물이 하기 화학식 IV로 표시되는 화합물인 제조방법.
[화학식 IV]
제 4 항에 있어서,
화학식 IV로 표시되는 화합물을 유기 용매로부터 재결정하는 공정을 포함하는 제조방법.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 얻고, 얻어진 화학식 III으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을, 화학식 V: R⁵-R⁶-O-NH₂(여기서, R⁵는 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릴, 또는 치환 또는 비치환된 아미노이며, R⁶은 치환 또는 비치환된 C1~3 알킬렌이다)로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 VI으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물의 제조방법.
[화학식 VI]

(상기 식에서, R², R³ 및 R⁴는 제 1 항과 같은 의미이고, R⁵ 및 R⁶은 상기와 같은 의미임)
제 4 항 또는 제 5 항에 기재된 방법에 의해 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을 얻고, 얻어진 화학식 IV로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물을, 화학식 V: R⁵-R⁶-O-NH₂(여기서, R⁵ 및 R⁶은 제 6 항과 같은 의미임)로 표시되는 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는, 하기 화학식 VI'으로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그들의 용매화물의 제조방법.
[화학식 VI']

(상기 식에서, R⁵ 및 R⁶은 상기와 같은 의미임)
하기 화학식 IV로 표시되는 화합물의 1수화물의 결정.
[화학식 IV]
제 8 항에 있어서,
분말 X선 회절 스펙트럼에서, 회절 각도(2θ): 5.6°±0.2°, 7.6°±0.2°, 11.6°±0.2°, 19.1°±0.2°, 25.0°±0.2°, 25.7°±0.2°인 결정.
제 8 항에 있어서,
도 1에 실질적으로 일치하는 분말 X선 회절 스펙트럼에 의해 특징지어지는 결정.