JP2011528039A - Ｈｄａｃおよび／またはｃｄｋ阻害剤としてのイミダゾシルピリジン化合物 - Google Patents

Ｈｄａｃおよび／またはｃｄｋ阻害剤としてのイミダゾシルピリジン化合物 Download PDF

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Abstract

ＨＤＡＣ及び／又はＣＤＫ阻害剤は幅広い範囲の患者に治療効果をもたらす可能性がある。ＨＤＡＣ及び／又はＣＤＫ活性に関わる様々な病状に対して適切な治療効果をもたらす新たな阻害剤の開発が、継続的に必要とされている。本発明により、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）阻害活性及び／又はサイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害活性を有する一般式（Ｉ）の化合物、その化合物を含む医薬組成物、並びにその化合物を使用して疾患を治療するのに有用な方法が提供される。

Description

（関連する出願との相互参照）
本出願は米国仮特許出願第６１／０８０，４２６号(２００８年７月１４日出願)の利益を主張する。この仮特許出願の開示は参照により本明細書中に援用される。
（分野）
本発明は一般に、酵素阻害活性を有する化合物、その化合物を含む医薬組成物、及び疾患の治療に有用な方法に関する。
ヒストンはＤＮＡと共同してクロマチンを構成するタンパク質成分である。ヒストンは、様々な酵素、例えば、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）、ヒストンメチルトランスフェラーゼ（ＨＭＴ）、及びヒストンアセチルトランスフェラーゼ（ＨＡＴ）などの共有結合修飾を受ける。コアヒストンの共有結合修飾は、タンパク質−タンパク質相互作用及びＤＮＡへのタンパク質の接近に影響を与える。
ＨＤＡＣは、ヒストン及び他のタンパク質におけるリジン残基の脱アセチル化を触媒する。低レベルのヒストンアセチル化は、遺伝子発現の抑制を伴うことが公知である。したがって、異常なＨＤＡＣ活性は、細胞調節における微妙なバランスを壊す可能性がある。ＨＤＡＣは、４つの構造的及び機能的に異なる系統学的クラスに属する：クラスＩ（ＨＤＡＣ−１、−２、−３、及び−８）化合物は、酵母のＲＰＤ３に密接に関連している；クラスＩＩａ（ＨＤＡＣ−４、−５、−７、及び−９）及びクラスＩＩｂ（ＨＤＡＣ−６、及び−１０）は酵母のＨＤＡＣ−１とドメインを共有する；クラスＩＶは最近記載され（ＨＤＡＣ−１１を含む）、クラスＩ及びクラスＩＩ両方のＨＤＡＣの特性を示す。上記のＨＤＡＣはすべて亜鉛依存性プロテアーゼである。クラスＩＩＩのＨＤＡＣは、酵母の転写リプレッサーＳｉｒ２との配列類似性に基づいて同定されており、それらの脱アセチル化酵素機能のために補因子ＮＡＤ＋を必要とする。例えば、非特許文献１を参照のこと。
ＨＤＡＣ活性は様々なヒトの病態において重要な役割を果たすことが報告されている。したがって、ＨＤＡＣ阻害剤は幅広い範囲の患者に治療効果をもたらす可能性がある。治療上の重要性のため、様々な種類のＨＤＡＣ阻害剤が今まで開発されてきた。例えば、非特許文献２を参照のこと。
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）は、細胞周期の調節のために転写及びｍＲＮＡプロセシングを制御するプロテインキナーゼ酵素である。ＣＤＫは、セリン及びスレオニンアミノ酸残基上でタンパク質をリン酸化する、セリン／スレオニンキナーゼのグループに属する。ＣＤＫは、サイクリンと結合してサイクリン依存性キナーゼ複合体を形成することによって活性化される。ＣＤＫファミリーには少なくとも９個のメンバー、すなわちＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、及びＣＤＫ９が含まれることが特定されており、ＣＤＫは細胞周期の様々な相において進行のために特定のサイクリンと対になる。酵素が細胞周期の主な制御スイッチであるので、ＣＤＫは抗癌剤のターゲットと考えられる。
特許文献１は、ＨＤＡＣ酵素活性を阻害するのに有用な一連の化合物を記載しており、それらの化合物は様々な環状基に結合しているアミノ又はヒドロキシル置換アニリン誘導体である。
国際公開第２００５／０９２８９９号
Marielle Parisら、Histone Deacetylase Inhibitors: From Bench to Clinic、JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY ５１巻（１１号）：３３３０〜３３３０頁（２００８年） Moradeiら、Histone Deacetylase Inhibitors：Latest Developments, Trends, and Prospects、CURR. MED.CHEM.：ANTI-CANCER AGENTS ５巻（５号）：５２９〜５６０頁（２００５年）
ＨＤＡＣ及び／又はＣＤＫ活性に関わる様々な病状に対して適切な治療効果をもたらす新たな阻害剤の開発が、継続的に必要とされている。
様々な実施形態において、ＨＤＡＣ阻害活性を有する化合物、その化合物を含む組成物、及び異常な細胞増殖又は細胞分化に起因する疾患を治療するのに有用な方法が提供される。
この化合物は式（Ｉ）又はその薬学的に許容可能な塩：
Figure 2011528039
 であり、式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ水素であってもよく、それらが水素でない場合、それらは式（Ｉ）の化合物にＨＤＡＣ及び／又はＣＤＫ結合活性を与える置換可能な基を表す。変数ｍ及びｎはゼロであってもよく、それらがゼロでない場合、それぞれのＲ６及びＲ７基は化合物においてＨＤＡＣ及び／又はＣＤＫ阻害活性をもたらす置換基である。式（Ｉ）において、置換基Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はイミダゾール環に結合し；Ｒ６は６員の窒素含有ヘテロアリールに結合し；Ｒ７はアリール基に結合している。Ｒ９基は水素、又は化合物においてＨＤＡＣ及び／又はＣＤＫ阻害活性をもたらす置換可能な基である。基
Figure 2011528039
 は６員ヘテロアリールと環Ｘとの間に「リンカー」を提供する。
６員の窒素ヘテロアリールにおいて、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、及びＵ４のうち少なくとも１つは環窒素である。いくつかの実施形態において、少なくともＵ４は環窒素である。いくつかの実施形態において、Ｕ１及びＵ４の両方が環窒素である。いくつかの実施形態において、Ｕ４のみが環窒素である。いくつかの実施形態において、Ｕ１及びＵ４のみが環窒素である。
様々な実施形態において、置換基はさらに以下のように定義される：
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０アルキル）、アミノ（Ｃ１〜１０アルキル）、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０アルコキシ）（Ｃ１〜１０アルコキシ）、（Ｃ１〜１０アルコキシ）（Ｃ１〜１０アルコキシ）、（Ｃ１〜１０アルコキシ）（Ｃ１〜１０アルキル）、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｃ１〜１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）2アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）2カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（式中、ａは０、１、又は２である）、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニル、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、ＮＨ２−ＣＯＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２スルファモイル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）−、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルチオからなる群から選択され、ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ１つ又は複数のＡによって任意選択により置換されており、その場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能なものであり；
Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、及びＵ４は独立に、−Ｎ−、−ＣＨ−、及び−ＣＲ６−から選択されるが、ただしＵ１、Ｕ２、Ｕ３、及びＵ４のうち少なくとも１つは−Ｎ−であり；一実施形態において、少なくともＵ４は−Ｎ−であり；
ｍはＮ含有６員窒素含有ヘテロアリール上の非水素置換基Ｒ６の数であり、０、１、２、又は３であってもよく；
各Ｒ６は独立に、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）2アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）2カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（式中、ａは０、１、又は２である）、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）スルファモイル、又はＮ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２スルファモイルから選択され、ここでＲ６は１つ又は複数のＢによって任意選択により置換されており、その場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能なものであり；
Ｘはフェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールはＮ、Ｓ、及びＯから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含有し；
ｎは環Ｘ上の非水素置換基Ｒ７の数であり、０、１、２、３、又は４であってもよく、ｎの最大値は環Ｘの性質によって決まり；
Ｒ７は環Ｘ上の１つ又は複数の任意選択の非水素置換基を表し、存在する場合、各Ｒ７は独立に、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）2アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）2カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（式中、ａは０、１、又は２である）、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２スルファモイル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールから置換されており；
Ｒ８はヒドロキシ、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは−ＮＨ２又は−ＯＨで置換されており、アリール又はヘテロアリールは、アミノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリール、ハロヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の基で任意選択によりさらに置換されており、ここでアルキル、アルケニル、又はアルキニルはハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、及びシクロアルキルから選択される１つ又は複数の基で任意選択によりさらに置換されており；
Ｒ９はＨ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここでＲ９は１つ又は複数のＤによって任意選択により置換されており、その場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能なものであり；
Ａ、Ｂ、及びＤは独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、オキソ、スルファモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｃ１〜１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）2アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）2カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（式中、ａは０、１、又は２である）、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２スルファモイル、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２ＮＳ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）−、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルチオから選択される。
様々な実施形態において、Ｒ８のアリール又はヘテロアリールにおける−ＮＨ２又は−ＯＨによる置換は、Ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−基のアリール又はヘテロアリールへの結合に隣接している。
ある実施形態において、Ｒ８はヒドロキシであり、化合物はヒドロキサメートとして特徴づけられる。別の実施形態において、Ｒ８は置換アリール又は置換ヘテロアリールであり、化合物はアリールアミドとして特徴づけられる。
ある実施形態において、Ｒ９はＨである。
ある実施形態において、Ｘはフェニルである。様々な実施形態において、Ｎ−Ｒ９リンカー及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８基はフェニル上で１，４位に配置され、Ｎ−Ｒ９リンカーは１位と見なされる。
ある実施形態において、Ｘはチオフェンである。様々な実施形態において、Ｎ−Ｒ９リンカー及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８基はチオフェン上で２，５位に配置され、リンカーは２位と見なされる（チオフェン環のＳ原子が１位と見なされる）。
ある実施形態において、Ｘはピリジンである。様々な実施形態において、Ｎ−Ｒ９リンカー及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８基はピリジン上で２，５位に配置され、リンカーが２位と見なされるか、又は３，６位に配置され、リンカーが３位と見なされる（すべての場合で、ピリジン環のＮ原子は１位と見なされる）。
ある実施形態において、Ｘはチアゾールである。様々な実施形態において、Ｎ−Ｒ９リンカー及び−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ８基はチアゾール上で２，４位又は２，５位に配置され、リンカーは２位と見なされる（チアゾール環のＳ原子は１位と見なされる）。
ある実施形態において、６員窒素含有ヘテロアリールはピリミジンであり、Ｕ１及びＵ４は環窒素である。様々な実施形態において、ピリミジンはイミダゾール環で置換されており、イミダゾール環自体が任意選択によりＲ１、Ｑ１、及びＱ２で置換されている。
本明細書の式において、Ａ及びＢの非制限的な例としては、ハロ、アルキル、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、シクロアルキル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイル、アリール、ヘテロシクリル、及びシクロアルキルが挙げられる。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、及びＢの本明細書における定義では、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオキシ、アルカノイルアミノなどの基における炭素の範囲は、列挙された範囲Ｃ１〜１０及びＣ２〜１０に包含されるあらゆる範囲を含む。例えば、限定されることなく、Ｃ１〜１０はＣ１〜６及びＣ１〜３の開示を含み、Ｃ２〜１０はＣ２〜６及びＣ２〜３の開示を含む。様々な実施形態において、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニルなどの基を含有するＣ１〜１０炭素鎖は、それぞれＣ１〜６及びＣ１〜３の短い炭素鎖、例えばＣ１〜６アルキル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ２〜３アルキニルなどを含む。
後述の表では、ｎ＝０又はｎ＝１について例が示されている。ｎ＝０の場合、Ｒ７の列はＨ（水素原子）と記入されており、すべての置換基が水素であることを示している。ｎ＝１の場合、Ｒ７の列の記入は、１つの非水素置換基の識別及び位置を示す。
医薬組成物は、ＨＤＡＣ及び／又はＣＤＫ阻害有効量の１つ又は複数の本明細書に記載の化合物、及び薬学的に許容可能な担体を含む。
異常な細胞増殖及び細胞分化に起因する疾患を抑制又は治療する方法は、治療有効量の１つ又は複数の本明細書に記載の化合物を被験体に投与することを含む。他の方法は、１つ又は複数の化合物を他の抗癌剤と共に投与することによる併用療法を含む。
下記の説明は本来は単に例示的なものであり、本開示、応用、又は使用を制限することを意図しない。
定義
「アルケニル」は、少なくとも１つの不飽和の部位、すなわち炭素−炭素ｓｐ２二重結合を有する直鎖又は分岐ヒドロカルビル基を指す。ある実施形態において、アルケニルは２〜１２個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルケニルはＣ２〜Ｃ１０アルケニル基又はＣ２〜Ｃ６アルケニル基である。アルケニル基の例としては、限定はされないが、エチレン又はビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、アリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、シクロペンテニル（−Ｃ５Ｈ７）、及び５−ヘキセニル（−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）が挙げられる。
「アルカノイル」は基ＲＣ（Ｏ）−であり；「アルカノイルオキシ」はＲＣ（Ｏ）Ｏ−であり； 「アルカノイルアミノ」はＲＣ（Ｏ）ＮＲ’−であり；式中、Ｒは本明細書において定義されるようなアルキル基であり、Ｒ’は水素又はアルキルである。様々な実施形態において、ＲはＣ１〜Ｃ１０アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
「アルコキシ」はＲＯ−であり、式中Ｒはアルキルである。アルコキシ基の非制限的な例としては、メトキシ、エトキシ、及びプロポキシが挙げられる。
「アルコキシアルキル」は、アルコキシ基で置換されたアルキル部分を指す。アルコキシアルキル基の例としては、メトキシメチル、メトキシエチル、メトキシプロピル、及びエトキシエチルが挙げられる。
「アルコキシカルボニル」はＲＯＣ（Ｏ）−であり、式中Ｒは本明細書で定義されるようなアルキル基である。様々な実施形態において、ＲはＣ１〜Ｃ１０アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
「アルキル」は直鎖又は分岐鎖の飽和ヒドロカルビル基を指す。ある実施形態において、アルキルは１〜１２個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキルはＣ１〜Ｃ１０アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。アルキル基の例としては、限定はされないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシルが挙げられる。
「アルキルアミノ」は、１つ又は複数のアルキル基で置換されたアミノ基を指す。「Ｎ−（アルキル）アミノ」はＲＮＨ−であり、「Ｎ，Ｎ−（アルキル）２アミノ」はＲ２Ｎ−であり、式中、Ｒ基は本明細書において定義されるようなアルキルであり、同一であるか又は異なっている。様々な実施形態において、ＲはＣ１〜Ｃ１０アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。アルキルアミノ基の例としては、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、及びメチルエチルアミノが挙げられる。
「アルキルアミノアルキル」はアルキルアミノ基で置換されたアルキル部分を指し、アルキルアミノは本明細書で定義される通りである。アルキルアミノアルキル（alkylaminoakyl）基の例としては、メチルアミノメチル及びエチルアミノメチルが挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの不飽和の部位、すなわち炭素−炭素ｓｐ三重結合を有する直鎖又は分岐の炭素鎖基を指す。ある実施形態において、アルキニルは２〜１２個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキニルはＣ２〜Ｃ１０アルキニル基又はＣ２〜Ｃ６アルキニル基である。アルキニル基の例としては、アセチレン（−Ｃ≡ＣＨ）及びプロパルギル（−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）が挙げられる。
「アリール」は、少なくとも１つの環が芳香族である、任意の単環式、二環式、又は三環式の炭素環系を指す。様々な実施形態において、アリールは１４個までの炭素原子の環系を包含する。アリールには、５員又は６員のシクロアルキル基と縮合した炭素環式芳香族環が含まれる。アリール基の例としては、限定はされないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、及びインダニルが挙げられる。
「アリールオキシ」はＲＯ−であり、式中Ｒはアリールである。「アリールチオ」はＲＳ−であり、式中Ｒはアリールである。
「カルバモイル」は基ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）−であり；窒素はアルキル基で置換することができる。Ｎ−（アルキル）カルバモイルはＲＮＨ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｎ，Ｎ−（アルキル）２カルバモイルはＲ２Ｎ−Ｃ（Ｏ）−であり、式中、Ｒ基は本明細書で定義されるようなアルキルであり、同一であるか又は異なっている。様々な実施形態において、ＲはＣ１〜Ｃ１０アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
「シクロアルキル」は、少なくとも１つの飽和又は部分的に不飽和の環構造を含有するヒドロカルビル基であり、環炭素を介して結合している。様々な実施形態において、これは飽和又は部分的に不飽和のＣ３〜Ｃ１２の環状部分を指し、その例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。
「シクロアルキルオキシ」はＲＯ−であり、式中、Ｒはシクロアルキルである。
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基で置換されたアルキル部分を指し、シクロアルキルは本明細書で定義される通りである。シクロアルキルアルキル基の例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルエチル、及びシクロヘキシルメチルが挙げられる。
「ジアルキルアミノ」はＲＲ’Ｎ−基を指し、Ｒ及びＲ’は独立に、本明細書で定義されるようなアルキルである。ジアルキルアミノ基の例としては、限定はされないが、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、及びメチルプロピルアミノが挙げられる。様々な実施形態において、Ｒ及びＲ’は独立に、Ｃ１〜Ｃ１０アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
「ジアルキルアミノアルキル」は、ジアルキルアミノ基で置換されたアルキル部分を指し、ジアルキルアミノは本明細書で定義される通りである。ジアルキルアミノアルキル基の例としては、限定はされないが、ジメチルアミノメチル及びジエチルアミノメチルが挙げられる。
「実現可能」は、実現することが可能である構造又はプロセス；可能、適切、又は論理的であるものを指す。構造又はプロセスが「化学的に実現可能」である場合、その構造又はプロセスは合成によって達成でき、典型的な周囲条件に対して化学的に安定であり、及び／又は意図される使用における有効性、生物学的利用能、及び最小の毒性などの有利な生物学的特性に寄与する。化学的に実現可能な構造は、電子結合の法則によって結合しており、電子結合によってのみ、互いに結合を形成することが可能である原子間で結合が形成され得る。同様に、化学的に実現可能なプロセスのみが、化学的に実現可能である構造を作ることができる。
「ハロ」は、クロロ（−Ｃｌ）、ブロモ（−Ｂｒ）、フルオロ（−Ｆ）、又はヨード（−Ｉ）を指す。
「ハロアルコキシ」は、１つ又は複数のハロ基で置換されたアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の例としては、限定はされないが、−ＯＣＦ３、−ＯＣＨＦ２、及び−ＯＣＨ２Ｆが挙げられる。
「ハロアルコキシアルキル」は、ハロアルコキシ基で置換されたアルキル基を指し、ハロアルコキシは本明細書で定義される通りである。ハロアルコキシアルキル基の例としては、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、及びトリフルオロメトキシエチルが挙げられる。
「ハロアルキル」は、１つ又は複数のハロ基で置換されたアルキル部分を指す。ハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３及び−ＣＨＦ２が挙げられる。
「ヘテロシクリルオキシ」はＲＯ−であり、式中、Ｒはヘテロシクリルである。「ヘテロシクリルチオ」はＲＳ−であり、式中、Ｒはヘテロシクリルである。
「ヘテロアリール」は、少なくとも１つの環が芳香族であり、Ｎ、Ｏ、及びＳからなる群から選択される１〜４個のヘテロ原子を環中に含有し、各環に７個までの原子を有する、単環式、二環式、又は三環式の環を指す。ヘテロアリールの非制限的な例としては、ピリジル、チエニル、フラニル、ピリミジル、イミダゾリル、イミダゾピリジル、ピラニル、ピラゾリル、ピルゾロピリジル、チアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル（isoxazoyl）、ピロリル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、ベンゾチエニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、ベンゾトリアゾリル、プリニル、チアナフテニル、及びピラジニルが挙げられる。ヘテロアリールの結合は芳香族環を介して起こるか、又は、ヘテロアリールが二環式又は三環式であり環の１つが芳香族ではない若しくはヘテロ原子を含有しないならば、非芳香族環又はヘテロ原子を含有しない環を介して起こり得る。「ヘテロアリール」はまた、任意の窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むとも理解される。
「ヘテロアリールオキシ」はＲＯ−であり、式中、Ｒはヘテロアリールである。
「ヘテロシクリル」は本明細書で定義されるヘテロアリールを含み、２〜１４個の環炭素原子、及び環炭素原子に加えてＰ、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を有する、不飽和、飽和、又は部分的に不飽和の、単環式、二環式、又は三環式の基を指す。様々な実施形態において、複素環基は炭素を介して又はヘテロ原子を介して他の部分に結合しており、任意選択により炭素又はヘテロ原子上で置換されている。ヘテロシクリルの例としては、アゼチジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソオキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、及びそれらのＮ−オキシドが挙げられる。
「ヒドロキシアルコキシ」は、ヒドロキシル基（−ＯＨ）で置換されたアルコキシ基を指し、アルコキシは本明細書で定義される通りである。ヒドロキシアルコキシの例は、ヒドロキシエトキシである。
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１つのヒドロキシ基で置換された、直鎖又は分岐の１価のＣ１〜Ｃ１０炭化水素基を指す。ヒドロキシアルキル基の例としては、限定はされないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、及びヒドロキシブチルが挙げられる。
置換基が「任意選択により置換されている」と記載される場合、置換基は（１）置換されていないか、又は（２）置換されているかのいずれかであってもよい。置換基が特定の数までの非水素基で任意選択により置換されていると記載される場合、その置換基は（１）置換されていないか、又は（２）その特定の数までの非水素基によって若しくは置換基上の置換可能な位置の最大数までによってのいずれか少ない方で置換されていてもよい。
「スルファモイル」はＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２−であり；「Ｎ−（アルキル）スルファモイル」はＲＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−であり；「Ｎ，Ｎ−（アルキル）２スルファモイル」はＲ２Ｎ−Ｓ（Ｏ）２−であり、式中、Ｒ基は本明細書で定義されるようなアルキルであり、同一であるか又は異なっている。様々な実施形態において、ＲはＣ１〜Ｃ１０アルキル基又はＣ１〜Ｃ６アルキル基である。
「薬学的に許容可能」とは、医薬製剤中で使用するのに適していること、一般にそのような使用において安全と考えられること、そのような使用において国又は州の政府の監督省庁によって公式に承認されていること、又は動物における（さらにとりわけヒトにおける）使用についての米国薬局方若しくは他の一般に認められた薬局方にリストアップされていることを意味する。
「薬学的に許容可能な担体」は、薬学的に許容可能である、希釈剤、補助剤、賦形剤、担体、他の成分、又は成分の組合せを指し、それと共に本発明の化合物が投与される。
「薬学的に許容可能な塩」は、所望の薬理活性を強化し得る塩を指す。薬学的に許容可能な塩の例としては、無機酸又は有機酸により形成される酸付加塩、金属塩、及びアミン塩が挙げられる。無機酸により形成される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、及びリン酸との塩が挙げられる。有機酸により形成される酸付加塩の例としては、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ−（４−ヒドロキシベンゾイル）−安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４−メチル−ビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−１−カルボン酸（4-methyl-bicyclo[2.2.2]oct-2-enel-carboxylic acid）、グルコヘプトン酸、４，４’−メチレンビス（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ）酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、及びムコン酸などとの塩が挙げられる。金属塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、鉄、及び亜鉛イオンとの塩が挙げられる。アミン塩の例としては、アンモニアとの塩、及びカルボン酸との塩を形成するのに十分な強さの有機窒素系塩基との塩が挙げられる。
「治療有効量」は、疾患を治療するために被験体へ投与する際、疾患の治療を達成するのに十分である化合物の量を指す。「治療有効量」は、化合物、疾患及びその重症度、治療しようとする被験体の年齢、体重などに応じて異なってもよい。
互変異性体、ラセミ体、鏡像異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体、二重結合の立体配置異性体（Ｅ−及び／又はＺ−）、環の置換パターンにおけるシス及びトランス立体配置、及び同位体などの許容される異性体は、適用可能である場合、本明細書において採用される。
一実施形態において、本発明は式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩：
Figure 2011528039
 を提供し、式中、ｎ、ｍ、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｕ４、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びＸは、上記で定義される通りである。
特定の実施形態において、変数は以下のようにさらに例示される：
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（式中、ａは０、１、又は２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ,Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）−、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルチオからなる群から置換されており；式中、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３はそれぞれ、１つ又は複数のＡで任意選択により置換されており、その場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能であり；
Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、及びＵ４は上記で定義される通りであり；
ｍは０、１、又は２であり；
ｎは０、１、又は２であり；
各Ｒ６は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜２アルキル）2アミノ、Ｃ１〜３アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜２アルキル）2カルバモイル、Ｃ１〜３アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（式中、ａは０、１、又は２である）、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）スルファモイル、又はＮ，Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）２スルファモイルであり；ここでＲ６は１つ又は複数のＢによって任意選択により置換されており、その場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能なものであり；
Ｘは、フェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、ヘテロアリールはＮ、Ｓ、及びＯから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含有し；
各Ｒ７はハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ２〜３アルケニル、Ｃ２〜３アルキニル、Ｃ１〜３アルコキシ、Ｃ１〜３アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜２アルキル）2アミノ、Ｃ１〜３アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜２アルキル）2カルバモイル、Ｃ１〜３アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（式中、ａは０、１、又は２である）、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）スルファモイル、又はＮ，Ｎ−（Ｃ１〜３アルキル）２スルファモイルであり、ｎは上記で定義される通りであり；
Ｒ８はヒドロキシ、アリール、又はヘテロアリールであり、アリール又はヘテロアリールは−ＮＨ２又は−ＯＨで置換されており、アリール又はヘテロアリールは任意選択により、アミノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリール、ハロヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の基でさらに置換されており、アルキル、アルケニル、又はアルキニルは任意選択により、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、及びシクロアルキルから選択される１つ又は複数の基でさらに置換され；
Ｒ９はＨ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はアリールであり、Ｒ９は任意選択により１つ又は複数のＤで置換されており、その場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能であり；
Ａ、Ｂ、及びＤは独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６アルカノイル、Ｃ１〜６アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）2アミノ、Ｃ１〜６アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）2カルバモイル、Ｃ１〜６アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（式中、ａは０、１、又は２である）、Ｃ１〜６アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２スルファモイル、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜６アルキル）２ＮＳ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）−、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルチオから選択される。
特定の実施形態において、化合物は式Ｉのように定義される置換基を有する式（Ｉａ）（Ｉｂ）及び（Ｉｃ）の化合物：
Figure 2011528039
 から選択される。式（Ｉａ）はピリミジン化合物を表し、一方式（Ｉｂ）は少なくともＵ４が窒素である阻害剤を表す。Ｕ１、Ｕ２、及びＵ３がすべて環炭素をなす場合、式（Ｉｂ）はピリジン化合物を表す。様々な実施形態において、Ｕ１、Ｕ２、及びＵ３は次のうちのいずれかであるように選択される。（ａ）Ｕ１、Ｕ２、及びＵ３が−ＣＨ−又は−ＣＲ６−である；（ｂ）Ｕ１及びＵ２が−ＣＨ−又は−ＣＲ６−であり、Ｕ３が−Ｎ−である；（ｃ）Ｕ１及びＵ３が−ＣＨ−又は−ＣＲ６−であり、Ｕ２が−Ｎ−である；（ｄ）Ｕ１及びＵ３が−Ｎ−であり、Ｕ２が−ＣＨ−又は−ＣＲ６−である；及び（ｅ）Ｕ１及びＵ２が−Ｎ−であり、Ｕ３が−ＣＨ−又は−ＣＲ６−である。
式（Ｉｃ）は−ＮＲ９−リンカーを含有するピリミジン化合物を表し、式中、Ｒ９はアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリール、及びハロヘテロシクリルから選択される非水素の置換基であり、Ｒ９は本明細書に記載のように任意選択により置換されていてもよい。
上記で定義される化合物は、ＨＤＡＣ及び／又はＣＤＫを阻害するのに有用である。特定の実施形態において、本発明の化合物はＨＤＡＣ及びＣＤＫの両方を阻害する。したがって一実施形態において、本発明の化合物はＨＤＡＣ及び／又はＣＤＫ酵素、例えば哺乳類のＨＤＡＣ及び／又はＣＤＫなどの阻害において使用される。より具体的には、本発明の化合物はＨＤＡＣ及び／又はＣＤＫによって媒介される疾患又は異常を治療又は抑制するのに使用できる。
化合物の実施形態において、１つ又は複数（すべてを含む）の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、Ｕ４、及びＸは、以下のように例示される：
Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は独立に、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、アセチル、カルボキシル、メチルカルボキシル、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミド、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、イソプロピルカルボニル、１−ヒドキシエチル、３−オキセタノキシ、トリフルオロエチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチル−アミノメチル、シクロプロパニルメチル、シクロブトキシ、１−シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル、イソインドリン−２−イル、Ｎ−メトキシエチルカルバモイル、Ｎ−（モルホリン−４−イル）−エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、メタンスルホニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルエトキシ、ピロリジン−２−イルエトキシ、ピロリジン−３−イルエトキシ、チアゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、イミダゾリジン−１−イルメチル、イミダゾリジン−２−イルメチル、イミダゾリジン−４−イルメチル、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−４−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル、ピラゾリジン−４−イル、ピラゾリン−１−イル、ピラゾリン−３−イル、ピラゾリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−４−イルスルホニル、モルホリン−２−イルエトキシ、モルホリン−３−イルエトキシ及びモルホリン−４−イルエトキシからなる群から選択される。
様々な実施形態において、Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、及びＵ４は、以下の６員ヘテロアリール部分：
Figure 2011528039
 のいずれかを形成するように選択され、任意選択により６員の窒素含有ヘテロアリールは１つ又は複数のＲ６で置換され；
Ｒ６はメチル、エチル、ヒドロキシ、フルオロ（flouoro）、ブロモ、又はトリフルオロメチルであり、ｍは０又は１であり；
Ｘはフェニル又は５員若しくは６員ヘテロアリールであり；
Ｒ７は独立に、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はメチルであり、ｎは０、１、又は２であり；
Ｒ８はヒドロキシ、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは、−ＣＯＮＨ−部分の結合に隣接する環の位置において−ＮＨ２又は−ＯＨで置換されており、Ｒ８は任意選択により、アミノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリール、ハロヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の基でさらに置換されており、ここでアルキル、アルケニル、又はアルキニルは任意選択により、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、及びシクロアルキルから選択される１つ又は複数の基でさらに置換されている。
特定の実施形態において、Ｒ８はヒドロキシ、
Figure 2011528039
Figure 2011528039
Figure 2011528039
 である。
様々な実施形態において、Ｘはフェニル環であり、ＮＨ（又はＮ−Ｒ９）リンカー及び−ＣＯＮＨＲ８部分は、式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）のフェニル環の周りに、１，３−（メタ）位又は１，４−（パラ）位のいずれかで配置されている。Ｒ７は、リンカー及び−ＣＯＮＨＲ８部分によって占められていないフェニル環の任意の環の位置に結合することができる。そのような結合としては、１，２−（オルト）、１，３−（メタ）、及び１，４−（パラ）位が挙げられ、ここでリンカーは１位である。式（Ｉａ−ａ）、（Ｉｂ−ａ）、（Ｉｂ−ｂ）、（Ｉｂ−ｃ）、（Ｉｂ−ｄ）、及び（Ｉｃ−ａ）に示されるように、下記の表においてＲ７のオルト、メタ、及びパラ位は、それぞれフェニル環の２、３、及び４位への結合を意味する。Ｒ７がオルト置換（すなわち２位）である場合、メタ−ＣＯＮＨＲ８部分は５位であることを意図している。
様々な実施形態において、本発明は式（Ｉａ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩：
Figure 2011528039
 を提供し、式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、式（Ｉ）の様々な態様において上記で定義される通りである。
特定の実施形態において、本発明は式（Ｉａ−ａ）（すなわち式（Ｉａ）でＸがフェニルである場合）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩：
Figure 2011528039
 を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、上記の式（Ｉ）の様々な態様において定義される通りである。式（Ｉａ−ａ）において、イミダゾール環がピリミジン上に置換されている。Ｒ８がヒドロキシである場合、化合物はヒドロキサメートであり、Ｒ８が置換アリール又は置換ヘテロアリールである場合、化合物はアリールアミドである。表１は、構造（Ａ）に示すように、ｍがゼロでありＲ７’がＨ又はＲ７である場合の式（Ｉａ−ａ）の化合物の非制限的な例を示す。
Figure 2011528039
Figure 2011528039
Figure 2011528039
Figure 2011528039
Figure 2011528039
 別の実施形態において、本発明は式（Ｉａ−ｂ）（すなわち式（Ｉａ）でＸがチオフェンである場合）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩：
Figure 2011528039
 を提供し、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、上記の式（Ｉ）の様々な態様において定義される通りであり；ｎは０、１、又は２である。
そのような化合物の非制限的な例としては、表２に示され、構造（Ｂ）から選択されるもの、及びその薬学的に許容可能な塩が挙げられ、式中、Ｒ７’はＲ７又はＨである：
Figure 2011528039
Figure 2011528039
Figure 2011528039
Figure 2011528039
 別の実施形態において、そのような化合物としては以下の化合物及びその薬学的に許容可能な塩：
Figure 2011528039
 が挙げられ、式中、ｍ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、上記の式（Ｉ）の様々な態様において定義される通りであり；ｎは０、又は１である。これらはＸがチアゾールである場合の式（Ｉａ）の化合物である。
そのような化合物の非制限的な例としては、以下の化合物及びその薬学的に許容可能な塩：
Figure 2011528039
 が挙げられる。
Figure 2011528039
Figure 2011528039
Figure 2011528039
Figure 2011528039
 別の実施形態において、本発明は式（Ｉｂ）の化合物又はその薬学的に許容可能な塩：
Figure 2011528039
 を提供し、式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、式（Ｉ）の様々な態様において上記で定義される通りであり；Ｕ１、Ｕ２、及びＵ３はＮ及びＣから独立に選択される環原子である。
式（Ｉｂ）の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は独立に、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、アセチル、カルボキシル、メチルカルボキシル、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミド、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、イソプロピルカルボニル、１−ヒドキシエチル、３−オキセタノキシ、トリフルオロエチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチル−アミノメチル、シクロプロパニルメチル、シクロブトキシ、１−シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル、イソインドリン−２−イル、Ｎ−メトキシエチルカルバモイル、Ｎ−（モルホリン−４−イル）−エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、メタンスルホニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルエトキシ、ピロリジン−２−イルエトキシ、ピロリジン−３−イルエトキシ、チアゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、イミダゾリジン−１−イルメチル、イミダゾリジン−２−イルメチル、イミダゾリジン−４−イルメチル、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−４−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル、ピラゾリジン−４−イル、ピラゾリン−１−イル、ピラゾリン−３−イル、ピラゾリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−４−イルスルホニル、モルホリン−２−イルエトキシ、モルホリン−３−イルエトキシ及びモルホリン−４−イルエトキシからなる群から置換されており；Ｒ６はハロ、ヒドロキシ、アルキル、又はハロアルキルであり；ｍは０又は１であり；Ｒ７はフルオロ、クロロ、ブロモ、又はメチルであり；ｎは０、１、又は２であり；Ｒ８はヒドロキシ、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは、−ＣＯＮＨ−部分の結合に隣接する環の位置において−ＮＨ２又は−ＯＨで置換されており、Ｒ８は任意選択により、アミノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリール、ハロヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の基でさらに置換されており、ここでアルキル、アルケニル、又はアルキニルは任意選択により、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、及びシクロアルキルから選択される１つ又は複数の基でさらに置換されている。
ある実施形態において、Ｕ１、Ｕ２、及びＵ３は以下の組合せのいずれかであるように選択される：Ｕ１、Ｕ２、及びＵ３は、（ａ）Ｕ１、Ｕ２、及びＵ３が−ＣＨ−又は−ＣＲ６−である；（ｂ）Ｕ１及びＵ２が−ＣＨ−又は−ＣＲ６−であり、Ｕ３が−Ｎ−である；（ｃ）Ｕ１及びＵ３が−ＣＨ−又は−ＣＲ６−であり、Ｕ２が−Ｎ−である；及び（ｄ）Ｕ１及びＵ２が−Ｎ−であり、Ｕ３が−ＣＨ−又は−ＣＲ６−である、のうちのいずれかであるように選択される。
Ｘがフェニルである場合の式（Ｉｂ）の実施形態において、そのような化合物としては式（Ｉｂ−ａ）のピリジン化合物及びその薬学的に許容可能な塩：
Figure 2011528039
 が挙げられ、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、上記の式（Ｉ）の様々な態様において定義される通りであり；ｍは０、１、２、又は３であり；ｎは０、１、２、３、又は４である。
そのような化合物の非制限的な例としては、表３に示され、構造（Ｄ）のものから選択される化合物、及びその薬学的に許容可能な塩が挙げられ、式中、Ｒ７’はＲ７又はＨである：
Figure 2011528039
Figure 2011528039
Figure 2011528039
Figure 2011528039
 別の実施形態において、そのような化合物としては式（Ｉｂ−ｂ）のピリダジン化合物及びその薬学的に許容可能な塩：
Figure 2011528039
 が挙げられ、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、上記の式（Ｉ）の様々な態様において定義される通りであり；ｍは０、１、又は２であり；ｎは０、１、２、３、又は４である。
そのような化合物の非制限的な例としては、表４に示され、構造（Ｅ）のものから選択される化合物、及びその薬学的に許容可能な塩が挙げられ、式中、Ｒ７’はＲ７又はＨである：
Figure 2011528039
Figure 2011528039
Figure 2011528039
Figure 2011528039
 別の実施形態において、そのような化合物としては式（Ｉｂ−ｃ）の１，３，５−トリアジン化合物及びその薬学的に許容可能な塩：
Figure 2011528039
 が挙げられ、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、上記の式（Ｉ）の様々な態様において定義される通りであり；ｍは０又は１であり；ｎは０、１、２、３、又は４である。
そのような化合物の非制限的な例としては、表５に示され、構造（Ｆ）のものから選択される化合物、及びその薬学的に許容可能な塩が挙げられ、式中、Ｒ７’はＲ７又はＨである：
Figure 2011528039
Figure 2011528039
Figure 2011528039
Figure 2011528039
 別の実施形態において、そのような化合物としては式（Ｉｂ−ｄ）の１，２，４−トリアジン化合物及びその薬学的に許容可能な塩：
Figure 2011528039
 が挙げられ、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、上記の式（Ｉ）の様々な態様において定義される通りであり；ｍは０又は１であり；ｎは０、１、２、３、又は４である。
そのような化合物の非制限的な例としては、以下の化合物及びその薬学的に許容可能な塩が挙げられる：
Figure 2011528039
Figure 2011528039
Figure 2011528039
Figure 2011528039
 別の実施形態において、本発明は式（Ｉｃ）のピリミジン化合物及びその薬学的に許容可能な塩：
Figure 2011528039
 を提供し、式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、式（Ｉ）の様々な態様において上記で定義される通りであり；Ｒ９は、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、及びアリールから選択される非水素の置換基であり、ここでＲ９は１つ又は複数のＤによって任意選択により置換されており、この場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能なものである。
式（Ｉｃ）の実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、クロロ、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、モルホリニルメチル、モルホリニルエトキシ、イミダゾリルメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、ピロリジニルメチル、及びピロリジニルエトキシからなる群から置換されており；Ｒ６はハロ、ヒドロキシ、アルキル、又はハロアルキルであり；ｍは０又は１であり：Ｒ７はフルオロ、クロロ、ブロモ、又はメチルであり；ｎは０、１、又は２であり；Ｒ８はヒドロキシ、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは、−ＣＯＮＨ−部分の結合に隣接する環の位置において−ＮＨ２又は−ＯＨで置換されており、Ｒ８は任意選択により、アミノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリール、ハロヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の基でさらに置換されており、ここでアルキル、アルケニル、又はアルキニルは任意選択により、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、及びシクロアルキルから選択される１つ又は複数の基でさらに置換されており、Ｒ９は１つ又は複数のＤによって任意選択により置換されており、この場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能なものである。
一実施形態において、本発明は式（Ｉｃ）のものから選択される化合物、及びその薬学的に許容可能な塩を提供する。式（Ｉｃ）のＸがフェニル又はチオフェンである場合の実施形態において、化合物としてはそれぞれ式（Ｉｃ−ａ）及び式（Ｉｃ−ｂ）のもの並びに薬学的に許容可能な塩：
Figure 2011528039
 が挙げられ、式中、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は、上記の式（Ｉ）、（Ｉａ）、及び（Ｉｂ）の様々な態様において定義される通りであり；Ｒ９は、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択される非水素の置換基であり、ここでＲ９は１つ又は複数のＤによって任意選択により置換されており、この場合そのような任意選択の置換は化学的に実現可能なものである。
式（Ｉｃ−ａ）及び（Ｉｃ−ｂ）の様々な実施形態において、基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８の識別は、式（Ｉａ−ａ）のピリミジン化合物について記載されるもののいずれかであってもよく；Ｒ９はアルキル、ハロアルキル、又はアミノアルキルである。特に、式（Ｉｃ−ａ）及び（Ｉｃ−ｂ）の化合物の例としては、化合物ａ−０１からａ−３８について表中に示される置換基の同じ組合せ又はパターンを有するものが挙げられ、式中、各組合せにおいてＲ９はメチル、エチル、トリフルオロメチル、又はトリフルオロエチルであってもよい。
化合物の調製
式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、及び（Ｉｃ）の化合物などの、本発明の化合物は、以下に記載のスキームに従って調製することができるが、例示されるプロセスの修正形態又は他のプロセスもまた使用できることが理解されよう。スキームＡ、Ｂ、及びＣは、式（Ｉ）の化合物をケトン化合物１及びグアニジン化合物２から調製する方法を例示している。
Figure 2011528039
 ケトン化合物１をジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）などの溶媒に溶解させて溶液を調製する。Ｘ芳香族基を含有するグアニジン化合物２をこの溶液に加え、混合物を還流させる。（明確にするため、合成スキーム中の基Ｘは、化合物において任意選択で結合しているＲ７基なしで示している）。固体生成物を回収及び乾燥させて、１及び２の反応から生成するピリミジン環を含有する化合物３を得る。
様々な実施形態において、化合物３を式Ｉのヒドロキサメート又はアリールアミドへ転換させる。下記のスキームＢは中間体化合物３からのヒドロキサメートの合成を例示し、スキームＣは中間体化合物３からのアリールアミドの合成を例示する（ここで基Ｒ８は置換アリール環である）。
Figure 2011528039
 例示的な合成において、化合物３をメタノール及びジクロロメタンの混合物などの溶媒に溶解させ、混合物を撹拌して溶液を調製する。撹拌溶液にＮＨ２ＯＨをゆっくり加える。撹拌後、ＮａＯＨを滴下して加え、室温に戻し、撹拌する。揮発性物質を真空下で蒸発させ、水で希釈し、冷却する。ＨＣｌを用いて溶液のｐＨを約７に調整し、撹拌する。得られる固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、ヒドロキサメート基−ＮＨ２ＯＨを含有する化合物４を得る。
スキームＣにおいて、中間体エステル化合物３を、化合物５によって例示されるアリールアミド化合物へ転換させる。式中、ＴはＮＨ２又はＯＨ（−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｘ−部分に隣接する位置でフェニル環に結合している）を表し、Ｒ１０はアミノ、ハロ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリール、及びハロヘテロシクリルから選択される。
Figure 2011528039
 エステル化合物３を遊離カルボン酸へ転換させ、次いで置換アニリン４と反応させて式５のアリールアミドを得る。例えば、ＬｉＯＨを、溶媒の混合物中の化合物３の撹拌溶液に加える。揮発性物質を真空下で除去し、残渣を水で希釈し、約ｐＨ３に酸性化させる。得られる固体をろ過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、カルボン酸中間体を得る。中間体をＤＭＦなどの溶媒に溶解させ、混合物を撹拌して溶液を調製する。１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、続いてヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）を撹拌溶液に加える。撹拌後、ジイソプロピルエチルアミンを加え、撹拌する。次いで置換アニリン４（置換アリール又は置換ヘテロアリールの代表となるもの）を加え、反応混合物を撹拌する。溶媒を真空下で除去する。残渣を水で希釈し、撹拌する。得られる固体をろ過し、カラムクロマトグラフィーに通して精製して、ベンズアミド５を得る。
様々な実施形態において、本発明の化合物はヒストン脱アセチル化酵素及び／又はＣＤＫを阻害し、ＨＤＡＣ及び／又はＣＤＫによって直接的又は間接的に媒介される疾患を治療又は改善するのに有用である。したがって、本発明の別の態様は、有効量の上記のような化合物を１つ又は複数含む医薬組成物を提供することである。
本発明の一実施形態において、１つ又は複数の本明細書に記載の化合物に加えて、少なくとも１つの薬学的に許容可能な希釈剤、補助剤、賦形剤、又は担体を含む医薬組成物が提供される。組成物は、所望の投与経路に適した任意の形態をとることができる。組成物を経口投与しようとする場合、錠剤、カプセル（固体充填又は液体充填したもの）、散剤、顆粒、シロップ、及び他の液体、エリキシル剤、吸入剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、及び、液剤を含めるがこれらに限定されない、任意の適切な経口送達可能な剤形を用いることができる。注射可能な組成物又は静脈内注射もまた、液剤、懸濁剤、及びエマルションの形態で提供される。
本発明による医薬組成物は、例えば有効性を高めるため、又は副作用を低減するための、１つ又は複数のさらなる治療薬を含有してもよい。したがって、いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＨＤＡＣ及び／又はＣＤＫにより直接的又は間接的に媒介される疾患を治療又は抑制するのに有用な活性成分から選択される、１つ又は複数のさらなる治療薬をさらに含有する。そのような活性成分の例は、限定はされないが、癌、ハンチントン病、嚢胞性線維症、肝線維症、腎線維症、肺線維症、皮膚線維症、関節リウマチ、糖尿病、脳卒中、筋萎縮性側索硬化症、心肥大、心不全、又はアルツハイマー病を治療又は抑制する薬剤である。
ある実施形態において、含まれることになるさらなる治療薬は抗癌剤である。抗癌剤の例としては、限定はされないが、シクロホスファミド、ダカルバジン、及びシスプラチンなどのアルキル化剤；メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン、フルオロウラシル、及びシタラビンなどの代謝拮抗剤；ビンブラスチン及びパクリタキセルなどの植物性アルカロイド；ドキソルビシン、ブレオマイシン、及びマイトマイシンなどの抗腫瘍性抗生物質；プレドニゾン、タモキシフェン、及びフルタミドなどのホルモン／抗ホルモン；アスパラギナーゼ、リツキシマブ、トラスツズマブ、イマチニブ、レチノイン酸及び誘導体、コロニー刺激因子、アミホスチン、カンプトテシン、トポテカン、サリドマイド類似物質（レナリドミドなど）、ＣＤＫ阻害剤及び他のＨＤＡＣ阻害剤（ヒストン脱アセチル化酵素１阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素２阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素３阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素４阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素５阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素６阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素７阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素８阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素９阻害剤、ヒストン脱アセチル化酵素１０阻害剤、及びヒストン脱アセチル化酵素１１阻害剤など）などの、他のタイプの抗癌剤が挙げられる。
本発明のさらに別の態様は、動物における異常な細胞増殖及び／又は細胞分化に起因する疾患を抑制又は治療する方法を提供し、この方法は前記動物に治療有効量の１つ又は複数の本発明による化合物を投与することを含む。一実施形態において、疾患を抑制又は治療する方法は、有効量の１つ又は複数の本発明の化合物及び薬学的に許容可能な担体を含む組成物を、動物に投与することを含む。投与しようとする組成物は、抗癌剤などの治療薬をさらに含有してもよい。
本発明の方法は、ヒトにおける使用に特に適しているが、他の動物において、特に哺乳類（例えばヒト以外の霊長類、ペット、家畜、実験動物、並びに野生及び動物園の動物など）において使用してもよい。
本発明の方法は、ＨＤＡＣ及び／又はＣＤＫにより直接的又は間接的に媒介される疾患を治療するのに特に有用であるが、これは本発明の化合物がそれらの分子に対して阻害活性を有するからである。したがっていくつかの実施形態において、本発明の方法は、ＨＤＡＣ及び／又はＣＤＫにより媒介される疾患の抑制又は治療において使用される。そのような疾患の例としては、限定はされないが、癌などの細胞増殖性疾患、ハンチントン病などの常染色体優性遺伝疾患、嚢胞性線維症などの遺伝関連性代謝疾患、肝線維症、腎線維症、肺線維症、及び皮膚線維症などの線維症、関節リウマチなどの自己免疫疾患、糖尿病、脳卒中などの急性及び慢性の神経疾患、筋萎縮性側索効硬化症、心肥大などの肥大、うっ血性心不全を含めた心不全、並びにアルツハイマー病が挙げられる。
ある実施形態において、本発明による方法は、癌又は線維症の患者に適用される。いくつかの実施形態において、本発明による化合物を用いる方法は、嚢胞性線維症、注射線維症（injection fibrosis）、心内膜心筋線維症、肺線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、及び腎線維症からなる群から選択される線維症を治療又は抑制するのに使用される。いくつかの他の実施形態において、本発明による化合物を用いる方法は、膀胱癌、乳癌、結腸及び直腸癌、子宮内膜癌、腎臓（腎細胞）癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌（非黒色腫性）、及び甲状腺癌から選択される癌を治療又は抑制するのに使用される。
さらなる非制限的な説明を下記の実施例に示す。
（実施例１）
Ｎ−（２−アミノ−フェニル）−４−［４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
Figure 2011528039
 中間体（以下、「Ｉｎｔ」）３の調製：Ｉｎｔ−１（７２０ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（ＤＭＦ．ＤＭＡ）（５ｍＬ）の混合物を、マイクロ波（Ｅｍｒｙ’ｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）で１６０℃にて加熱した。４時間後、反応混合物を真空で濃縮し、ヘキサン（１００ｍＬ）を注いだ。得られた固体をろ過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させてＩｎｔ−２を得た。Ｃ１２Ｈ１９Ｎ３Ｏ（ｍ／ｚ）に対するＭＳ実測値：２２３．１［Ｍ＋＋１］。Ｎ−メチル−２−ピロリドン（ＮＭＰ）（４ｍＬ）中のＩｎｔ−２（２２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、４−グアニジノ安息香酸塩酸塩（２１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）（０．３ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波（Ｅｍｒｙ’ｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）で１６０℃にて加熱した。１時間後、反応混合物を水及びアセトニトリルで希釈し、分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって直接精製して、Ｉｎｔ−３を得た。Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ２に対するＭＳ実測値（ｍ／ｚ）：３３８．１［Ｍ＋＋１］。
化合物４の調製：ＮＭＰ（４ｍＬ）中のＩｎｔ−３（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（１７１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、１，２−フェニレンジアミン（６５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、及びＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）（０．１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。反応混合物を水及びアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣによって直接精製して、凍結乾燥後に黄褐色固体として化合物４を得た。Ｃ２４Ｈ２５Ｎ７Ｏに対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋４２８．６。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 10.01 (s, 1H); 9.59 (s, 1H); 8.64 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.79 (d, J= 8.8 Hz, 2H); 7.16 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 6.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H); 6.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 6.62(t, J = 7.6 Hz, 1H); 5.59 (m, 1H); 3.28 (brs); 2.70 (s, 3H); 1.50 (d, J= 6.8 Hz, 6H)。
（実施例２）
Ｎ−ヒドロキシ−４−［４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
Figure 2011528039
 ＮＭＰ（６ｍＬ）中のＩｎｔ−３（１４６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（２４７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（７６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．１５ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した。２時間後、さらなるＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（５１ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．１ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。次いで、メタノール（１０ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（１２ｍＬ）を反応混合物に加え、室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を水及びアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣによって直接精製して、凍結乾燥後に黄褐色固体として化合物５を得た。Ｃ１８Ｈ２０Ｎ６７Ｏ２に対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋３５３．２。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 11.03 (s, 1H); 9.73 (s, 1H); 8.85 (s,1H); 8.43 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 7.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.72 (d,J = 8.8 Hz, 2H); 7.46 (s, 1H); 7.09 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 5.70 (m,1H); 2.45 (s, 3H); 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
（実施例３）
Ｎ−（２−アミノ−５−チオフェン−２−イル−フェニル）−４−［４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
Figure 2011528039
 ＤＭＦ（４ｍＬ）中のＩｎｔ−３（７５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（８４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．０８ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。２時間後、さらなるｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメート（６５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（０．０８ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を真空で濃縮し、ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、水及びアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に化合物６を得た。Ｃ２８Ｈ２７Ｎ７ＯＳに対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋５１０．１。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 9.81 (s, 1H); 9.58 (s, 1H); 8.46 (d, J= 5.6 Hz, 1H); 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.50 (s, 1H); 7.44-7.33 (m, 1H); 7.33-7.21 (m, 3H); 7.12 (d, J = 5.6 Hz,1H); 7.03-7.00 (m, 1H); 6.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 5.73 (m, 1H);2.50 (s, 3H); 1.49 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。
（実施例４）
Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロ−フェニル）−４−［４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−ベンズアミド
Figure 2011528039
 ＤＭＦ（５ｍＬ）中のＩｎｔ−３（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１６９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−フルオロフェニルカルバメート（１３４ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．１３ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。１４時間後、さらなるｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−フルオロフェニルカルバメート（３３５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．１３ｍＬ、１．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を真空で濃縮し、ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、水及びアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣによって精製して、凍結乾燥後に化合物７を得た。Ｃ２４Ｈ２４ＦＮ７Ｏに対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋４４６．０。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 9.81 (s, 1H); 9.49 (s, 1H); 8.46 (d, J= 5.6 Hz, 1H); 7.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.83 (d, J = 8.8 Hz,2H); 7.49 (s, 1H); 7.15-7.11 (m, 2H); 6.79-6.74 (m, 2H); 5.71 (m, 1H); 2.50 (s,3H); 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
（実施例５）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（５−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−１，２，４−トリアジン−３−イルアミノ）ベンズアミド
Figure 2011528039
 酢酸（５ｍＬ）中のＩｎｔ−１（５００ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、酢酸中のＢｒ２の１Ｍ溶液（０．３３ｍＬ、６．５０ｍｍｍｏｌ）を加えた。１００℃にて２時間後、反応混合物を室温まで冷却及び濃縮し、次いでこれをヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄して２，２−ジブロモ−１−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エタノンを得た。これはさらに精製せずに使用した。Ｎ２下でテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５ｍＬ）中の上記のジブロミドに、モルホリン（１．２ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）を室温で加え、得られる溶液を６７℃まで加熱した。９６時間後、反応混合物を室温まで冷却し、懸濁液を漏斗（Ｍ）を通してろ過し、固体をＴＨＦ（２５ｍＬ）で洗浄した。次いでろ液を濃縮して粗製アミナール中間体を得た。これはさらに精製せずに使用した。粗製アミナールをＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、重炭酸アミノグアニジン（４４２ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（０．６ｍＬ、９．７５ｍｍｏｌ）で処理した。得られる懸濁液を室温で２時間撹拌した。次いで得られる溶液を７５℃で１４時間加熱した。得られる暗褐色溶液を室温まで冷却、濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈し、ヘプタン（５０ｍＬ）で洗浄した。水性層を濃縮し、水及びアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣで精製して、凍結乾燥後に５−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアジン−３−イルアミンを得た。Ｃ１０Ｈ１４Ｎ６に対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋２１９．４。
ジオキサン（３ｍＬ）中の上記のアミノトリアジン（１００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−安息香酸エチルエステル（１３６ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（Ｐｄ２（ｄｂａ）３）（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（１１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波（Ｅｍｒｙ’ｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）で１２０℃にて加熱した。３０分後、反応混合物を濃縮して４−［５−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，２，４］トリアジン−３−イルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得た。これはさらに精製せずに使用した。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋３６７．２２。ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（５：２）（７ｍＬ）中の上記の粗製エステルに１Ｎ ＮａＯＨ（４．６ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。１２時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、エーテルで洗浄した（３回）。次いで水性相を１Ｎ ＨＣｌ（６ｍＬ）で中性化し、析出した固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて酸を得た。これは精製せずに次のステップに用いた。Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋３３９．０８。
ＮＭＰ（４ｍＬ）中の上記のカルボン酸（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（２３４ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、１，２−フェニレンジアミン（８４ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．２ｍＬ、１，５４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。次いで反応混合物を水及びアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣで直接精製して、凍結乾燥後に黄褐色固体として標題化合物を得た。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ８Ｏに対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋４２９．０２。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 10.37 (s, 1H); 9.69 (s, 1H); 9.21 (s,1H); 8.27 (s, 1H); 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.82 (d, J = 8.4 Hz,2H); 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H); 7.04 (m, 1H); 6.85 (d, J = 7.6 Hz,1H); 6.69 (m, 1H); 5.77 (m, 1H); 2.67 (s, 3H); 1.53 (d, J = 7.2Hz, 6H)。
（実施例６）
Ｎ−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
Figure 2011528039
 実施例３と同様の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−トリフルオロメチルフェニルカルバメートを用いて標題化合物を得た。Ｃ２５Ｈ２４Ｆ３Ｎ７Ｏ ４９６．０５（Ｍ＋１）。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 9.79 (s, 1H); 9.54 (s, 1H); 8.44 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 7.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.84 (d, J = 8.8 Hz,2H); 7.47 (m, 2H); 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1H); 7.12 (d, J = 5.6 Hz,1H); 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 5.75 (m, 1H); 5.61 (brs, 2H);2.49 (s, 3H); 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
（実施例７）
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（５−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−１，２，４−トリアジン−３−イルアミノ）ベンズアミド
Figure 2011528039
 実施例５と同様の手順に従い、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメートを用いて標題化合物を得た。Ｃ２７Ｈ２６Ｎ８ＯＳ ５１１．０４（Ｍ＋１）。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 10.12 (s, 1H); 9.63 (s, 1H); 9.18 (s,1H); 8.00 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.91 (s, 1H); 7.83 (d, J = 8.4 Hz,2H); 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H); 7.33-7.21 (m, 3H); 7.03 (m, 1H); 6.80 (d,J = 8.4 Hz, 1H); 5.83 (m, 1H); 5.01 (brs, 2H); 2.52 (s, 3H); 1.50(d, J = 7.2 Hz, 6H)。
（実施例８）
Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド
Figure 2011528039
 ２−メトキシエタノール（８ｍＬ）中のｌｎｔ−２（４３９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）及び炭酸グアニジン（７９１ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、マイクロ波（Ｅｍｒｙ’ｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）で１６０℃にて加熱した。３０分後、反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）で抽出し（４０ｍＬ×３回）、合わせたＤＣＭ層を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。ろ過及び濃縮によってＩｎｔ−８が得られ、これは精製せずに次のステップに用いた。Ｃ１１Ｈ１５Ｎ５に対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋２１８．１０。
ジオキサン（５ｍＬ）中のＩｎｔ−８（２１７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（３３２ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１８ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（２９ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（４８８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力容器中で１３０℃にて加熱した。１３時間後、反応混合物を濃縮してカップリング生成物を得た。これはさらに精製せずに用いた。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓに対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋３５８．３１。ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（８：３）（１１ｍＬ）中の上記の粗製エステルに３Ｎ ＮａＯＨ（３．０ｍＬ）を加え、６０℃で撹拌した。４８時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、エーテルで洗浄した（３回）。次いで水性相を６Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）で中性化し、析出した固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させてＩｎｔ−９を得た。これは精製せずに次のステップに用いた。Ｃ１６Ｈ１７Ｎ５Ｏ２Ｓに対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋３４４．１６。
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のＩｎｔ−９（９１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（６２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．１ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、撹拌した。２４時間後、さらなるＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）ヒドロキシルアミン（６２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５１ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．１ｍＬ）を加え、室温で４８時間撹拌した。次いでメタノール（５ｍＬ）及び１Ｎ ＨＣｌ（５．２ｍＬ）を反応混合物に加え、室温で２４時間撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、次いで水及びアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣによって直接精製して、凍結乾燥後に標題化合物を得た。Ｃ１６Ｈ１８Ｎ６Ｏ２Ｓに対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋３５９．０４。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 10.84 (brs, 2H); 8.89 (brs, 1H); 8.47(d, J = 5.2 Hz, 1H); 7.45 (m, 2H); 7.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H); 6.66(d, J = 4.0 Hz, 1H); 5.68 (m, 1H); 2.48 (s, 3H); 1.48 (d, J = 7.2Hz, 6H)。
（実施例９）
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
Figure 2011528039
 実施例３と同様の手順に従って、ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（チオフェン−２−イル）フェニルカルバメートの代わりに（３−アミノ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて標題化合物を得た。Ｃ３０Ｈ２８ＦＮ７Ｏに対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋５２２．０４。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 9.81 (s, 1H); 9.55 (s, 1H); 8.46 (d, J= 5.6 Hz, 1H); 7.93 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.80 (d, J = 8.8 Hz,2H); 7.55-7.42 (m, 3H); 7.24-7.14 (m, 5H); 6.81 (d, J = 8.0 Hz,1H); 5.66 (m, 1H); 2.50 (s, 3H); 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
（実施例１０）
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−５−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド
Figure 2011528039
 実施例８と同様の手順に従って、Ｉｎｔ−９及び（２−アミノ−４−チオフェン−２−イル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて標題化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２５Ｎ７Ｓ２Ｏに対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋５１５．９５。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 11.19 (brs, 1H); 9.51 (s, 1H); 8.69 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 8.07 (s, 1H); 7.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 7.36-7.16 (m,4H); 6.99 (t, J = 5.2 Hz, 1H); 6.75 (m, 2H); 5.58 (m, 1H); 2.69 (s, 3H);1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
（実施例１１）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリリジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド
Figure 2011528039
 実施例８と同様の手順に従って、Ｉｎｔ−９及び１，２−フェニレンジアミンを用いて標題化合物を得た。Ｃ２２Ｈ２３Ｎ７ＳＯに対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋４３４．０３。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 10.92 (brs, 1H); 9.38 (s, 1H); 8.48 (d, J= 5.6 Hz, 1H); 8.06 (s, 1H); 7.72 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 7.51 (s, 1H);7.09-7.05 (m, 2H); 6.91 (t, J = 8 Hz, 1H); 6.71 (m, 1H); 6.53 (t, J= 8 Hz, 1H); 5.68 (m, 1H); 2.48 (s, 3H); 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。
（実施例１２）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンズアミド
Figure 2011528039
 アセトニトリル（３５ｍＬ）中の４−アミノ安息香酸エチルエステル（６．６ｇ、４０．２５ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（１４ｍＬ、８０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、アセトニトリル（３０ｍＬ）中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルカルボネート（１７．５ｇ、８０．５ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で撹拌した。４８時間後、反応混合物を室温まで冷却し、得られる固体をろ過し、アセトニトリルで洗浄し乾燥させた。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 2H); 7.41 (d, J= 8.8 Hz, 2H); 6.65 (s, 1H); 4.35 (q, J = 7.6 Hz, 2H); 1.51 (s, 9H);1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＨ（６０％、３９２ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に０℃にて、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−安息香酸エチルエステル（１ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で５分後、氷浴を外し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次いで２，４−ジクロロ−［１，３，５］トリアジン（１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。１６時間後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３回）。合わせた酢酸エチル層を塩水で洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。ろ過及び濃縮の後、精製［フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、２：８／ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）］によってＩｎｔ−１２を得た。Ｃ１７Ｈ１９ＣｌＮ４Ｏ４に対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋３７８．８１。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 8.69 (s, 1H); 8.12 (d, J = 8.4 Hz,2H); 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 4.39 (q, J = 6.8 Hz, 2H); 1.44 (s,9H); 1.36 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。
酢酸イソプロピル（７０ｍＬ）中の１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３．４ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）［ＤＭＦ中の２−メチルイミダゾール及び２−ヨードプロパンから、Ｋ２ＣＯ３を塩基として用いて調製される。Ｃ７Ｈ１２Ｎ２に対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋１２５．０６。
1H NMR (400MHz,CDCl3): δ 6.84 (d, J = 1.2 Hz, 1H); 6.82 (d, J= 1.2 Hz, 1H); 4.23 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H); 2.31 (s, 3H); 1.36 (d, J= 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (400MHz, CDCl3): δ 143.52,127.06, 114.62, 47.26, 23.26, 13.10
］の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（７５７ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で５分間撹拌した。次いでＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（４．４ｇ、２４．６７ｍｍｏｌ）を３回に分けて（３０分にわたって）ゆっくりと加えた。１時間後、反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。有機層を分離し、次いでＫ２ＣＯ３（５０ｍＬ）水溶液で洗浄した。次いで水性層を酢酸イソプロピルで逆抽出し（３回）、合わせた有機層を塩水で洗浄し乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。ろ過及び濃縮の後、精製［フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９７：３／ＥｔＯＡｃ：メタノール）］によってＩｎｔ−１３を得た。Ｃ７Ｈ１１ＢｒＮ２に対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋２０４．９２。
1H NMR(400MHz, CDCl3): δ 6.79 (s, 1H); 4.53 (七重線, J = 7.2Hz, 1H); 2.41 (s, 3H); 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
Ｎ２下、−７８℃で、乾燥ＴＨＦ（８ｍＬ）中の５−ブロモ−１−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−イミダゾール（３５５ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、２．５Ｍ、０．８ｍＬ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をこの温度で１時間撹拌した。次いで乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、乾燥させたばかりの臭化亜鉛（４４６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温までゆっくりと温め、Ｉｎｔ−１２（５００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７６ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。７０℃で１２時間加熱した後、反応混合物を室温まで冷却し、濃縮した。次いでこれを酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、次いで乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。ろ過及び濃縮によって、４−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−イル］−アミノ｝−安息香酸エチルエステルを得た。これは精製せずに次のステップに用いた。Ｃ２４Ｈ３０Ｎ６Ｏ４に対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋４６７．３８。上記のブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）化合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解させ、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）（５ｍＬ）で処理し、室温で１０分間撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、次いで乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。ろ過及び濃縮によって、４−［４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−安息香酸エチルエステルを得た。これは精製せずに次のステップに用いた。Ｃ１９Ｈ２２Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋３６７．３１。
ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１０：３）（１３ｍＬ）中の上記のエステルに、３Ｎ ＮａＯＨ（４．５ｍＬ）を加え、室温で撹拌した。１４時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、エーテル（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで水性相を６Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）で中性化し、次いで酢酸エチルで抽出し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。次いで混合物をろ過、濃縮し、水及びアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣによって直接精製して４−［４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−［１，３，５］トリアジン−２−イルアミノ］−安息香酸を得た。Ｃ１７Ｈ１８Ｎ６Ｏ２に対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋３３９．０６。ＮＭＰ（３ｍＬ）中の上記のカルボン酸（１５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（２２８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、１，２−フェニレンジアミン（９５ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．２ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を加え、１６時間撹拌した。反応混合物を水及びアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣによって直接精製して、凍結乾燥後に標題化合物を得た。Ｃ２３Ｈ２４Ｎ８Ｏに対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋４２９．０９。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 9.85 (s, 1H); 9.21 (s, 1H); 8.85 (s,1H); 8.30 (s, 1H); 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H); 7.79 (m, 2H); 7.21 (d, J= 7.6 Hz, 1H); 7.08-6.84 (m, 3H); 5.89 (七重線, J = 6.8 Hz, 1H); 2.71 (s,3H); 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
（実施例１３）
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−５−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド
Figure 2011528039
 実施例８と同様の手順に従って、Ｉｎｔ−９及び（３−アミノ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて標題化合物を得た。Ｃ２８Ｈ２６Ｎ７ＦＯＳに対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋５２８．００。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 10.90 (brs, 1H); 9.46 (s, 1H); 8.46 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 8.09 (s, 1H); 7.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.53-7.37 (m,3H); 7.23-7.07 (m, 4H); 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 6.72 (d, J =4.0 Hz, 1H); 5.68 (m, 1H); 4.99 (brs, 2H); 2.44 (s, 3H); 1.46 (d, J =6.8 Hz, 6H)。
（実施例１４）
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−５−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルチオフェン−２−カルボキサミド
Figure 2011528039
 ジオキサン（１２ｍＬ）中のＩｎｔ−８（４３４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（７０５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力容器中で１３０℃にて加熱した。１３時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦで希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９：１：０．２／ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：トリエチルアミン（ＴＥＡ））によって精製して５−［４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステルを得た。Ｃ１８Ｈ２１Ｎ５Ｏ２Ｓに対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋３７２．２８。
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１０：５）（１５ｍＬ）中の上記エステルに、３Ｎ ＮａＯＨ（５．０ｍＬ）を加え、６０℃で１４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、エーテル（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで水性相を６Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）で中性化し、酢酸エチルで抽出し、次いで乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。ろ過及び濃縮によって酸が得られ、これはさらに精製せずに使用した。Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓに対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋３５８．２４。ＤＭＦ（２ｍＬ）中の上記の酸（７０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（１１４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水及びアセトニトリルで希釈した。得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて［４’−フルオロ−３−（｛５−［４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−４−メチル−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−ビフェニル−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。Ｃ３４Ｈ３６ＦＮ７Ｏ３Ｓに対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋６４２．０２。
上記のＢｏｃ保護化合物に、４．０Ｍ ＨＣｌジオキサン（８．０ｍＬ）を加え、室温で３０分撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、水及びアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣによって直接精製した。続いて凍結乾燥して標題化合物を得た。Ｃ２９Ｈ２８Ｎ７ＦＯＳに対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋５４１．９３。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 9.67 (brs, 1H); 9.47 (s, 1H); 8.39 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 8.08 (s, 1H); 7.66 (s, 1H); 7.52-7.48 (m, 2H); 7.38 (m, 2H);7.22-7.12 (m, 3H); 7.05 (d, J = 5.2 Hz, 1H); 6.79 (d, J = 8.4 Hz,1H); 5.69 (m, 1H); 2.43 (s, 3H) ; 2.15 (s, 3H); 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
（実施例１５）
Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−２−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2011528039
 ジオキサン（１２ｍＬ）中のＩｎｔ−８（４３４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル（７０８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（５８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．４ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力容器中で１３０℃にて加熱した。１３時間後、反応混合物を室温まで冷却し、ＴＨＦ（３０ｍＬ）で希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、９：１：０．２／ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＴＥＡ）によって精製して２−［４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルを得た。Ｃ１７Ｈ２０Ｎ６Ｏ２Ｓに対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋３７３．３０。ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１０：５）（１５ｍＬ）中の上記のエステルに３Ｎ ＮａＯＨ（６．０ｍＬ）を加え、５５℃で撹拌した。１４時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、エーテル（３０ｍＬ）で洗浄した。次いで水性相を６Ｎ ＨＣｌ（３．０ｍＬ）で中性化した。生成した固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させた。Ｃ１５Ｈ１６Ｎ６Ｏ２Ｓに対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋３４５．０６。この酸はさらに精製せずに使用した。
ＮＭＰ（３ｍＬ）中の上記の酸（２１２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）に、ＨＡＴＵ（３５１ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、（３−アミノ−４’−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３７２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、及びＮＭＭ（０．３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を水及びアセトニトリルで希釈した。得られる固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて［４’−フルオロ−３−（｛２−［４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−チアゾール−５−カルボニル｝−アミノ）−ビフェニル−４−イル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。Ｃ３２Ｈ３３ＦＮ８Ｏ３Ｓに対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋６２９．２３。
上記のＢｏｃ保護化合物に、ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌ（１０．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、水及びアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣによって直接精製した。続いて凍結乾燥して標題化合物を得た。Ｃ２７Ｈ２５Ｎ８ＦＯＳに対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋５２９．０５。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 12.01 (s, 1H); 9.58 (s, 1H); 8.54 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 8.23 (s, 1H); 7.53 (m, 3H); 7.39 (s, 1H); 7.26-7.13 (m, 4H);6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 5.81-5.78 (m, 1H); 5.06 (s, 2H); 2.45(s, 3H) ; 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。
（実施例１６）
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2011528039
 実施例１５と同様の手順に従って、Ｉｎｔ−１０及び（２−アミノ−４−チオフェン−２−イル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを用いて標題化合物を得た。Ｃ２５Ｈ２４Ｎ８Ｓ２Ｏに対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋５１６．８９。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 12.01 (brs, 1H); 9.59 (s, 1H); 8.54 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 8.23 (s, 1H); 7.53 (s, 1H); 7.37-7.18 (m, 5H); 6.99 (m, 1H);6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H); 5.81 (m, 1H); 5.12 (brs, 2H); 2.45 (s, 3H);1.44 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。
（実施例１７）
Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−５−（５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド
Figure 2011528039
 −７８℃にてメタノール（１０ｍＬ）中のＩｎｔ−２（６４０ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（１．５２ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−７８℃で３０分撹拌し、次いで室温まで温めた。１６時間後、水酸化アンモニウム溶液（３ｍＬ）を加え、撹拌した。次いで反応混合物をＤＣＭで希釈し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。ろ過及び濃縮によって褐色の固体が得られ、次いでこれをＤＣＭ（７０ｍＬ）で処理し、撹拌した。不溶物をろ過し、ろ液を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、１０：９０／ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）によって精製して３−ジメチルアミノ−２−フルオロ−１−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロペノンを得た。Ｃ１２Ｈ１８Ｎ３ＯＦに対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋２４０．２８。
２−メトキシエタノール（７ｍＬ）中の３−ジメチルアミノ−２−フルオロ−１−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−プロペノン（５５０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）及び炭酸グアニジン（８８４ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）の混合物をマイクロ波（Ｅｍｒｙ’ｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ）で１６０℃にて加熱した。３０分後、反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。合わせたＤＣＭ層を乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。ろ過及び濃縮によって５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミンが得られ、これは精製せずに次のステップに使用した。Ｃ１１Ｈ１４Ｎ５Ｆに対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋２３６．０８。
ジオキサン中の上記のアミン（２３５ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−チオフェン−２−カルボン酸メチルエステル（５６５ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３１ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＸａｎｔＰｈｏｓ（４９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１．１ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、圧力容器中で１３０℃にて加熱した。１３時間後、反応混合物をジオキサン／ＴＨＦ（１：１、４０ｍＬ）で希釈し、撹拌した。次いで混合物をセライトパッドに通してろ過し、ＤＣＭ／ＴＨＦで洗浄した。次いでろ液を濃縮し、さらに精製せずに使用した。Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２Ｓに対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋３７６．１５。ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（１：１）（１０ｍＬ）中の上記の粗製エステルに、３Ｎ ＮａＯＨ（４．０ｍＬ）を加え、５５℃で撹拌した。１６時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈し、エーテルで洗浄した（３回）。次いで水性相を６Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍＬ）で中性化し、析出した固体を乾燥させて５−［５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−チオフェン−２−カルボン酸を得た。これは精製せずに次のステップに使用した。Ｃ１６Ｈ１６ＦＮ５Ｏ２Ｓに対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋３６２．０７。
ＮＭＰ（５ｍＬ）中の上記の酸（１．０当量）に、ＨＡＴＵ（１．５当量）、（２−アミノ−４−チオフェン−２−イル−フェニル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５当量）、及びＮＭＭ（６．０当量）を加えた。次いで反応混合物を５０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を水及びアセトニトリルで希釈し、得られた固体をろ過し、水で洗浄し、乾燥させて［２−（｛５−［５−フルオロ−４−（３−イソプロピル−２−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−ピリミジン−２−イルアミノ］−チオフェン−２−カルボニル｝−アミノ）−４−チオフェン−２−イル−フェニル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。Ｃ３１Ｈ３２ＦＮ７Ｏ３Ｓ２に対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋６３３．９７。
上記のＢｏｃ保護化合物に、ジオキサン中の４．０Ｍ ＨＣｌを加え、室温で３０分撹拌した。次いで反応混合物を濃縮し、水及びアセトニトリルで希釈し、分取ＨＰＬＣによって直接精製した。続いて凍結乾燥して標題化合物を得た。Ｃ２６Ｈ２４Ｎ７ＦＯＳ２に対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋５３３．９３。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 10.98 (s, 1H); 9.47 (s, 1H); 8.63 (d, J= 2.8 Hz, 1H); 8.12 (s, 1H); 7.75 (d, J = 4.4 Hz, 1H); 7.35-7.17 (m,6H); 6.99 (m, 1H); 6.71 (m, 2H); 5.42 (m, 1H); 5.04 (brs, 2H); 2.47 (s,3H) ; 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 6H)。
（実施例１８）
Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド
Figure 2011528039
 実施例１５と同様の手順に従って、Ｉｎｔ−１０及び１，２−フェニレンジアミンを用いて標題化合物を得た。Ｃ２１Ｈ２２Ｎ８ＳＯに対するＭＳ実測値（Ｍ＋Ｈ）＋４３４．９８。
1H NMR(400MHz, dmso-d6): δ 12.01 (brs, 1H); 9.53 (s, 1H); 8.56 (d, J= 5.2 Hz, 1H); 8.23 (s, 1H); 8.12 (s, 1H); 7.55 (s, 1H); 7.28 (d, J =5.6 Hz, 1H); 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 6.94 (t, J = 6.4 Hz,1H); 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H); 6.57 (t, J = 6.8 Hz, 1H); 5.84 (m,1H); 4.88 (brs, 1H); 2.48 (s, 3H); 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 6H)。
（実施例１９）
生物試験
実施例１〜１８の化合物のＨＤＡＣ阻害活性を、ＨＤＡＣ１を標的分子として用いる２種類のアッセイによって測定した。第１のアッセイは、酵素を加えた後、プレインキュベーションをせず実施した。試験化合物はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に懸濁及び滴定した。次いでこれを３８４ウェル試験プレート中にスポットした。酵素ＨＤＡＣ１を、２５ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ８．０）、１３７ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、及び０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０を含有するアッセイ緩衝液中で希釈し、前にスポットした化合物に加えた。フルオロフォア／失活剤ペアを含有するペプチド基質を同じアッセイ緩衝液中に希釈し、化合物／酵素の混合物に加え、反応を開始させた。反応物を室温で約４５分インキュベートした。濃縮展開液をアッセイ緩衝液で希釈し、反応物に加えた。反応物を室温で約１５分インキュベートし、相対的な蛍光を読取り装置で測定した。
第２のアッセイは上記の第１のアッセイと同様であるが、ただし酵素を導入した後にプレインキュベーションを約３時間行った。試験化合物をＤＭＳＯ中に懸濁及び滴定した。次いでこれを３８４ウェル試験プレート中にスポットした。酵素ＨＤＡＣ１を先のアッセイで使用したのと同じアッセイ緩衝液中に希釈し、前にスポットした化合物に加えた。酵素／化合物の混合物を室温で約３時間インキュベートした。フルオロフォア／失活剤ペアを含有するペプチド基質をアッセイ緩衝液中に希釈し、化合物／酵素の混合物に加え、反応を開始させた。反応物を室温で４５分インキュベートした。濃縮展開液をアッセイ緩衝液で希釈し、反応物に加えた。反応物を室温で約１５分インキュベートし、相対的な蛍光を読取り装置で測定した。
以下の表は、上記のプロトコルで試験した化合物についてのＩＣ５０のデータを示す。
Figure 2011528039
 結果は、化合物がＨＤＡＣ及び／又はＣＤＫに対して阻害活性を有し、そのため異常なＨＤＡＣ及び／又はＣＤＫの活性によって引き起こされる疾患を治療又は抑制するのに有用となり得ることを示している。
本明細書において引用されるすべての特許及び出版物は、参照によりその全体が本出願に組み込まれる。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容可能な塩：
    Figure 2011528039
     から選択される化合物であって、式中、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０アルキル）、アミノ（Ｃ１〜１０アルキル）、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ１〜１０アルコキシ）（Ｃ１〜１０アルコキシ）、（Ｃ１〜１０アルコキシ）（Ｃ１〜１０アルコキシ）、（Ｃ１〜１０アルコキシ）（Ｃ１〜１０アルキル）、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｃ１〜１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（式中、ａは０、１、又は２である）、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニル、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、ＮＨ２−ＣＯＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２スルファモイル、アリール、アリールアルキル、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）−、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルチオから成る群から選択され、ここでＲ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ１つ又は複数のＡによって任意選択により置換されており；
    Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、及びＵ４は独立に、−Ｎ−、−ＣＨ−、及び−ＣＲ６−から選択されるが、ただしＵ１、Ｕ２、Ｕ３、及びＵ４のうち少なくとも１つは−Ｎ−であり；
    ｍは０、１、２、又は３であり；
    Ｒ６は、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（式中、ａは０、１、又は２である）、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）スルファモイル、又はＮ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２スルファモイルであり；ここでＲ６は１つ又は複数のＢによって任意選択により置換されており；
    Ｘはフェニル、５員ヘテロアリール、又は６員ヘテロアリールであり、ここで前記ヘテロアリールはＮ、Ｓ、及びＯから選択される１つ又は複数のヘテロ原子を含有し；
    Ｒ７は環Ｘ上の１つ又は複数の任意選択の非水素置換基を表し、存在する場合、各Ｒ７は独立に、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシル、カルバモイル、スルファモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（式中、ａは０、１、又は２である）、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２スルファモイル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロシクリルから選択され；
    ｎは０、１、２、３、又は４であり；
    Ｒ８はヒドロキシ、アリール、又はヘテロアリールであり、ここでアリール又はヘテロアリールは−ＮＨ２又は−ＯＨで置換されており、アリール又はヘテロアリールは、アミノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリール、ハロヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の基で任意選択によりさらに置換されており、ここでアルキル、アルケニル、又はアルキニルは、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、及びシクロアルキルから選択される１つ又は複数の基で任意選択によりさらに置換されており；
    Ｒ９はＨ、アルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、シクロアルキル、アリール、又はヘテロシクリルであり、ここでＲ９は１つ又は複数のＤによって任意選択により置換されており；
    Ａ、Ｂ、及びＤは独立に、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、オキソ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｃ１〜１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（式中、ａは０、１、又は２である）、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２スルファモイル、Ｈ２ＮＳ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２ＮＳ（Ｏ）２ＮＨ−、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）−、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルチオから選択される、
    化合物。
  2. Ｒ８がヒドロキシ、フェニル、又は５員若しくは６員のヘテロアリールであり、ここでフェニル又はヘテロアリールは、−ＣＯＮＨ−部分の結合に隣接する環の位置において−ＮＨ２又は−ＯＨで置換されており、フェニル又はヘテロアリールは任意選択により、アミノ、ハロ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ハロアリール、ハロヘテロシクリルから選択される１つ又は複数の置換基でさらに置換されており、ここでアルキル、アルケニル、又はアルキニルは任意選択により、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、及びシクロアルキルから選択される１つ又は複数の基でさらに置換されている、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｕ１、Ｕ２、Ｕ３、及びＵ４が、以下のヘテロアリール部分：
    Figure 2011528039
     のいずれかを形成するように選択される、請求項１に記載の化合物。
  4. 式（Ｉａ）、（Ｉｂ）、及び（Ｉｃ）の化合物並びにその薬学的に許容可能な塩：
    Figure 2011528039
     から選択され、
    式中、Ｕ１、Ｕ２、及びＵ３は、（ａ）Ｕ１、Ｕ２、及びＵ３が−ＣＨ−又は−ＣＲ６−である；（ｂ）Ｕ１及びＵ２が−ＣＨ−又は−ＣＲ６−であり、Ｕ３が−Ｎ−である；（ｃ）Ｕ１及びＵ３が−ＣＨ−又は−ＣＲ６−であり、Ｕ２が−Ｎ−である；並びに（ｄ）Ｕ１及びＵ２が−Ｎ−であり、Ｕ３が−ＣＨ−又は−ＣＲ６−である、のうちのいずれかであるように選択される、請求項１に記載の化合物。
  5. 式（Ｉａ−ａ）、（Ｉａ−ｂ）、及び（Ｉａ−ｃ）の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩：
    Figure 2011528039
     から選択され、
    式中、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｃ１〜１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（式中、ａは０、１、又は２である）、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニル、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）−、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルチオから成る群から選択され；ここでＲ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ１つ又は複数のＡによって任意選択により置換されている、
    請求項４に記載の化合物。
  6. 式（Ｉａ−ａ）、（Ｉａ−ｂ）、及び（Ｉａ−ｃ）の化合物から選択され、式中、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、アセチル、カルボキシル、メチルカルボキシル、シアノ、メトキシメチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、メトキシエトキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシエトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、ジメチルアミノエトキシ、ジメチルアミノカルボニル、ジメチルアミノエチルアミド、トリフルオロメトキシメチル、トリフルオロエトキシメチル、イソプロピルカルボニル、１−ヒドキシエチル、３−オキセタノキシ、トリフルオロエチルアミノメチル、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシエチル−アミノエチル、シクロプロパニルメチル、シクロブトキシ、１−シクロプロパニルエトキシ、シクロプロパニルメチルアミノメチル、４−メチルピペラジン−１−カルボニル、イソインドリン−２−イル、Ｎ−メトキシエチルカルバモイル、Ｎ−（モルホリン−４−イル）−エチルカルバモイル、ジメチルアミノエチルアミノ、メチルカルボキシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエチルカルバモイル、ベンジル、フェニルエチル、トリフルオロメチルフェニルエチル、フェノキシメチル、フルオロフェノキシメチル、フェニルエチルアミノメチル、ベンジルアミノメチル、トリアジニルメチル、ピペリジニルメチル、ピペリジニルオキシ、トリフルオロメチルピペリジニルメチル、ピリジニルオキシメチル、ピリジニルメトキシ、テトラヒドロピラジニルオキシ、メチルピペラジニルメチル、メタンスルホニル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−１−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピロリジン−３−イルメチル、ピロリジン−１−イルエトキシ、ピロリジン−２−イルエトキシ、ピロリジン−３−イルエトキシ、チアゾール−４−イル、２−メチル−チアゾール−４−イル、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、イミダゾール−４−イルメチル、イミダゾリジン−１−イル、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−４−イル、イミダゾリジン−１−イルメチル、イミダゾリジン−２−イルメチル、イミダゾリジン−４−イルメチル、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−４−イル、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル、ピラゾリジン−４−イル、ピラゾリン−１−イル、ピラゾリン−３−イル、ピラゾリン−４−イル、ピペリジン−１−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペリジン−１−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−４−イル、モルホリン−２−イルメチル、モルホリン−３−イルメチル、モルホリン−４−イルメチル、モルホリン−４−イルスルホニル、モルホリン−２−イルエトキシ、モルホリン−３−イルエトキシ及びモルホリン−４−イルエトキシから成る群から選択され；
    Ｒ６は、存在する場合、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、又はハロアルキルであり；
    ｍは０、１、又は２であり；
    ｎは０、１、又は２であり；
    Ｒ７は、存在する場合、独立にフルオロ、クロロ、ブロモ、又はメチルであり；
    Ｒ８はヒドロキシ、２−ヒドロキシフェニル、２−アミノフェニル、２−アミノ−６−フルオロフェニル、２−アミノ−５−フルオロフェニル、２−アミノ−５−トリフルオロメチルフェニル、４−アミノビフェニル−３−イル、４’−フルオロ−４−アミノビフェニル−３−イル、２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル、５’−クロロ−２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル、５’−メチル−２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル、２−アミノ−５−（チオフェン−３−イル）フェニル、２−アミノピリジン−３−イル、４−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−アミノ−５−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）フェニル、２−アミノ−５−（４，４，４−トリフルオロ−３−ヒドロキシ−３−（トリフルオロメチル）ブタ−１−イニル）フェニル、２−アミノ−５−（３−シクロプロピルプロパ−１−イニル）フェニル又は２−アミノ−５−（３−（１−ヒドロキシシクロプロピル）プロパ−１−イニル）フェニルである、
    請求項５に記載の化合物。
  7. Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−３−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−４−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−３−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−３−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−４−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−２−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−２−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チアゾール−５−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−５−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−５−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−５−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−５−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−５−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（４−アミノ−４’−フルオロビフェニル−３−イル）−５−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）−４−メチルチオフェン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−５−（５−フルオロ−４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イルアミノ）チオフェン−２−カルボキサミドから成る群から選択される、請求項６に記載の化合物；並びにその薬学的に許容可能な塩。
  8. 式（Ｉｂ−ａ）、（Ｉｂ−ｂ）、（Ｉｂ−ｃ）、及び（Ｉｂ−ｄ）の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩：
    Figure 2011528039
     から選択され、式中、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は独立に、Ｈ、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アミノ、アジド、カルボキシル、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１〜１０アルキル、Ｃ２〜１０アルケニル、Ｃ２〜１０アルキニル、Ｃ１〜１０アルコキシ、Ｃ１〜１０アルカノイル、Ｃ１〜１０アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２アミノ、Ｃ１〜１０アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２カルバモイル、Ｃ１〜１０アルキル−Ｓ（Ｏ）ａ（式中、ａは０、１、又は２である）、Ｃ１〜１０アルコキシカルボニル、ＮＨ２−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−、Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜１０アルキル）２スルファモイル、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリル（Ｃ＝Ｏ）−、ヘテロシクリルオキシ、及びヘテロシクリルチオから成る群から選択され；ここでＲ１、Ｒ２及びＲ３はそれぞれ１つ又は複数のＡによって任意選択により置換されている、
    請求項４に記載の化合物。
  9. Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−４−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（５−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリダジン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（５−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリダジン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（５−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリダジン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−４−（５−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリダジン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）−４−（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（５−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−１，２，４−トリアジン−３−イルアミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノ−５−（チオフェン−２−イル）フェニル）−４−（５−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）−１，２，４−トリアジン−３−イルアミノ）ベンズアミドから成る群から選択される、請求項８に記載の化合物；並びにその薬学的に許容可能な塩。
  10. 式（Ｉｃ−ａ）、及び（Ｉｃ−ｂ）の化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩：
    Figure 2011528039
     から選択され、
    式中、Ｒ９はアルキル、ハロアルキル、又はアミノアルキルである、
    請求項４に記載の化合物。
  11. Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（エチル（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）ベンズアミド；
    ４−（エチル（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    Ｎ−（２−アミノフェニル）−４−（（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）ベンズアミド；
    Ｎ−ヒドロキシ−４−（（４−（１−イソプロピル−２−メチルイミダゾール−５−イル）ピリミジン−２−イル）（メチル）アミノ）ベンズアミドから成る群から選択される、請求項１０に記載の化合物；並びにその薬学的に許容可能な塩。
  12. 有効量の１つ又は複数の請求項１に記載の化合物、及び薬学的に許容可能な担体を含む、医薬組成物。
  13. シクロホスファミド、ダカルバジン、シスプラチン、メトトレキサート、メルカプトプリン、チオグアニン、フルオロウラシル、シタラビン、ビンブラスチン、パクリタキセル、ドキソルビシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、プレドニゾン、タモキシフェン、フルタミド、アスパラギナーゼ、リツキシマブ、トラスツズマブ、イマチニブ、レチノイン酸、コロニー刺激因子、アミホスチン、レナリドミド、ＨＤＡＣ阻害剤、ＣＤＫ阻害剤、カンプトテシン、及びトポテカンから成る群から選択される、１つ又は複数の抗癌剤をさらに含む、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 動物における、ヒストン脱アセチル化酵素又はＣＤＫによって媒介される疾患を抑制又は治療する方法であって、前記動物に治療有効量の１つ又は複数の請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
  15. 前記疾患が異常な細胞増殖及び／又は細胞分化を伴う、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記疾患が、細胞増殖性疾患、常染色体優性遺伝疾患、遺伝関連性代謝疾患、線維症、自己免疫疾患、糖尿病、神経疾患、及びアルツハイマー病から成る群から選択される、請求項１４に記載の方法。
  17. 前記疾患が、嚢胞性線維症、注射線維症、心内膜心筋線維症、肺線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、進行性塊状線維症、及び腎線維症から成る群から選択される線維症、又は、膀胱癌、乳癌、結腸癌、直腸癌、子宮内膜癌、腎臓癌、白血病、肺癌、黒色腫、非ホジキンリンパ腫、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、及び甲状腺癌から成る群から選択される癌である、請求項１６に記載の方法。
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