MX2011006900A - Proceso para la produccion de un derivado de quinazolina. - Google Patents

Abstract

Se proporciona un proceso para preparar un compuesto (III), en el cual el compuesto (III) se prepara de un derivado de metoxicarbonilo a través de un derivado de metoxiamida; estos dos pasos de la reacción se llevan a cabo de manera continua y sustancialmente igual que un solo paso; el compuesto (III) es útil como un intermediario sintético para preparar un inhibidor doble de la tirosina cinasa y puede prepararse de manera conveniente en un alto rendimiento, de acuerdo con la presente invención.

Description

PROCESO PARA LA PRODUCCIÓN DE UN DERIVADO DE QUINAZOLINA CAMPO TÉCNICO La presente invención se relaciona con un proceso para preparar un compuesto que tiene un sustituyente 1-oxo-2-butin-1-ilo en la posición 6, que es útil como un intermediario sintético de un inhibidor doble del tirosina cinasa del receptor EGF y la tirosina cinasa HER2, y una forma cristalina del intermediario sintético.

TÉCNICA ANTECEDENTE La tirosina cinasa es una enzima que fosforila los residuos de tirosina en las proteínas del sustrato, y es conocida por jugar un papel importante en un sistema de transducción de la señal intracelular, con respecto a la diferenciación y proliferación celular. Especialmente, se sabe que una tirosina cinasa del receptor del factor de crecimiento (aquí posteriormente, tirosina cinasa receptora) tal como HER2 (también llamada ErbB2 o Neu) y el receptor EGF, etc., están involucrados de manera considerable en el desarrollo del cáncer, y sus actividades están incrementadas en una variedad de cánceres humanos (Literatura que no es de Patente 1 , Literatura que no es de Patente 2 y Literatura que no es de Patente 3).

También se sabe que la coexpresión del receptor EGF y HER2 promueve además, la cencerización por el receptor EGF solo (Literatura que no es de Patente 4) y un inhibidor doble que inhiba la tirosina cinasa del receptor EGF y de HER2 es ventajoso, al tener un efecto terapéutico superior en una gama más amplia de la enfermedad, por el efecto sinergístico de la inhibición doble, cuando se compara con un receptor EGF o un inhibidor selectivo de HER2.

Un derivado de quinazolina (VI) que tiene un sustituyente que contiene una estructura de alcoxiimino en la posición 6: [Fórmula Química 1] en donde R2 es un átomo de hidrógeno, halógeno, alquiloxi sustituido o no sustituido, alqueniloxi sustituido o no sustituido, alquiniloxí sustituido o no sustituido o la fórmula: -Y-Ry en donde Y es -O-, -S-, -SO2 - o alquileno, que puede estar intervenido con -O-, -S- o -N(RZ )-; y Ry es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; Rz es un átomo de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alqueniloxicarbonilo sustituido o no sustituido o aralquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 son cada uno, de manera independiente, un átomo de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alquiloxi sustituido o no sustituido, alqueniloxi sustituido o no sustituido, alquiniloxi sustituido o no sustituido, halógeno, hidroxi, mercapto, ciano o amino sustituido o no sustituido; R5 es un arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido o heterociclilo sustituido o no sustituido o amino sustituido o no sustituido, y R6 es alquileno de C-i -3 sustituido o no sustituido, es uno de estos inhibidor dobles y se espera como un agente para el cáncer novedoso (Literatura de Patente 1 ).

Un compuesto (III) que tiene un sustituyente 1-oxo-2-butin-1-ilo en la posición 6: [Fórmula Química 2] en donde R2 , R3 y R4 son como se definió anteriormente, es un intermediario sintético importante para preparar un derivado de quinazolina (VI), puesto que el derivado de quinazolina (VI) anterior se prepara haciendo reaccionar un compuesto (III) con un derivado de alcoxiamina.

Documentos de patente [Literatura de Patente 1] WO2006/090717 Documentos que no son de patente [Literatura que no es de Patente 1] Cáncer Res., 1991 , vol.51 , p.4430-4435 [Literatura que no es de Patente 2] Cáncer Res., 1992, vol.52, p.3636-3641 [Literatura que no es de Patente 3] Cáncer Chemother. Pharmacol., 1993, vol.32, p.1 -19 [Literatura que no es de Patente 4] Cell, 1987, vol.58, p.287-292 BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Problema a ser resuelto El compuesto (III) anterior del intermediario sintético se prepara mediante la Reacción A, en la cual el compuesto de metoxicarbonilo (G) correspondiente se convierte a metoximetilamida (VII), y seguido por la Reacción B con el compuesto (VII), en donde R2 , R3 y R4 son como se definió anteriormente.

[Fórmula Química 3] Por ejemplo, la Literatura de Patente 1 anterior describe proceso para preparar el compuesto (VII-4): [Fórmula Química 4] -1) Paso 2 (xi- 1) Paso 3 <yII-4) en el cual una metoxi metil amida (XI-1) se prepara de un compuesto de metoxicarbonilo (X-1) (Paso 2), y a continuación se hace reaccionar con el reactivo de Grignard (Paso 3).

Sin embargo, el rendimiento del producto no fue suficiente y no hubo necesidad de mejorar la manejabilidad.

De manera específica, un proceso para preparar el compuesto representado por la fórmula (XI-1) del compuesto representado por la fórmula (X-1) se describe en el Ejemplo de Referencia 1 de la Literatura de Patente 1. En el paso, 3 equivalentes de clorhidrato de ?,?-dimetil hidroxilamina y 6 equivalentes de iPrMgCI se utilizaron y se demostró que la reacción procedió de manera cuantitativa.

En segundo lugar, se describe un proceso para preparar un compuesto representado por la fórmula (VI 1-4) del compuesto representado por la fórmula (XI-1 ). Se demuestra que 3 equivalentes del reactivo de Grignard se generan en el sistema de la reacción, y que la reacción procede en un rendimiento de aproximadamente 79%.

En consecuencia, la Literatura de Patente 1 describe que el compuesto representado por la fórmula (VII-4) se prepara en un rendimiento total de aproximadamente 79% en dos pasos del compuesto representado por la fórmula (X-1 ).

Medios para solucionar el problema Los inventores estudiaron de manera intensa y encontraron que un compuesto (IV) se prepara de un compuesto de metoxicarbonilo (1-1 ) en un alto rendimiento, realizando de manera continua dos reacciones, sustancialmente como un paso, sin aislar un compuesto (VII).

Además, confirmaron que el método de preparación continuo de un compuesto (III) puede aplicarse a una amplia gama de un sustrato (I) y la presente invención se terminó.

La presente invención se relaciona con: (1) Un proceso para preparar un compuesto representado por la fórmula (III): [Fórmula Química 5] en donde R2 es un átomo de hidrógeno, halógeno, alquiloxi sustituido o no sustituido, alqueniloxi sustituido o no sustituido, alquiniloxi sustituido o no sustituido o un grupo representado por la fórmula: -Y-Ry en donde -Y- es -O-, -S-, -SO2 - o un alquileno que puede estar intervenido con -O-, -S- o -N(RZ )-; y Ry es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; Rz es un átomo de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alqueniloxicarbonilo sustituido o no sustituido, o aralquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 son cada uno, de manera independiente, un átomo de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alquiloxi sustituido o no sustituido, alqueniloxi sustituido o no sustituido, alquiniloxi sustituido o no sustituido, halógeno, hidroxi, mercapto, ciano o amino sustituido o no sustituido; una sal, o un solvato del mismo; caracterizado porque La Reacción A, en la cual un compuesto representado por la fórmula (I): [Fórmula Química 6] en donde R1 es un grupo representado por la fórmula: -O-R* o -S-R en donde R* es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o un grupo de la fórmula (II): [Fórmula Química 7] en donde L1 es alquileno de C2-C3 sustituido o no sustituido; R2 , R3 y R4 son como se definió anteriormente, se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula: (Rb O-)N(-Ra )H en donde Ra y R son cada uno, de manera independiente, alquilo de C1-C3 sustituido o no sustituido; o una sal del mismo, y uno o más reactivos metálicos seleccionados del grupo que consiste de reactivo de Grignard, hidruro de sodio, alquillitio, alquenillitio, alquinillitio, fenillitio y amida de litio; y la Reacción B, en la cual el producto de la Reacción A se hace reaccionar con acetiluro metálico de 1-propinilo; se llevan a cabo sustancialmente como un paso, realizando de manera continua estas dos reacciones; (1') Un proceso para preparar un compuesto representado por la fórmula (III): [Fórmula Química 8] en donde R2 es un átomo de hidrógeno, halógeno, alquiloxi sustituido o no sustituido, alqueniloxi sustituido o no sustituido, alquiniloxi sustituido o no sustituido o un grupo de la fórmula: -Y-Ry en donde -Y- es -O-, -S-, -SO2 - o alquileno que puede estar intervenido con -O-, -S- o -N(RZ )-; y Ry es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; Rz es un átomo de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alqueniloxicarbonilo sustituido o no sustituido, o aralquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 son cada uno, de manera independiente, un átomo de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alquiloxi sustituido o no sustituido, alqueniloxi sustituido o no sustituido, alquiniloxi sustituido o no sustituido, halógeno, hidroxi, mercapto, ciano o amino sustituido o no sustituido; caracterizado porque La Reacción A, en la cual un compuesto representado por la fórmula (I): [Fórmula Química 9] en donde R1 es un grupo representado por la fórmula: -0-Rx o -S-Rx en donde Rx es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o un grupo de la fórmula (II): [Fórmula Química 10] en donde L1 es alquileno de C2-C3 sustituido o no sustituido; R2 , R3 y R4 son como se definió anteriormente, se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula: (Rb O-)N(-Ra )H en donde Ra y Rb son cada uno, de manera independiente, alquilo de C1-C3 sustituido o no sustituido, o una sal del mismo, y uno o más reactivos metálicos seleccionados del grupo que consiste de reactivo de Grignard, hidruro de sodio, alquillitio, alquenillitio, alquinillitio, fenillitio y amida de litio; y la Reacción B, en la cual el producto de la Reacción A se hace reaccionar con acetiluro metálico de 1-propinilo; se llevan a cabo sustancialmente como un paso, realizando de manera continua estas dos reacciones; (2) El proceso como se describió en (1) anterior; en donde R2 es un grupo representado por la fórmula: -Y-Ry en donde -Y- es alquileno que puede estar intervenido con -O-; y Ry es fenilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo de sustituyentes p que consiste de [halógeno, carboxi, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquiloxi, alquiloxicarbonilo y amino sustituido o no sustituido], piridilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo de sustituyentes p, furilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo de sustituyentes p, tienilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo de sustituyentes p, tiazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo de sustituyentes p, u oxazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo de sustituyentes p; R3 es alquinilo sustituido o no sustituido, alquiloxi sustituido o no sustituido o halógeno; y R4 es un átomo de hidrógeno; (3) El proceso como se describió anteriormente en (1) o (2) o (1 '), en donde el compuesto representado por la fórmula (III) es una forma cristalina; (3') El proceso como se describió anteriormente en (1) o (2), en donde el compuesto representado por la fórmula (III), una sal o un solvato del mismo es una forma cristalina; (4) El proceso como se describió en cualquiera de (1 ) a (3), (V) o (3') anteriores, en donde el compuesto representado por la fórmula (III) es un compuesto representado por la fórmula (IV): [Fórmula Química 1 1] (4') El proceso como se describió en cualquiera de (1 ) a (3) anteriores, en donde el compuesto representado por la fórmula (III) es un compuesto representado por la fórmula (IV): [Fórmula Química 12] < IV» (5) El proceso como se describió anteriormente en (4), que comprende un paso en donde el compuesto representado por la fórmula (IV) se recristaliza a partir de un solvente orgánico; (6) Un proceso para preparar un compuesto representado por la fórmula (VI): [Fórmula Química 13] en donde R2 , R3 y R4 son como se definió anteriormente en (1 ) R5 es arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o amino sustituido o no sustituido, y R6 es alquileno de C1.3 sustituido o no sustituido, caracterizado porque el compuesto representado por la fórmula (III), que se preparó mediante el proceso descrito en cualquiera de (1 ) a (3), (1 ') o (3') anteriores, se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula (V): R5 -R6 -0-NH2 en donde R5 y R6 son como se definió anteriormente; (6') Un proceso para preparar el compuesto representado por la fórmula (VI): [Fórmula Química 14] en donde R2 , R3 y R4 son como se definió anteriormente (1 ) y R5 es arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o amino sustituido o no sustituido, y R6 es alquileno de C1.3 sustituido o no sustituido, una sal o un solvato del mismo; caracterizado porque el compuesto representado por la fórmula (III), una sal o un solvato del mismo, que se preparó mediante el proceso descrito en cualquiera de (1 ) a (3) anteriores, se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula (V): R5 -R6-0-NH2 en donde R5 y R6 son como se definió anteriormente; (7) Un proceso para preparar un compuesto representado por la fórmula (VI'): [Fórmula Química 15] en donde R5 y R6 son como se definió anteriormente (5), una sal o un solvato del mismo, caracterizado porque el compuesto representado por la fórmula (IV), que se preparó mediante el proceso descrito anteriormente en (4), se hace reaccionar con el compuesto representado por la fórmula (V): R5 -R6 -0-NH2 , en donde R5 y R5 son como se definió anteriormente; (7') Un proceso para preparar un compuesto representado por la fórmula (VI'): [Fórmula Química 16] en donde R5 y R6 son como se definió anteriormente (5), caracterizado porque el compuesto representado por la fórmula (IV), una sal o un solvato del mismo, que se preparó mediante el proceso descrito anteriormente en (4) o (5), se hace reaccionar con el compuesto representado por la fórmula (V): R5 -R6 -0-NH2 , en donde R5 y R6 son como se definió anteriormente; (8) Una forma cristalina del monohidrato del compuesto representado por la fórmula (IV): [Fórmula Química 17] (9) La forma cristalina como la descrita anteriormente en (8), en donde el ángulo de difracción 2T de los picos principales del análisis de difracción con polvo de rayos X son 5.6° ± 0.2°, 7.6° ± 0.2°, 1 1.6° ± 0.2°, 19.1° ± 0.2°, 25.0° ± 0.2° y 25.7° ± 0.2°; (10) La forma cristalina representada por la fórmula de (IV) como se describió anteriormente en (8), en donde el ángulo de difracción 2T de los picos principales del análisis de difracción con polvo de rayos X son 5.6° ± 0.1°, 7.6° ± 0.1°, 1 1.6° ± 0.1°, 19.1° ± 0.1°, 25.0° ± 0.1° y 25.7° ± 0.1°; (11 ) La forma cristalina descrita anteriormente en (8), en donde la forma cristalina está caracterizada por un espectro del análisis de difracción con polvo de rayos X que corresponde sustancialmente a la Figura 1 ; (12) Una forma cristalina del compuesto representado por la fórmula (IV): [Fórmula Química 18] (13) La forma cristalina del compuesto representado por la fórmula (IV), en donde el ángulo de difracción 2T de los picos principales del análisis de refracción con polvo de rayos X son 12.2° ± 0.2°, 3.5° ± 0.2°, 13.8° ± 0.2°, 18.4° ± 0.2°, 18.7° ± 0.2°, 20.2° ± 0.2°, 21.8° ± 0.2°, 22.0° ± 0.2°, 29.3° ± 0.2° y 29.7° ± 0.2°; y (14) La forma cristalina del compuesto representado por la fórmula (IV), en donde el ángulo de difracción 2T de los picos principales del análisis de difracción con polvo de rayos X son 12.2° ± 0.1°, 13.5° ± 0.1°, 13.8° ± 0.1°, 18.4° ± 0.1°, 18.7° ± 0.1°, 20.2° ± 0.1°, 21.8° ± 0.1°, 22.0° ± 0.1°, 29.3° ± 0.1° y 29.7° ± 0.1°.

Efecto de la invención Un compuesto (III) que es útil como un intermediario sintético se preparó del compuesto de metoxi carbonilo correspondiente en un alto rendimiento. También, puesto que el método permite la reducción de una cantidad de la base y el reactivo, en comparación con el método convencional, es un método excelente para la aplicación industrial.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 muestra los datos de la medición de la difracción con polvo de rayos X de la forma cristalina del monohidrato del compuesto (IV) (Ejemplo 1-1 ).

Mejor modo para llevar a cabo la invención El proceso de preparación continua comprende la Reacción A, en la cual un compuesto representado por la siguiente fórmula (I): [Fórmula Química 19] en donde R es un grupo de la fórmula: -0-R o -S-Rx , en donde R es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o un grupo de la fórmula (II): [Fórmula Química 20] en donde L1 es alquileno de C2-C3 sustituido o no sustituido; R2 es un átomo de hidrógeno, halógeno, alquiloxi sustituido o no sustituido, alqueniloxi sustituido o no sustituido, alquiniloxi sustituido o no sustituido y un grupo de la fórmula: -Y-Ry , en donde -Y- es -O-, -S-, -S02 - o alquileno que puede estar intervenido con -O-, -S- o -N(RZ )-; Ry es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; y Rz es un átomo de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alqueniloxicarbonilo sustituido o no sustituido y aralquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 son cada uno, de manera independiente, un átomo de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alquiloxi sustituido o no sustituido, alqueniloxi sustituido o no sustituido, alquiniloxi sustituido o no sustituido, halógeno, hidroxi, mercapto, ciano y amino sustituido o no sustituido; se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula: (Rb O-)N(-Ra )H en donde Ra y Rb son cada uno, de manera independiente, alquilo de C1-C3 sustituido o no sustituido; o una sal del mismo, y uno o más reactivos metálicos seleccionados del grupo que consiste de reactivo de Grignard, hidruro de sodio, alquillitio, alquenillitio, alquinillitio, fenillitio y amida de litio; como un primer paso.

Los ejemplos de un solvente que se utiliza en el primer paso no están limitados, siempre que no inhiban la reacción, incluyen éteres tales como tetrahidrofurano (THF), éter ciclopentil metílico (CPME), éter dietílico, éter metil ter-butílico y lo similar, hidrocarburos tales como tolueno, heptano, ciciohexano y lo similar, o solventes halogenados tales como cloruro de metileno y lo similar. Por ejemplo, el THF se utiliza como un solvente. También puede utilizarse una mezcla de los mismos.

La temperatura de la reacción está usualmente en el intervalo de -70 °C a 80 °C, por ejemplo, de -20 °C a 20 °C.

La reacción se realiza usualmente disolviendo o suspendiendo el compuesto (I) y el compuesto representado por la fórmula: (Rb O-)N(-Ra )H, en donde Ra y Rb son como se definió anteriormente o una sal del mismo, en el solvente descrito anteriormente y agregando el reactivo metálico gota a gota al mismo. La cantidad utilizada del compuesto representado por la fórmula: (Rb O-)N(-Ra )H, en donde Ra y Rb son como se definió anteriormente, o una sal del mismo, es usualmente de 1 -4 equivalentes, por ejemplo, 1.0 a 1.5 equivalentes.

Los ejemplos del reactivo metálico incluyen reactivo de Grignard, hidruro de sodio, alquillitio, alquenillitio, alquinillitio, fenillitio y amida de litio.

Los ejemplos del reactivo de Grignard incluyen cloruro de ciclohexil magnesio, bromuro de ciclohexil magnesio, cloruro de isopropil magnesio, bromuro de isopropil magnesio y lo similar.

Los ejemplos de alquillitio incluyen metillitio, n-butillitio, sec-butillitio, ter-butillitio y lo similar.

Los ejemplos de alquenillitio incluyen vinillitio y lo similar.

Los ejemplos de alquinillitio incluyen etinillitio y lo similar.

Aunque los reactivos metálicos anteriores son comercialmente disponibles, los compuestos derivados de los compuestos conocidos utilizando el método convencional también pueden utilizarse. También el acetiluro metálico de 1-propinilo que se utiliza en la Reacción B puede utilizarse como el reactivo metálico. Como se utiliza en la presente, el acetiluro metálico es un reactivo metálico preparado desplazando un átomo de hidrógeno del acetileno o el acetileno sustituido con alquilo con un metal. El acetiluro metálico de 1-propinilo es un reactivo metálico preparado desplazando un átomo de hidrógeno del 1 -propino con un metal. La cantidad del reactivo metálico utilizado es usualmente de 3-9 equivalentes, por ejemplo, 3-4 equivalentes.

Además, cuando el compuesto representado por la fórmula: (Rb O-)N(-Ra )H, en donde Ra y Rb son como se definió anteriormente, es la sal libre, la cantidad del reactivo metálico utilizado es de 2-3 equivalentes, por ejemplo.

En el proceso de preparación continua de la presente invención, la Reacción A es seguida de manera continua por la Reacción B. De manera específica, después de agregar gota a gota el reactivo metálico anterior, la temperatura de reacción se ajusta en el intervalo de -50"C a 80°C, por ejemplo, de 30°C a 70°C y el acetiluro metálico de 1-propinilo se agrega a la misma.

Después de agregar gota a gota el reactivo metálico anterior, la mezcla de reacción puede agitarse durante 0.5 a 1 hora, la temperatura se ajusta y a continuación, el acetiluro metálico de 1-propinilo puede agregarse a la misma. De manera alterna, la temperatura de la mezcla se ajusta justo después de agregar el reactivo metálico anterior y a continuación, el acetiluro metálico de 1-propinilo puede agregarse a la misma.

Después de agregar el acetiluro metálico de 1-propinilo, la mezcla se agita hasta que la reacción se termina, por ejemplo, durante aproximadamente 0.5 a 48 horas.

Los ejemplos de los metales del acetiluro metálico incluyen Li, MgX, Cu, Zn, Na, K y lo similar y puede utilizarse MgX, por ejemplo. El reactivo está fácilmente disponible como el reactivo de Grignard del propileno. De manera alterna, el acetiluro metálico de 1-propinilo generado en el sistema de reacción puede utilizarse como se describió en la Literatura de Patente 1. En cuanto a X, están incluidos Br, Cl e I. Por ejemplo, puede utilizarse Cl, Br.

La cantidad del acetiluro metálico utilizado es usualmente de 1 a 4 equivalentes y de 1 a 2 equivalentes, por ejemplo.

De acuerdo con el proceso de preparación continua de la presente invención, el compuesto representado por la fórmula (III), una sal o un solvato del mismo, se prepara del compuesto representado por la fórmula (I), sustancialmente como un paso.

En la presente "llevado a cabo de manera continua", significa realizar un siguiente paso (Paso B) sin aislar el producto de la Reacción A anterior.

El compuesto de la fórmula (VI): [Fórmula Química 21] en donde R2 , R3 y R4 son como se definió anteriormente, R5 es arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o amino sustituido o no sustituido y R6 es alquileno de C1.3 sustituido o no sustituido, una sal o un solvato del mismo, que es útil como un inhibidor doble de la tirosina cinasa se prepara de la fórmula (III): [Fórmula Química 22] en donde R2 , R3 y R4 son como se definió anteriormente, una sal o un solvato del mismo, que se preparó mediante el proceso de preparación continua de la presente invención, se hace reaccionar con el compuesto de la fórmula (V): R5 -R6 -0-NH2 , en donde R5 y R6 son como se definió anteriormente, o una sal del mismo.

También, entre los compuestos de la fórmula (III), el compuesto de la fórmula (IV): [Fórmula Química 23] puede cristalizarse de una mezcla de agua-tetrahidrofurano (THF)-metanol. El solvente utilizado para la cristalización no está limitado, pero el acetato de etilo, tetrahidrofurano (THF), alcohol, agua o la mezcla de los mismos puede utilizarse.

La forma cristalina es excelente en la manejabilidad, cuando se realizan los pasos anteriores o se prepara una composición farmacéutica que comprende el compuesto representado por la fórmula (VI) o (VI') como un ingrediente activo, también útil para preparar una composición farmacéutica debido a la alta pureza.

También, el patrón de difracción con rayos X puede obtenerse del análisis de la difracción con polvo de rayos X de la forma cristalina. El patrón de difracción con rayos X para la forma cristalina del compuesto representado por la fórmula (IV) se muestra en el Ejemplo 1 siguiente [condiciones para medir la difracción con rayos X: Difractómetro de Rayos X RINT (TTR III), Tubos de rayos X de CuKcc , voltaje del tubo: 50 Kv, corriente del tubo: 300 mA, d sin ? = ??, en donde n es un entero, d: separación de la red (A), T: ángulo de difracción (°, grado), ?: 1.5418 A]. Esta forma cristalina está caracterizada por cada ángulo de difracción o un valor de la separación de la red.

Como se utiliza en la presente, "halógeno" significa flúor, cloro, bromo y yodo. Los ejemplos incluyen flúor, cloro y bromo.

Como se utiliza en la presente, "alquilo" que se utiliza solo o en combinación con otro término, incluye un grupo hidrocarburo monovalente lineal o ramificado, que tiene 1 a 10 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, isopentilo, neo-pentilo, n-hexilo, isohexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonanilo, n-decanilo y lo similar. Los ejemplos incluyen alquilo de C1-C10. Los ejemplos incluyen alquilo de C-i-C6. Los ejemplos incluyen alquilo de Como se utiliza en la presente, los ejemplos de "alquiloxi" incluyen metiloxi, etiloxi, n-propiloxi, isopropiloxi, n-butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi, ter-butiloxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, n-heptiloxi, n-octiloxi, n-nonaniloxi, n-decaniloxi y lo similar. Los ejemplos incluyen alquiloxi de C C6. Los ejemplos incluyen alquiloxi de C^Cs.

Como se utiliza en la presente, los ejemplos de "alquiloxicarbonilo" incluyen metiloxicarbonilo, etiloxicarbonilo, n-propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, n-butiloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, n-pentiloxicarbonilo y lo similar. Los ejemplos incluyen alquiloxicarbonilo de C-i-Ce. Los ejemplos incluyen alquiloxicarbonilo de C-1-C3.

Como se utiliza en la presente, "alquenilo" incluye un grupo hidrocarburo monovalente lineal o ramificado, que tiene 2 a 8 átomos de carbono y 1 ó 2 o más enlaces dobles. El alquenilo puede tener un enlace triple en una cadena. Los ejemplos incluyen vinilo, alilo, 1-propenilo, 2-propenilo, varios isómeros de butenilo y lo similar. Los ejemplos incluyen alquenilo de C2-C6. Los ejemplos incluyen alquenilo de C2-C4.

Como se utiliza en la presente, los ejemplos de "alqueniloxi" incluyen viniloxi, aliloxi, 1-propeniloxi, 2-propeniloxi, varios buteniloxis y lo similar. Los ejemplos incluyen alqueniloxi de C2-C6. Los ejemplos incluyen alqueniloxi de C2-C4.

Como se utiliza en la presente, los ejemplos de "alqueniloxicarbonilo" incluyen viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 1-propeniloxicarbonilo, 2-propeniloxicarbonilo, varios buteniloxicarbonilos y lo similar. Los ejemplos incluyen alqueniloxicarbonilo de C2-C6. Los ejemplos incluyen alqueniloxicarbonilo de C2-C4.

Como se utiliza en la presente, "alquinilo" incluye un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que tiene 2 a 8 átomos de carbono y que tienen 1 ó 2 o más enlaces triples. Los ejemplos incluyen etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 3-butinilo, 1 -pentinilo, 2-pentinilo, varios isómeros de pentilo y lo similar. Los ejemplos incluyen alquinilo de C2-C6. Los ejemplos incluyen alquinilo de C2-C4.

Como se utiliza en la presente, los ejemplos de "alquiniloxi" incluyen etiniloxi, propiniloxi, butiniloxi, pentiniloxi y lo similar. Los ejemplos incluyen alquiniloxi de C2-C6. Los ejemplos incluyen alquiniloxi de C2-C4.

Como se utiliza en la presente, "alquileno", que se utiliza solo o en combinación con otro término, incluye un grupo hidrocarburo divalente lineal o ramificado, que tienen 1 a 4 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metileno, etileno, propileno, butileno y lo similar. Los ejemplos incluyen alquileno de C1-C3. Los ejemplos incluyen alquileno de C1-C2.

Como se utiliza en la presente, "arilo", que se utiliza solo o en combinación con otro término, incluye un hidrocarburo aromático monocíclico o cíclico fusionado. Los ejemplos incluyen fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, antrilo y lo similar. Los ejemplos incluyen fenilo, 1 -naftilo y 2-naftilo. Un ejemplo incluye fenilo.

Como se utiliza en la presente, "aralquilo" incluye el "alquilo" anterior sustituido con uno o más de del "arilo" anterior, y puede estar sustituido en todas las posiciones posibles. Los ejemplos incluyen bencilo, feniletilo (por ejemplo, 2-feniletilo, y lo similar), fenilpropilo (por ejemplo, 3-fenilpropilo, y lo similar), naftilmetilo (por ejemplo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetilo, y lo similar), antrilmetilo (por ejemplo, 9-antilmetilo, y lo similar) y lo similar. Los ejemplos incluyen bencilo y feniletilo.

Como se utiliza en la presente, los ejemplos de "aralquiloxi" incluyen benciloxi, feniletiloxi (por ejemplo, 2-feniletiloxi, y lo similar), fenilpropiloxi (por ejemplo, 3-fenilpropiloxi, y lo similar), naftilmetiloxi (por ejemplo, 1-naftilmetilo, 2-naftilmetiloxi, y lo similar), antrilmetiloxi (por ejemplo, 9-antrilmetiloxi, y lo similar) y lo similar. Los ejemplos incluyen benciloxi y feniletiloxi.

Como se utiliza en la presente, los ejemplos de "aralquiloxicarbonilo" incluyen benciloxicarbonilo, feniletiloxicarbonilo (por ejemplo, 2-feniletiloxicarbonilo, y lo similar), fenilpropiloxicarbonilo (por ejemplo, 3-fenilpropiloxicarbonilo, y lo similar), naftilmetiloxicarbonilo (por ejemplo, 1 -naftilmetilo, 2-naftilmetiloxicarbonilo, y lo similar), antrilmetiloxicarbonilo (por ejemplo, 9-antrilmetiloxicarbonilo, y lo similar) y lo similar. Los ejemplos incluyen benciloxicarbonilo y feniletiloxicarbonilo.

Como se utiliza en la presente, "heteroarilo", que se utiliza solo o en combinación con otro término, incluye un grupo anular aromático de 5 a 6 miembros, que contiene uno o más de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre o un átomo de nitrógeno seleccionado de manera arbitraria, en un anillo. Éste puede fusionarse con el "arilo" u otro heteroarilo en todas las posiciones posibles. Cuando el heteroarilo es cualquiera de un monociclo o un ciclo fusionado, puede unirse en todas las posiciones posibles. Los ejemplos incluyen pirrolilo (por ejemplo, -pirrolilo, 2-pirrolilo, 3-pirrolilo), furilo (por ejemplo, 2-furilo, 3-furilo), tienilo (por ejemplo, 2-tienilo, 3-tienilo), imidazolilo (por ejemplo, 2-¡midazolilo, 4-imidazolilo), pirazolilo (por ejemplo, 1 -pirazolilo, 3-pirazolilo), isotiazolilo (por ejemplo, 3-isotiazolilo), isooxazolilo (por ejemplo, 3-isooxazolilo), oxazolilo (por ejemplo, 2-oxazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 2-tiazolilo, 5-tiazolilo), piridilo (por ejemplo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo), pirazinilo (por ejemplo, 2-pirazinilo), pirimidinilo (por ejemplo, 2- pirimidinilo, 4-pirimidinilo), piridazinilo (por ejemplo, 3-piridazinilo), triazolilo, tetrazolilo (por ejemplo, 1 H-tetrazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1 , 3, 4-oxadiazolilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1 , 3, 4-tiadiazolilo), indolidinilo (por ejemplo, 2-indolidinilo, 6-indolidinilo), ¡soindolilo (por ejemplo, 2-¡so¡ndol¡lo), indolilo (por ejemplo, 1-indolilo, 2-¡ndolilo, 3-¡ndol¡lo), ¡ndazolilo (por ejemplo, 3-indazolilo), purinilo (por ejemplo, 8-purinilo), quinolicinilo (por ejemplo, 2-quinolicinilo), isoquinolilo (por ejemplo, 3-isoquinolilo), quinolilo (por ejemplo, 2-quinolilo, 5-quinolilo), ftalazinilo (por ejemplo, 1 -ftalazinilo), naftiridinilo (por ejemplo, 2-naftiridinilo), quinazolinilo (por ejemplo, 2-quinazolinilo), cinolinilo (por ejemplo, 3-cinolinilo), pteridinilo (por ejemplo, 2-pteridinilo), carbazolilo (por ejemplo, 2-carbazolilo, 4-carbazolilo), fenantridinilo (por ejemplo, 2-fenantridinilo, 3-fenantridinilo), acridinilo (por ejemplo, 1-acridinilo, 2-acridinilo), dibenzofuranilo (por ejemplo, 1 -dibenzofuranilo, 2-dibenzofuranilo), benzoimidazolilo (por ejemplo, 2-benzoimidazolilo), benzoisooxazolilo (por ejemplo, 3-benzoisooxazolilo), benzooxazolilo (por ejemplo, 2-benzooxazolilo), benzooxadiazolilo (por ejemplo, 4-benzooxadiazolilo), benzoisotiazolilo (por ejemplo, 3-benzoisotiazolilo), benzotiazolilo (por ejemplo, 2-benzotiazolilo), benzofurilo (por ejemplo, 3-benzofurilo), benzotienilo (por ejemplo, 2-benzotienilo), 4, 5-dihidronafto[1 , 2-d]tiazolilo, 4H-cromeno[4, 3-d]tiazolilo, 4H-tiocromeno[4, 3-d]tiazolilo, 4, 5-dihidrotiazolo[5, 4-c]quinolilo, 8H-indeno[1 , 2-djtiazolilo, 5, 6-dih¡dro-4H-3-tia-1-aza-benzo[e]azulenilo y lo similar.

Como se utiliza en la presente, el término "grupo heterociclilo", que se utiliza solo o en combinación con otros términos, incluye un anillo no aromático de 5 a 7 miembros, que contiene uno o más de un átomo de oxígeno, un átomo de azufre y un átomo de nitrógeno seleccionado de manera arbitraria, en un anillo, y un grupo derivado de un anillo en el cual uno o más "heterociclilos" o "heteroarilos" se fusionan al mismo. Los ejemplos incluyen pirrolidinilo (por ejemplo, 1-pirrolidinilo, 2-pirolidinilo), pirrolinilo (por ejemplo, 3-pirrolinilo), imidazolidinilo (por ejemplo, 2-imidazolidinilo), imidazolinilo (por ejemplo, imidazolinilo), pirazolidinilo (por ejemplo, 1 -pirazolidinilo, 2-pirazolidinilo), pirazolinilo (por ejemplo, pirazolinilo), piperidilo (por ejemplo, piperidino, 2-piperidilo), piperazinilo (por ejemplo, 1-piperazinilo, 2-piperazinilo), indolinilo (por ejemplo, 1-indolinilo), isoindolinilo (por ejemplo, isoindolinilo), morfolinilo (por ejemplo, morfolino, 2-morfolinilo, 3-morfolinilo), tetrahidrofuranoilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, dioxolanilo, tetrahidrotienilo, dihidrotiopiranilo, tetrahidrotiofuranilo, decahidroisoquinolinilo, azepinilo, oxepinilo, dihidrooxepinilo, tetrahidrooxepinilo, oxepanilo, 4, 5, 6, 7-tetrahidrotieno[3,2]pirid¡lo, 2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hepta-5-¡lo, hexahidropirazilo[2.1-b][1 , 3]oxadin-8-ilo y lo similar.

Como se utiliza en la presente, los ejemplos de heterociclilo de R5 son morfolinilo, azetidinilo, pirrolidinilo y piperazinilo.

Como se utiliza en la presente, el "alquilo" anterior, que está sustituido con el "halógeno" anterior en 1 a 8 posiciones, o 1 a 5 posiciones por ejemplo, se incluye. Los ejemplos incluyen trifluorometilo, triclorometilo, difluoroetilo, trifluoroetilo, dicloroetilo, tricloroetilo y lo similar. Los ejemplos incluyen alquilo de C-i-C6 que está sustituido con el "halógeno" anterior en 1 a 5 posiciones.

Como se utiliza en la presente, el término "cicloalquilo" que se utiliza solo o en combinación con otro término, incluye cicloalquilo de C3-C8. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los ejemplos incluyen cicloalquilo de C5-C6.

Como se utiliza en la presente, el término "acilo" incluye formilo, alquilcarbonilo, en el cual la parte alquilo es el "alquilo", haloalquilcarbonilo, en el cual la parte haloalquilo es el "haloalquilo", alquenilcarbonilo, en el cual la parte alquenilo es el "alquenilo", aralquilcarbonilo, en el cual la parte aralquilo es el "aralquilo", arilcarbonilo, en el cual la parte arilo es el "arilo", heteroarilcarbonilo, en el cual la parte heteroarilo es el "heteroarilo", heterociclilcarbonilo, en el cual la parte heterociclilo es el "heterociclilo" y cicloalquilcarbonilo, en el cual la parte cicloalquilo es el "cicloalquilo". Los ejemplos incluyen acetilo, propionilo, butiroilo, trifluorometilcarbonilo, vinilcarbonilo, fenilacetilo, benzoilo y lo similar. El "alquilo", el "alquenilo", el "arilo", el "heteroarilo", y el "heterociclilo" y el "cicloalquilo" pueden estar sustituidos con cada sustituyente descrito a continuación.

Un sustituyente en el "alquilo sustituido", "alquenilo sustituido", "alquinilo sustituido", "alquiloxi sustituido", "alquiloxicarbonilo sustituido", "alqueniloxi sustituido", "alqueniloxicarbonilo sustituido", "alquiniloxi sustituido", "alquileno sustituido", "aralquiloxicarbonilo sustituido", "arilo sustituido", "heteroarilo sustituido", "heterociclilo sustituido", "acilo sustituido", "cicloalquilo sustituido" y "amino sustituido" se selecciona del grupo que consiste de hidroxi, carboxi, halógeno, haloalquilo (por ejemplo, CF3 , CH2 CF3 , CH2 CCI3 ) , alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, isopropilo, ter-butilo), alquenilo (por ejemplo, vinilo), alquinilo (por ejemplo, etinilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo), cicloalquenilo (por ejemplo, ciclopropenilo), alquiloxi (por ejemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi), haloalquiloxi (por ejemplo, OCF3 ), alqueniloxi (por ejemplo, viniloxi, aliloxi), ariloxi (por ejemplo, fenoxi), alcoxicarbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, ter-butoxicarbonilo), nitro, nitroso, amino sustituido opcionalmente (por ejemplo, alquilamino (por ejemplo, metilamino, etilamino, dimetilamino), acilamino (por ejemplo, acetilamino, benzoilamino), aralquilamino (por ejemplo, benzilamino, tritilamino), hidroxiamino, alcoxicarbonilamino, alquilsulfonilamino, carbamoilamino, heterociclilcarbonilamino, arilsulfonilamino), azida, arilo (por ejemplo, fenilo), aralquilo (por ejemplo, bencilo), ciano, isociano, isocianato, tiocianato, isotiocianato, mercapto, alquiltio (por ejemplo, metiltio), alquilsulfonilo (por ejemplo, metansulfonilo, etansulfonilo), alquilsulfoniloxi (por ejemplo, metansulfoniloxi, etansulfoniloxi), carbamoilo sustituido opcionalmente (por ejemplo, alquilcarbamoilo (por ejemplo, metilcarbamoilo, etilcarbamoilo, dimetilcarbamoilo), alquilsulfonilcarbamoilo), sulfamoilo, acilo (por ejemplo, formilo, acetilo), formiloxi, haloformilo, oxalo, tioformilo, tiocarboxi, ditiocarboxi, tiocarbamoilo, sulfino, sulfo, sulfonilo, sulfinilo, sulfoamino, hidrazino, azida, ureido, amidino, guanidino, ftalimida, oxo, cicloalquilo, cicloalquenilo, arilo, heteroarilo, heterociclilo, alquileno, alquilendioxi sustituido opcionalmente (-0-CH2 -0-, -0-CH2 -CH2 -0-, -O-CH2 - CH2 -CH2 -0- y lo similar), heteroariloxi, heterocicliloxi, alquiloxicarbonilo, ariloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heterocicliloxicarbonilo, alquilcarboniloxi, arilcarboniloxi, heteroarilcarboniloxi, heterociclilcarboniloxi, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, heteroarilcarbonilo, heterociclilcarbonilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio, heterociclíltio, alquiisulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, heterociclilsulfonilo, tiocarbamoilo", "sulfamoilo" y lo similar. Éstos pueden estar sustituidos con 1 a 4 sustituyentes.

Un sustituyente del "amino sustituido" en R5 incluye alquilo (incluyendo hidroxialquilo y alquiloxialquilo), cicloalquilo y lo similar.

Un sustituyente del "heterociclilo sustituido" en R5 incluye hidroxi y lo similar.

Como se utiliza en la presente, alquilo en "hidroxialquilo", "ariloxicarbonilo", "arilocarboniloxi", "alquilcarbonilo", "alquiltio" y "alquiisulfonilo" es el alquilo como se definió anteriormente.

Como se utiliza en la presente, heteroarilo en "heteroariloxicarbonilo", "heteroarilcarboniloxi", "heteroarilcarbonilo", "heteroariltio" y "heteroarilsulfonilo" es el heteroarilo como se definió anteriormente.

Como se utiliza en la presente, heterociclilo en "heterocicliloxicarbonilo", "heterociclilcarboniloxi", "heterociclilcarbonilo", "heterociclíltio" y "heterociclilsulfonilo" es el heterociclilo como se definió anteriormente.

Como se utiliza en la presente, "un solvente orgánico" incluye alcoholes, éteres, hidrocarburos, solventes halogenados, solventes polares y lo similar. Los ejemplos de alcoholes incluyen metanol, etanol, 1 -propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 3-butanol y lo similar. Los ejemplos de éteres incluyen tetra h id rotura no (THF), éter ciclopentil metílico (CPME), éter dietílico, éter metil ter-butílico y lo similar. Los ejemplos de hidrocarburos incluyen tolueno, heptano, ciclohexano y lo similar. Los ejemplos del solvente halogenado incluyen cloruro de metileno, cloroformo y lo similar. Los ejemplos de solventes polares incluyen dimetilformamida, sulfóxido de dimetilo, NMP y lo similar. Los ejemplos de otros solventes incluyen acetato de etilo, acetona, acetonitrilo y lo similar. La mezcla de los mismos también se utiliza. Los solventes anteriores no siempre necesitan deshidratación, y cuando es necesario, puede realizarse por destilación del solvente orgánico o utilizando agentes deshidratantes. Los ejemplos de agentes deshidratantes incluyen tamices moleculares, y se prefieren los tamices moleculares 3A, 4A, 5A, 13A y lo similar.

En la presente, el compuesto de la fórmula general (I), (III), (IV) y (V) puede convertirse a su forma de sal. Los ejemplos incluyen sales de metales alcalinos (litio, sodio, potasio y lo similar), metales alcalinotérreos (magnesio, calcio y lo similar), amonio, bases orgánicas y aminoácidos, o sales de ácidos inorgánicos (ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y lo similar), y ácidos orgánicos (ácido acético, ácido cítrico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico y lo similar). El compuesto se convierte a su forma de sal mediante un método convencional.

También el compuesto puede formar un solvato. Un solvato en la presente incluye, por ejemplo, un solvato con un solvente orgánico, un hidrato y lo similar. Cuando se forma un solvato, el compuesto puede coordinarse con un número arbitrario de moléculas del solvente orgánico. Cuando se forma un hidrato, el compuesto puede coordinarse con un número arbitrario de moléculas de agua.

El proceso de preparación continua de la presente invención se lleva a cabo de manera preferida, cuando R2 es un grupo de la fórmula: -Y-Ry en donde -Y- es alquileno que puede estar intervenido con -O-; y Ry es fenilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo p que consiste de [halógeno, carboxi, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquiloxi, alquiloxicarbonilo y amino sustituido o no sustituido], piridilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo p, furilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo p, tienilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo p, tiazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo p, y oxazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo p; R3 es alquinilo sustituido o no sustituido, alquiloxi sustituido o no sustituido o halógeno; y R4 es hidrógeno.

Por ejemplo, el método de preparación es muestra en el siguiente esquema de reacción: [Fórmula Química 24] Reacción A EJEMPLOS EJEMPLO 1 -1 Preparación de la 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1 -oxo-2- butin-1-il)quinazolina (IV) [Fórmula Química 25] (í-1) Reacción A Una solución de un derivado de metoxi carbonilo (1-1) (20.0 kg) y clorhidrato de N,0-dimetilhidroxilamina (4.9 kg, 1.1 equivalentes) en tetrahidrofurano (100 L), se agitó y enfrió a 0°C. Después de agregar una solución de cloruro de ciclohexil magnesio (20.9 kg, 3.2 equivalentes) en tetrahidrofurano gota a gota, se agregó bromuro de 1-propinil magnesio (9.8 kg, 1 .5 equivalentes) en tetrahidrofurano a 55°C, se agitó durante aproximadamente 3 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agregó gota a gota a una solución concentrada de clorhidrato (22.4 kg, 4.7 equivalentes) en una mezcla de metanol-agua enfriada previamente a 0°C, y a continuación se agregaron 200 L de agua y se agitó durante 30 minutos a 5°C. La suspensión se ajustó a pH 3.5 y se filtró. La forma cristalina se lavó con tetrahidrofurano acuoso enfriado y metanol para proporcionar el compuesto (IV) (19.0 kg, rendimiento del 93%). 1 H-RMN (300 MHz, CDCI3 ) d 2.22 (s, 3H), 5.18 (s, 2H), 6.99- 7.06 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 2H), 7.33-7.40 (m, 1 H), 7.53 (dd, 1 H, J=8.7, 2.5Hz), 7.73 (s, 1 H), 7.90 (d, 1 H, J=2.6Hz), 7.96 (d, 1 H, J=8.6, 1.7Hz), 8.52 (dd, 1 H, J=8.6, 1.7Hz), 8.73 (d, 1 H, J=1.7Hz), 8.79 (s, 1 H).

Análisis Elemental: Calculado: C, 64.73; H, 4.13; N, 9.06; Cl, 7.64; F, 4.10 Encontrado: C, 64.45; H, 4.10; N, 8.90; Cl, 7.65; F, 3.54. (1.0 H2 0) EJEMPLO 1-2 Una solución de un derivado de metoxi carbonilo (1-1 ) (10.0 g) y clorhidrato de ?,?-dimetilhidroxilamina (2.45 g, 1 .1 equivalentes) en tetrahidrofurano (50 mL) se agitó y se enfrió a 0°C. Después de agregar una solución de bromuro de ciclohexil magnesio (14.1 g, 3.3 equivalentes) en tetra hid rotura no gota a gota, se agregó bromuro de 1-propinil magnesio (4.9 g, 1.5 equivalentes) en tetrahidrofurano, a 55°C, se agitó durante aproximadamente 3 horas y a continuación se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agregó gota a gota a una solución concentrada de clorhidrato (1 1 .9 g, 4.7 equivalentes) en una mezcla de metanol-agua enfriada previamente a 0°C, y a continuación, se agregaron 100 mL de agua y se agitó durante 30 minutos a 5°C. La suspensión se ajustó a pH 3.5 y se filtró. La forma cristalina filtrada se disolvió en una mezcla de tetrahidrofurano-metanol (330 mL). La solución se concentró bajo presión reducida, se agregó metanol, se enfrió a 0°C y se filtró para proporcionar el compuesto (IV) (8.6 g, rendimiento del 85%).

Análisis Elemental: Calculado: C, 66.80; H, 3.90; N, 9.35; Cl, 7.89; F, 4.23.

Encontrado: C, 66.80; H, 4.02; N, 9.34; Cl, 7.82; F, 4.02. (0.2 H20) Medición de la difracción con polvo de rayos X Los datos de la medición de la difracción con polvo de rayos X de la forma cristalina obtenida en cada ejemplo, se obtuvo de acuerdo con el método de análisis de difracción con polvo de rayos X, en las pruebas Generales en la Farmacopea Japonesa, como las siguientes condiciones: Dispositivo: Difractómetro de Rayos X RINT (TTR III) Método: Las muestras se midieron bajo las siguientes condiciones: Método de Medición: Método de Reflexión Fuente de Luz: Tubo Cu Longitud de onda utilizada: rayo de CuKa Corriente del Tubo: 300 mA Voltaje del Tubo: 50 Kv Placa de toma de muestras: Aluminio Los datos de las mediciones de la difracción con polvo de rayos X se muestran en el Cuadro 1 , 2 y en la Figura 1 . El Cuadro 1 y la Figura 1 muestran los datos de la medición del compuesto de la fórmula (IV) en el Ejemplo 1-1 y el Cuadro 2 muestra los datos de la medición del compuesto de la fórmula (IV) en el Ejemplo 1 -2.

CUADRO 1 Ángulo de difracción de los picos principales: 2T = 5.6 ± 0.2°, 7.6 ±0.2°, 11.6 ±0.2°, 19.1 ±0.2°, 25.0 ± 0.2° y 25.7 ± 0.2°.

CUADRO 2 Ángulo de difracción de los picos principales: 2T = 12.2 ± 0.2°, .5 ± 0.2°, 13.8 ± 0.2°, 18.4 ± 0.2°, 18.7 ± 0.2°, 20.2 ± 0.2°, 21.8 ± 0.2°, 22.0 ± 2°, 29.3 ± 0.2° y 29.7 ± 0.2°.

EJEMPLO 2 Preparación de la 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1-((S)- morfolin-2-il-metoxiimino)-2-butin-1 -il)quinazolina»2HCI (VI-1 ) [Fórmula Química 26] (1) El compuesto (IV) se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 anterior. (2) Preparación de la 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1-((S)-morfolin-2-il-metoxiimino)-2-butin-1-il)quinazolina'2HCI A una suspensión de la 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1-oxo-2-butin-1-il)quinazolina (IV) (786 mg) y (S)-2-aminoximetil-morfolin-4-carboxilato de ter-butilo (614 mg) en 1 ,4-dioxano (31 mL), se le agregaron 2 moles/L de solución acuosa de ácido metansulfónico (2.21 mL) y se agitó durante 22 horas a 80°C. Se agregaron 2 moles/L de solución acuosa de ácido metansulfónico (1 .32 mL) y se agitó durante 5.5 horas adicionales. Después de que la reacción se terminó, la mezcla se vertió en una solución acuosa de carbonato ácido de sodio en hielo y se extrajo con acetato de etilo. Después de que la capa acuosa se extrajo nuevamente con acetato de etilo, todas las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con agua y se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluido con cloroformo.metanol = 9:1) para proporcionar un aceite amarillo. Una solución de este aceite en acetato de etilo (50 mL) se filtró y se agregaron 4 moles/L de ácido clorh id rico-acetato de etilo (0.95 mL), bajo agitación y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. El precipitado se filtró y se lavó con acetato de etilo y a continuación hexano. El precipitado se recristalizó a partir de metanol-acetato de etilo para proporcionar la 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1-((S)-morfolin-2-il-metoxiimino)-2-butin-1-il)quinazolina»2HCI (VI-1 ) (839 mg) como un sólido cristalino amarillo. 1 H-RMN (d6 -D SO, d): 1 1.69 (1 H, s amplio), 9.49-9.37 (2H, m), 9.05 (1 H, s), 8.88(1 H, s), 8.38 (1 H, dd, J=1.5Hz, J=8.7Hz), 7.96 (1 H, d, J=8.7Hz), 7.89 (1 H, d, J=2.7Hz), 7.64 (1 H, dd, J=2.4Hz, J=9.0Hz), 7.52-7.45 (1 H, m), 7.36-7.30 (3H, m), 7.23-7.16 (1 H, m), 5.31 (2H, s), 4.36-4.34 (1 H, m), 4.25-4.22 (1 H, m), 4.04-3.98 (1 H, m), 3.84-3.77 (1 H, m), 3.04-2.85 (3H, m), 2.28 (3H, s).

EJEMPLO 3 Preparación de la 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1-(2- etilaminoetoxiimino)-2-butin-1 -il)quinazolina (VI -4) (1) El compuesto (IV) se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1 anterior. (2) Preparación de la 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)- 6-(1-(2-hidroxietoxiimino)-2-butin-1-il)quinazolina (VIII) A una solución de la 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6- (1-oxo-2-butin-1-ilo)quinazolina (IV) (10 g) en 1 ,4-dioxano (300 mL) se le agregó 2-(acetoxi)etoxiamina (1.5 equivalentes) y a continuación 2 moles/L de solución acuosa de ácido metan sulfónico (28 mL) y se agitó durante 17 horas a 60 °C. La mezcla de reacción se vertió en una solución saturada acuosa de carbonato ácido de sodio y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. El filtrado se concentró y el residuo se recristalizó a partir de etanol hidratado-agua, se filtró y se secó para proporcionar la 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fen¡lamino)-6-(1 -(2-hidroxietoxiimino)-2-butin-1 -il)quinazolina (VIII) (7.6 g) como un sólido incoloro.

H-RMN (de -DMSO, d): 10.07 (1 H, s), 8.74 (1 H, s), 8.58 (1 H, s), 8.22 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.96 (1 H, d, J=2.4Hz), 7.80 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.69 (1 H, dd, J=2.4Hz, J=8.8Hz), 7.50-7.45 (1 H, m), 7.35-7.24 (3H, m), 7.20-7.16 (1 H, m), 5.27 (2H, s), 4.79 (1 H, t. J=5.6Hz), 4.29 (2H, t. J=5.6Hz), 3.75 (2H, dd, J=5.2Hz, J=10.4Hz), 2.26 (3H, s). (3) Preparación de la 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)- 6-(1-(2-sulfoniloxietoxiimino)-2-butin-1-il)quinazolina (IX) A una solución de la 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1-(2-hidroxietoxiimino)-2-butin-1-il)quinazolina (VIII) (7.6 g) en tetrahidrofurano (150 mL), se le agregó trietilamina (4.19 mL) y cloruro de metansulfonilo (2.33 mL) y se agitó durante 3.5 horas. Después de que la reacción se terminó, la mezcla de reacción se vertió en agua y se le agregó una solución acuosa de carbonato ácido de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio y el filtrado se concentró. Se agregó acetato de etilo al residuo y se dejó reposar a temperatura ambiente para proporcionar un sólido cristalino, y a continuación se eluyó con hexano. El sólido cristalino formado se filtró para proporcionar la 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1-(2-sulfoniloxietoxiimino)-2-butin-1-il)quinazolina (IX) (7.66 g) como un sólido cristalino amarillo claro. 1 H-RMN (de -DMSO, d): 10.07 (1 H, s), 8.77 (1 H, s), 8.60 (1 H, s), 8.24 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.97 (1 H, d, J=2.4Hz), 7.81 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.69 (1 H, dd, J=2.4Hz, J=8.8Hz), 7.51-7.45 (1 H, m), 7.35-7.27 (3H, m), 7.21-7.17 (1 H, m), 5.27 (2H, s), 4.58 (2H, t. J=4.8Hz), 4.54 (2H, t. J=4.8Hz), 3.24 (3H, s), 2.27 (3H, s). (4) Preparación de la 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1-(2-etilaminoetoxiimino)-2-butin-1 -il)quinazolina(VI-4) A una solución de la 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1 -(2-sulfoniloxietoxiimino)-2-butin-1-il)quinazolina (IX) (100 mg) en N,N-dimetilformamida (3 mL) se le agregó una solución acuosa de etilamina al 70% (160 µ?) y se agitó durante 14 horas a 60°C. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, el filtrado se concentró y el residuo se purificó utilizando una columna de amino (eluyendo con acetato de etilo) para proporcionar la 4-(3-cloro-4-(3-fluorobenciloxi)fenilamino)-6-(1 -(2-etilaminoetoxiimino)-2-butin-1 -il)quinazolina (VI-4) (53 mg) como un sólido incoloro. 1 H-RMN (d6 -DMSO, d): 10.08 (1 H, s), 8.74 (1 H, s), 8.59 (1 H, s), 8.21 (1 H, d, J=8.4Hz), 7.96 (1 H, s), 7.80 (1 H, d, J=8.8Hz), 7.69 (1 H, d, J=8.0Hz), 7.51-7.45 (1 H, m), 7.35-7.27 (3H, m), 7.21-7.16 (1 H, m), 5.27 (2H, s), 4.31 (2H, t. J=5.6Hz), 2.89 (2H, t, J=6.0Hz), 2.61 (2H, c, J=7.2Hz), 2.26 (3H, s), 1 .02 (3H, t, J=7.6Hz).

Para la aminación anterior, pueden utilizarse las aminas comercialmente disponibles o las aminas o una sal de las mismas, preparadas de acuerdo con los métodos descritos en J. Syn. Org. Chem., Jpn., 2001 , 59 779-789, Tetrahedron Lett., 1995, 36: 6373-6374, Synlett, 1999: 1301-1303, c Tetrahedron, 2002, 58: 6267-6276.

EJEMPLO 4 [Fórmula Química 28] Los compuestos (VI-5) - (VI -20) se prepararon de acuerdo con la misma manera de los Ejemplos antenores.

CUADRO 3 CUADRO 4 CUADRO 5 EJEMPLO DE PRUEBA 1 Prueba de estabilidad de la forma cristalina La forma cristalina del monohidrato del compuesto (IV) se selló en un vial de vidrio y se dejó reposar durante 20 días para determinar el cambio de la calidad antes y después de la prueba. También se realizó bajo calentamiento a 50°C (durante 21 horas) o a 80°C (durante 9 horas).

La calidad de la degradación no se observó para la forma cristalina del monohidrato del compuesto (IV) después de 20 días, y ni a 50°C ni a 80°C. El Cuadro 6 muestra los datos de la relación restante de la forma cristalina del monohidrato del compuesto (IV) a temperatura ambiente (aproximadamente 22°C), el Cuadro 7 muestra la relación restante de la forma cristalina del monohidrato del compuesto (IV) a temperatura ambiente (aproximadamente 50°C), y el Cuadro 8 muestra la relación restante de la forma cristalina del monohidrato del compuesto (IV) a temperatura ambiente (aproximadamente 80°C).

Condición de la HPLC: Columna Unisón UK-C18 3 µ??; Fase móvil: Ácido trifluoroacético acuoso al 0.1 % en acetonitrilo; Temperatura de la columna: 30°C Detector: Espectrofotómetro UV (254 nm) CUADRO 6 CUADRO 7 CUADRO 8 EJEMPLO DE PRUEBA 2 Prueba de estabilidad de la forma cristalina La forma cristalina del compuesto (IV) no hidratado o el monohidrato del mismo, se colocó en bolsas de plástico dobles selladas mediante convexo y se sometió a la prueba de estabilidad a largo plazo (temperatura: 25°C ± 2°C, humedad: 65 % ± 5% de RH, luz: protegido) o a la prueba acelerada (temperatura: 40°C ± 2°C, humedad: 75 % ± 5% de RH, luz: protegido) para probar la estabilidad. La estabilidad se probó midiendo la relación restante del compuesto (IV) mediante HPLC, utilizando el método de la curva de calibración absoluta a cada 2 semanas a 3 meses del inicio de la prueba. Por ejemplo, se utilizaron las siguientes condiciones de la HPLC: Condición de la HPLC: Columna Unisón UK-C18 3 µ?t?; Fase móvil: Ácido trifluoroacético acuoso al 0.1 %/ácido trifluoroacético al 0.1 % en acetonitrilo; Temperatura de la columna: 15°C Detector: Espectrofotómetro UV (355 nm) Aplicabilidad industrial De acuerdo con el proceso de preparación continua de la presente invención, el compuesto (III) que es útil como un intermediario sintético de un inhibidor doble de tirosina cinasa, se preparó sustancialmente como un paso.

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Un proceso para preparar un compuesto representado por la fórmula (III): [Fórmula Química 1] en donde R2 es un átomo de hidrógeno, halógeno, alquiloxi sustituido o no sustituido, alqueniloxi sustituido o no sustituido, alquiniloxi sustituido o no sustituido o un grupo representado por la fórmula: -Y-Ry en donde -Y- es -O-, -S-, -S02 -, o alquileno que puede estar intervenido con -O-, -S- o -N(RZ )-; y Ry es arilo sustituido o no sustituido o heteroarilo sustituido o no sustituido; Rz es un átomo de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, acilo sustituido o no sustituido, alquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido, alqueniloxicarbonilo sustituido o no sustituido o aralquiloxicarbonilo sustituido o no sustituido; R3 y R4 son cada uno, de manera independiente, un átomo de hidrógeno, alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, alquiloxi sustituido o no sustituido, alqueniloxi sustituido o no sustituido, alquiniloxi sustituido o no sustituido, halógeno, hidroxi, mercapto, ciano o amino sustituido o no sustituido; una sal, o un solvato del mismo; caracterizado porque la Reacción A, en la cual un compuesto representado por la fórmula (I): [Fórmula Química 2] en donde R1 es un grupo representado por la fórmula: -O-R* o -S-R , en donde Rx es alquilo sustituido o no sustituido, alquenilo sustituido o no sustituido, alquinilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido o un grupo representado por la fórmula (II): [Fórmula Química 3] en donde L1 es alquileno de C2-C3 sustituido o no sustituido; R2 , R3 y R4 son como se definió anteriormente, se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula: (Rb O-)N(-Ra )H, en donde Ra y Rb son cada uno, de manera independiente, alquilo de C1-C3 sustituido o no sustituido; o una sal del mismo, y uno o más reactivos metálicos seleccionados del grupo que consiste de reactivo de Grignard, hidruro de sodio, alquillitio, alquenillitio, alquinillitio, fenillitio y amida de litio; y la reacción B, en la cual el producto de la reacción A se hace reaccionar con acetiluro metálico de 1-propinilo; se llevan a cabo sustancialmente como un paso, realizando de manera continua estas dos reacciones.

2 - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R2 es un grupo representado por la fórmula: -Y-Ry en donde -Y- es alquileno que puede estar intervenido con -O-; y Ry es fenilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo de sustituyentes p que consiste de [halógeno, carboxi, alquilo, haloalquilo, hidroxialquilo, alquiloxi, alquiloxicarbonilo y amino sustituido o no sustituido], piridilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo de sustituyentes p, furilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo de sustituyentes p, tienilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo de sustituyentes p, tiazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo de sustituyentes p, u oxazolilo no sustituido o sustituido con un sustituyente seleccionado de un grupo de sustituyentes p; R3 es alquinilo sustituido o no sustituido, alquiloxi sustituido o no sustituido o halógeno; y R4 es un átomo de hidrógeno.

3. - El proceso de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizado además porque el compuesto representado por la fórmula (III), una sal o un solvato del mismo, es una forma cristalina.

4. - El proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque el compuesto representado por la fórmula (III) es un compuesto representado por la fórmula (IV): [Fórmula Química 4]

5. - El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque comprende un paso en donde el compuesto representado por la fórmula (IV) se recristaliza de un solvente orgánico.

6. - Un proceso para preparar un compuesto representado por la fórmula (VI): [Fórmula Química 5] en donde R2 , R3 y R4 son de conformidad con la reivindicación 1 y R5 es arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, heterociclilo sustituido o no sustituido o amino sustituido o no sustituido, y R6 es alquileno de C-i-3 sustituido o no sustituido, una sal o un solvato del mismo; en donde el compuesto representado por la fórmula (III), una sal o un solvato del mismo, que se preparó mediante el proceso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, se hace reaccionar con un compuesto representado por la fórmula (V): R5 -R6 -0-NH2 en donde R5 y R6 son como se definió anteriormente.

7 - Un proceso para preparar un compuesto representado por la fórmula (VI'): [Fórmula Química 6] en donde R5 y R6 son de conformidad con la reivindicación 6, una sal o un solvato del mismo, en donde el compuesto representado por la fórmula (IV), una sal o un solvato del mismo, que se preparó mediante el proceso de conformidad con la reivindicación 4 ó 5, se hace reaccionar con el compuesto representado por la fórmula (V): R5 -R6 -0-NH2 en donde R5 y R6 son como se definió anteriormente.

8.- Una forma cristalina del monohidrato del compuesto representado por la fórmula (IV): [Fórmula Química 7]

9.- La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el ángulo de difracción 2T del análisis de la difracción con polvo de rayos X son 5.6° ± 0.2°, 7.6° ± 0.2°, 1 1.6° ± 0.2°, 19.1° ± 0.2°, 25.0° ± 0.2° y 25.7° ± 0.2°

10.- La forma cristalina de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque la forma cristalina se caracteriza mediante el espectro del análisis de la difracción con polvo de rayos X que corresponde sustancialmente a la Figura 1.