JP2015528812A - ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 - Google Patents

ヒストンデアセチラーゼの阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）：の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグに関し、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４は、記載されるとおりである。本発明は、一般に、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤、およびそれらを製造および使用する方法に関する。一局面において、本発明は、β細胞を保護し、インスリン抵抗性を改善するために有用な、選択的HDAC3阻害剤に関する。選択的HDAC3阻害剤はまた、認知機能を促進し、学習および記憶形成を増強するために有用である。本発明の化合物は、例えば、ヒトもしくは動物における、１型または２型糖尿病、脂質異常症、リポジストロフィー、代謝症候群に関連する肝臓疾患、多嚢胞性卵巣症候群、または肥満などの代謝障害；炎症性疾患；神経障害；記憶または認知機能の障害／欠陥；消去学習障害；真菌による疾患または感染；HIVなどのウイルスによる疾患または感染；血液疾患；肝臓疾患；リソソーム蓄積症；または新形成疾患を含む、多様な状態を処置、緩和および／または予防するために有用である。

Description

発明の分野
本発明は、一般に、ヒストンデアセチラーゼの阻害剤、ならびにそれらを製造および使用する方法に関する。これらの化合物は、脂質異常症、リポジストロフィー、代謝症候群に関連する肝臓疾患、肥満、糖尿病、多嚢胞性卵巣症候群などの代謝障害、および炎症を、処置、緩和および／または予防するために有用である。本発明の化合物は、β細胞を保護し、インスリン抵抗性を改善する。本発明の化合物はまた、認知機能を促進し、学習および記憶形成を増強するために有用である。結果として、これらの化合物は、例えば神経障害、記憶および認知機能の障害（disorder）／欠陥（impairment）、ならびに消去学習障害（extinction learning disorder）を含む、多様な状態を処置、緩和および／または予防するために有用である。本発明の化合物はまた、ヒトおよび動物における、真菌による疾患または感染、HIV感染などのウイルスによる疾患および感染、炎症性疾患、血液疾患、リソソーム蓄積症、肝臓疾患、ならびに新形成疾患に対しても有用である。
発明の背景
ヒストンデアセチラーゼの阻害剤（HDAC）は、転写を調節すること、ならびに、細胞の増殖の停止、分化およびアポトーシスを誘導することが示されている。HDAC阻害剤はまた、癌の処置において用いられる治療剤（放射線および化学療法薬を含む）の細胞毒性効果を増強する（Marks, P. et al., Nat. Rev. Cancer, 1, 194-202, (2001)；およびMarks, P. et al., Adv. Cancer Res, 91, 137-168, (2004)）。さらに、最近のエビデンスは、転写の調節不全が、ハンチントン病、脊髄性筋委縮症、筋萎縮性側索硬化症および虚血などの特定の神経変性障害の分子学的な病因の原因であることを示す（Langley, B. et al., Curr. Drug Targets CNS Neurol. Disord., 4, 41-50, (2005)）。最近の概説は、異常なヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）およびヒストンデアセチラーゼ（HDAC）の活性が、神経変性の原因となる一般的な基礎的機構を表わし得ることのエビデンスを要約している。HDACの活性はまた、長期記憶の形成に寄与することが報告されている（Alarcon, Neuron, 42, 947-959, 2004）。さらに、マウスのうつ病のモデルを用いて、Nestlerは最近、うつ病におけるヒストン脱アセチル化阻害剤（HDAC5）の潜在的治療能力を強調した（Tsankova, N. M. et al., Nat. Neurosci., 9, 519-525, (2006)）。HDACの阻害は、多様な代謝障害において効果を有することが報告されている（Pipalia, et al., PNAS速報版（2011年２月２４日に承認）；Li, et al., Diabetes, 61, 797-806 (2012)；Lu, et al., PNAS, 108, 21200-21205 (2011)）。HDAC3の阻害は、サイトカインにより誘導されるアポトーシスからベータ細胞を保護することが示されている（Chou, DH, et al. Chemistry & biology 19, 669-673 (2012)）。ヒストンデアセチラーゼ１および３は、INS-1細胞およびラットからの分散した初代膵島細胞において、サイトカインにより誘導されるベータ細胞のアポトーシスを媒介し、１型糖尿病の小児の膵島において差次的に調節されるが、ヒストンデアセチラーゼ２はそうではないことが示されている（Lundh, M, et al., Diabetologia 55, 2421-2431 (2012)）。HDAC3の阻害はまた、潜伏型HIV-1を活性化することにおいて役割を有することが報告されている（Huber, et al., J. Bio. Chem. 286, 25, 22211-22218 (2011)）。
１８の既知のヒトのヒストンデアセチラーゼが存在し、これらは、それらのアクセサリードメインの構造に基づいて、４つのクラスに分類される。クラスＩは、HDAC1、HDAC2、HDAC3およびHDAC8を含み、酵母RPD3に対する相同性を有する。HDAC4、HDAC5、HDAC7およびHDAC9はクラスＩＩａに属し酵母HDA1に対する相同性を有する。HDAC6およびHDAC10は、２つの触媒部位を有し、クラスＩＩｂとして分類される。クラスＩＩＩ（サーチュイン）は、SIRT1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6およびSIRT7を含む。HDAC11は、HDACファミリーの別の最近になって同定されたメンバーであり、その触媒中心において、クラスＩおよびクラスＩＩデアセチラーゼの両方により共有される保存された残基を有し、ときにクラスＩＶに置かれる。
HDACのファミリーについては、なお理解されるべきことが多く、そのうちには、異なるHDACの多様な機能およびHDACの基質の範囲が含まれる。個々のHDACが果たす役割についてさらに学ぶために、個々のHDACアイソフォームについて、またはHDACアイソフォームのサブセットについての結合選択性を有する化合物を開発することは重要である。幾つかの化合物によりある程度のアイソフォーム選択性が示されたが、選択的阻害剤を同定すると言うこの問題は、解決からは遠く、問題は、HDAC同士の相互作用、ならびに、多様な阻害剤とのそれらの相互作用を改変することができる可能性がある他のタンパク質（コファクター）との相互作用により、複雑化される（Glaser, et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 325, 683-690 (2004)）。
最近の結果は、HDAC3が、長期記憶の形成についての重要な負の調節因子であり、長期記憶の形成の根底にある分子機構において重要な役割を果たすことを示す。マウスの脳におけるHDAC3のノックアウトが学習および記憶を増強すること、およびHDAC3選択的化合物（RGFP106）の投与もまた、マウスにおいて学習および記憶を増強することが示されている（McQuown, S.C., et al., HDAC3 is a critical regulator of long-term memory formation. The Journal of Neuroscience, 31(1)(2011),764-774）（また、McQuown, Neurobiol. Learn. Mem. 2011, 96(1): 27-34およびWO 2012/016081を参照）。HDAC阻害剤の臨床的効力にも関わらず、HDAC阻害剤による患者の処置は、貧血および血小板減少症（血小板の減少）などの望ましくない血液学的副作用をもたらす。HDAC阻害剤の副作用は、（複数の）HDACの標的化に起因する可能性がある。例えば、HDAC1と2とが一緒に二重ノックダウンすることが、血小板減少症についての機構的な基礎に関与することが示されている（Wilting, R.H. et al., Overlapping functions of HDAC1 and HDAC2 in cell cycle regulation and haematopoiesis, EMBO Journal. (2010) 29, 1586-1597）。HDAC1、HDAC2およびHDAC3を阻害する化合物であるCI-994のヒトにおける用量規制毒性は、血小板減少症である。また、CI-994は、恐らくはHDAC1およびHDAC2の阻害を介して、血小板のための前駆体細胞である巨核球に対して細胞毒性であることが示されている（Volpe, D.A. et al, In vitro and in vivo effects of acetyldinaline on murine megakaryocytopoiesis. Cancer Chemother. Pharmacol. (2004) 54, 89-94）。
HDAC阻害剤は、大きな治療的潜在能力を有する。しかし、強力なHDAC阻害活性のために必要とされる構造的特徴を同定し、特定の疾患の適応症において標的とするべき関連するHDACアイソフォームを同定するために、特異的および選択的なHDAC阻害剤、例えば選択的HDAC3阻害剤を同定する必要がある。
発明の要旨
本発明は、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）の阻害のために有用な化合物を提供する。本発明は、式Ｉ：
（Ｉ）を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。式中、変数Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４は、詳細な説明において後で定義されるそれぞれの化学部分の群から選択することができる。
さらに、本発明は、本発明の化合物の有効量および医薬用キャリア、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
一局面において、本発明は、対象において状態を処置、緩和および／または予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。一局面において、状態は、糖尿病（１型または２型）、脂質異常症、リポジストロフィー、肝臓疾患、多嚢胞性卵巣症候群、または肥満などの代謝障害；炎症性疾患；神経障害；記憶または認知機能の障害または欠陥；消去学習障害；真菌による疾患または感染；HIV感染などのウイルスによる疾患または感染；血液疾患；リソソーム蓄積症；および新形成疾患から選択される。
一局面において、本発明は、対象において記憶の喪失または欠陥を処置、緩和および／または予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
一局面において、本発明は、それを必要とする対象において、認知機能の障害または欠陥を処置、緩和および／または予防する方法を提供し、該方法は、前記対象に、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。一局面において、認知機能の障害または欠陥は、アルツハイマー病、ハンチントン病、発作により誘導される記憶喪失、統合失調症、ルビンシュタイン・テイビ症候群、レット症候群、脆弱Ｘ、レビー小体型認知症、血管性認知症、パーキンソン病、ADHD、失読症、双極性障害、ならびに自閉症に関連する社会性、認知および学習の障害、外傷性頭部傷害、または注意欠陥障害に関連する。一局面において、認知機能の障害または欠陥は、不安障害、条件恐怖応答、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、恐怖症、社会不安障害、物質依存症からの回復または加齢性記憶欠損（AAMI）、または加齢性認知低下（ARCD）に関連する。
一局面において、本発明は、それを必要とする対象において、炎症性疾患を処置、緩和および／または予防する方法を提供し、該方法は、前記対象に、化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
一局面において、本発明は、それを必要とする対象において、真菌による疾患または感染を処置、緩和および／または予防する方法を提供し、該方法は、前記対象に、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
一局面において、本発明は、それを必要とする対象において、ウイルスによる疾患または感染を処置、緩和および／または予防する方法を提供し、該方法は、前記対象に、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。一局面において、ウイルス感染はHIV感染である。一局面において、ウイルス感染は潜伏型感染である。さらなる側面において、ウイルス感染は潜伏型HIV感染である。
一局面において、本発明は、ドーパミン作動性シグナル伝達を増強する方法を提供する。一局面において、本発明は、ドーパミン系に基づく神経変性障害を処置、緩和および／または予防する方法を提供する。一局面において、障害はパーキンソン病である。一局面において、障害はハンチントン病である。
一局面において、本発明は、対象において血液疾患を処置、緩和および／または予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。一局面において、血液疾患は、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および鎌状赤血球貧血から選択される。一局面において、血液疾患は、鎌状赤血球貧血である。
一局面において、本発明は、対象において血液疾患を処置、緩和および／または予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。一局面において、血液疾患は、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および鎌状赤血球貧血から選択される。一局面において、血液疾患は、鎌状赤血球貧血である。
一局面において、本発明は、対象において精神疾患（うつ病、気分、躁病など）を処置、緩和および／または予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
一局面において、本発明は、対象において代謝障害を処置、緩和および／または予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。一局面において、代謝障害は肥満である。一局面において、代謝障害はゴーシェ病である。一局面において、代謝障害はニーマン・ピック病Ｃ型である。一局面において、代謝障害は、代謝症候群に関連する肝臓疾患である。
一局面において、本発明は、対象において肝臓疾患を処置、緩和および／または予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。一局面において、肝臓疾患は、肝臓の脂肪過多症（liver heptosteatosis）である。一局面において、肝臓疾患は、脂肪肝疾患（fatty liver disease）である。一局面において、肝臓疾患は、NASH（非アルコール性脂肪性肝炎）である。一局面において、肝臓疾患は、NAFLD（非アルコール性脂肪肝疾患）である。
一局面において、本発明は、対象において糖尿病を処置、緩和および／または予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。一局面において、糖尿病は１型糖尿病である。一局面において、糖尿病は２型糖尿病である。
一局面において、本発明は、対象において脂質異常症を処置、緩和および／または予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
一局面において、本発明は、対象においてリポジストロフィーを処置、緩和および／または予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。一局面において、リポジストロフィーは、HIV関連リポジストロフィーである。
一局面において、本発明は、前記対象に（１）薬学的に活性な成分を投与すること、または前記対象を（２）認知行動療法（CBT）、（３）精神療法、（４）行動暴露処置（behavioral exposure treatment）、（５）仮想現実暴露法（VRE）もしくは（６）認知治療療法、もしくは（７）それらの任意の組み合わせに暴露することをさらに含む、組み合わせ治療である、方法を提供する。
一局面において、本発明は、対象において外傷後ストレス障害（PTSD）またはアルツハイマー病を処置、緩和および／または予防するための組み合わせ治療を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、（１）本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびに（２）アリセプト（登録商標）、メマンチン、およびガランタミンから選択される、投与される薬学的に活性な成分の有効量を投与することを含む。
一局面において、本発明は、対象において糖尿病（１型および／または２型）を処置、緩和および／または予防するための組み合わせ治療を提供し、これは、それを必要とする対象に、（１）本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびに（２）抗糖尿病薬の有効量を投与することを含む。抗糖尿病薬は、メトホルミンなどのビグアナイド、ロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン、エキセナチドなどのインクレチン模倣剤、シタグリプチンまたは注射用インスリンなどのジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤である。
一局面において、本発明は、それを必要とする対象において消去学習障害を処置する方法を提供し、該方法は、前記対象に、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。一局面において、消去学習障害は恐怖の消去欠損（fear extinction deficit）である。一局面において、消去学習障害は外傷後ストレス障害である。一局面において、方法は、それを必要とする対象において、消去学習障害を処置するための組み合わせ治療であって、これは、前記対象に（１）本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与すること、ならびに（２）前記対象を、認知行動療法（CBT）、精神療法、行動暴露処置、仮想現実暴露法（VRE）または認知治療療法に暴露することを含む。
一局面において、本発明は、対象においてリソソーム蓄積症を処置、緩和および／または予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
一局面において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグが、経口、非経口、筋肉内、鼻内、舌下、気管内、吸入、眼、膣、直腸および脳室内から選択される経路により投与される方法を提供する。
一局面において、本発明は、対象がヒトである方法を提供する。
一局面において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを合成する方法を提供する。
一局面において、本発明は、本発明の１または２以上の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む、キットを提供する。一局面において、キットは、薬学的に活性な成分をさらに含む。
図１は、脳および血漿におけるRepligen 136および化合物１の経時的な暴露の比較を示すグラフである（例２）。
図２ａは、化合物１によるHDAC1についての経時的な基質変換の％を示すグラフである（例３）。図２ｂは、化合物１の濃度を、HDAC1についてのKobservedに対して示すグラフである（例３）。図２ｃは、化合物１の濃度を、HDAC1についてK不活性化に対して示すグラフである（例３）。図２ｄは、１００倍希釈後の化合物１によるHDAC1についての可逆性アッセイにおける、経時的な基質変換の％を示すグラフである（例３）。「化合物１×１００倍希釈」と標識された円は、化合物の希釈を表わす。
図３ａは、化合物１によるHDAC2についての経時的な基質変換の％を示すグラフである（例４）。図３ｂは、化合物１の濃度を、HDAC2についてのKobservedに対して示すグラフである（例４）。図３ｃは、１００倍希釈後の化合物１によるHDAC2についての可逆性アッセイにおける、経時的な基質変換の％を示すグラフである（例４）。「化合物１×１００倍希釈」と標識された三角形は、化合物の希釈を表わす。
図４ａは、化合物１によるHDAC3についての経時的な基質変換の％を示すグラフである（例５）。図４ｂは、化合物１の濃度を、HDAC3についてのKobservedに対して示すグラフである（例５）。図４ｃは、１００倍希釈後の化合物１によるHDAC3についての可逆性アッセイにおける、経時的な基質変換の％を示すグラフである（例５）。「化合物１×１００倍希釈」と標識された円は、化合物の希釈を表わす。
図５は、ビヒクルと比較した、化合物１の、アンフェタミンにより誘導される多動を増強する効果を経時的に示すグラフである（例７）。 図６は、アンフェタミンにより誘導される多動の合計活動量における化合物１の効果を示す棒グラフである（例７）。 図７は、カスパーゼ活性の変化により決定される、化合物１およびCI-994によるHDAC3の阻害による、サイトカインにより誘導されるベータ細胞のアポトーシスの抑制を、陰性対照化合物９と比較して示す棒グラフである（例８）。
図８は、カスパーゼ活性の変化により決定される、化合物１、MS-275およびCI-994によるHDAC3の阻害による、パルミチン酸／ブドウ糖により誘導されるベータ細胞のアポトーシスの抑制を示す棒グラフである。 図９は、一連の４つの棒グラフである。図９Ａおよび９Ｂは、パルミチン酸により誘導されるベータ細胞のアポトーシスの抑制における、CI-994および化合物１の用量応答分析を示す。図９Ｃおよび９Ｄは、サイトカインにより誘導されるベータ細胞のアポトーシスの抑制における、CI-994および化合物１の用量応答分析を示す。 図１０は、一連の棒グラフである。図１０Ａは、化合物１が、ラット膵島における糖脂肪毒性により誘導されるアポトーシスを減少させることを示す。図１０Ｂは、化合物１が、ヒト膵島における糖脂肪毒性により誘導されるアポトーシスを減少させることを示す。
図１１は、１０μＭの化合物１が、INS-1E細胞におけるインスリン放出（ブドウ糖により刺激されるもの）を回復させることにより、糖脂肪毒性により誘導される機能不全を軽減すせることを示す棒グラフである。 図１２は、１０μＭの化合物１が、INS-1E細胞におけるインスリン含有量を回復させることにより、糖脂肪毒性により誘導される機能不全を軽減することを示す棒グラフである。 図１３は、一連の棒グラフである。図１３Ａは、１０μＭの化合物１が、INS-1E細胞におけるインスリン遺伝子Ins1の発現を部分的に回復させることにより、糖脂肪毒性により誘導される機能不全を軽減することを示す。図１３Ｂは、１０μＭの化合物１が、INS-1E細胞におけるインスリン遺伝子Ins2の発現を部分的に回復させることにより、糖脂肪毒性により誘導される機能不全を軽減することを示す。
図１４は、１０μＭの化合物１が、CHOPの発現およびJNKのリン酸化を減少させることにより、小胞体（ER）ストレスを軽減することを示す、一連の棒グラフである。図１４Ａは、遺伝子Bipの発現を示す。図１４Ｂは、遺伝子Xbp1sの発現を示す。図１４Ｃは、タンパク質pJNK/tJNKのレベルを示す。図１４Ｄは、遺伝子Atf4の発現を示す。図１４Ｅは、遺伝子Atf3の発現を示す。図１４Ｆは、遺伝子CHOPの発現を示す。図１４Ｇは、タンパク質CHOPの発現を示す。 図１５は、１０μＭの化合物１が、糖脂肪毒性により誘導されるROS形成を減少させることを示す棒グラフである。
図１６は、一連の棒グラフである。図１６Ａは、CI-994、化合物９（陰性対照）、BRD2492（HDAC1、2選択的阻害剤）および化合物１（HDAC3選択的阻害剤）による処置の２時間後における、HepG2細胞におけるFGF21発現の変化の倍率を示す。化合物１は、２時間後におけるHepG2細胞におけるFGF21のmRNAの発現を上方調節する。図１６Ｂは、化合物１の用量応答が、HepG2細胞におけるFGF21発現（FGF21／アクチン）を増大させることを示す。
図１７は、棒グラフであり、これは、化合物１（HDAC3選択的阻害剤）、化合物９（陰性対照）、CI-994（HDAC1、2、3阻害剤）およびBRD2492（HDAC1、2阻害剤）の濃度を増大させることの、ヒト巨核球前駆体細胞の増殖および生存率に対する効果をDMSO処置細胞と比較して示す（未処置のものの％）。化合物１および化合物９に関する結果は、望ましい。特に、化合物は、DMSO処置細胞と比較して、増殖および生存率に対して有意な効果を有さない。 図１８は、一連の棒グラフであり、カスパーゼ活性に対する効果により測定される、INS-1E細胞におけるサイトカインにより誘導されるベータ細胞のアポトーシスの抑制における、本発明の異なる化合物の効果を示す。
発明の詳細な説明
本発明は、クラスＩヒストンデアセチラーゼ酵素活性を阻害するための、化合物、医薬組成物および方法を提供する。本発明は、HDAC3活性の選択的阻害のための化合物、医薬組成物および方法を提供する。本発明はまた、β細胞を保護し、インスリン抵抗性を改善し、認知機能を促進し、多様な状態、例えば、糖尿病（１型または２型）、脂質異常症、リポジストロフィー、多嚢胞性卵巣症候群、肝臓疾患または肥満などの代謝障害、炎症性疾患、神経障害、記憶および認知機能の障害／欠陥、消去学習障害、真菌による疾患または感染、HIVなどのウイルスによる疾患または感染、血液疾患、リソソーム蓄積症、および新形成疾患処置、緩和および／または予防するための、化合物、医薬組成物および方法を提供する。本明細書において引用される特許および科学文献は、当業者に利用可能である知識を確立するものである。本明細書において引用される発行された特許、出願および参考文献は、各々が具体的かつ個別に参考として援用されるものであることが示されたと同じ程度まで、本明細書により参考として援用される。不一致である場合、本開示が優先される。
本発明の目的のために、以下の定義を用いる（他に明示的に示されない限りにおいて）：
通して用いられる一般的な化学用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、用語アルキルは、分枝状または非分枝状の飽和炭化水素基を指す。用語「ｎ−アルキル」は、非分枝状アルキル基を指す。用語「Ｃｘ−Ｃｙアルキル」は、分枝状または非分枝状の炭化水素基中にｘ〜ｙ個の炭素を（これらの数を含んで）有するアルキル基を指す。例として、限定されないが、用語「Ｃ１−Ｃ８アルキル」は、１、２、３、４、５、６、７、または８個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の炭化水素部分を指す。「Ｃ１−Ｃ６」は、１、２、３、４、５または６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の炭化水素部分を指す。「Ｃ１−Ｃ４アルキル」は、１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状の炭化水素部分を指し、これは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルを含む。用語「Ｃ１−Ｃ４ ｎ−アルキル」は、１、２、３または４個の炭素原子を有する直鎖状炭化水素部分を指し、これは、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチルを含む。用語「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを指す。用語「Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル」はまた、シクロヘプチルを含む。用語「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」はまた、シクロオクチルを含む。シクロアルキルアルキルは、例えば、限定されないが、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロプロピルプロピル、シクロプロピルブチル、シクロブチルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルプロピル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチルおよびシクロヘキシルプロピルなどの、アルキルリンカー鎖を通して連結されたシクロアルキル部分を指す。各々のアルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキルアルキル基は、本明細書において特定されるとおり、任意に置換されていてもよい。
用語「Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル」は、１または２以上の不飽和の部位、例えば１または２以上の二重結合を有する、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニル環を指す。
用語「３〜８員の環」は、３、４、５、６、７および８員の環を含む。
用語「アルコキシ」、「フェニルオキシ」、「ベンゾキシ」および「ピリミジニルオキシ」は、それぞれ、酸素原子を通して結合している、各々が任意に置換されるアルキル基、フェニル基、ベンジル基またはピリミジニル基を指す。
用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
用語「ヒドロキシル」は、ＯＨを意味する。
用語「アリール」または「芳香族環」は、単独で、または組み合わせにおいて、１、２または３個の環を含む炭素環式芳香族系を意味し、ここで、かかる環は、懸垂型の様式において一緒に結合していても、または融合していてもよい。用語「アリール」または「芳香族環」は、フェニル（Ｃ６Ｈ６）、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インデンおよびビフェニルなどの芳香族ラジカルを包含し、炭素環式アリールおよびビアリール基を含み、それらの全ては、任意に置換されていてもよい。
用語「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族環」は、本明細書において用いられる場合、１、２、３または４個のヘテロ原子を含んでもよい５、６および７員の単環式芳香族基、例えば、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、アゼピン、オキセピン、オキサジン、トリアジンおよびピリミジンなどを含む。環構造中にヘテロ原子を有するアリール基はまた、「アリール複素環」または「ヘテロ芳香族」としても言及される。芳香族およびヘテロ芳香族環は、１または２以上の環の位置において、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホン酸、ホスフィン酸、カルボニル、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３、−ＣＮなどで置換されていてもよい。
用語「複素環式環」または「複素環」は、飽和、不飽和または部分的に不飽和の、酸素および硫黄から選択される１、２、３または４個のヘテロ原子を含む環を意味すると考えられ、前記環は、任意にベンゼン環に融合している（benzofused）。複素環式環は、多環式、例えば、二環式または三環式であってもよい。用語「３〜８員の複素環式環」とは、３、４、５、６、７、または８個の原子を有する環を指す。用語「３〜６員の複素環式環」とは、３、４、５、または６個の原子を有する環を指す。用語「５〜６員の複素環式環」とは、５または６個の原子を有する環を指す。本発明の目的のための例示的な複素環式環として、フラニル、チオフェニル（チエニルまたはチオフェンイル）、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、Ｎ−メチルピロリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チアゾリジニル、Ｎ−アセチルチアゾリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルなどが挙げられる。複素環式環として、二環式環、例えば、３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。ベンゼン環に融合した複素環式環として、イソキノリニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリルなどが挙げられ、それらの全ては、任意に置換されていてもよく、これはまた、無論、複素環がベンゼン環に融合している場合は、ベンゼン環上で任意に置換されたものを含む。
「置換」または「〜で置換されている」とは、かかる置換は、置換された原子および置換基の許容される原子価に従うという、ならびに、置換が安定な化合物、例えば、自然に再配置、環化、脱離などの転換を起こさないものをもたらすという、暗黙の前提を含むことが、理解されるであろう。本明細書において用いられる場合、用語「置換された」とは、他に特定されない限りにおいて、全ての許容される有機化合物の置換基を含むことが企図される。広い側面において、許容される置換基は、非環式および環式の、分枝状および非分枝状の、炭素環式および複素環式の、芳香族および非芳香族の有機化合物の置換基を含む。許容される置換基は、適切な有機化合物について、１つまたは２つ以上であっても、同じであっても異なっていてもよい。本発明の目的のために、窒素などのヘテロ原子は、水素置換基、および／または、当該ヘテロ原子の原子価を満たす、本明細書において記載される任意の許容される有機化合物の置換基を有していてよい。本発明は、許容される有機化合物の置換基によって限定されることを決して意図しない。
用語「医薬用」または「薬学的に受容可能」とは、本明細書において形容詞として用いられる場合、レシピエントに対して実質的に非毒性であり、実質的に有害でないことを意味する。
「医薬処方物」により、さらに、キャリア、溶媒、賦形剤および塩が意味され、これらは、処方物の活性成分（例えば、本発明の化合物）と適合性でなければならない。当業者は、用語「医薬処方物」および「医薬組成物」が、一般的に交換可能であること、ならびにそれらが本願の目的のためにそのように用いられることを理解する。
用語「酸付加塩」とは、本発明の化合物と、鉱酸または有機酸との反応により調製された、本発明の化合物の塩を指す。薬学的に受容可能な酸付加塩の例証については、例えば、Berge, S.M, Bighley, L.D., and Monkhouse, D.C., J. Pharm. Sci., 66:1, 1977を参照。アミンである本発明の化合物は、天然においては塩基性であり、したがって、無機および有機酸の任意のメンバーと反応して、薬学的に受容可能な酸付加塩を形成する。
本発明の薬学的に受容可能な酸付加塩は、本発明の化合物と等モルまたは過剰量の酸との反応により形成することができる。あるいは、本発明の化合物と所望の酸とを２：１の比において反応させることにより、半塩を形成することができる。反応物は、一般に、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ベンゼンなどの相互溶剤（mutual solvent）中で組み合わせる。塩は、通常、約１時間〜約１０日間以内に溶液から沈澱し、濾過または他の従来の方法により単離することができる。
かかる塩を形成するために一般に使用される無機酸として、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸などが挙げられる。かかる塩を形成するために一般に使用される有機酸として、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、カルボン酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸などが挙げられる。かかる薬学的に受容可能な塩の例は、したがって、硫酸塩、ピロ硫酸塩、硫酸水素塩、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩化物塩、臭化物塩、ヨウ化物塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、ヘミコハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、ブチン−１，４−二酸塩、ヘキシン−１，６−二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキシ酪酸塩、グリコル酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩などである。
本発明の化合物のうちの幾つかは、溶媒和されていない形態において存在しても、溶媒和された形態、例えば水和物において存在してもよい。
プロドラッグは、多数の医薬の望ましい質（例えば、可溶性、バイオアベイラビリティー、製造など）を増強することが知られているため、本発明の化合物は、プロドラッグの形態において送達してもよい。したがって、本発明は、本発明の化合物のプロドラッグ、これを送達する方法、およびこれを含む組成物を包含することを意図する。「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグが哺乳動物対象に投与される際に、本発明の活性な親薬物をin vivoで放出する、任意の共有結合したキャリアを含むことを意図する。プロドラッグは、化合物中に存在する官能基を、その修飾が、慣用的操作においてまたはin vivoで親化合物に対して切断されるように修飾することにより、調製される。プロドラッグは、ヒドロキシルまたはアミノ基が任意の基に結合している本発明の化合物を含み、本発明のプロドラッグが哺乳動物対象に投与される際にそれが切断されて、それぞれ遊離のヒドロキシル基または遊離のアミノ基を形成する。プロドラッグの例として、限定されないが、本発明の化合物中のアルコールおよびアミン官能基の酢酸、ギ酸、安息香酸誘導体が挙げられる。
「溶媒和物」とは、化学量論的または非化学量論的な量の溶媒を含む、溶媒付加形態を意味する。幾つかの化合物は、結晶固体状態において、固定されたモル濃度比の溶媒分子を捕捉する傾向を有し、したがって、溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、１または２以上の水の分子と物質の１つとの組み合わせにより形成され、ここで、水はそのＨ２Ｏとしての分子状態を保持し、かかる組み合わせは、１または２以上の水和物を形成することができる。
用語「好適な溶媒」とは、進行中の反応に対して不活性な、任意の溶媒または溶媒の混合物であって、その中で所望の反応をもたらす媒質を得るために十分に、反応物を溶解することができるものを指す。
本明細書において記載される化合物は、不斉中心を有していてもよい。非対称的に置換された原子を含む本発明の化合物は、光学活性形態またはラセミ形態において単離することができる。ラセミ形態の分解による、または光学活性な出発材料からの合成などによる、光学活性形態を調製するための方法は、当該分野において周知である。オレフィンの幾何異性体、Ｃ＝Ｎ二重結合などの多くもまた、本明細書において記載される化合物において存在することができ、かかる安定な異性体の全ては、本発明において企図される。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または別々の異性体形態として、単離することができる。特定の立体化学または異性体形態が特に示されない限りにおいて、全てのキラル、ジアステレオ異性、ラセミ、および幾何異性体の形態の構造が意図される。本発明の化合物を調製するために用いられる全てのプロセスおよびそれにおいて製造される中間体は、本発明の部分であるものとみなされる。示されるまたは記載される化合物の全ての互変異性体もまた、本発明の部分であるものとみなされる。さらに、本発明はまた、本明細書において記載される化合物の代謝物を含む。
本発明はまた、同位体標識された化合物を包含し、これらは、１または２以上の原子が、天然において最も一般的に見出される原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子により置き換えられているという事実以外については、本発明の式中に列記されるものと同一である。本発明の化合物中に組み込むことができる同位体の例として、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、２Ｈおよび１８Ｆなどの、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体が挙げられる。
本発明の化合物ならびに前述の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む前記化合物の塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグは、本発明の範囲内である。同位体標識された本発明の化合物、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射活性同位体が組み込まれたものは、薬物および／または物質の組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム標識された（すなわち３Ｈ）および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易性および検出能のために、特に好ましい。１１Ｃおよび１８Ｆ同位体は、PET（陽電子放出断層撮影）において特に有用である。PETは、脳のイメージングにおいて有用である。さらに、デューテリウム（すなわち２Ｈ）などのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性、例えば延長されたin vivoでの半減期またはより少ない投与量要求から、特定の治療的利点をもたらすことができ、したがって、一部の状況において好ましい場合がある。同位体標識された本発明の化合物は、一般に、以下のスキームおよび／または例において開示される手順を、容易に利用可能な同位体標識された試薬で、同位体標識されていない試薬を置換することにより行うことにより、調製することができる。一態様において、本発明の化合物、その塩、水和物、溶媒和物またはプロドラッグは、同位体標識されていない。
任意の変数（例えばＲｘ）が、化合物についての構成要素または式において一回より多く現れる場合は、各々の出現におけるその定義は、全ての他の出現におけるその定義から独立している。したがって、例えば、ある基が１または２以上のＲｘ部分により置換されることが示される場合、Ｒｘは、各々の出現において、Ｒｘの定義から独立して選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、かかる組み合わせが、指定された原子の通常の原子価内において安定な化合物をもたらす場合にのみ、許容可能である。
本明細書において用いられる場合、化合物「Repligen 136」は、また、RGFP136または［Ｎ−（６−（２−アミノ−４−フルオロフェニルアミノ）−６−オキソヘキシル）−４−メチルベンズアミド］として知られる。
本明細書において用いられる場合、化合物CI-994は、また、４−（アセチルアミノ）−Ｎ−（２−アミノフェニル）ベンズアミド、アセチルジナリン、５’−デオキシ−５−フルオロ−Ｎ−（（ペンチルオキシ）カルボニル）シチジン、Goe 5549、Go 5549、PD 123654およびタセジナリンとして知られる。
本明細書において用いられる場合、化合物MS-275は、また、エンチノスタットおよびSNDX-275として知られる。
本明細書において用いられる場合、化合物SAHAは、また、スベロイルアニリドヒドロキサム酸、ボリノスタット、ゾリンザおよびＮ１−ヒドロキシ−Ｎ８−フェニル−オクタンジアミドとして知られる。
本明細書において用いられる場合、用語「処置する」、「処置」、「緩和する」または「緩和」は、本明細書において、ある状態の症状、マーカー、および／または任意の負の効果を、当該状態を現在有する患者において、任意の認識し得る程度において軽減することである。幾つかの態様において、処置は、当該疾患、障害および／または状態を発症するリスクを低減することを目的として、状態の初期兆候のみを示す対象に投与してもよい。
本明細書において用いられる場合、用語「予防する」、「予防」または「予防すること」とは、疾患、障害および／または状態の１または２以上の症状または特徴の開始を、部分的にまたは完全に、予防するかまたは遅延させるための、任意の方法を指す。予防は、疾患、障害および／または状態の兆候を示さない対象に投与してもよい。
本明細書において用いられる場合、「対象」とは、ヒトまたは動物（動物の場合、より典型的には哺乳動物）を意味する。一局面において、対象は、ヒトである。かかる対象は、HDAC阻害剤による処置の必要があるものと考えられ得る。
本明細書において用いられる場合、「不飽和」は、少なくとも１つの程度の不飽和（例えば、少なくとも１つの二重または三重結合）を有する化合物または構造を指す。
本明細書において用いられる場合、用語「本発明の化合物」は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＩＶＡ、ＩＶＢ、ＶまたはＶＡのうちの任意のものの化合物、あるいは、本明細書において明示的に開示される任意の化合物を含む。一局面において、本発明の化合物は、式ＩＩＩＣの化合物またはＩＶＣではない。
本明細書において用いられる場合、用語「陰性対照」とは、治療薬としての使用のためのものではなく、寧ろ、治療用のHDAC阻害剤を開発するためのin vitroまたはin vivoアッセイにおける使用のための化合物である、化合物である。陰性対照化合物は、HDAC阻害剤の化学構造的特徴の多くを保持するが、HDAC阻害活性を有さない。
本発明により解決されるべき問題は、１型または２型糖尿病、脂質異常症、リポジストロフィー、多嚢胞性卵巣症候群、肝臓疾患または肥満などの代謝障害、炎症性疾患、神経障害、記憶および認知機能の障害／欠陥、消去学習障害、真菌による疾患または感染、HIV感染などのウイルスによる疾患および感染、血液疾患、およびリソソーム蓄積症を含むがこれらに限定されない多様な状態を、処置、緩和または予防するための新規化合物の同定である。一局面において、本発明は、強力な選択的HDAC3阻害剤である化合物を提供する。一局面において、本発明は、HDAC3について、HDAC1およびHDAC2ならびにHDAC4、5、6、7、8および9に対して、熱力学的および動力学的結合選択性を有する化合物を提供する。臨床においてHDAC阻害剤は存在するが、それらの殆どは、個々のHDACアイソフォームについて有意な選択性を示さない。非選択的HDAC阻害剤は、有害効果を伴う場合がある。例えば、幾つかの非選択的阻害剤は、貧血および血小板減少症（血小板の減少）などの、望ましくない血液学的副作用を伴うと考えられている。非選択的なHDACの阻害に関する他の有害な副作用として、疲労、食欲不振およびＧＩ毒性が挙げられる。本発明は、新たな化合物およびそれらの使用の解決法を提供する。幾つかの例において、化合物は、フッ素化されている。本明細書において記載される化合物は、以下の利点の１または２以上を有する：改善されたアイソフォーム特異性、改善された効力、個々のHDACアイソフォームについての改善された選択性、個々のHDACアイソフォームについての延長された滞留時間、個々のHDACアイソフォームについての差次的な結合動力学、より大きな治療ウィンドウ、低下した毒性、より高い用量および暴露における増大した耐容性、ならびに／あるいはより優れた薬物動態プロフィール（より高いCmax、より高いAUC、より長い半減期および／もしくは血漿または脳における長期の暴露など）。本発明の化合物の有利な効果は、本発明以前には、非選択的HDAC阻害剤によっては、それらの高い毒性に起因して、処置することができなかった疾患の、有効な処置を可能にする。
発明の化合物
一局面において、本発明は、式Ｉ：
（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４は、各々独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ＣＦ３、ＣＨ３およびデューテリウムから選択され、ただし、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３またはＷ４の少なくとも１つは水素ではなく；
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲａで置換されており、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４の１つまたは２つは水素であり；
Ｒａは、ハロゲン、ＯＲ２５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２７およびＮＲ２８Ｒ２９から選択される；
あるいは、Ｘ２およびＸ３またはＸ４およびＸ３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択される環を形成し、ここで前記環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｖで置換されており、
Ｒｖは、ハロゲン、ＯＲ２５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、ＮＲ２８Ｒ２９、Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８およびＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１から選択され；
Ｒ１およびＲ２６は、各々独立して、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｂで置換されており；
Ｒ２７は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｂで置換されており；
Ｒｂは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、−ＯＲ２５、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環、３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｂ１で置換されており；
Ｒｂ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｇで置換されており；
Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニルおよび３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｇで置換されており；
Ｒｇは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｈで置換されており；
Ｒｈは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ５およびＲ２５は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環、３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｃで置換されており；
Ｒｃは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環、３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｄで置換されており；
Ｒｄは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ６は、水素、ＯＲ２５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され；ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｅで置換されており；
Ｒｅは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環、３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｆで置換されており；
Ｒｆは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され；ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｉで置換されており；
Ｒｉは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ１０は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され；ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｊで置換されており；
Ｒｊは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され；ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｋで置換されており；
Ｒｋは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環、３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｋ１で置換されており；
Ｒｋ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｌで置換されており；
Ｒｌは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｍで置換されており；
Ｒｍは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、および芳香族環から選択され；ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、および芳香族環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｎで置換されており；
Ｒｎは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環、３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｎ１で置換されており；
Ｒｎ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｏで置換されており；
Ｒｏは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｐで置換されており；
Ｒｐは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ１７およびＲ１９は、各々独立して、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ１８は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和複素環式環から選択され；ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ芳香族環、複素環式環、および芳香族環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｑで置換されており；
Ｒｑは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環、３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｑ１で置換されており；
Ｒｑ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ２０およびＲ２１は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｒで置換されており；
Ｒｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｓで置換されており；
Ｒｓは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；ならびに
ｐおよびｑは、各々独立して、０、１および２から選択される。
一局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、
Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４は、各々独立して、水素、塩素、フッ素およびデューテリウムから選択され、ただし、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４の少なくとも１つは水素ではなく；
Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲａで置換されており、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の１つまたは２つは水素であり；
Ｒａは、ハロゲン、ＯＲ２５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２７およびＮＲ２８Ｒ２９から選択される；あるいは、
Ｒ１およびＲ２６は、各々独立して、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｂで置換されており；
Ｒ２７は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｂで置換されており；
Ｒｂは、ハロゲン、ＯＲ２５およびＣ１−Ｃ８アルキルから選択され；
Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｇで置換されており；
Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニルおよび３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｇで置換されており；
Ｒｇは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｈで置換されており；
Ｒｈは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ５およびＲ２５は、各々独立して、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環、３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｃで置換されており；
Ｒｃは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環、３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｄで置換されており；
Ｒｄは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ６は、水素、ＯＲ２５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され；ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｅで置換されており；
Ｒｅは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環、３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｆで置換されており；
Ｒｆは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され；ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｉで置換されており；
Ｒｉは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
ｐは、０、１および２から選択される。
一局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｒａは、ハロゲン、ＯＲ２５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦおよびＮＲ２８Ｒ２９から選択される。
一局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、ここで、化合物は、Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−４−［Ｎ−（ピリジン−３−イルアクリロイル）アミノメチル］ベンズアミドまたはＮ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−４−［Ｎ−シンナモイルアミノメチル］ベンズアミドではない。
一局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４は、各々独立して、水素、フッ素およびデューテリウムから選択される。
一局面において、本発明は、式ＩＡ：
（ＩＡ）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｗ１、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、式Ｉについて定義されるとおりである。
一局面において、本発明は、式ＩＢ：
（ＩＢ）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｗ１、Ｗ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、式Ｉについて定義されるとおりである。
一局面において、本発明は、式ＩＣ：
（ＩＣ）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｗ２、Ｗ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、式Ｉについて定義されるとおりである。
一局面において、本発明は、式ＩＩ：
（ＩＩ）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｗ１、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、式Ｉについて定義されるとおりである。
一局面において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、式中、Ｗ１はフッ素であり、残りのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、式Ｉについて定義されるとおりである。
一局面において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、式中、Ｗ１はメチルであり、残りのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、式Ｉについて定義されるとおりである。一局面において、Ｗ１がメチルである式ＩＩの化合物は、HDAC3選択的化合物ではない。一局面において、Ｗ１がメチルである式ＩＩの化合物は、HDAC1、2、3阻害活性についての陰性対照として有用である。
一局面において、本発明は、式ＩＩの化合物を提供し、式中、Ｗ１はＣＦ３であり、残りのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、式Ｉについて定義されるとおりである。一局面において、Ｗ１がＣＦ３である式ＩＩの化合物は、HDAC3選択的化合物ではない。一局面において、Ｗ１がＣＦ３である式ＩＩの化合物は、HDAC1、2、3阻害活性についての陰性対照として有用である。
一局面において、本発明は、式ＩＩＡ：
（ＩＩＡ）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｗ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、式Ｉについて定義されるとおりである。
一局面において、本発明は、式ＩＩＡの化合物を提供し、式中、Ｗ２はフッ素であり、残りのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、式Ｉについて定義されるとおりである。
一局面において、本発明は、式ＩＩＢ：
（ＩＩＢ）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｗ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、式Ｉについて定義されるとおりである。
一局面において、本発明は、式ＩＩＢの化合物を提供し、式中、Ｗ３はフッ素であり、残りのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、式Ｉについて定義されるとおりである。
一局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｗ１はデューテリウムであり、Ｗ２およびＷ３は各々水素である。
一局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｗ１およびＷ３は各々水素であり、Ｗ２はデューテリウムである。
一局面において、本発明は、式Ｉの化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｗ１およびＷ２は各々水素であり、Ｗ３はデューテリウムである。
一局面において、本発明は、式ＩＩＩ：
（ＩＩＩ）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｘ３は、式Ｉについてのとおりである。一局面において、式ＩＩＩの化合物は、HDAC3選択的である。
一局面において、本発明は、式ＩＩＩＣ：
（ＩＩＩＣ）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｘ３は、式Ｉについて定義されるとおりである。一局面において、式ＩＩＩＣの化合物は、陰性対照である。
一局面において、本発明は、式ＩＩＩＡ：
（ＩＩＩＡ）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｘ３は、式Ｉについて定義されるとおりである。
一局面において、本発明は、式ＩＩＩＢ：
（ＩＩＩＢ）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｘ３は、式Ｉについて定義されるとおりである。
一局面において、本発明は、式ＩＶ：
（ＩＶ）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉについて定義されるとおりである。一局面において、式ＩＶの化合物は、HDAC3選択的化合物である。
一局面において、本発明は、式ＩＶＣ：
（ＩＶＣ）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉについて定義されるとおりである。一局面において、式ＩＶＣの化合物は陰性対照である。
一局面において、本発明は、式ＩＶＡ：
（ＩＶＡ）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉについて定義されるとおりである。
一局面において、本発明は、式ＩＶＢ：
（ＩＶＢ）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｒ１およびＲ２は、式Ｉについて定義されるとおりである。
一局面において、本発明は、式ＩＶ、ＩＶＡ、ＩＶＢまたはＩＶＣの化合物を提供し、式中、Ｒ１は水素であり、Ｒ２はメチルである。
一局面において、本発明は、式Ｖ：
（Ｖ）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｘ１およびＷ１は、各々独立して、水素およびフッ素から選択され、ただし、Ｘ１またはＷ１の少なくとも１つはフッ素であり；Ｘ３は、式Ｉについて定義されるとおりである。
一局面において、本発明は、式ＶＡ：
（ＶＡ）
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｘ１は、水素およびフッ素から選択され、Ｗ１はＦであり、Ｘ３、Ｒ１およびＲ２は各々、式Ｉについて定義されるとおりである。
一局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物を提供し、式中、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの２つは、各々独立せずに、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択される。
一局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物を提供し、式中、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つは、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの残りの２つは各々、水素である。
一局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５は、全て水素である。
一局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５は、全て水素である。
一局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４およびＸ５の一つは、ハロゲンである。
一局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｘ１、Ｘ３およびＸ５の一つは、ハロゲンである。
一局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｘ１、Ｘ３およびＸ５の一つは、フッ素である。
一局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢまたはＶの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｘ３は、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８およびＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１から選択される。
一局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢまたはＶの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｘ３は、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。
一局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｘ２またはＸ４の一方は、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８およびＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１から選択される。一局面において、残りのＸ２またはＸ４は、水素である。
一局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｘ２またはＸ４の一方は、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２である。一局面において、残りのＸ２またはＸ４は、水素である。
一局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＩＶＡ、ＩＶＢまたはＶＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｒ１は、水素である。
一局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＩＶＡ、ＩＶＢまたはＶＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｒ１は、メチルである。
一局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＩＶＡ、ＩＶＢまたはＶＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、およびＣＦ２Ｈから選択される。一局面において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ８アルキルである。一局面において、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。一局面において、Ｒ２は、メチルである。
一局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡ、ＩＩＢ、ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、ＩＩＩＢ、ＩＶ、ＩＶＡ、ＩＶＢまたはＶＡの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供し、式中、Ｒ１は水素またはメチルであり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、およびＣＦ２Ｈから選択される。一局面において、Ｒ１は水素またはメチルであり、Ｒ２はＣ１−Ｃ８アルキルである。一局面において、Ｒ１は水素またはメチルであり、Ｒ２は、Ｃ１−Ｃ３アルキルである。一局面において、Ｒ２は、メチルである。
一局面において、本発明は、式Ｉ、ＩＡ、ＩＢ、ＩＣ、ＩＩ、ＩＩＡまたはＩＩＢの化合物を提供し、式中、Ｘ３はハロゲンであり、Ｘ２およびＸ４は各々、水素である。
一局面において、本発明は、表１による化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを提供する。
例において提示される化合物に加えて、以下の化合物は、さらに本発明の範囲を説明する：
一局面において、本発明の化合物は、化合物１２ではない。一局面において、本発明の化合物は、化合物９および１０ではない。一局面において、本発明の化合物は、化合物１１ではない。本発明の化合物が投与されるべき対象は、ヒトであることが好ましい。
一局面において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量、および医薬用キャリア、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
一局面において、本発明は、本発明の１または２以上の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む、キットを提供する。一局面において、キットは、薬学的に活性な成分をさらに含む.
本発明は、本発明の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを合成する方法に関する。本発明の化合物は、当該分野において公知の多様な方法を用いて合成することができる。以下のスキームおよび説明は、本発明の化合物の調製のための一般的な経路を表わす。スキーム１は、一般的に有用な調製を表わす。
スキームＩ
スキーム１は、本発明の式Ｉの化合物のための調製を概略する。
式Ｉの化合物は、手順Ａまたは手順Ｂのいずれかを用いて調製することができる。
手順Ａ：
手順Ａにおいて、スキーム１において概略された調製を、化合物１ｘおよび化合物２ｘ（これらは、化学物質ベンダーから市販で入手可能である）により開始する。ステップ１Ａにおいて、化合物１ｘおよび化合物２ｘをカップリングして、化合物３ｘを形成する。例えば、有機溶媒（例えばDMF）中の化合物１ｘおよび化合物２ｘを、ペプチドカップリング試薬（例えば、DMF中のHATU（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸））で処置する。反応混合物を、塩基（例えば炭酸水素ナトリウム）によりクエンチしてもよい。化合物３ｘは、溶液から沈澱させてもよく、固体として濾過除去してもよい。化合物３ｘを含有する残りの溶液を、有機溶媒（例えば酢酸エチル）で抽出して、化合物３ｘを含有する組み合わせた有機層を濃縮して、次いでカラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲル、２０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製してもよい。
ステップ２Ａにおいて、有機溶媒（例えばジクロロメタン）中の化合物３ｘを、式Ｉの化合物を得るために、脱保護する。例えば、化合物３ｘを、酸（例えばトリフルオロ酢酸）により処置してもよい。反応を、塩基（例えば、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液）によりクエンチしてもよい。式Ｉの化合物は、溶液から沈澱させてもよく、固体として濾過除去してもよい。沈澱を、有機溶媒（例えば、冷ＥｔＯＡｃ）で洗浄してもよい。式Ｉを含有する水相を、有機溶媒（例えば、ＥｔＯＡｃ）で抽出してもよい。式Ｉを含有する組み合わせた有機層を濃縮して、次いでカラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製してもよい。
手順Ｂ：
手順Ｂにおいて、スキーム１において概略された調製を、化合物１ｙおよび化合物２ｙ（これらは、化学物質ベンダーから市販で入手可能である）により開始する。ステップ１Ｂにおいて、化合物１ｙおよび化合物２ｙをカップリングして、化合物３ｙを形成する。例えば、化合物１ｙおよび化合物２ｙを、有機溶媒（例えば、トルエン中のピリジン）中の塩基で処置してもよい。生じる反応混合物を加熱してもよい（例えば、一晩還流する）。反応混合物を、次いで濃縮して、残渣を有機溶媒と水性の塩基の溶液（例えば、酢酸エチルと炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液）との間で分割してもよい。化合物３ｙを、生じた固体として単離して、有機溶媒の混合物（例えば、酢酸エチルおよびヘキサン（１／１））で洗浄してもよい。
選択される本発明の方法
本発明の化合物は、クラスＩヒストンデアセチラーゼ（HDAC）の阻害剤である。これらの化合物は、β細胞を保護し、インスリン感受性を改善し、認知機能を促進し、学習および記憶形成を増強するために有用である。これらの化合物はまた、例えば、ヒトおよび動物における、糖尿病（１型または２型）、脂質異常症、リポジストロフィー、多嚢胞性卵巣症候群、肝臓疾患または肥満などの代謝障害、炎症性疾患、神経障害、記憶および認知機能の障害／欠陥、消去学習障害、真菌による疾患または感染、HIV感染などのウイルスによる疾患および感染、血液疾患、リソソーム蓄積症、ならびに新形成疾患を含む、多様な状態を処置、緩和および／または予防することにおいて有用である。一局面において、本発明の化合物は、糖尿病（１型または２型）を処置するために有用な、HDAC3の選択的阻害剤である。一局面において、本発明の化合物は、長期記憶の形成を促進するために有用な、HDAC3の選択的阻害剤である。
ヒストンデアセチラーゼの阻害
本発明の化合物は、ヒトおよび動物の健康のための多様な用途において有用である。一局面において、本発明の化合物は、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）阻害剤である。一局面において、本発明の化合物は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤ではない。ヒストンデアセチラーゼ阻害剤とは、本明細書において用いられる場合、ヒストンデアセチラーゼの活性を、阻害するか、低下させるか、または他に調節する化合物である。HDACは、ヒストンを含むタンパク質上のリジン残基からのアセチル基の除去を触媒する。HDAC阻害剤はまた、遺伝子発現、細胞分化、細胞周期の進行、増殖停止および／またはアポトーシスをもたらすことを含む、多様な生物学的機能を示す（J. Med. Chem. 2003, 46:5097およびCurr. Med. Chem. 2003, 10:2343）。多様な態様において、本発明の化合物は、HDACの活性を、少なくとも約５０％、少なくとも約７５％、または少なくとも約９０％、またはそれ以上、低下させる。さらなる態様において、HDACの活性は、少なくとも約９５％、または少なくとも約９９％、またはそれ以上、低下する。
本発明の一側面は、細胞においてヒストンデアセチラーゼを阻害する方法を提供し、該方法は、ヒストンデアセチラーゼの阻害が望ましい細胞を、本発明の化合物またはその組成物の阻害有効量と接触させることを含む。本発明の化合物はヒストンデアセチラーゼを阻害するので、それらは、生物学的プロセスにおけるヒストンデアセチラーゼの役割のin vitro研究のための有用な研究ツールである。したがって、本発明の一側面において、細胞を接触させるステップは、in vitroにおいて行われる。
用語「阻害有効量」は、細胞において１または２以上のヒストンデアセチラーゼの活性の阻害を引き起こすために十分な投与量を表わすことを意図され、この細胞は、多細胞生物におけるものであってよい。多細胞生物は、植物、真菌または動物、好ましくは哺乳動物、より好ましくはヒトであってよい。真菌は、植物または哺乳動物、好ましくはヒトに感染するものであってよく、したがって、植物または哺乳動物中および／またはその表面上に位置していてもよい。ヒストンデアセチラーゼが多細胞生物中にある場合、本発明のこの側面による方法は、当該生物に、本発明の化合物または組成物を投与することを含む。ヒストンデアセチラーゼの酵素活性に対する本発明の化合物の効果の測定は、公知の方法（または例えば、Bradner, Jら、Nature Chemical Biology、第六巻、2010年３月、238-243頁およびWO 2013/67391）を用いて達成される。
HDAC阻害剤の潜在能力は多大であるが、臨床用化合物の開発は、副作用の問題、例えば、疲労、食欲不振、血液学的およびＧＩ毒性を最少化するためにアイソフォーム選択的な化合物の設計を必要とする可能性がある。アイソフォーム特異的なHDAC阻害剤は、他のHDACの阻害および／または複数のHDACアイソフォームを同時に阻害することの効果に関連する毒性を減少することによる利点を提供する。選択的HDAC阻害剤は、より高い治療指数を提供し、慢性または長期処置の間に、患者によるより良好な耐容性をもたらす。幾つかのHDAC阻害剤が現在臨床において存在するが、それらのほとんどは、個々のHDACアイソフォームについて著しい選択性を示さない。
HDACは、配列同一性、ドメイン、組織および機能に依存して、４つのクラスに分類される。本発明の化合物は、主としてクラスＩヒストンデアセチラーゼの阻害剤である。クラスＩ酵素（HDAC１、２、３および８）は、４２〜５５ｋＤａの範囲のサイズであり、酵母Rpd3の相同体である。それらは、ユビキタスに、主として核において発現し、主に転写のコリプレッサーとして機能する。
幾つかの他の態様において、化合物は、細胞における全てより少ないヒストンデアセチラーゼの活性を低下させる。ある態様において、化合物は、１つのヒストンデアセチラーゼ（例えば、HDAC3）またはヒストンデアセチラーゼのサブグループ（例えば、HDAC1、HDAC2およびHDAC3）の活性を、他のヒストンデアセチラーゼよりも著しい程度まで低下させる。化合物がヒストンデアセチラーゼのサブグループの活性を優先的に低下させる場合、サブグループの各々のメンバーの活性の低下は、同じであっても異なっていてもよい。
ある態様において、本発明は、前述の化合物に関し、ここで、本発明の化合物は、選択的HDACクラス１阻害剤である。一局面において、化合物は、HDAC3阻害剤である。一局面において、化合物は、選択的HDAC3阻害剤である。別の側面において、化合物は、非選択的HDAC3阻害剤である。一局面において、化合物は、HDAC2阻害剤である。他の態様において、化合物は、HDAC2の非選択的阻害剤である。別の側面において、化合物は、HDAC1阻害剤である。他の態様において、化合物は、HDAC1の非選択的阻害剤である。別の態様において、化合物は、HDAC1、2、3 選択的阻害剤である。
一態様において、HDAC3について選択的な化合物は、１または２以上の他のHDAC（例えば、クラスＩまたはＩＩの１または２以上のHDAC、HDAC1およびHDAC2の１または２以上）と比較して、HDAC3を阻害するための、少なくとも約２倍（例えば、少なくとも約５倍、１０倍、１５倍または２０倍）高い活性を有するであろう。
一局面において、本発明の化合物は、HDAC3について、HDAC1およびHDAC2に対して、熱力学的および動力学的結合選択性を有する。長い滞留時間は、薬理学的効果の期間および標的選択性に関して有利である。長い滞留時間はまた、オフターゲット毒性を緩和することができる（Copeland, R.A. et al., Nature, 5, 730-739 (2006); Copeland, R.A. et al., Future Med. Chem. 3(12), 1491-1501 (2011)）。
一態様において、化合物は、０．００００００１μＭより大きく０．１μＭ、１μＭ、５μＭまたは３０μＭ以下のＩＣ５０値を有する、少なくとも１つのクラスＩのHDAC酵素を、選択的に阻害する。別の態様において、化合物は、０．００００００１μＭより大きく０．１μＭ、１μＭ、５μＭまたは３０μＭ以下のＩＣ５０値を有するHDAC3を、選択的に阻害する。一態様において、化合物は、０．００００００１μＭより大きく０．１μＭ、１μＭ、５μＭまたは３０μＭ以下のＩＣ５０値を有する、少なくとも２つのクラスＩのHDAC酵素を、選択的に阻害する。一態様において、化合物は、０．００００００１μＭより大きく０．１μＭ、１μＭ、５μＭまたは３０μＭ以下のＩＣ５０値を有する、少なくとも３つのクラスＩのHDAC酵素を、選択的に阻害する。
一局面において、本発明は、対象において、HDAC3により媒介される疾患を処置、緩和および／または予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
一局面において、化合物９および化合物１０は、治療的有用性を有さず、各々は、治療用HDAC阻害剤を開発するためのin vitroアッセイにおける陰性対照としての使用のための化合物である。
ドーパミン性障害
一局面において、本発明は、対象においてドーパミン性障害を処置、緩和および／または予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
一局面において、本発明の化合物は、ドーパミン作動性シグナル伝達に影響を及ぼす。本発明以前には、アンフェタミンに対する運動応答を増大することが報告されていた唯一の化合物は、Ｄ−アンフェタミンと抗不安薬クロルジアゼポキシドとの組合せ処置であったが、これらのデータは、近年においてはほぼ却下されている（Douma et al., Behavioural Brain Research, 225, 377-381, 2011; Kelly et al., Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 92, 649-654, 2009）。したがって、マウスにおいてアンフェタミンにより誘導される活性を増強する化合物を同定することは、本発明のユニーク／新規の知見である。
HDAC1、2を標的とするように設計されたHDAC阻害剤は、アンフェタミン誘導性多動（AIH）を弱化することが知られている（Schroederら、2013年、投稿中）。図５および６において提示されるデータは、選択的HDAC3阻害剤である化合物１が、アンフェタミンにより誘導される多動を、増強する（より活動的にする）ことを示す。
本発明のHDAC3阻害剤がドーパミン作動性シグナル伝達を増強する能力は、それらを、パーキンソン病およびハンチントン病を含むドーパミン系に基づく神経変性障害のホストにおいて有用にする。最近の刊行物は、HDAC3の阻害が、ハンチントン病のモデルにおいて、ドーパミン作動性伝達および中型有棘ニューロンの活性をin vitroで調することを示し、HDAC3の阻害が、モデル系におけるHD様の表現型を軽減し得るという結果を提供している（Jia et al., Neurobiology of Disease, 46, 351-361, 2012）。
一局面において、本発明は、対象において神経変性障害を処置、緩和および／または予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。一局面において、神経変性障害は、ドーパミン系に基づく神経変性障害である。一局面において、神経変性障害は、パーキンソン病およびハンチントン病から選択される。
神経障害
一局面において、本発明は、対象において神経障害を処置、緩和および／または予防するための方法および組成物を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、本発明の化合物の有効量を投与することを含む。最近の報告は、神経の分化、記憶形成、薬物依存およびうつ病などの中枢神経系（「CNS」）の機能におけるヒストンアセチル化の重要性を詳述している（Citrome, Psychopharmacol. Bull. 2003, 37, Suppl. 2, 74-88; Johannessen, CNS Drug Rev. 2003, 9, 199-216; Tsankova et al., 2006, Nat. Neurosci. 9, 519-525）。
一局面において、本発明は、神経障害を処置、緩和および／または予防するための方法および組成物を提供する。用語「神経障害」は、本明細書において用いられる場合、神経疾患、神経変性疾患および神経精神障害を含む。神経障害とは、中枢または末梢神経系の機能不全を成分として有する状態である。神経障害は、発達異常、疾患、遺伝的欠陥、傷害または毒素からもたらされる、神経系の構造または機能における障害を引き起こし得る。これらの障害は、中枢神経系（例えば、脳、脳幹および小脳）、末梢神経系（例えば、脳神経、脊髄神経ならびに交感および副交感神経系）、ならびに／または自律神経系（例えば、不随意性の運動を調節する神経系の一部であって、交感および副交感神経系へと別れるもの）に影響を及ぼし得る。
本明細書において用いられる場合、用語「神経変性疾患」とは、新たなニューロンの発生により、逆転、阻止、管理、処置、改善、または除去され得る、任意の障害を意味する。神経変性障害の例として、以下が挙げられる：（ｉ）慢性神経変性疾患、例えば、家族性および孤発性の筋萎縮性側索硬化症（それぞれ、FALSおよびALS）、家族性および孤発性のパーキンソン病、ハンチントン病、家族性および孤発性アルツハイマー病、多発性硬化症、筋ジストロフィー、オリーブ橋小脳萎縮症、多系統萎縮症、ウィルソン病、進行性核上性麻痺、びまん性レビー小体病、大脳皮質基底核変性症（corticodentatonigral degeneration）、進行性家族性ミオクローヌスてんかん、線条体黒質変性症、捻転ジストニア、家族性振戦、ダウン症候群、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、ハラーホルデン・スパッツ病、糖尿病性末梢ニューロパシー、パンチドランカー（dementia pugilistica）、AIDS認知症、加齢性認知症、加齢性記憶欠損、ならびに、伝播性海綿状脳症（クロイツフェルト・ヤコブ病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、スクレイピーおよびクールー）に関連する、プリオンタンパク質（PrP）により引き起こされるもののような、アミロイドーシス関連性神経変性疾患；ならびに（ｉｉ）急性神経変性障害、例えば、外傷性脳損傷（例えば、手術関連脳損傷）、脳浮腫、末梢神経損傷、脊髄損傷、リー症候群、ギラン・バレー症候群、リポフスチン沈着症などのリソソーム蓄積症、アルパース病、下肢静止不能症候群、CNS変性の結果としての回転性めまい；慢性のアルコールまたは薬物乱用により生じる病態（例えば、青斑核および小脳におけるニューロンの変性、薬物により誘導される運動障害を含む）；加齢により生じる病態（認知および運動の欠陥をもたらす小脳ニューロンおよび皮質ニューロンの変性を含む）；慢性のアンフェタミン乱用により生じる病態（運動障害をもたらす基底核ニューロンの変性を含む）；脳卒中、局所虚血、血行障害、低酸素性虚血性脳症、高血糖症、低血糖または直接的外傷などの局所的な外傷からもたらされる病態学的変化；治療薬および処置の負の副作用から生じる病態（例えば、NMDAクラスのグルタミン酸受容体のアンタゴニストの抗痙攣のための用量に対する応答における、帯状回皮質および嗅内皮質ニューロンの変性）、ならびに、ウェルニッケ・コルサコフ関連認知症。感覚ニューロンに影響を及ぼす神経変性疾患として、フリートライヒ運動失調症、糖尿病、末梢ニューロパシーおよび網膜神経変性症が挙げられる。他の神経変性疾患として、脊髄損傷に関連する神経の損傷または外傷が挙げられる。辺縁系および皮質系の神経変性疾患として、大脳アミロイドーシス、ピック萎縮症およびレット症候群が挙げられる。前述の例は、包括的なものであることは意図されず、単に、用語「神経変性障害」の説明として役立つ。
幾つかの例において、神経障害は、神経精神障害であり、これは、脳の機能および認知プロセスまたは行動に関連する状態または障害を指す。神経精神障害は、精神機能に影響を及ぼす神経障害の型に基づいてさらに分類され得る。用語「神経精神障害」とは、ここでは、「神経障害」のサブセットとして考えられ、適応プロセスにおける１または２以上の破綻により一般的に特徴づけられる障害を指す。かかる障害は、したがって、第一に思考、感覚および／または行動の異常において発現され、機能の窮迫または欠陥のいずれか（すなわち、認知症または老化などに伴うものなどの、精神機能の欠陥）をもたらす。現在、個人は、アメリカ精神医学会の精神衛生の診断と統計マニュアル（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Health）の最も最近のバージョン（DSM-IV）において記載される基準を用いて、多様な神経精神障害について評価することができる。
神経精神障害の１つの群は、統合失調症およびせん妄などの思考および認知の障害を含む。神経精神障害の第２の群は、感情障害および不安などの気分の障害を含む。神経精神障害の第３の群は、性格異常および人格障害などの社会的行動の障害を含む。神経精神障害の第４の群は、精神遅滞および認知症などの、学習、記憶、および知能の障害を含む。したがって、神経精神障害は、統合失調症、せん妄、注意欠陥障害（ADD）統合失調感情障害、アルツハイマー病、ルビンシュタイン・テイビ症候群、うつ病、躁病、注意欠陥障害、薬物依存、認知症、激越、感情鈍麻、不安、精神病、人格障害、双極性障害、単極性感情障害、強迫性障害、摂食障害、外傷後ストレス障害、易刺激性、思春期行為障害および脱抑制を包含する。
一態様において、神経障害は、アルツハイマー病、ハンチントン病、発作により誘導される記憶喪失、統合失調症、ルビンシュタイン・テイビ症候群、レット症候群、脆弱Ｘ、レビー小体型認知症、血管性認知症、ADHD、ADD、失読症、双極性障害、ならびに自閉症に関連する社会性、認知および学習の障害、外傷性頭部傷害、または注意欠陥障害である。
別の態様において、神経障害は、不安障害、条件恐怖応答、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、恐怖症、社会不安障害、または物質依存症の回復期である。
幾つかの態様において、神経障害は、神経細胞内のDNA損傷の量を減少させることにより、処置または予防される。幾つかの態様において、神経障害は、神経細胞内のヒストンデアセチラーゼ活性を増大することにより、処置または予防される。幾つかの態様において、神経障害は、神経細胞内のアセチルトランスフェラーゼ活性を低下させることにより、処置または予防される。幾つかの態様において、神経障害は、クラスＩヒストンデアセチラーゼの活性を増大させることにより、処置または予防される。
認知機能を増強する
一局面において、本発明は、正常な対象ならびに記憶喪失および認知機能障害／欠陥を罹患する対象の両方において、認知機能を促進し、学習および記憶形成を増強するための方法および組成物を提供する。以下のセクションにおいて記載されるように、HDAC3は、脳全体にわたって最も高く発現されるクラスのHDACであり、長期記憶の形成の重要な負の調節因子であることが示されている。さらなる試験が期待されるが、Guanら（Nature, 55-63, (2004)）のプロトコルによる、正常な動物における恐怖条件づけアッセイにおける、単回用量における化合物１による野生型正常マウスの実験において、効果は観察されなかったことに注目する。正常な対象とは、本明細書において用いられる場合、認知機能の欠陥と関連する障害を診断されていない対象である。「認知機能」とは、情報の収集および処理；情報および／またはアイディアの理解、判断および／または適用；アイディアおよび／または情報の抽出または特定；創造性、問題解決、および可能であれば直感の行動に関する、対象の精神的プロセス；ならびに、アイディアおよび／または情報の学習、知覚および／または認識などの精神的プロセスを指す。精神的プロセスは、信条や願望などからは区別し得るものである。
記憶の障害／欠陥
転写は、長期記憶プロセスのための重要なステップであると考えられている（Alberini, 2009, Physiol. Rev. 89, 121-145）。転写は、ヒストン−DNAの相互作用を調節するヒストンのアセチル化などの特定のクロマチン修飾により促進される（Kouzarides, 2007, Cell, 128:693-705）。ヒストンアセチルトランスフェラーゼ（HAT）およびヒストンデアセチラーゼ（HDAC）などの修飾酵素は、ヒストンのテイルに対するアセチル化の状態を調節する。一般に、ヒストンのアセチル化は、遺伝子発現を促進するが、一方、ヒストンの脱アセチル化は、遺伝子のサイレンシングをもたらす。多数の研究が、強力なHATであるcAMP応答配列結合タンパク質（CREB）結合タンパク質（CBP）が、シナプス可塑性の持続的な形態および長期記憶のために必要であることを示している（概説については、Barrett, 2008, Learn Mem 15:460-467を参照）。
対照的に、HDACは、長期記憶プロセスの強力な負の調節因子であることが示されている。非特異的HDAC阻害剤は、シナプス可塑性および長期記憶を増強する（Levenson et al., 2004, J. Biol. Chem. 279:40545-40559; Lattal et al., 2007, Behav Neurosci 121:1125-1131; Vecsey et al., 2007, J. Neurosci 27:6128; Bredy, 2008, Learn Mem 15:460-467; Guan et al., 2009, Nature 459:55-60; Malvaez et al., 2010, Biol. Psychiatry 67:36-43; Roozendaal et al., 2010, J. Neurosci. 30:5037-5046）。例えば、HDACの阻害は、長期記憶をもたらさない学習イベントを、著しい長期記憶をもたらす学習イベントへと変換することができる（Stefanko et al., 2009, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106:9447-9452）。さらに、HDACの阻害によりまた、通常の記憶には不可能な時点を超えて持続する長期記憶の形態を形成することができる。HDAC阻害剤は、アルツハイマー病の遺伝子的なモデルにおいて、認知の欠損を寛解させることが示されている（Fischer et al., 2007, Nature 447:178-182; Kilgore et al., 2010, Neuropsychopharmacology 35:870-880）。これらの実証は、HDACの阻害を介して記憶を調節することが、多くの記憶および認知の障害のための多大な治療的潜在能力を有することを示唆する。
現在、長期記憶における個々のHDACの役割は、２つの最近の研究において調査された。Kilgoreら（2010年、Neuropsychopharmacology 35:870-880）は、酪酸ナトリウムなどの非特異的HDAC阻害剤が、クラスＩのHDAC（HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8）を、クラスＩＩａのHDACファミリーのメンバー（HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC9）に対する影響を殆ど伴わずに阻害することを明らかにした。このことは、クラスＩのHDACの阻害が、多くの研究において観察された認知の増強のために重要であり得ることを示唆する。HDAC3は、海馬を含む脳全体において最も高く発現されるクラスＩのHDACである（Broide et al., 2007, J. Mol. Neurosci. 31:47-58）。HDAC3は、レチノイドおよび甲状腺ホルモン受容体（SMRT）のためのコリプレッサー、核受容体コリプレッサー１（NCoR）およびサイレンシングメディエーター、ならびにHDAC4などのクラスＩＩａのHDACを含む、大きな複合体の一部として、遺伝子発現を改変する（Guenther et al. 2000, Genes Dev. 14:1048-1057; Li et al., 2000, EMBO J. 19:4342-4350）（概説については、Karagianni, 2007, Oncogene 26:5439-5449を参照）。NCoRは、NCoRのデアセチラーゼ活性化ドメイン（DAD）を通してHDAC3に結合し、NCoR DADにおける一アミノ酸置換（Y478A）は、HDAC3に結合することもこれを活性化することもできない変異体タンパク質を生じる（Alenghat et al., 2008, Nature 456:997-1000）。さらに、クラスＩＩａのHDACは、それらのHDAC活性のために、HDAC3との相互作用を必要とする場合がある（Fischle et al., 2002, Mol. Cell 9:45-57）。HDAC3が長期記憶の形成の重要な負の調節因子であることが示されている。具体的には、HDAC3の欠失、ならびにHDAC3の選択的阻害は、長期記憶を、持続性の様式において、著しく増強する（McQuown, 2011, 31(2)764-774）。
「記憶」とは、本明細書において用いられる場合、過去のイベントまたは知識についての情報を回復する能力を指す。記憶は、短期記憶（作業記憶または近時記憶としても言及される）および長期記憶を含む。短期記憶は、近時のイベントを伴い、一方、長期記憶は、より遠い過去のイベントの想起に関する。記憶を想起する能力を評価する方法は、当業者に公知であり、慣用的な認知試験を伴う場合がある。記憶を増強または想起することは、学習とは区別し得る。しかし、当該分野における幾つかの例において学習は、記憶として言及される。学習は、記憶の増強とは異なり、前には存在しなかった新たな記憶を作る能力である。したがって、化合物が、対象の、古い記憶を想起する能力ではなく寧ろ学習する能力に対して影響を及ぼす能力を試験するためには、化合物は、記憶が作られるより前に、またはそれと同時に投与される。化合物が以前に作られた記憶の想起に影響を及ぼす能力を試験するためには、化合物は、記憶が作られた後に、および好ましくは記憶が喪失した後に、投与される。
本明細書において用いられる場合、「加齢性記憶喪失」とは、本明細書においてさらに定義される、および／または精神障害の診断と統計マニュアル（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders）、第４版、アメリカ精神医学会（DSM-IV、1994）により定義される認知症のレベルまでは高くない神経機能の悪化により特徴づけられる状態の連続のいずれかを指す。加齢性記憶喪失は、より高齢の対象における、彼または彼女のより若年のときと比較した多覚的な記憶の喪失であるが、認知試験の成績は、その対象の年齢についての正常な限界内であることにより特徴づけられる。加齢性記憶喪失の対象は、DSM-IVにより記載されるように、認知症のための標準化された診断試験においては、正常範囲内の得点となる。さらに、DSM-IVは、加齢性認知低下と称される状態についての、別の診断基準を提供する。本発明の文脈において、無論、用語「年齢に関連する記憶欠損」および「年齢に一致する記憶低下」は、加齢性記憶喪失と類義語であるものと理解される。加齢性記憶喪失は、脳の重量の低下、脳回転状萎縮症（gyral atrophy）、脳室拡大（ventricular dilation）、および異なる脳領域内におけるニューロンの選択的喪失を含み得る。本発明の幾つかの態様の目的のために、より進行性の形態の記憶喪失もまた、加齢性記憶障害の定義において含まれる。したがって、年齢における通常より著しい記憶喪失および認知障害を有するが、なお明白な認知症のための診断閾値よりも低い人物は、軽度認知神経科学的障害、軽度認知障害、晩年のもの忘れ、穏和な老化によるもの忘れ、初発認知症、一時的な認知症などを有するものとして言及される場合がある。かかる対象は、より晩年において明白な認知症をやや発症しやすい（また、米国特許出願2006/008517（Vasogen Ireland limited）を参照：これは、参考として援用される）。加齢性記憶喪失に関連する症状として、IL−１ベータ、IFN−ガンマ、p-JNK、p-ERKなどの老化中の脳に関連する生化学的マーカーの変化、長期増強の減少により証明されるシナプス可塑性などのシナプスの活性または機能の低下、記憶および学習の減少が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において用いられる場合、「傷害関連記憶喪失」とは、記憶の喪失に関連し、ここで、脳に対する損傷が存在し、神経損傷が存在している場合もある。脳傷害の原因として、振盪性傷害または穿通性頭部創傷などの外傷性脳傷害、脳腫瘍、アルコール依存症、アルツハイマー病、脳卒中、心発作および脳の酸素を欠乏させる他の状態、髄膜炎、AIDS、ウイルス性脳炎、ならびに水頭症が挙げられる。
記憶を増強するための方法は、記憶に対するアクセスを再確立すること、ならびに記憶を再捕捉することを含む。用語、記憶に対するアクセスを再確立することとは、本明細書において用いられる場合、記憶の想起を増大させることを指す。出願人は作用の機序により拘束されないが、本発明の化合物は、シナプスのネットワークを再確立することにより、記憶の想起を増大させることにおいて有効であると考えられる。シナプスのネットワークを再確立するプロセスは、活性な脳のシナプスの数の増大、およびニューロンの喪失の逆転を含み得る。
本発明は、記憶障害を有する対象において記憶を増強するための方法を提供する。記憶障害の型の例として、アルツハイマー病、うっかり教授症候群（absent-minded professor）、喪心（absent-mindedness）、健忘症、前向性健忘、ブラックアウト（アルコール関連健忘）、臭素中毒、小児健忘、虚偽記憶症候群、遁走状態、超記憶症候群（hyperthymesia）、コルサコフ症候群、部分健忘（lacunar amnesia）、記憶不信症候群（memory distrust syndrome）、記憶喪失、外傷後健忘、相貌健忘（prosopamnesia）、心因性健忘、抑圧された記憶、逆行性健忘、リボの法則、選択的記憶喪失、サイワルド・スケイド（sywald skeid）、出典健忘、ソース・モニタリング・エラー（source-monitoring error）、記憶の７つの罪（the seven sins of memory）、舌先現象（tip of the tongue）、一過性てんかん性健忘、一過性全健忘、および半睡眠（twilight sleep）が挙げられる。
一態様において、アルツハイマー病は、記憶障害である。かかる方法は、任意に、阻害剤を投与すること、および、以前には失われていた記憶の再捕捉を同定するために対象をモニタリングすることを含む。対象は、当該分野において公知の慣用的な試験により、モニタリングすることができる。他の態様において、アルツハイマー病の対象は、後期アルツハイマー病を有する対象である。アルツハイマー病を処置するために提案される薬物の多くは、粥腫の発達を予防することにより当該疾患の初期を処置するために設計されている。本発明の化合物は、認知症の初期および後期の両方を処置するために有用である。なぜならば、それらは、粥腫の蓄積のみを予防するのではなく、実際に記憶および認知を改善するからである。
認知機能障害／欠陥
本発明は、それを必要とする対象に本発明の化合物の有効量を投与することにより、対象において認知機能の障害／欠陥を処置、緩和および／または予防する方法に関する。損なわれた認知機能とは、年齢に一致した正常な対象において観察されるものほど頑強ではない認知機能であって、認知機能が低下している状態を含むものを指す。幾つかの場合において、認知機能は、年齢に一致した正常な対象において測定される認知機能と比較して、約５％、約１０％、約３０％またはそれより多く低下している。認知機能は、任意の検出可能な程度まで促進することができるが、ヒトにおいては、好ましくは、損なわれている対象が、正常な生活の日常活動を行うことができるために十分に促進される。
幾つかの態様において、認知機能の障害または欠陥は、限定されないが、アルツハイマー病、ハンチントン病、発作により誘導される記憶喪失、統合失調症、ルビンシュタイン・テイビ症候群、レット症候群、脆弱Ｘ、レビー小体認知症、血管性認知症、双極性障害、ならびに自閉症に関連する社会性、認知および学習の障害、注意欠陥多動障害（ADHD）、失読症、学習障害、外傷性頭部傷害、脳卒中により誘導される認知および運動の欠陥、外傷性脳傷害、神経変性およびニューロン喪失により媒介される認知障害、ならびに注意欠陥障害に関連する。
幾つかの態様において、認知機能の障害または欠陥は、限定されないが、不安障害、条件恐怖応答、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、恐怖症、社会不安障害、物質依存症の回復期または加齢性記憶欠損（AAMI）および加齢性認知低下（ARCD）に関連する。
幾つかの態様において、本発明は、血管性認知症を処置、緩和および／または予防する方法に関する。血管性認知症はまた、「多発梗塞性（multi-infarct）認知症」としても言及され、様々な機序により引き起こされ、全て脳における血管病変をもたらす一群の症候群を指す。血管性認知症の主要なサブタイプは、例えば、血管性軽度認知障害、多発梗塞性認知症、重要な部位における単発梗塞（strategic single infarct）（視床、前大脳動脈、頭頂葉または帯状回（cingulate gyms）に影響を及ぼすもの）に起因する血管性認知症、出血性病変、小血管疾患に起因する血管性認知症（例えば小窩性病変およびビンスワンガー病に起因する血管性認知症を含む）、ならびに血管性認知症を伴う混合型アルツハイマー病である。
幾つかの態様において、本発明は、ハンチントン病を処置、緩和および／または予防することに関する。ハンチントン病は、無情な死への進行を伴う認知低下をもたらす神経疾患である。ハンチントン病に関連する認知症状は、知力の速度、注意力および短期記憶の喪失、ならびに／または行動学的症状を含む。
認知機能は、評価することができ、したがって、認知機能のための１または２以上の試験またはアッセイを介して、任意に定義される。認知機能のための試験またはアッセイの非限定的な例として、CANTAB（例えばFrayら、「CANTAB battery: proposed utility in neurotoxicology」、Neurotoxicol Teratol 1996; 18(4):499-504を参照)、ストループテスト、トレイルメイキング、ウェクスラー数唱（Wechsler Digit Span）、またはCogState電子認知試験が挙げられる（また、Dehaeneら、「Reward-dependent learning in neuronal networks for planning and decision making」、Brain Res. 2000;126:21729; Iversonら、「Interpreting change on the WAIS-III/ WMS-Ill in clinical samples」、Arch Clin Neuropsychol. 2001;16(2):183-91；ならびにWeaverら、「Mild cognitive impairment in healthy older adults is distinct from normal aging」、Cogn. 2006;60(2):146-55を参照）。本発明の方法は、正常な対象において認知機能を促進するために、あるいは、対象を、認知機能不全を有することから処置、緩和および／または予防するために、用いることができる。正常な対象とは、本明細書において用いられる場合、認知機能の欠損を伴う障害を診断されていない対象である。
本発明の化合物を、それらが認知障害を処置、緩和または予防する能力について、当該分野において公知の方法を用いて評価することができる。例えば、以下を参照：学習試験：全ての行動学的試験は、Fischer et al., Neuron 48, 825-838 (2005); Learn Mem. 2005 Mar-Apr;12(2):111-9において記載されている。CREB結合タンパク質（CBP）の切断型形態を発現するトランスジェニックマウスは、海馬におけるシナプスの可塑性および記憶の貯蔵における欠損を示す（Wood MA, Kaplan MP, Park A, Blanchard EJ, Oliveira AM, Lombardi TL, Abel T; References: Cruz JC, et al. Neuron 2003, 40:471-483; Fischer A, et al, Neuron, 2005, 48: 825-838; Fischer A, et al., Nature 2007, 447: 178-182）。
消去学習障害
一局面において、本発明は、対象において消去学習障害、例えば、恐怖の消去欠損を処置、緩和および／または予防する方法に関し、該方法は、それを必要とする対象に、本発明の化合物の有効量を投与することを含む。
HDAC阻害剤である酪酸ナトリウムまたはトリコスタチンＡの投与は、マウスにおける恐怖の消去を促進することが示されており、この増強は、一般的に用いられる行動学的操作により引き起こされるものに酷似しており、文脈的恐怖の消去における海馬についての役割を示す他の研究と合致する（Lattal, et al., 2007, Behav. Neurosci. 121, 5, 1125-1131）。
本発明の化合物は、消去学習の心理学的プロセスを促進するために用いることができ、したがって、神経精神障害および他の関連する障害を処置、緩和および／または予防するために有用である。慢性ベースで投与されて不安の生理学的症状に取り組む古典的な抗不安薬とは異なり、本発明の化合物は、慢性または急性ベースで、第２の治療、例えば精神療法と組み合わせて用いることができる。
一局面において、本発明は、対象を神経精神障害を有することから処置、緩和および／または予防するための方法に関する。方法は、対象を、組み合わせ治療プロトコルの１または２以上のセッションに供することを含み、ここで、組み合わせ治療プロトコルは、精神療法のセッションと組み合わせた、学習または条件付けを増強する本発明の化合物の治療有効量の急性投与を含む。「急性投与」により、対象の、学習または条件付けを増強する化合物の治療有効量に対する単一の暴露が意図される。一局面において、化合物への暴露は、精神療法のセッションを開始する前の約２４時間以内に、好ましくは、精神療法のセッションを開始する前の約１２時間以内、より好ましくは約６時間以内に、起こる。神経精神障害のための完全な処置の経過は、この組み合わせ治療プロトコルの少なくとも１つのセッションを必要とする。
本発明の目的のために、対象は、単一の障害を有していてもよく、あるいは、本明細書において記載される方法により処置、緩和、および／または予防されるべき障害の群を有していてもよい。
幾つかの態様において、本発明は、対象において神経精神障害を処置、緩和および／または予防する方法を提供し、該方法は、それを必要とする対象に、本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む。
本発明において企図される神経精神障害として、限定されないが、恐怖および不安障害、物質乱用障害を含む習慣性障害、ならびに気分障害が挙げられる。恐怖および不安障害のカテゴリー内に、本発明は、パニック障害、特定恐怖症、外傷後ストレス障害（PTSD）、強迫性障害、およびトゥーレット症候群などの運動障害の処置または予防を包含する。本明細書において企図される障害は、例えば、DSM-IV（精神障害の診断と統計マニュア（第４版、アメリカ精神医学会、Washington D.C.、1994年））において定義され、これは本明細書において参考として援用される。
不安に関連する障害は、恐怖、不安、耽溺等により特徴づけられる障害に関する。不安に関連する障害を有する患者は、単一のかかる障害を有していても、または障害の群を有していてもよい。本発明により企図される不安に関連する障害として、限定されないが、不安障害、物質乱用障害を含む習慣性障害、気分障害（例えば、うつ病および／または双極性障害）、トゥーレット症候群などの運動障害、心因性勃起機能不全（男性がその陰茎の勃起を得るまたは維持することができないことから生じる性交不能症）、不眠症（例えば、慢性不眠症）、ならびに摂食障害（例えば、食欲不振）が挙げられる。
不安障害として、限定されないが、パニック障害、広場恐怖症、社会恐怖症、特定恐怖症、PTSD、強迫性障害、および全般性不安障害が含まれる。本明細書において企図される障害は、例えば、DSM-IV（精神障害の診断と統計マニュアル（第４版、アメリカ精神医学会、Washington D.C.、1994年））において定義される。
運動障害は、運動の速度、流暢さ、質、および容易性に影響を及ぼす神経状態である。代表的な運動障害として、運動失調、舞踏病、ミオクローヌス、ジストニア、パーキンソン病、下肢静止不能症候群、チックおよびトゥーレット症候群が挙げられるが、これらに限定されない。運動障害は、典型的には、脳の基底核領域における損傷または疾患の結果として起こる。運動障害は、加齢性の変化、薬物療法、遺伝的障害、代謝障害、疾患、脳卒中または傷害から生じ得る。脳卒中または傷害の後の運動の回復は、本発明の方法に従って処置された場合、促進され得る。
習慣性障害は、活動または物質に対する耽溺により特徴づけられる障害であり、例えば、アルコール依存、薬物依存および賭博依存を含む。
うつ病は、大うつ病性障害として知られる臨床的状態を指し、個体の社会的機能および／または日常の生活の活動に対して破壊的となる点まで進行した、激烈な悲しみ、抑うつ（melancholia）、または失望の状態により特徴づけられる。うつ病は、うつ病の症状の重篤度または頻度のいずれか（または両方）が軽減される場合に、緩和される。しかし、処置が実際にうつ病を緩和することにおいて成功したか否かに関わらず、対象を本発明の方法によりうつ病のために処置することができる。
不眠症は、本明細書において、規則的な睡眠時間の間に十分な量の時間にわたり入眠することができないこととして定義される。それは、一過性または短期のいずれかの形態において起こる急性不眠症、および慢性不眠症を含む。それはまた、入眠の困難として定義される初期不眠症；夜中に目覚め、その後最終的には睡眠に戻るが、それに困難を伴うこととして定義される中期不眠症；および、その人の通常の起床時間以前に眼が覚めて、睡眠に戻ることができないこととして定義される、終末期不眠症を含む。
国立精神保健研究所により定義されるように、また広汎性発達障害（PDD）として広く知られている自閉症スペクトラム障害（ASD）は、思考、感情、言語、および他者に関係する能力における、重篤かつ広汎性の欠陥を引き起こす。これらの障害は、通常、小児初期において最初に診断され、その範囲は、自閉症性障害と呼ばれる重篤な形態から、特定不能広汎性発達障害（pervasive developmental disorder not otherwise specified：PDD-NOS）を通して、はるかにより穏和な形態であるアスペルガー症候群にまで及ぶ。それらはまた、２つの希な障害、レット症候群および小児崩壊性障害を含む。
注意欠陥多動性障害（ADHD）は、小児において発症する最も一般的な精神障害の一つである。ADHDを有する小児は、典型的には、家庭、学校を含む複数の状況において、および同級生との関係において、機能の欠陥を有する。ADHDの症状として、衝動性、多動および不注意が挙げられる。
本発明により包含される典型的な処置は、組み合わせ治療を含む。例えば、組み合わせ治療は、薬物療法（すなわち、本発明の化合物）および行動療法であってもよい。行動療法は、限定されないが、電気痙攣発作治療、運動、グループ療法、対話療法、または条件付けを含む。別の態様において、行動療法は、認知行動療法である。進行中の方法において用いることができる行動療法の例は、例えば、Cognitive-Behavioral Therapies（K. Dobson編、Guilford Publications, Inc.、2002年）；The new Handbook of Cognitive Therapy: Basics and Beyond（Judith S.S. Beck著、Guilford Publications, Inc.、1995年）において記載され、これらは、本明細書において参考としてその全体において援用される。学習または条件付けを増強する薬理学的剤であるものとして当業者により認識される任意の医薬活性成分を、本発明の方法において用いることができる。例えば、本明細書において企図される１つのかかるクラスの医薬活性成分は、脳におけるノルエピネフリンのレベルを増大させる化合物を含む。かかる化合物として、ノルエピネフリン再取り込み阻害剤として作用するもの、例えばトモキセチン、レボキセチン、デュロキセチン、ベンラファキシン、およびミルナシプラン、ならびに、ノルエピネフリンの放出を引き起こす化合物、例えばアンフェタミン、デキストロアンフェタミン、ペモリンおよびメチルフェニデートが挙げられる。別のクラスのかかる医薬活性成分は、脳におけるアセチルコリンのレベルを増大させる化合物であって、例えばその分解を遮断する化合物を含む。かかる化合物の例として、限定されないが、コリンエステラーゼの活性を阻害するドネペジルＨＣｌまたはアリセプト（登録商標）およびタクリンが挙げられる。
本発明の方法はまた、対象が処置を経験している特定の精神医学的障害のために好適である任意の型の精神療法の、本発明の化合物と組み合わせた使用を包含する。好適な精神療法の方法として、暴露に基づく精神療法、認知精神療法、および精神力動的に指向された（psychodynamically oriented）精神療法が挙げられる。本発明の方法はまた、前記対象を、認知行動療法（CBT）、行動暴露処置、仮想現実暴露法（VRE）または認知治療療法に暴露することを包含する。
本発明の方法はまた、消去訓練を包含する。消去訓練のゴールは、先に、有害な、望ましくない応答を惹起した刺激を、負の結果をもたらさないであろう新たな学習に組みあわせ、それにより、対象において、刺激に対して、新たな、より適切な応答を発生させて、先の望ましくない応答と競合させ、理想的にはこれと置き換えることである。消去訓練は、しばしば、対象を、好ましくない結果の不在において、刺激または状況に暴露する。例えば、所与の刺激または状況に対して有害な、高い不安応答を有する対象を、好ましくない結果の不在において、刺激または状況に暴露する。消去訓練の典型的なゴールは、対象において、元の刺激または状況を、無害な結果と組み合わせることから生じる新たな学習をもたらし、それにより、その後のその刺激に対する暴露において、望ましくない応答の代わりに、より適切な応答を生じさせることである。消去学習イベントとは、完了した刺激／応答消去訓練周期を指す。
消去訓練の一形態は、精神療法を必要とする。例えば、本発明の方法は、（ｉ）好適なヒト対象において、不安に関連する障害を処置、緩和および／または予防するために、精神療法を投与すること、ならびに（ｉｉ）本発明の化合物の治療有効用量を、前記対象に、非慢性的に、訓練後、睡眠前ベースで投与することにより、不安障害を処置、緩和および／または予防することを企図する。好適な精神療法の方法として、暴露に基づく精神療法、認知精神療法および精神力動的に指向された精神療法が挙げられるが、これらに限定されない。
特に企図される精神療法の１つの方法は、本発明の方法を用いて不安障害を処置、緩和および／または予防するための、仮想現実（ＶＲ）暴露療法の使用である。
本発明の化合物または組成物と組み合わせて利用される場合に特に有益である精神療法の別の方法は、認知行動療法（「CBT」）である。CBTは、認知療法と行動療法を組み合わせる精神療法の一形態であって、人々に行動させ、そうしながら感じさせることにおける、思考の重要な役割を強調する。したがって、個体が望ましくない感情および行動を経験している場合、CBTは、望ましくない感情および／または行動を引き起こしている思考を同定して、有害な思考を、より望ましい反応をもたらす思考で置き換えるための方法を学習することが重要であることを教示する。CBTは、広範な精神衛生の困難を経験している人々（その一部は、特定の医学的疾患の定義に都合よく一致しない）を助けるために、広く用いられる。CBTは、特に不安障害、気分障害、習慣性障害、摂食障害、不眠症, 慢性疼痛、統合失調症、線維筋痛症、ADHDおよび自閉症スペクトラム障害を処置するために用いられてきた。これらの医学的状態のCBT処置の有効性を増強するために、CBT処置の後で、本発明の化合物の消去訓練後の睡眠前の投与を用いることができる。
一態様において、社会不安障害を罹患する対象は、疾患を処置するために、毎週の認知行動療法セッションを経験する。各治療セッションの後で、対象は、本発明の化合物の治療有効処方物を、消去訓練後に、睡眠前ベースで投与される。認知行動療法のみを介して処置される対象と、または認知行動療法およびプラセボを介して処置される対象と比較して、認知行動療法と訓練後における睡眠前ベースでの本発明の化合物の慢性投与との組合せにより処置される対象において、社会不安障害に伴う不安は、より大きな程度まで軽減されることが予測される。
本発明の別の態様において、本発明の化合物は、消去訓練がその日に正の結果をもたらした場合にのみ、消去訓練後に投与される。例えば、PTSDのための認知行動療法を経験している対象は、認知行動療法が成功したと考えられる場合にのみ（対象および／または治療者により決定されるものとして）、本発明の消去訓練後に化合物を投与される。一局面において、化合物は、消去後に睡眠前ベースで投与される。別の側面において、PTSDのための認知行動療法を経験している対象は、消去訓練前に、本発明の化合物を投与される。一局面において、化合物は、消去前に睡眠前ベースで投与される。この方法はまた、自閉症スペクトラム障害または注意欠陥多動障害の処置に適用される場合に、有用であり得る。
本発明の別の態様において、PTSDなどの不安障害を罹患する対象は、眼球運動による脱感作および再処理法（Eye Movement Desensitization and Reprocessing：EMDR）を用いる消去訓練を受け、その後、本発明の化合物の治療有効用量を、消去訓練後に睡眠前ベースで投与される。消去訓練の別の形態は、バイオフィードバックにより提供され、これは、対象を、血圧、心拍、筋張力および皮膚温度などの通常は不随意的に起こる生理学的プロセスを制御することを学習することを可能にさせるうえで、特に有用である。本明細書において用いられる場合、「バイオフィードバック」とは、対象が、対象自身の体からのシグナルを用いて対象自身の生理学的応答を制御することによりその健康を改善することを訓練する技術を指す。
本発明の一態様において、慢性疼痛を罹患する対象は、疼痛を緩和することを助けるために、バイオフィードバックのセッションを経験する。対象が、慢性疼痛を軽減する応答を学習または発達させるうえで進展したという各セッションの結論の後で、対象は、所望の学習を強化するために、本発明の化合物を、消去訓練後に睡眠前ベースで投与される。
別の態様において、幻肢症候群を罹患する対象は、症状を軽減し、願わくはこれを取り除くために、温熱バイオフィードバックのセッションを経験する。各セッションの後で、対象は、本発明の化合物の治療有効処方物を、消去訓練後に睡眠前ベースで投与される。
別の態様において、消去訓練は、理学療法、または仮想現実歩行療法（virtual reality gait therapy）などの仮想現実理学療法により、提供され得る。例えば、歩き方を再学習中の脳卒中の犠牲者は、仮想現実歩行療法を経験し、次いで、本発明の化合物を、非慢性的に、消去訓練後に睡眠前ベースで投与されてもよい。
消去訓練の別の形態は、薬物療法により提供することができる。例えば、勃起機能不全を罹患する男性は、正の性的結果に基づく消去学習イベント（正の性的結果がシルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィルおよび／またはウデナフィルなどのPDE-5阻害剤の薬理学的補助により達成された場合を含む）を有してもよい。勃起機能不全を有する対象に、対象がシルデナフィルを利用して成功した性的結果の後で、本発明の化合物を消去訓練後に睡眠前ベースで投与することにより、成功した結果から生じる高められた自信および軽減された性的能力の不安が、前記対象の精神において強化され、それにより、性交に関する任意の有害な能力不安の消去を促進することができる。
消去訓練は、必ずしも、訓練された専門家の介入を必要としない。個人は、自分自身で消去訓練を行うことができる。
真菌による疾患または感染、あるいはウイルスによる疾患または感染
幾つかの側面において、本発明は、対象において真菌による疾患または感染を処置、緩和および／または予防するための方法に関し、該方法は、それを必要とする前記対象に、本発明の化合物の有効量を投与することを含む。幾つかの側面において、本発明は、対象においてウイルスによる疾患または感染を処置、緩和および／または予防するための方法に関し、該方法は、それを必要とする前記対象に、本発明の化合物の有効量を投与することを含む。さらなる側面において、方法は、潜伏型ウイルス感染のためのものである。本発明は、HIVおよび癌を有する患者を含む免疫低下患者を攻撃する院内真菌感染を、処置、緩和および／または予防するための方法を提供する。一態様において、本発明は、癌を罹患していない対象において、真菌性疾患を処置、緩和および／または予防するための方法を提供する。
ウイルス性免疫不全
一局面において、本発明は、対象において、ウイルス性免疫不全性感染を処置、緩和および／または予防するための方法に関し、該方法は、それを必要とする前記対象に、本発明の化合物の有効量を投与することを含む。一局面において、本発明は、対象において、HIV感染を処置、緩和および／または予防するための方法に関し、該方法は、それを必要とする前記対象に、本発明の化合物の有効量を投与することを含む。一局面において、方法は、潜伏型ウイルス性免疫不全性感染を処置するためのものである。さらなる側面において、方法は、潜伏型HIV感染を処置するためのものである。ヒト免疫不全ウイルス１型（HIV-1）のプロウイルス潜伏は、感染を治療するための主要な障害である。一局面において、本発明は、再活性化する潜伏型HIVのための処置に関する。休止中のＣＤ４＋Ｔ細胞の潜伏型感染は、HIV-1感染の間の初期に確立され、現在の治療によるHIVの根絶を達成不可能にしている。それを通してHIV潜伏が維持される機構の一つは、HIV-1の末端反復配列（LTR）プロモーターにおけるヒストンデアセチラーゼの活性によるものである。具体的には、HDACによるHIV-LTRにおけるヒストンタンパク質の脱アセチル化が、転写の抑制およびウイルスの潜伏を促進する。したがって、HDAC阻害剤は、残りの静止状態のHIV-1プロウイルス感染の蓄積を枯渇させるために用いることができる（Archin, et al., Nature, 487, 482-460 (2012); Archin et al., AIDS 23, 1799-1806 (2009)）。潜伏型HIV-1を一掃するためのHDAC阻害剤の開発は、ウイルス潜伏に寄与するHDACアイソフォームの知識、およびこれらのアイソフォームに対して特異的な阻害剤の開発を必要とする。HDAC3の阻害が、潜伏型HIV-1を活性化するために必要であることが見出された（Huber, K. et al., J. Bio. Chem. 286, 25, 22211-22218 (2011)）。
炎症性疾患
幾つかの側面において、本発明は、それを必要とする対象に本発明の化合物の有効量を投与することにより、対象において炎症性疾患を処置、緩和および／または予防するための方法に関する。HDACは、パンHDAC阻害剤の強力な抗炎症活性により示されるように、炎症遺伝子の発現を調節する。最近になって、HDAC3欠損マクロファージは、LPSで刺激された場合に、炎症遺伝子の発現を活性化することができないことが見出された（Chen、X.ら、PNAS、オンライン版、2012年5月9日受理、1-10）。
炎症性疾患として、限定されないが、脳卒中、関節リウマチ、エリテマトーデス、潰瘍性大腸炎および外傷性脳傷害が挙げられる（Leoni et al., PNAS, 99(5); 2995-3000(2002); Suuronen et al. J. Neurochem. 87; 407-416 (2003)およびDrug Discovery Today, 10: 197-204 (2005)）。一局面において、２型糖尿病は、炎症性疾患である。２型糖尿病の病因における炎症の関与が、記載されている（Donath et al., Nat. Rev. Immunol. 11(2); 98-107 (2011)）。１型糖尿病もまた、炎症性の側面を含む（Donath et al. Endocrine Reviews (2008) 29(3):334-350）。
代謝障害
幾つかの側面において、本発明は、対象において代謝障害を処置、緩和および／または予防する方法に関し、該方法は、それを必要とする対象に、対象に対する本発明の化合物を投与することを含む。代謝は、食物の、そのより単純な構成要素：タンパク質、炭水化物（または糖）および脂質への分解である。代謝障害は、それらの通常のプロセスが崩壊した場合に起こる。代謝における障害は、遺伝し得、その場合においては、それらはまた、先天性代謝異常としても知られ、あるいは、それらは人の一生の間に後天的に生じる場合もある。多くの代謝障害が存在し、それらは米国では一般的である。例えば、糖尿病は、約２６００万人の米国人が罹患する代謝障害である。
HDACは、糖尿病を含む多様な異なる代謝障害に関連付けられている（Glamozzi, A., et al., Diabates. published on-line Oct. 15, 2012, 1-11; Ishikawa-Kobayashi, E. Chronobiology International, 29(8), 982-993 (2012)）。HDAC阻害剤はまた、ゴーシェ病において、グルコセレブロシダーゼの変性を阻害し、その活性を回復することが示されている（Lu, et al., PNAS, 108, 21200-21205 (2011)）。HDAC阻害剤による処置は、ニーマン・ピックC1型変異体ヒト線維芽細胞において、コレステロール蓄積を劇的に減少させることが知られている（Pipaliaら、PNAS、オンライン版、1-6）。
線維芽細胞増殖因子（FGF21）は、代謝調節因子である。例えば、FGF21は、細胞外シグナル制御キナーゼ１／２およびAktシグナル経路の活性化により、膵臓β細胞の機能および生存を改善すること（Wolf、W. et al., Diabates. 55, 2470-2478 (2006)）、ならびに、ブドウ糖および脂質の代謝を改善するのみならず全体的な体重および脂肪量を減少させること（Berglund, E. D. et al., Endocrinology, 150(9), 4084-4093 (2009)）が示されている。FGF21はまた、動物における脂肪酸の酸化およびケトン体の産生を刺激することが知られる。例えば、FGF21の投与は、エネルギー消費を増大し、血中の脂質を減少させ、食事性肥満マウスにおける脂肪肝を減少させる。酪酸ナトリウムは、HDAC3の阻害により、肝臓におけるFGF21の発現を刺激することが示されている（Li, et al., Diabates. 61, 797 (2012)）。糖尿病のサルの代謝状態は、FGF21により調節されることが示されている（Kharitonenkov, A. et al., Endocrinology, 148(2), 774-781 (2007)）。例９は、本発明の化合物が、Hep2G細胞においてFGF21のmRNA発現を上方調節することを示す。本発明の化合物がFGF21を上方調節する能力は、それらを、糖尿病、肥満および関連する合併症、例えば高血糖症、インスリン抵抗性、トリグリセリドの増加などを含む代謝障害の処置において有用にする。本発明の化合物がFGF21などのタンパク質を作用の部位において上方調節することにより糖尿病を処置する能力は、直接的にFGF21の送達に焦点を当てる戦略に対する利点を提供する。
HDAC3の阻害により、内因性FGF21タンパク質の転写を、タンパク質FGF21のIVまたは皮下注射による直接送達とは対照的に用いることができる。FGF21タンパク質の直接的な送達に伴う問題は、FGF21の低い固有のPK特性、低いPK特性を克服するために必要とされる高い用量の必要性および高い末梢暴露に関する。このアプローチは、効果的な効果が駆動される肝臓、脂肪組織および場合によっては膵臓以外の部位における、より高い濃度のFGF21をもたらす。高濃度のFGF21は、骨量減少をもたらし得る（Wei、W. et al., PNAS, 109, 3143 (2012)）。より良好かつより長期の暴露を得るためのFGF21の合成コンストラクトおよび新たな処方物を作製することにより、タンパク質送達の問題を解決する試みがなされている。しかし、最適以下のPK特性、および結果として生じる標的組織内で十分な暴露を達成するための高い末梢暴露の問題は、なお解決されていない。
本発明の化合物などのHDAC3選択的阻害剤は、肝臓におけるFGF21を増加させる。ここは作用の部位の位置であり、その後タンパク質が末梢へと分泌される。したがって、作用の部位が置かれている特定の細胞型（ヒトの肝細胞、HEPG2）中のFGF21の濃度を増大させることにより、僅かな割合の末梢暴露のみにより、効力を達成し、このアプローチのための治療ウィンドウを拡大することができる。
一局面において、本発明は、それを必要とする対象に本発明の化合物の有効量を投与することにより、対象においてFGF21発現を上方調節する方法に関する。FGF21の発現は、２倍、３倍、５倍、１０倍、１５倍、２０倍、５０倍または８０倍、増大される。本発明の化合物によるFGF21発現の上方調節が、望ましい。一局面において、本発明の化合物は、対象において血糖コントロールを改善する。一局面において、本発明の化合物は、高血糖症を寛解させる。一局面において、本発明の化合物は、ブドウ糖の処分を増加させる。一局面において、本発明の化合物は、肝臓のインスリン感受性を改善する。一局面において、本発明の化合物は、肝臓のブドウ糖産生を抑制する。一局面において、本発明の化合物は、肝臓のグリコーゲンを増大させる。一局面において、本発明の化合物は、グルカゴンを低下させる。一局面において、本発明の化合物は、ブドウ糖クリアランスを改善する。
代謝障害は、肝不全または呼吸不全、癌、慢性閉塞性肺疾患（COPD、肺気腫および慢性気管支炎を含む）ならびにHIV／AIDSを含む、重篤な疾患または状態の合併症である場合がある。
代謝症候群は、一緒に起こった場合に、心血管疾患および糖尿病を発症するリスクを増大する、医学的障害の組み合わせである。代謝症候群はまた、代謝Ｘ症候群、心血管代謝症候群、シンドロームＸ、インスリン抵抗性症候群、Reaven症候群（Gerald Reavenのために命名された）およびCHAOS（オーストラリアにおいて）としても知られる。一局面において、本発明は、代謝障害を処置、緩和または予防するための方法に関し、ここで、障害は、代謝症候群に関連する肝臓疾患である。
より一般的な遺伝性代謝障害の幾つかとして、以下が挙げられる：先天性リポジストロフィーなどのリソソーム蓄積症、ハーラー症候群、ニーマン・ピック病、テイ・サックス病、ゴーシェ病、ファブリー病、クラッべ病、ガラクトース血症、メープルシロップ尿症、フェニルケトン尿症（PKU）；グリコーゲン貯蔵疾患；ミトコンドリア障害；フリートライヒ運動失調症；ツェルウェーガー症候群を含むペルオキシソーム障害、副腎白質ジストロフィー；ウィルソン病、ヘモクロマトーシス、有機酸血症などの金属代謝障害：メチルマロン酸血症およびプロピオン酸血症、ならびに尿素サイクル障害：オルニチントランスカルバミラーゼ欠損症およびシトルリン血症。
一局面において、本発明は、それを必要とする対象に本発明の化合物の有効量を投与することにより、対象において脂質異常症を処置、緩和および／または予防する方法に関する。脂質異常症は、血液中の異常量の脂質（例えばコレステロールおよび／または脂肪）である。一局面において、脂質異常症は、高脂血症；すなわち、血液中の脂質の上昇である。これはしばしば、食事およびライフスタイルに起因する。インスリンレベルの長期間の上昇はまた、脂質異常症を引き起こし得る。同様に、O-GlcNAcトランスフェラーゼ（OGT）のレベルの増大は、脂質異常症を引き起こし得る。脂質異常症の例として、以下が挙げられる：高脂血症；高コレステロール血症（家族性高コレステロール血症；高トリグリセリド血症；高トリグリセリド血症；低脂血症；低コレステロール血症；高リポタンパク質血症；高カイロミクロン血症；低リポタンパク質血症；無ベータリポタンパク血症；タンジール病；複合型高脂血症（LDLおよびトリグリセリドの両方）。
一局面において、本発明は、それを必要とする対象に本発明の化合物の有効量を投与することにより、対象においてリポジストロフィーを処置、緩和および／または予防する方法に関する。リポジストロフィーの型として、HIV関連リポジストロフィー、先天性全身型リポジストロフィー（ベラルディネリセイプ（Beradinelli-Seip）症候群）などの先天性リポジストロフィー、家族性部分型リポジストロフィー、後天性リポジストロフィー、後天性部分型リポジストロフィー（バラケルシモンズ（Barraquer-Simons）症候群）、後天性全身型リポジストロフィー、遠心性腹部リポジストロフィー（小児腹壁遠心性脂肪委縮症）、環状脂肪萎縮症（lipoatrophia annularis）（フェレイラマ−クス（Ferreira-Marques）脂肪萎縮症（lipoatrophia））、および限局型リポジストロフィーが挙げられる。
一局面において、本発明は、それを必要とする対象に本発明の化合物の有効量を投与することにより、対象において多嚢胞性卵巣症候群を処置、緩和および／または予防する方法に関する。
糖尿病
幾つかの側面において、本発明は、それを必要とする対象に本発明の化合物の有効量を投与することにより、対象において糖尿病を処置、緩和および／または予防する方法に関する。一局面において、糖尿病は１型糖尿病である。一局面において、糖尿病は２型糖尿病である。糖尿病とは、血中のブドウ糖または糖のレベルが高過ぎる疾患である。ブドウ糖は、摂取された食物に由来する。インスリンは、ブドウ糖が細胞に取り込まれてそれらにエネルギーを与えることを助けるホルモンである。１型糖尿病により、身体はインスリンを製造しなくなる。より一般的な方である２型糖尿病により、身体はインスリンを上手く製造または使用しなくなる。十分なインスリンなしでは、ブドウ糖は血中に留まる。一局面において、糖尿病は、妊娠糖尿病である。
膵臓のランゲルハンス島内にある細胞は、インスリンを分泌する。２型糖尿病においては、膵臓のベータ細胞が、身体の要求に合致する十分なインスリンを製造することができなくなる。これは部分的に、ベータ細胞の量の後天的な減少が原因である。１型（インスリン依存性）糖尿病をもたらすプロセスは、免疫系が、ベータ細胞上の表面上のタンパク質を、恐らくはそれらを侵入生物上のタンパク質であるものと誤って、認識および攻撃し始める場合に開始されると考えられる。何年もの経過にわたり、ベータ細胞は次第に破壊される。それらの殆どが失われると、糖尿病の症状が現れ始める。
低分子、例えば本発明の化合物によるベータ細胞の変性を誘導する能力は、糖尿病治療を変換するであろう。膵臓ベータ細胞量の回復への経路は、自己免疫的攻撃（１型糖尿病）からのベータ細胞の保護、およびブドウ糖および遊離脂肪酸の有害効果（２型糖尿病）からのベータ細胞の保護を含む。ベータ細胞の自己免疫的破壊により引き起こされる１型糖尿病の治療のための現在の標準は、インスリン注射である；低分子の介入は臨床的使用のためには承認されていない。
１型糖尿病
サイトカインにより誘導されるベータ細胞のアポトーシスは、１型糖尿病の病因にとって重要である。このプロセスは、インターロイキン−１β（IL-1β）、インターフェロン−γ（IFN−γ）、および腫瘍壊死因子−α（TNF−α）により開始される１セットのシグナル伝達カスケードを含む。IL-1βおよびTNF−αは、NFκBの発現を誘導し、下流の遺伝子発現の活性化は、一酸化窒素（NO）シグナル伝達を通して起こり、これが小胞体ストレス応答経路を増大させ、ベータ細胞特異的機能を低下させると考えられる。NOは、電子伝達系を阻害する高反応性分子であり、ブドウ糖酸化速度を低下させ、ATP生成およびインスリン産生を減少させる；細胞の窒素は、より安定であり、NOのため代替マーカーとして役立つ。NFκBの活性化およびIFN−γにより誘導されるSTAT-1シグナル伝達は両方が一緒に働き、ベータ細胞のアポトーシスを誘導する。このカスケードの下流のエフェクターであるカスパーゼ−３は、アポトーシスおよびGSISの喪失を媒介する。
サイトカインの存在下におけるベータ細胞の生存率を増大する低分子は、初期の１型糖尿病の患者に対して潜在的な臨床的利益を有し得る。以前の研究は、それらの抗酸化および抗炎症効果のために発見された低分子を記載する。しかし、ヒストンデアセチラーゼ（HDAC）のための重要な役割が、最近になって明らかとなり、これは、トリコスタチンＡ（TsA）またはスベロイルアニリドヒドロキサム酸（SAHA）によるHDACの低分子阻害が、恐らくはNFκBのトランス活性化を減少させることにより、サイトカインにより誘導されるベータ細胞の死を予防することを示す。別の広域HDAC阻害剤であるITF2357は、in vivoでの活性を有し、ストレプトゾシン処置マウスにおいて、マウスの膵島をサイトカインから保護し、高血糖症を予防する。このプロセスの原因であるHDACアイソフォームを特定すること、およびそれを低分子によって特異的に標的化することは、多くのHDACアイソフォームをそれらの既知の広域阻害剤により阻害することに関連する不利益を回避するであろう。本発明の化合物などのHDAC3選択的分子は、１型糖尿病の予防および／または処置における使用のための潜在能力を有する。
２型糖尿病
膵臓β細胞がインスリン抵抗性を補うことの不全は、２型糖尿病の発症のための必要条件である。遊離の脂肪酸およびブドウ糖の循環レベルの持続的上昇は、β細胞不全の原因となる。HDACの非選択的阻害剤は、インスリン感受性の組織における酸化能力を改善するが、本発明以前には、β細胞糖脂肪毒性に対する効果は、研究されていなかった。本発明は、反応性酸素種（ROS）産生、小胞体（ER）ストレスにより誘導されるJNKおよびCHOPを介したアポトーシスシグナル、ならびに内因性の（ミトコンドリアによる）細胞死経路を介したアポトーシスを減少させることにより、膵臓β細胞を糖脂肪毒性から保護することができる、選択的HDAC3阻害剤を提供する。したがって、本発明の化合物は、糖血症を改善し、インスリン分泌を増大させる。
具体的には、２型糖尿病において、糖脂肪毒性、すなわち、エステル化されていない脂肪酸（NEFA）およびブドウ糖の循環レベルの持続的上昇の阻害的およびアポトーシス促進性の作用は、進行性の膵臓β細胞の不全および酸化ストレスによりもたらされるこれの喪失（Carpentier, A., et al., (1999) Am. J. Physiol 276, E1055-E1066; Lenzen, S. (2008) Biochem. Soc. Trans. 36, 343-347; Keaney, J. F., Jr., et al., (2003) Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 23, 434-439）ならびに２型糖尿病の患者におけるアポトーシス（Butler, A. E., et al., (2003) Diabetes 52, 102-110）の主要な病原因子であると考えられる。β細胞は、弱い抗酸化防御機構に起因して、酸化による損傷に対して高感受性である（Lenzen, S., et al., (1996) Free Radic. Biol. Med. 20, 463-466）。
２型糖尿病における代謝異常状態は、ヒストンおよび非ヒストンタンパク質の翻訳後修飾を介するエピジェネティックな改変（Ling, C. & Groop, L. (2009) Diabetes 58, 2718-2725）、例えば、タンパク質の発現および機能に影響を及ぼすメチル化およびアセチル化に関連する。ヒストンアセチルトランスフェラーゼおよびデアセチラーゼの酵素ファミリーは、タンパク質のアセチル化状態を動的かつ差次的に決定する（Choudhary, C., et al., (2003) (2009) Science 325, 834-840）。ヒストンアセチラーゼ（HDAC）の２つのファミリーが存在する；古典的なＺｎ２＋依存性HDACおよびNAD＋依存性サーチュイン（SIRT1〜7）である。古典的なHDACは、３つの系統発生的な群：クラスＩ（HDAC1、HDAC2、HDAC3およびHDAC8）、クラスＩＩ（IIa: HDAC4、HDAC5、HDAC7およびHDAC9、IIb：HDAC6およびHDAC10）ならびにクラスＩＶ（HDAC11）にさらに分けられ（de Ruijter, A. J., et al., (2003) Biochem. J. 370, 737-749）、全てがβ細胞により発現される（Lundh, M., Christensen, et al., (2010) Diabetologia 53, 2569-2578）。
非選択的ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（HDACi）は、２型糖尿病モデルにおいて、肝臓、筋および白色脂肪組織における酸化能力を増大することにより、代謝制御を改善する（Shimazu, T., et al. (2013) Science 339, 211-214; Galmozzi, A., Mitro, et al. (2012) Diabetes 62, 732-742）。本明細書において提示される結果は、HDAC3の選択的阻害が、β細胞を脂肪酸およびブドウ糖により誘導される毒性から保護することができることを示す（図８〜１３）。機構的には、例えば本発明の化合物を用いるHDACの阻害は、ROSの産生の誘導型形成、ERストレスによる内因的経路の活性化およびアポトーシスシグナルに対抗することができる（図１４）。
研究室において、脂肪酸であるパルミチン酸は、しばしば、脂肪酸により誘導されるベータ細胞のアポトーシスのプロセスを模倣するために用いられ、これは、小胞体（ER）ストレスが脂肪酸により誘導されるアポトーシスにのみ関与すると考えられる点において、サイトカインにより誘導されるアポトーシスとは異なる。化学シャペロンであるフェニル酪酸ナトリウムおよびタウロウルソデオキシコール酸は、ベータ細胞を、パルミチン酸により誘導されるアポトーシスから保護することが示されており、現在、臨床治験において、体内の脂肪分布および末梢インスリン感受性に対するそれらの効果について、試験されている。これらの化合物は、しかし、細胞において多重の効果を有し、このプロセスに対して特異的ではない可能性がある。脂肪酸により誘導されるアポトーシスからのベータ細胞を保護する、より選択的な様式が、２型糖尿病の処置のために必要とされる。本願の例は、本発明の化合物が、膵臓β細胞を、パルミチン酸および高ブドウ糖により誘導されるアポトーシスから保護することができることを示す。
糖脂肪毒性は、ミトコンドリアからのROS形成の増大を介して、β細胞において酸化ストレスを引き起こすことが知られる（Lenzen, S. (2008) Biochem. Soc. Trans. 36, 343-347）。本願の例は、選択的なHDAC3の阻害が、ROS形成および内因性のアポトーシス経路の活性化を低下させることができることを示す。したがって、例えば本発明の化合物を用いる選択的なHDAC3の阻害は、糖脂肪毒性により誘導されるミトコンドリアの活性の喪失を低減し、これは、ROS生成の減少と相関する。
ROS生成はまた、ERストレスと緊密に関連することが知られ、ERストレスのマーカーは肥満のモデルにおいて、肝臓および脂肪組織において（Ozcan, U., et al., (2004) Science 306, 457-461）ならびに２型糖尿病の患者からの膵島において（Laybutt, D. R., et al., (2007) Diabetologia 50, 752-763）観察される。高ブドウ糖およびパルミチン酸により誘導されるミトコンドリアのROSは、ERストレスと関連し、ROS捕捉剤は、膵臓β細胞において、パルミチン酸により誘導されるERストレスを軽減する（Tang, C., et al. (2012) Diabetologia 55, 1366-1379; Lin, N. et al., (2012) Endocrine. 42, 107-117）。ERストレスは、小胞体ストレス応答（unfolding protein response：UPR）の活性化を引き起こし、これは、ERストレスの消散、または重篤もしくは長期のストレスの場合はアポトーシスの誘導の、いずれかをもたらす（Hotamisligil, G. S. (2010) Cell 140, 900-917）。糖脂肪毒性のβ細胞ERストレスは、c-Jun Ｎ末端キナーゼ（JNK）および転写因子C/EBP相同タンパク質（CHOP）の活性化を通してアポトーシスをもたらす（Cunha, D. A., Hekerman, et al. (2008) J. Cell Sci. 121, 2308-2318）。CHOPは増大したβ細胞酸化ストレスと関連付けられ（Song, B., et al., (2008) J. Clin. Invest 118, 3378-3389）、ROSは、JNKを活性化する（Lin, N., et al., (2012) Endocrine. 42, 107-117; Hou, N., et al., (2008) Endocrinology 149, 1654-1665）。これらの知見は、β細胞の糖脂肪毒性におけるERとミトコンドリアの細胞死経路の緊密な相乗的な相互依存を支持する。本願の例は、例えば本発明の化合物を用いる選択的なHDAC3の阻害がERストレスを軽減することを示す。
本発明の化合物のβ細胞保護的な分子機構は、UPRの３つの主要な経路：IRE経路（Xbp1s、JNK）、PERK経路（Atf4、Atf3およびCHOP）ならびにATF6経路（Bip）における、糖脂肪毒性により誘導される変化に対する化合物の効果を調べることにより試験された。
HDAC3の薬理学的な標的化は、１）筋および脂肪組織における酸化的代謝を改善することにより（Galmozzi, A., et al. (2012) Diabates 62,732-742）；２）β細胞の糖脂肪毒性を予防することにより；ならびに３）炎症によるβ細胞の損傷に対抗することにより（Lundh, M., et al. (2012) Diabetologia 55, 2421-2431; Chou, D. H., et al., (2012) Chem. Biol. 19, 669-673; Larsen, C. M., et.al., (2007) N. Engl. J. Med. 356, 1517-1526）、２型糖尿病を有する患者に対して幾つかの治療的利益を提供し得る。直接的なβ細胞サイトカインに媒介される損傷に対するHDAC3阻害の保護的作用は、マクロファージの活性化および動員に対するHDAC3阻害の効果と協同し得る（Chen、X.,et al., (2012) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A 109, E2865-E2874）。
癌における臨床治験において、貧血および血小板減少症などの、非選択的HDACの阻害の有害効果は、主要な懸念であった（Undevia, S. D., et al., (2004) Ann. Oncol. 15, 1705-1711; Fraczek, J., et al., (2013) Expert. Opin. Drug Metab Toxicol. Epub ahead of print）。これはおそらくは、HDAC1およびHDAC2の阻害を通してのものである。なぜならば、これらは巨核球の分化のために必須であるからである（Wilting, R. H., et al., (2010) EMBO J. 29, 2586-2597）。血小板減少性の用量規制毒性を示すCI-994およびMS-275などのHDAC1、2、3選択的阻害剤とは対照的に、化合物１は、ヒト巨核球前駆体の増殖を妨害せず（図１７）、したがって、より大きな治療ウィンドウを提供し得る。
HDAC3選択的阻害は、in vitroおよびin vivoの２型糖尿病のモデルにおいて、膵臓β細胞を保護する。本発明の化合物は、HDAC3選択的阻害剤であることが示されており、これらは、２型糖尿病の処置のための治療剤として有用である。
肝臓疾患
一局面において、本発明は、それを必要とする対象に本発明の化合物の有効量を投与することにより、対象において肝臓疾患を処置、緩和および／または予防する方法に関する。一局面において、肝臓疾患は肝臓の脂肪過多症である。一局面において、肝臓疾患は脂肪肝疾患である。一局面において、肝臓疾患はNASH（非アルコール性脂肪性肝炎）である。一局面において、肝臓疾患はNAFLD（非アルコール性脂肪肝疾患）である。一局面において、肝臓疾患は脂肪肝疾患である。
新形成疾患
幾つかの側面において、本発明は、腫瘍性細胞の最終分化、ならびにこれらの細胞増殖の停止および／またはアポトーシスを選択的に誘導し、それによりかかる細胞の増殖を阻害する方法に関する。本発明の化合物は、対象において癌を処置、緩和および／または予防することにおいて有用である。
用語「癌」とは、腫瘍性細胞の増殖により引き起こされる任意の癌、例えば、固形腫瘍、新生物、細胞腫、肉腫、白血病、リンパ腫などを指す。特に、本発明の化合物により処置、緩和および／または予防され得る癌として、限定されないが、心臓癌、肺癌、胃腸癌、泌尿生殖器癌、肝臓癌、神経系の癌、婦人科的癌、血液癌、皮膚癌、および副腎癌が挙げられる。
幾つかの態様において、本発明の化合物は、肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫から選択される心臓の癌を、処置、緩和または予防することに関する。
幾つかの態様において、本発明の化合物は、気管支原性肺癌（扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫様（chondromatous）過誤腫、および中皮腫から選択される肺癌を、処置、緩和または予防することに関する。
幾つかの態様において、本発明の化合物は、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、ビポーマ）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、および大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）から選択される胃腸癌を、処置、緩和または予防することに関する。
幾つかの態様において、本発明の化合物は、腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍［腎芽腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱および尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、および精巣（精上皮腫、奇形腫、胎児性癌、奇形癌腫、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫様、脂肪腫）から選択される泌尿生殖器癌を、処置、緩和または予防することに関する。
幾つかの態様において、本発明の化合物は、肝癌（肝細胞癌）、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、および血管腫から選択される肝臓癌を、処置、緩和または予防することに関する。
幾つかの態様において、本発明の化合物は、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫（malignant giant cell tumor chordoma）、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫（osteocartilaginous exostoses））、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨筋線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫瘍から選択される骨癌を、処置、緩和または予防することに関する。
幾つかの態様において、本発明の化合物は、頭蓋（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（meningiosarcoma）、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形神経膠芽腫、乏突起神経膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍）、および脊髄（神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、肉腫）から選択される神経系の癌を、処置、緩和または予防することに関する。
幾つかの態様において、本発明の化合物は、子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頚癌、腫瘍前（pre-tumor）子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類の癌］、顆粒膜・包膜細胞（granulosa-thecal cell）腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、黒色腫）、膣（腎明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎性横紋筋肉腫）、およびファロピウス管（癌）から選択される婦人科癌を処置、緩和または予防することに関する。
幾つかの態様において、本発明の化合物は、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、黒子の異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、および乾癬から選択される皮膚癌を、処置、緩和または予防することに関する。
幾つかの態様において、本発明の化合物は、神経芽細胞腫から選択される副腎癌を、処置、緩和または予防する方法に関する。
幾つかの態様において、本発明の化合物は、以下を含むがこれらに限定されない癌の処置、緩和または予防において有用である：急性リンパ球性白血病（ALL）、急性骨髄性白血病（AML）、慢性リンパ球性白血病（CLL）、慢性骨髄性白血病（CML）およびヘアリー細胞白血病などの急性白血病および慢性白血病を含む白血病；皮膚Ｔ細胞リンパ腫（CTCL）、非皮膚性末梢Ｔ細胞リンパ腫などのリンパ腫、成人Ｔ細胞白血病／リンパ腫（ATLL）、ホジキン病および非ホジキンリンパ腫、大細胞型リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（DLBCL）などのヒトＴ細胞リンパ球向性ウイルス（HTLV）に関連するリンパ腫；バーキットリンパ腫；中皮腫、原発性中枢神経系（CNS）リンパ腫；多発性骨髄腫；脳腫瘍、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、骨腫瘍および軟部組織肉腫などの小児期固形腫瘍、頭部頚部癌（例えば、口腔、喉頭および食道）、尿生殖器癌（例えば、前立腺、膀胱、腎臓、子宮、卵巣、精巣、直腸および結腸）、肺癌、乳癌、膵臓癌、黒色腫および他の皮膚癌、胃癌、脳腫瘍、肝臓癌および甲状腺癌などの一般的な成人の固形腫瘍。
血液学的疾患
幾つかの側面において、本発明は、血液学的疾患を処置、緩和または予防する方法に関する。血液学的疾患は、血液細胞における形成異常的変化および多様な白血病などの血液学的悪性病変をもたらし得る、血液細胞の異常な増殖を含む。血液学的疾患の例として、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および鎌状赤血球貧血が挙げられるが、これらに限定されない。
急性骨髄性白血病（AML）は、成人において起こる最も一般的な型の急性白血病である。幾つかの遺伝性の遺伝子障害および免疫不全状態は、増大したAMLのリスクと関連する。これらは、DNAの安定性における欠損を伴う障害を含み、これは、ブルーム症候群、ファンコニー貧血、リ・フラウメニ症候群（Li-Fraumeni kindreds）、毛細血管拡張性運動失調症、およびＸ連鎖無ガンマグロブリン血症（agammaglobulinemia）などのランダムな染色体の切断をもたらす。
急性前骨髄球性白血病（APML）は、AMLの区別し得るサブグループを表わす。このサブタイプは、１５；１７の染色体転座を含む前骨髄球性芽細胞により特徴づけられる。この転座は、レチノイン酸受容体および配列PMLからなる融合転写物の生成をもたらす。
急性リンパ芽球性白血病（ALL）は、多様なサブタイプにより提示される、区別し得る臨床的特徴を有する不均一な疾患である。ALLにおいては、再発する細胞遺伝学的異常が示されている。最も一般的な細胞遺伝学的異常は、９；２２の転座である。結果として生じるフィラデルフィア染色体は、患者の予後不良を表わす。
慢性骨髄性白血病（CML）は、多能性幹細胞のクローナルな骨髄増殖性障害である。CMLは、染色体９および２２の転座を伴いフィラデルフィア染色体を生成する、特異的な染色体異常により特徴づけられる。電離放射線は、CMLの発症と関連する。
骨髄異形成症候群（MDS）は、不均一なクローナルな造血幹細胞の障害であり、骨髄球系、赤血球系および巨核球系における形成異常的変化を含む、造血細胞系不のうちの１または２以上における形成異常的変化の存在により、まとめてグループ化される。これらの変化は、３つの細胞系譜のうちの１または２以上において血球減少をもたらす。MDSを罹患する患者は、典型的には、貧血、好中球減少症（感染症）、または血小板減少症（出血）に関連する合併症を発症する。一般に、MDSを有する患者の約１０％〜約７０％が急性白血病を発症する。
鎌状赤血球症は、β−グロビン遺伝子における一アミノ酸置換のホモ接合型遺伝に起因し得、これは、脱酸素されたヘモグロビンの重合、赤血球細胞の変形、微小血管の閉塞、溶血、ならびに結果的な疾患（疼痛、脳卒中および肺合併症を含む）の顕在化をもたらす（Bunn HF, 1997, J. Med. 337:762-769）。豊富な生化学的、疫学的および臨床的エビデンスが、高レベルのγグロビン（βグロビンの胎生期の形態）は、鎌状ヘモグロビンの異常重合を阻害し、疾患表現型を寛解させることを示している。鎌状赤血球症のために食品医薬品局（FDA）により承認された唯一の薬物であるヒドロキシウレアは、胎性ヘモグロビンの顕著な誘導を引き起こし、疾患の重篤度を軽減し、全体的な死亡率に利益を与える（Letvin et al., 1984, N Engl J Med 310:869-873; Platt OS, et al., 1984, J Clin Invest 74:652-656; Charache S, et al., 1995, N Engl J. Med 332: 317-1322; Steinberg MH, et al., 2003, JAMA 289:1645-1651）。しかしながら、ヒドロキシウレアは、骨髄抑制性効果を有し、患者のうちの著しい部分においては無効である（Charache S, et al.; Steinberg MH, et al., 2003; Steinberg MH, 1999, N Engl J. Med 340:1021-1030）。より低い骨髄抑制により胎児ヘモグロビンをより実質的に誘導する薬物は、鎌状赤血球症においてより大きな治療的用途を有すると期待される。
ヒトグロビン遺伝子の遺伝子座の転写調節は、広範に研究されている。ガンマ−グロビン遺伝子の発現は、転写因子（GATA-1、EKLF、NF-E4p22、Ikaros）、ならびに多タンパク質複合体の一部としてのクロマチン修飾酵素［SWI/SNF複合体、HATs、およびヒストンデアセチラーゼ（HDAC）］、ならびにβ−グロビン活性クロマチンハブ（hub）（βACH）と称されるユニークな動的クロマチン構造により影響を受ける（８〜１１）。転写リプレッサーであるBCL11Aにおける多形は、基線の胎児ヘモグロビンレベルを変更し、BCL11aを含む多タンパク質複合体は、β−グロビン遺伝子座に結合し、γ−グロビン発現の抑制をもたらす（Menzel S, et al., 2007, Nat Genet 39:1197-1199; Lettreg, et al., 2008, Proc Natl Acad Sci USA 105:11869-11874; Sankaran VG, et al., 2008, Science 322:1839-1842; Uda M, et al., 2008, Proc NATL Acad Sci USA 105:1620-1625; Sankaran VG, et al., 2009, Nature 460:1093-1097）。この細分性にもかかわらず、リガンド発見の努力を受け入れる個別の標的は、同定されておらず、機能的に検証されていない。
処方物
本発明の化合物は、単独で（例えば食塩水またはバッファー中で)投与しても、当該分野において公知の任意の送達ビヒクルを用いて、投与してもよい。例えば、以下の送達ビヒクルが記載されている：コクリエート（Cochleate）；エマルソーム（Emulsome）、ISCOM；リポソーム；生細菌ベクター（例えば、サルモネラ菌、大腸菌、カルメット・ゲラン桿菌、赤痢菌、乳酸桿菌）；生ウイルスベクター（例えば、ワクシニア、アデノウイルス、単純ヘルペス）；マイクロスフェア；核酸ワクチン；ポリマー；ポリマー環；プロテオソーム；フッ化ナトリウム；トランスジェニック植物；ビロソーム；ウイルス様粒子。他の送達ビヒクルは、当該分野において公知であり、幾つかのさらなる例は、以下に提供される。
用語、本発明の化合物の「有効量」とは、所望の生物学的効果を実現するために必要または十分である量を指す。例えば、本発明の化合物の有効量は、状態を処置するために十分な量である。別の側面において、化合物の有効量は、状態を緩和するために十分な量である。別の側面において、化合物の有効量は、状態を予防するために十分な量である。本明細書において提供される教示と組み合わせて、多様な活性化合物、ならびに、効力、相対的バイオアベイラビリティー、患者の体重、有害な副作用の重篤度および好ましい投与の様式などの重みづけ要因の中から選択することにより、実質的な毒性を引き起こさず、しかし全体的に特定の対象を処置するために有効である、有効な予防的または治療的処置レジメンを計画することができる。任意の特定の用途のための有効量は、処置されている状態、投与されている特定の化合物、対象のサイズ、または状態の重篤度などの要因に依存して変化し得る。
本発明の化合物は、例えば、経口、経皮、静脈内、皮膚、皮下、鼻、筋肉内、腹腔内、頭蓋内、および脳室内などによる、任意の既知の経路により、投与することができる。
ある態様において、本発明の化合物は、約０．００１ｍｇ／ｋｇより高い、例えば約０．０１ｍｇ／ｋｇより高い、または約０．１ｍｇ／ｋｇより高い投与レベルにおいて、投与する。例えば、投与レベルは、所望の治療効果を得るために、対象の体重１ｋｇあたり１日あたり、約０．００１ｍｇ〜約５０ｍｇ、例えば約０．０１ｍｇ〜約２５ｍｇ、約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、または約１ｍｇ〜約５ｍｇ、１日１回または２回以上であってもよい。また、０．００１ｍｇ／ｋｇよりも低い、または５０ｍｇ／ｋｇよりも高い（例えば５０−１００ｍｇ／ｋｇ）投与量もまた、対象に投与することができることが、理解されるであろう。
一態様において、本発明の化合物は、１日１回、１日２回、または１日３回、投与される。一態様において、本発明の化合物は、持続的に（すなわち毎日）、または断続的に（例えば、１週間に３〜５日）投与される。別の態様において、投与は、断続的なスケジュールにおけるものであってもよい。
さらに、毎日より低頻度の投与、例えば２日に１回なども、選択することができる。さらなる態様において、用量間に少なくとも２日間を空けた投与を選択することができる。単なる例として、投与は、３日間に１回、隔週、または１週間に１回であってもよい。別の例として、単一の、急性用量を投与してもよい。あるいは、本発明の化合物は、非規則的な基礎において、例えば症状が開始するときであればいつでも、投与してもよい。本明細書において記載される任意の化合物について、有効量は、初めは動物モデルから決定することができる。
本発明の化合物の毒性および効力は、例えばＬＤ５０（集団の５０％に対して致死性である用量）およびＥＤ５０（集団の５０％に対して治療的に有効である用量）を決定するための細胞培養物または実験動物における標準的な製薬の手順により、決定することができる。毒性効果と治療効果との間の用量比は、治療指数であり、それは、比ＬＤ５０／ＥＤ５０として表わすことができる。高い治療指数を示す化合物が好ましい。毒性の副作用を示す化合物も用いることができるが、感染していない細胞に対する潜在的な損傷を最少化し、それにより副作用を軽減するために、かかる化合物を患部組織の部位に標的化する送達システムを設計するために、注意を払うべきである。
細胞培養アッセイおよび動物の研究から得られるデータを、ヒトにおける使用のための本発明の化合物の投与量の範囲を処方することにおいて、用いることができる。かかる剤の投与量は、好ましくは、毒性を殆どまたは全く有さないＥＤ５０を含む循環濃度の範囲内にある。投与量は、この範囲内において、使用される投与形態および利用される投与の経路に依存して、変化してもよい。本発明の方法において用いられる任意の化合物について、有効用量は、初めは細胞培養アッセイから計算することができる。用量は、細胞培養において決定されるようなＩＣ５０（すなわち、症状の最大半量阻害を達成する試験化合物の濃度）を含む循環血漿濃度範囲を達成するために、動物モデルにおいて処方してもよい。かかる情報は、ヒトにおいて有用な用量をより正確に決定するために用いることができる。血漿におけるレベルは、例えば高速液体クロマトグラフィーにより、測定することができる。ある態様において、医薬組成物は、例えば、少なくとも約０．１％の活性化合物を含んでもよい。他の態様において、活性化合物は、単位の重量の約２％〜約７５％、または例えば約２５％〜約６０％、およびその中において導くことができる任意の範囲を含んでもよい。本発明の化合物の複数の用量も、また企図される。
本発明の処方物は、薬学的に受容可能な溶液において投与され、これは、慣用的に、薬学的に受容可能な濃度の塩、緩衝化剤、保存剤、適合性キャリア、および任意に他の治療的材料を含んでもよい。
治療における使用のために、本発明の１または２以上の化合物の有効量を、化合物を所望の表面、例えば粘膜、全身に投与するための任意の様式により、対象に投与することができる。本発明の医薬組成物を投与することは、当業者に公知の任意の手段により達成することができる。本発明の化合物は、経口で、経皮で、静脈内で、皮膚に、皮下で、鼻から、筋肉内で、腹腔内で、脳内に、または脳室内に投与することができる。
経口投与のために、本発明の１または２以上の化合物は、当該分野において周知の薬学的に受容可能なキャリアを用いて容易に処方することができる。かかるキャリアは、本発明の化合物が、処置されるべき対象による経口摂取のために、錠剤、丸剤、糖衣錠、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして処方されることを可能にする。
経口使用のための医薬調製物は、固体の賦形剤として得て、生じる混合物を任意に粉砕し、所望の場合は好適な助剤を添加した後で、顆粒の混合物をプロセッシングして、錠剤または糖衣錠のコアを得てもよい。好適な賦形剤は、特に、乳糖、ショ糖、マンニトールまたはソルビトールを含む糖などの充填剤；例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、トラガカントガム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物、および／またはポリビニルピロリドン（PVP）である。所望される場合、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくはアルギン酸ナトリウムなどのその塩などの、崩壊剤を添加してもよい。任意に、経口処方物はまた、食塩水もしくはバッファー、すなわち内部の酸性状態を中和するためのEDTA中で処方しても、またはいかなるキャリアも用いずに投与してもよい。
また特に企図されるのは、本発明の１または２以上の化合物の経口投与形態である。化合物は、誘導体の経口送達が有効となるように、化学的に修飾されていてもよい。一般に、企図される化学修飾は、少なくとも１つの部分の、化合物自体への結合であり、ここで、前記部分は、（ａ）タンパク質分解の阻害；および（ｂ）胃または腸からの血流中への取り込みを可能にする。また所望されるのは、化合物の全体的な安定性の増大、および体内における循環時間の延長である。かかる部分の例として、以下が挙げられる：ポリエチレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールとのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドンおよびポリプロリン（AbuchowskiおよびDavis、1981年、「Soluble Polymer-Enzyme Adducts」：Enzymes as Drugs中、HocenbergおよびRoberts編、Wiley-Interscience, New York, NY, pp. 367-383；Newmark, et al., 1982, J. Appl. Biochem. 4: 185-189）。用いることができる他のポリマーは、ポリ−１，３−ジオキソランおよびポリ−ｌ，３，６−チオキソカン（tioxocane）である。上記のとおり、医薬的使用のために好ましいのは、ポリエチレングリコール部分である。
放出の位置は、胃、小腸（十二指腸、空腸もしくは回腸）、または大腸であってよい。当業者は、胃においては溶解しないが、十二指腸または腸内の別の場所で材料を放出する、利用可能な処方物を有する。好ましくは、放出は、化合物の保護により、または腸などにおける胃環境を越えての生物学的に活性な材料の放出により、胃環境の有害効果を回避する。
胃における完全な耐性を保証するために、少なくともｐＨ５．０に対して不透過性であるコーティングが重要である。腸溶性コーティングとして用いられるより一般的な不活性材料の例は、酢酸トリメリト酸セルロース（CAT）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMCP）、HPMCP 50、HPMCP 55、酢酸フタル酸ポリビニル（PVAP）、Eudragit L30D、Aquateric、酢酸フタル酸セルロース（CAP）、Eudragit L、Eudragit SおよびShellacである。これらのコーティングを、混合フィルムとして用いてもよい。
コーティングの混合物のコーティングはまた、胃に対する保護を意図されない錠剤に対しても用いることができる。これは、糖コーティング、または錠剤が嚥下されることをより容易にするコーティングを含む。カプセルは、乾燥治療剤、すなわち粉末の送達のための硬質シェル（ゼラチンなど）からなっていてもよい；液体形態のために、軟質ゼラチンのシェルを用いてもよい。カプセル（cachet）のシェルの材料は、濃デンプンまたは他の可食性の紙であってもよい。丸剤、ロゼンジ、成型された錠剤また錠剤の粉砕物のために、湿潤塊化（moist massing）技術を用いてもよい。
本発明の化合物は、約１ｍｍの粒子サイズの顆粒またはペレットの形態における微細な多くの微粒子として、処方物中に含めることができる。カプセル投与のための材料の処方物はまた、粉末、軽く圧縮したプラグ（plug）、またはさらには錠剤であってもよい。本発明の化合物は、圧縮により調製することができる。
色素および香味剤は、全て含めることができる。例えば、本発明の化合物は、処方して（リポソームまたはマイクロスフェア封入などにより）、次いでさらに、色素および香味剤を含む冷蔵される飲料などの可食性の製品中に含めてもよい。
送達される化合物の量を、不活性材料で希釈するかまたは増加させてもよい。それらの希釈剤は、炭水化物、特にマンニトール、ａ−乳糖、無水乳糖、セルロース、ショ糖、加工デキストランおよびデンプンを含む。三リン酸カルシウム、炭酸マグネシウムおよび塩化ナトリウムを含む特定の無機塩もまた、充填剤として用いることができる。幾つかの市販の希釈剤は、Fast-Flo、Emdex、STA-Rx 1500、EmcompressおよびAvicellである。崩壊剤は、個体の投与形態への治療剤の処方において含めることができる。崩壊剤として用いられる材料として、デンプン（市販のデンプンに基づく崩壊剤を含む）、Explotabが挙げられるが、これらに限定されない。グリコール酸ナトリウムデンプン、Amberlite、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ウルトラアミロペクチン、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、オレンジ果皮、酸性カルボキシメチルセルロース、天然の海綿およびベントナイトは、全て用いることができる。崩壊剤の別の形態は、不溶性のカチオン交換樹脂である。粉状ゴムは、崩壊剤として、および結合剤として（それらは寒天、カラヤまたはトラガカントなどの粉状ゴムを含むことができるので）、用いることができる。アルギン酸およびそのナトリウム塩もまた、崩壊剤として有用である。
結合剤は、硬質の錠剤を形成するために治療剤を一緒に保持するために用いることができ、アラビアゴム、トラガカント、デンプンおよびゼラチンなどの天然の生成物からの材料を含む。他のもとして、メチルセルロース（MC）、エチルセルロース（EC）およびカルボキシメチルセルロース（CMC）が挙げられる。ポリビニルピロリドン（PVP）およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（HPMC）は、いずれも、アルコール性溶液中で、治療剤を造粒するために用いることができる。
処方プロセスの間にくっつくことを防止するために、抗摩擦剤を、本発明の化合物の処方物中に含めてもよい。潤滑剤は、化合物とダイ壁との間の層として用いることができ、これらは、限定されないが、以下を含む：ステアリン酸（そのマグネシウムおよびカルシウム塩を含む）、ポリテトラフルオロエチレン（PTFE）、流動パラフィン、植物油およびロウ。ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、多様な分子量のポリエチレングリコール、Carbowax 4000および6000などの可溶性潤滑剤もまた、用いることができる。処方の間の薬物の流動特性を改善し、圧縮の間の再配置を補助し得る流動促進剤を添加してもよい。流動促進剤として、デンプン、タルク、焼成シリカ、および水和ケイアルミン酸が挙げられ得る。
水性環境中への化合物の溶解を補助するために、界面活性剤を湿潤化剤として添加してもよい。界面活性剤は、ラウリル硫酸ナトリウム、ジオクチルナトリウムスルホサクシナートおよびジオクチルナトリウムスルホナートなどのアニオン性洗剤を含んでもよい。カチオン性洗剤を用いてもよく、これは、塩化ベンザルコニウムまたは塩化ベンゼトニウムを含み得る。界面活性剤として処方物中に含めることができる潜在的な非イオン性洗剤のリストは、ラウロマクロゴール400、ポリオキシル40ステアリン酸、ポリオキシエチレン水素化ひまし油10、50および60、モノステアリン酸グリセロール、ポリソルベート40、60、65および80、スクロース脂肪酸エステル、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースである。これらの界面活性剤は、単独で、または様々な比における混合物として、化合物の処方物中に存在することができる。
経口で用いることができる医薬調製物は、ゼラチン製の押し込み式カプセル、ならびに軟性のゼラチンおよびグリセロールまたはソルビトールなどの可塑剤からなる密封カプセルを含む。押し込み式カプセルは、活性成分を、乳糖などの充填剤、デンプンなどの結合剤、および／またはタルクもしくはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、および任意に安定化剤との混合物において含んでもよい。軟性カプセルにおいて、活性化合物は、油脂、流動パラフィンまたは液体ポリエチレングリコールなどの好適な液体中に溶解または懸濁していてもよい。さらに、安定化剤を添加してもよい。経口投与のために処方されたマイクロスフェアもまた、用いることができる。かかるマイクロスフェアは、当該分野においてよく定義されている。経口投与のための全ての処方物は、かかる投与のために好適な投与量におけるものであるべきである。
頬側投与のために、組成物は、従来の様式において処方される錠剤またはロゼンジの形態をとってもよい。
吸入による投与のために、本発明による使用のための化合物は、加圧されたパックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー型の形態において、好適な噴霧剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の好適な気体を用いて、便利に送達することができる。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、定量を送達するための弁を提供することにより、決定することができる。インヘラー（inhaler）または吸入器（insufflator）における使用のための、例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジを、化合物の粉末混合物および乳糖またはデンプンなどの好適な粉末基剤を含めて処方することができる。
本明細書においてまた企図されるのは、本発明の化合物の肺送達である。化合物は、吸入されている間に哺乳動物の肺に送達され、肺の上皮表層を血流へと横断する。吸入される分子の他の報告として、Adjei et al., 1990, Pharmaceutical Research, 7:565-569; Adjei et al., 1990, International Journal of Pharmaceutics, 63: 135-144（酢酸リュープロリド）；Braquet et al., 1989, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 13(suppl. 5): 143-146（エンドセリン−１）；Hubbard et al., 1989, Annals of Internal Medicine, Vol. IJJ, pp. 206-212（ａ１−アンチトリプシン）；Smith et al., 1989, J. Clin. Invest. 84: 1 145-1 146（ａ−１−プロテイナーゼ）；Osweinら、1990年、「Aerosolization of Proteins」、Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II（Keystone, Colorado）３月(組換えヒト成長ホルモン）；Debs et al., 1988, J. Immunol. 140:3482-3488（インターフェロン−ｇおよび腫瘍壊死因子アルファ）ならびにPlatzら、米国特許第5,284,656号（顆粒球コロニー刺激因子）が挙げられる。全身効果のための薬物の肺送達のための方法および組成物は、1995年9月19日にWongらに発行された米国特許第5,451,569号において記載される。
本発明の実施における使用のために企図されるのは、治療用製品の肺送達のために設計された広範な機械的デバイスであって、限定されないが、ネブライザー、定量噴霧式吸入器および粉末吸入器を含み、これらの全てに当業者は精通している。本発明の実施のために好適な市販のデバイスの幾つかの具体例は、Ultraventネブライザー（Mallinckrodt, Inc., St. Louis, Missouri製）；Acorn IIネブライザー（Marquest Medical Products, Englewood, Colorado製）；Ventolin定量噴霧式吸入器（Glaxo Inc., Research Triangle Park, North Carolina製）；およびSpinhaler粉末吸入器（Fisons Corp., Bedford, Massachusetts製）である。
全てのかかるデバイスは、化合物を分配するために好適な処方物の使用を必要とする。典型的には、各処方物は、使用されるデバイスの型に対して特異的であり、治療において有用な通常の希釈剤および／またはキャリアに加えて、適切な噴霧材料の使用を含み得る。また、リポソーム、マイクロカプセルもしくはマイクロスフェア、封入複合体、または他の型のキャリアの使用が企図される。化学的に修飾された化合物もまた、化学修飾の型または用いられるデバイスの型に依存して、様々な処方物において調製することができる。ネブライザーによる使用のために好適な処方物は、ジェット式または超音波式のいずれであっても、典型的には、水中で溶解された化合物を、１ｍＬの溶液あたり約０．１〜２５ｍｇの生物学的に活性な化合物の濃度において含む。処方物はまた、バッファーおよび単糖を含んでもよい（例えば、安定化および浸透圧の制御のため）。ネブライザー処方物はまた、エアロゾルを形成する上での溶液の微粒化により引き起こされる、化合物の表面に誘起された凝集を低減または予防するために、界面活性剤を含んでもよい。
定量噴霧式吸入デバイスによる使用のための処方物は、一般に、界面活性剤の補助により噴霧剤中に懸濁された化合物を含む、微細に分割された粉末を含む。噴霧剤は、この目的のために使用される任意の従来の材料、例えば、クロロフルオロカーボン、ヒドロクロロフルオロカーボン、ヒドロフルオロカーボン、またはトリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタノール、および１，１，１，２−テトラフルオロエタンを含む炭化水素、またはこれらの組み合わせであってよい。好適な界面活性剤として、ソルビタントリオレアートおよび大豆レシチンが挙げられる。オレイン酸もまた、界面活性剤として有用である。
粉末吸入デバイスから分配するための処方物は、化合物を含む微細に分割された乾燥粉末を含み、これはまた、乳糖、ソルビトール、ショ糖またはマンニトールなどの増量剤（bulking agent）を、デバイスからの粉末の分散を容易にする量、例えば処方物の５０〜９０重量％において含み得る。化合物は、最も有利には、遠位の肺への最も有効な送達のために、１０ｍｍ未満（またはマイクロン）、最も好ましくは０．５〜５ｍｍの平均粒子サイズを有する粒子形態において調製されるべきである。
本発明の化合物の鼻送達もまた、企図される。鼻送達は、肺に当該製品を配置することを必要とすることなく、治療用製品が鼻に投与された後直接的に、本発明の化合物の血流への通過を可能にする。鼻送達のための処方物は、デキストランまたはシクロデキストランを用いるものを含む。
鼻投与のために、有用なデバイスは、定量スプレーが結合した小さい硬質のボトルである。一態様において、本発明の医薬組成物の溶液を、規定容積のチャンバー中に引き出すことにより、一定量が送達され、このチャンバーは、チャンバー中の液体が圧縮される場合にスプレーを形成することにより、エアロゾル処方物をエアロゾル化するための寸法の開口部を有する。チャンバーは、本発明の医薬組成物を投与するために圧縮される。特定の態様において、チャンバーは、ピストンのアレンジメントである。かかるデバイスは、市販されている。
あるいは、圧搾された場合にスプレーを形成することにより、エアロゾル処方物をエアロゾル化するための寸法を有する開口部または開口を有する、プラスチックの圧搾ボトルが使用される。開口は、通常、ボトルの頂部において見出され、頂部は通常、エアロゾル処方物の効率的な投与のために鼻の経路に部分的に適合するために、細くなっている。好ましくは、鼻用吸入器は、一定量の薬物の投与のために、一定量のエアロゾル処方物を提供する。
化合物は、それらを全身に送達することが望ましい場合、注射による、例えばボーラス注射または持続注入による非経口投与のために処方してもよい。注射のための処方物は、単位投与形態において、例えばアンプルにおいて、または複数用量容器において、保存剤を添加して、提示することができる。組成物は、油性または水性のビヒクル中の懸濁液、溶液または乳液などの形態を取ってよく、懸濁剤、安定化剤および／または分散剤などの処方剤を含んでもよい。
非経口投与のための医薬処方物は、水溶性形態における活性化合物の水溶液を含む。さらに、活性化合物の懸濁液は、適切な油性の注射用懸濁液として調製してもよい。
好適な親油性溶媒またはビヒクルとして、ゴマ油などの油脂、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性の注射用懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトールまたはデキストランなどの、懸濁液の粘性を増大させる物質を含んでもよい。任意に、懸濁液はまた、好適な安定化剤、または化合物の溶解度を増大させて高濃度の溶液の調製を可能にする剤を含んでもよい。
あるいは、活性化合物は、好適なビヒクル、例えば無菌のパイロジェンフリー水による、使用の前の構成のための粉末の形態におけるものであってもよい。
化合物はまた、例えばカカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤用基剤を含む、坐剤または貯留浣腸などの、直腸または膣用の組成物中で処方してもよい。
先に記載される処方物に加えて、化合物はまた、デポー調製物として処方してもよい。かかる長期作用処方物は、好適なポリマー性または疎水性材料（例えば、受容可能なオイル中の乳液として）またはイオン交換樹脂を用いて、または難溶性の誘導体として、例えば難溶性の塩として、処方してもよい。
医薬組成物はまた、好適な固体またはゲル相のキャリアまたは賦形剤を含んでもよい。かかるキャリアまたは賦形剤の例として、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、多様な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールなどのポリマーが挙げられるが、これらに限定されない。
好適な液体または固体の医薬調製物形態は、例えば、吸入のための水溶液または食塩水溶液、マイクロカプセル化されたもの、渦巻状にしたもの（encochleated）、微視的な金粒子上に被覆されたもの、リポソーム中に含有されたもの、噴霧されるもの、エアロゾル、皮膚中への移植のためのペレット、または、皮膚中へ擦りつけられるための鋭利な物体上で乾燥されたものである。医薬組成物はまた、顆粒、散剤、錠剤、被覆錠剤,（マイクロ）カプセル、坐剤、シロップ、乳液、懸濁液、クリーム、ドロップ、または活性化合物の遅延放出を伴う調製物を含み、この調製物において、賦形剤ならびに崩壊剤、結合剤、コーティング剤、膨張剤、潤滑剤、香味剤、甘味剤または可溶化剤などの添加材および／または助剤は、上記のように習慣的に用いられる。医薬組成物は、多様な薬物送達系における使用のために好適である。薬物送達のための方法の短い概説については、Langer, Science 249: 1527-1533, 1990を参照：これは、本明細書において参考として援用される。
本発明の化合物は、それ自体で（ニートで）投与しても、薬学的に受容可能な塩の形態において投与してもよい。医薬において用いられる場合、塩は、薬学的に受容可能であるべきであるが、薬学的に受容可能でない塩を、その薬学的に受容可能な塩を調製するために便利に用いてもよい。かかる塩として、限定されないが、以下の酸から調製されるものが挙げられる：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、ｐ−トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸、ナフタレン−２−スルホン酸、およびベンゼンスルホン酸。また、かかる塩は、カルボン酸基のナトリウム、カリウム、またはカルシウム塩などのアルカリ金属またはアルカリ土類塩として調製することができる。
好適な緩衝化剤として、以下が挙げられる：酢酸および塩（１〜２％ｗ／ｖ）；クエン酸および塩（１〜３％ｗ／ｖ）；ホウ酸および塩（０．５〜２．５％ｗ／ｖ）；ならびにリン酸および塩（０．８〜２％ｗ／ｖ）。好適な保存剤として、塩化ベンザルコニウム（０．００３〜０．０３％ｗ／ｖ）；クロロブタノール（０．３〜０．９％ｗ／ｖ）；パラベン（０．０１〜０．２５％ｗ／ｖ）およびチメロサール（０．００４〜０．０２％ｗ／ｖ）が挙げられる。
本発明の医薬組成物は、任意に薬学的に受容可能なキャリア中に含まれた、本発明の化合物の有効量を含む。用語、薬学的に受容可能なキャリアとは、１または２以上の適合性の固体または液体充填剤、希釈剤または封入用物質であって、ヒトまたは他の獣医学的動物に対する投与のために好適であるものを意味する。用語、キャリアとは、有機または無機の、天然または合成の材料であって、適用を容易にするために活性成分を組み合わせるものを表わす。医薬組成物の成分はまた、本発明の化合物と、および互いに、所望の薬学的効力を実質的に損なう相互作用が生じないように、混合することができる。
本発明の化合物は、血液脳関門を越えて化合物を送達することができる処方物を用いて、脳に送達することができる。化合物を脳に送達するための一障害は、脳の生理学および構造である。血液脳関門は、内皮細胞の単一の層で裏打ちされた、特化された毛細管からなる。細胞間の領域は、タイトジャンクションで密封され、したがって、血液から脳への唯一のアクセスは、内皮細胞を通してのものである。関門は、親油性分子などの特定の物質のみが通ることを許可し、他の有害な化合物および病原体を締め出す。したがって、親油性キャリアは、非親油性化合物を脳へ送達するために有用である。例えば、ヒトの脳において天然に存在する脂肪酸であるDHAは、それに共有結合させた薬物を脳へと送達するために有用であることが見出されている（米国特許6407137において記載されるものなど）。米国特許5,525,727は、薬物種の脳への特異的および持続的送達のための、ジヒドロピリジンピリジニウム塩キャリア酸化還元系を記載する。米国特許5,618,803は、ホスホン酸誘導体による標的化された薬物送達を記載する。米国特許7119074は、化合物を血液脳関門を越えて送達するための、PEG−オリゴマー／ポリマーに抱合させた治療用化合物の両親媒性のプロドラッグを記載する。本明細書において記載される化合物は、親油性キャリアまたは親油性キャリアとの共処方物への共有結合により修飾されていてもよい。他のものは、当業者に公知である。
本発明の化合物は、記憶の想起を増強する、または、記憶喪失に関連する障害の他の症状もしくは原因を処置するための他の方法により、送達することができる。例えば環境エンリッチメント（EE）は、記憶を増強するために用いられてきた。EEは、対象の周りに刺激的な環境を作り出すことを含む。他の治療もまた、根底にある障害を処置する、または記憶を増強することと、組み合わせることができる。
組み合わせ治療
本発明は、本明細書において記載される状態を処置、緩和および／または予防する方法を含む組み合わせ治療を包含する。組み合わせ治療は、本発明の１または２以上の化合物を、１または２以上の薬学的に活性な成分、または前記対象を認知行動療法（CBT）、精神療法、行動暴露処置、仮想現実暴露法（VRE）または認知治療療法に暴露することと組み合わせて投与することを含む。
一局面において、組み合わせ治療は、神経障害を処置、緩和または予防する方法のためのものである。一局面において、組み合わせ治療は、アルツハイマー病を処置、緩和または予防する方法のためのものである。組み合わせ治療は、１または２以上の（例えば１つの）本発明の化合物の有効量の投与と、１または２以上の（例えば１つの）他の薬学的に活性な成分（例えば薬物）有効量の投与当業者を含む。本発明の化合物および他の薬学的に活性な成分は、別々に（すなわち、各々がそれ自体の投与形態において）投与してもよく、本発明の化合物を、他の薬学的に活性な成分と、同じ投与形態中に組み合わせて投与してもよい。
本発明の組み合わせ治療において有用である薬学的に活性な成分として、例えば、BACE阻害剤（ベータセクレターゼ阻害剤）、ムスカリン受容体アンタゴニスト、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、アセチル−および／またはブチリルコリンエステラーゼ阻害剤）；ガンマセクレターゼ阻害剤；ガンマセクレターゼ修飾薬；HMG-CoAレダクターゼ阻害剤；非ステロイド性抗炎症剤；Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸受容体アンタゴニスト；抗アミロイド抗体；ビタミンＥ；ニコチン型アセチルコリン受容体アゴニスト；CB1受容体インバースアゴニストまたはCB1受容体アンタゴニスト；抗生物質；成長ホルモン分泌促進物質；ヒスタミンH3アンタゴニスト；AMPAアゴニスト；PDE4阻害剤；GABAインバースアゴニスト；アミロイド凝集の阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼベータ阻害剤；タウキナーゼ阻害剤（例えば、GSK3ベータ阻害剤、cdk5阻害剤、ERK阻害剤）、アルファセクレターゼ活性の促進剤；PDE-10阻害剤およびコレステロール吸収阻害剤が挙げられる。本発明の組み合わせ治療のために有用である薬学的に活性な成分のさらなる例は、（＋）−２，３−ジヒドロ−５，６−ジメトキシ−２−［［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−インデン−１−オン塩酸塩、すなわち、塩酸ドネペジル（塩酸ドネペジルのアリセプト（登録商標）商品名として入手可能）、イクセロン（リバスチグミン）、Cognex（タクリン）、抗βアミロイド（Abeta）ワクチン（能動免疫）、アミロイド前駆体タンパク質（APP）リガンド、インスリン分解酵素および／またはネプリライシンを上方調節する剤、コレステロール低下剤（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、シンバスタチンなどのスタチン類、およびエゼチミブなどのコレステロール吸収阻害剤）、フィブラート類（例えば、クロフィブラート、クロフィブリド、エトフィブラート、クロフィブラートアルミニウム）、LXRアゴニスト、LRP模倣剤、5-HT6受容体アンタゴニスト、ニコチン型受容体アゴニスト、H3受容体アンタゴニスト、他のヒストンデアセチラーゼ阻害剤、hsp90阻害剤、ムスカリン受容体アゴニスト、5-HT6受容体アンタゴニスト、mGluR1またはmGluR5の正のアロステリック修飾薬またはアゴニスト、mGluR2/3アンタゴニスト、神経炎症を軽減することができる抗炎症剤、プロスタグランジンEP2受容体アンタゴニスト、PAI-1阻害剤、ならびにゲルゾリンなどのβアミロイドの流出を誘導することができる剤である。
本発明の化合物と他の薬学的に活性な成分との組み合わせ治療の例として、以下の組み合わせが挙げられる：抗アルツハイマー剤、ベータ−セクレターゼ阻害剤、ガンマ−セクレターゼ阻害剤、HMG-CoA レダクターゼ阻害剤、イブプロフェンを含むNSAID類、メマンチンなどのＮ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（NMDA）受容体アンタゴニスト、ガランタミン、リバスチグミン、ドネペジルおよびタクリンなどのコリンエステラーゼ阻害剤、ビタミンＥ、CB-I受容体アンタゴニストまたはCB-I受容体インバースアゴニスト、ドキシサイクリンおよびリファンピンなどの抗生物質、抗アミロイド抗体、あるいは、本発明の化合物の効力、安全性、利便性を増大するか、またはその望ましくない副作用もしくは毒性を軽減する受容体または酵素に影響を及ぼす、他の薬学的に活性な成分。本発明の化合物をまた、複数のHDAC阻害剤のカクテル中で送達してもよい。本発明の組み合わせ治療は、単位用量またはキットの形態のいずれかにおけるものであってよい。
本発明の化合物はまた、癌を処置、緩和および／または予防するための、抗癌剤などの既知の薬学的に活性な成分との組合せにおいて有用である。本発明により開示される化合物と他の抗癌剤または化学療法剤との組合せは、本発明の範囲内である。かかる剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology（V. T. DevitaおよびS. Hellman（編）、補遺第６編（2001年2月15日）、Lippincott Williams & Wilkins Publishers）において見出すことができる。当業者は、関係する薬物および癌の特定の特徴に基づいて、いずれの薬物の組み合わせが有用であるか識別することができるであろう。かかる抗癌剤として、限定されないが、以下が挙げられる：エストロゲン受容体修飾薬、アンドロゲン受容体修飾薬、レチノイド受容体修飾薬、細胞傷害／細胞分裂停止剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤および他の血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘導剤、細胞周期チェックポイントに干渉する剤、受容体チロシンキナーゼ（RTK）に干渉する剤、ならびに癌ワクチン。本発明の化合物は、放射線療法と共投与された場合に、特に有用である。
一態様において、本発明の化合物はまた、既知の抗癌剤との組み合わせにおいて有用である。既知の抗癌剤として、以下が挙げられる：エストロゲン受容体修飾薬、アンドロゲン受容体修飾薬、レチノイド受容体修飾薬、細胞傷害剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG-CoAレダクターゼ阻害剤、HIVプロテアーゼ阻害剤、逆転写酵素阻害剤、および他の血管新生阻害剤。
さらなる組み合わせ治療は、本明細書において、消去学習のセクションにおいて議論される。
本発明はまた、物品を含み、これは、任意の１つの成分、または成分の組合せを指す。幾つかの態様において、物品はキットである。物品は、１または２以上の容器中の、医薬または診断グレードの本発明の化合物を含む。物品は、本発明の化合物の使用を容易にするかまたは説明する説明書またはラベルを含んでもよい。
本発明は、対象において糖尿病（１型または２型）を処置、緩和および／または予防するための、組み合わせ治療を提供し、これは、それを必要とする対象に、本発明の１または２以上の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、および（２）抗糖尿病薬の有効量を投与することを含む。抗糖尿病薬は、任意の抗糖尿病薬である。一局面において、抗糖尿病薬は、メトホルミンなどのビグアナイド、ロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン、エキセナチドなどのインクレチン模倣剤、シタグリプチンまたは注射用インスリンなどのジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤である。
組み合わせ治療は、本発明の１または２以上の化合物を、糖尿病（１型または２型）を処置、緩和および／または予防するためのインスリン療法と組合せて投与することを含む。インスリン処置は、身体のそれ自体のインスリンを置き換えるかまたはこれを補充し、正常または正常に近い血糖レベルを回復する。多くの異なる型のインスリン処置が、血糖レベルを首尾よく制御することができる。幾つかの異なる型のインスリンが存在する。これらの型は、それらがどれほど迅速に作用し始めるか、およびインスリンがどれほど長く持続するかに基づいて分類される：迅速作用性（例えば、インスリンリスプロ［Humalog（登録商標）］、インスリンアスパルト［Novolog（登録商標）］、およびインスリングルリジン［Apidra（登録商標）］）；短期作用性（例えば、レギュラー・インスリン（insulin regular））；中間作用性（例えば、インスリンNPH）；長期作用性（例えば、インスリングラルギン［Lantus（登録商標）］、インスリンデテミル［Levemir（登録商標）］）。インスリンの型は、２４時間体制の血糖制御を達成するために、組み合わせにおいて用いることができる。組み合わせ治療はまた、本発明の１または２以上の化合物を、対象においてブドウ糖レベルを低下させるための別の抗糖尿病薬、例えばメトホルミンと組み合わせて投与することを含んでもよい。
以下の例は、説明的なものであり、決して本発明の範囲を限定するものとして解釈されるべきではない。
例
手順Ａ：４−アセタミド−Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）ベンズアミド、化合物１の合成
室温におけるDMF（２ｍＬ）中の市販のtert−ブチル２−アミノ−５−フルオロフェニルカルバメート（６１０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）および４−アセタミド安息香酸（７２５ｍｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、DMF（１ｍＬ）中のHATU（１．５４ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）の溶液を、次いでＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．３３７ｍｌ、８．０９ｍｍｏｌ）を、一滴ずつ添加した。生じた反応を室温において１４時間撹拌した。反応を次いで炭酸水素ナトリウムによりクエンチした。所望の生成物の一部は、溶液から沈澱し、これを白色固体として濾過除去した。残りの溶液を、酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を、鹹水で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０〜８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た（０．６４ｇ、６１％の収率）。
室温におけるジクロロメタン（３ｍＬ）中のtert−ブチル２−（４−アセタミドベンズアミド）−５−フルオロフェニルカルバメート（６４０ｍｇ、１．６５２ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１２６５μＬ、１６．５２ｍｍｏｌ）を添加した。生じた溶液を２時間撹拌した。反応を次いで炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液でクエンチした。所望の生成物が、溶液から析出（crash）し、これを濾過した。沈澱を冷ＥｔＯＡｃで洗浄して、所望の生成物を白色固体として得た。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた有機層を、水で、次いで鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過および濃縮した。生成物を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、所望の生成物を得た。組み合わせた収率は、０．２９ｇの化合物１、６１％の収率であった。ESI+ MS: m/z 288.3 ([M+H]+); 1HNMR (500 MHz, d6-DMSO): 10.17 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12-7.08 (m, 1H), 6.53 (dd, J = 3.0, 11.5 Hz, 1H), 6.35 (dt, J = 3.0, 8.5 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 2.08 (s,3H).
当業者は、以下に記載される他の化合物は、上記の手順Ａと同様の様式において調製することができることを認識するであろう。
４−アセタミド−Ｎ−（２−アミノ−４−クロロフェニル）ベンズアミド、化合物２は、tert−ブチル２−アミノ−５−フルオロフェニルカルバメートを、tert−ブチル２−アミノ−５−クロロフェニルカルバメートで置換することにより、調製することができる。ESI+ MS: m/z 304 ([M+H]+); 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.20 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.58(dd, J= 6.0, 3.0 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 2.07 (s, 3H).
４−アセタミド−Ｎ−（２−アミノ−４−メチルフェニル）ベンズアミド、化合物９は、tert−ブチル２−アミノ−５−フルオロフェニルカルバメートを、tert−ブチル（２−アミノ−５−メチルフェニル）カルバメートで置換することにより、調製することができる。ESI+ MS: m/z 284 ([M+H]+); 1HNMR (500 MHz, d6-DMSO): δ 10.17 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.41 (d, J = 8.0 Hz,1H), 4.78 (bs, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
４−アセタミド−Ｎ−（２−アミノ−６−フルオロフェニル）ベンズアミド、化合物３は、tert−ブチル２−アミノ−５−フルオロフェニルカルバメートを、tert−ブチル（２−アミノ−３−フルオロフェニル）カルバメートで置換することにより、調製することができる。ESI+ MS: m/z 288 ([M+H]+); 1HNMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 10.22 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 7.96 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.40 (t, J = 6.0, 1H), 3.40 (bs, 2H), 2.09 (s, 3H).
４−アセタミド−Ｎ−（２−アミノ−３−フルオロフェニル）ベンズアミド、化合物４は、tert−ブチル２−アミノ−５−フルオロフェニルカルバメートを、tert−ブチル（２−アミノ−６−フルオロフェニル）カルバメートで置換することにより、調製することができる。ESI+ MS: m/z 288 ([M+H]+); 1HNMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 10.21 (s,1H), 9.69 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.98-6.90 (m, 1H), 6.62-6.54 (m, 1H), 4.86 (bs, 2H), 2.07 (s, 3H).
４−アセタミド−Ｎ−（２−アミノ−５−ブロモフェニル）ベンズアミド、化合物５は、tert−ブチル２−アミノ−５−フルオロフェニルカルバメートを、tert−ブチル（２−アミノ−４−ブロモフェニル）カルバメートで置換することにより、調製することができる。ESI+ MS: m/z 348 ([M]+); 1HNMR (500 MHz, d6-DMSO): δ 10.19 (s,1H), 9.54 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.5Hz, 2H), 7.38 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.10 (dd J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.11 (bs, 2H), 2.08 (s, 3H).
４−アセタミド−Ｎ−（２−アミノフェニル）−２−フルオロベンズアミド、化合物１２は、tert−ブチル２−アミノ−５−フルオロフェニルカルバメートを、tert−ブチル（２−アミノフェニル）カルバメートで置換することにより、および、４−アセタミド安息香酸を４−アセタミド−２−フルオロ安息香酸で置換することにより、調製することができる。ESI+ MS: m/z 288 ([M+H]+); 1HNMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 10.38 (s, 1H), 9.36 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 2H), 6.95 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 6.0, 1H), 6.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.91 (s,2H), 2.09 (s, 3H).
４−アセタミド−Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−２−フルオロベンズアミド、化合物６は、４−アセタミド安息香酸を、４−アセタミド−２−フルオロ安息香酸で置換することにより、調製することができる。ESI+ MS: m/z 306.3 ([M+H]+); 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.38 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 7.75-7.65 (m, 2H), 7.34 (dd, J= 9.0, 3.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.0, 6.0 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 12.0, 3.0 Hz, 1H), 6.36 (td, J= 12.0, 3.0 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.09 (s, 4H).
Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−４−フルオロベンズアミド、化合物８は、４−アセタミド安息香酸を、４−フルオロ安息香酸で置換することにより、調製することができる。ESI+ MS: m/z 249 ([M+H]+); 1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.59 (s, 1H), 8.07-8.03 (m, 2H), 7.33 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 11.2, 3.2 Hz, 1H), 6.38-6.32 (m, 1H), 5.23 (s, 2H).
手順Ｂ：４−アセタミド−Ｎ−（２−アミノ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド、化合物１０の合成
トルエン（３０ｍＬ）中の４−アセタミド塩化ベンゾイル（０．３８ｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）アニリン（０．２０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．６１ｇ、７．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、加熱して、一晩還流した。反応混合物を濃縮した。残渣を、酢酸エチル（２５ｍＬ）と炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（２５ｍＬ）との間で分割した。懸濁液を濾過し、生じた黄色の固体を酢酸エチルおよびヘキサン（１／１）で洗浄して、所望の化合物を得た（０．１９ｇ、５３％の収率）。
酢酸エチル（３０ｍＬ）中の４−アセタミド−Ｎ−（２−ニトロ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）ベンズアミド（０．１９ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）を添加した。反応混合物を、２時間、水素雰囲気下において撹拌した。触媒をセライト上で濾過除去し、濾過物を真空中で濃縮した。得られた固体を、酢酸エチルおよびヘキサン（１／３）で洗浄して、所望の生成物を白色固体として得た（０．１１ｇ、６３％の収率）。ESI+ MS: m/z 338 ([M+H]+); 1HNMR (500 MHz, d6-DMSO): δ 10.22 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.0, 2H), 7.70 (d, J = 9.0, 2H), 7.42 (d, J = 8.5, 1H), 7.09 (d, J = 1.5, 1H), 6.89 (dd, J = 8.5, 1.5, 1H), 5.40 (s, 2H), 3.09 (s, 3H).
当業者は、以下に記載される他の化合物は、上記の手順ＡおよびＢと同様の様式において調製することができることを、認識するであろう。
４−アセタミド−Ｎ−（２−アミノ−５−フルオロフェニル）ベンズアミド、化合物１１は、手順Ａにおいて、tert−ブチル２−アミノ−５−フルオロフェニルカルバメートを、５−フルオロ−２−ニトロアニリンで置換し、手順Ｂにおいて水素化分解を用いることにより、調製することができる。ESI+ MS: m/z 288 ([M+H]+); 1HNMR (500 MHz, d6-DMSO): δ 10.21 (s, 1H), 9.55 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.0, 2H), 7.70 (d, J = 9.0, 2H), 7.16 (dd, J = 10.0, 3.0, 1H), 6.82-6.75 (m, 2H), 4.82 (s, 2H), 2.08 (s, 3H).
Ｎ−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）ベンズアミド、化合物７は、手順Ｂにおいて、４−アセタミド塩化ベンゾイルを、塩化ベンゾイルで置換し、手順ＡにおいてTFA脱保護を用いることにより、調製することができる。ESI+ MS: m/z 231 ([M+H]+); 1HNMR (400 MHz, d6-DMSO): 9.57 (s, 1H),7.97 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.10 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 6.54-6.52 (m, 1H), 6.36-6.33 (m, 1H), 5.21 (s, 1H).
例２：脳および血漿濃度
Repligen 136（３０ｍｇ／ｋｇ）および化合物１（１０ｍｇ／ｋｇ）の脳および血漿濃度を、マウスにおいて比較した。具体的には、マウスに、化合物の単一用量を注射して、マウスの脳および血漿における化合物の濃度を、８つの時点において測定した。試料は、LC-MS/MSにより分析した。
図１は、時間に対する脳および血漿の暴露の比較を示す。結果の表を、以下に提示する。脳におけるRepligen 136の濃度は、２時間後において測定可能ではなかった。対照的に、化合物１は、８時間後になお脳において存在した。化合物１は、Repligen 136と比較してCmaxにより測定した場合３０倍（用量について正規化して）良好な脳暴露、およびAUCにより測定した場合１２０倍（用量について正規化して）良好な脳暴露を示した。血漿中の化合物１の濃度はまた、Repligen 136に対して改善された。以下の表において示すとおり、化合物１は、AUCにより測定した場合、Repligen 136よりも３０倍良好な暴露を有した。Repligen 136に対して化合物１の、これらの優れたかつ改善された脳への浸透および暴露の結果は、驚くべきことであり、予想外であった。
例３：HDAC1の阻害の動力学
化合物１によるHDAC1の阻害の動力学を当該分野において公知の方法に従って測定した（例えば、WO 2013/067391、表題「Fluorescent Substrates for Determining Lysine Modifying Enzyme Activity」を参照）。化合物１を、HDAC1のファーストオフ阻害剤（fast off inhibitor）であるものと決定した。また、不活性化動力学に対する阻害剤の結合の効果をモニタリングすることにより、化合物１のHDAC1に対する結合係数を決定した（Na, YR. & Park ,C.,(2009) Protein Science,18, 268-276）。HDAC1の脱アセチル化の進行曲線は、２時間にわたりほぼ直線的であり、より長いインキュベーション時間にわたると、直線性を僅かに失う。HDAC1の不活性化動力学的係数は、プロットの曲線を一次速度式にフィットさせることにより決定した。決定されたＫ不活性化値は、化合物１の濃度に反比例した（図２ｃ）。HDAC1−化合物１複合体のＫｄは、５．１μＭであると決定され、これは、阻害動力学により決定されたＫｉ値（〜１４ｕＭ）と一致する。本研究の結果を、図２ａ、２ｂ、２ｃおよび２ｄにおいて示し、以下の表は、化合物１およびHDAC1についての動力学的パラメーターのまとめを示す。
例４：HDAC2の阻害の動力学
化合物１によるHDAC2の阻害の動力学を、当該分野において公知の方法に従って測定した（例えば、WO 2013/067391、表題「Fluorescent Substrates for Determining Lysine Modifying Enzyme Activity」を参照）。化合物１を、HDAC2についてのファーストオフ阻害剤であるものと決定した。本研究の結果を、図３ａ、３ｂおよび３ｃにおいて示し、以下の表は、化合物１およびHDAC2についての動力学的パラメーターのまとめを示す。
例５：HDAC3の阻害の動力学
化合物１によるHDAC3の阻害の動力学を、当該分野において公知の方法に従って測定した（ 例えば、米国特許出願4143.3003 WO、表題「Fluorescent Substrates for Determining Lysine Modifying Enzyme Activity」を参照）。化合物１を、HDAC3についての強結合阻害剤（tight-binding inhibitor）であるものと決定した。本研究の結果を図４ａ、４ｂおよび４ｃにおいて示し、以下の表は、化合物１およびHDAC3についての動力学的パラメーターのまとめを示す。
CI-994、化合物１、SAHA、MS-275、および化合物１Ａについての熱力学的および動力学的結合パラメーターの比較のまとめを、以下の表において示す。化合物１Ａは、MS-275のアニリン環上でＣ−４がフッ素化された誘導体であり、CI-994および化合物１におけるものと類似の置換パターンの関係を表わす。
表中の結果は、化合物１を生成するCI-994中のアニリン環のＣ−４位におけるフッ素原子の置換は、HDAC1および2に対して、HDAC3に、ユニークかつ著しい熱力学的（Ｋｉ）および動力学的（オン−オフ速度、Ｔ１／２）結合選択性を付与することを示す。熱力学的に（Ｋｉ）は、化合物１は、HDAC3について、それぞれHDAC1およびHDAC2に対して１７５倍および２１７倍の結合選択性を示す。動力学的に（オン−オフ速度、Ｔ１／２）は、化合物１は、HDAC1および2についてのスローオン（slow on）／ファーストオフ速度と比較して、HDAC3についてユニークなファーストオン（fast on）／スローオフ（slow off）結合を示す。これらの動力学的結合特性は、HDAC1（Ｔ１／２＝２．５分）およびHDAC2（Ｔ１／２＝１３分）と比較して、HDAC3において、より長い滞留時間（Ｔ１／２＝７９分）をもたらす。標的における長い滞留時間は、特に効力および毒性に関して、望ましくかつ有益である。さらに、化合物１は、水素Ｃ−４誘導体であるCI-994と比較して、HDAC3に対する効力を保持する（Ｋｉ＝２９対２４ｎＭ）。
MS-275と化合物１Ａとの間の類似の比較（構造については表２Ａを参照）は、類似のフッ素置換が、HDAC1、2および3への結合に対して、同じ効果を生じないことを示す。熱力学的に（Ｋｉ）は、化合物１Ａは、それぞれHDAC1および2に対して、HDAC3について、境界的な１．７倍の結合選択性を示す（化合物１によりも１００倍選択性が低い）。動力学的に（オン−オフ速度、Ｔ１／２）は、化合物１Ａは、HDAC1、2について、水素置換されたMS-275と比較して、相対的にオンが早い（fast on）結合速度を保持する。このことは、CI-994と比較して、化合物１により示されるHDAC1および2についての差次的なオン速度と対照的であり、これは、HDAC3と比較して、化合物１の滞留時間においてHDAC3についての選択性の増大をもたらす。さらに、化合物１Ａは、MS-275と比較して、HDAC3についての効力を８分の１に失ったことを示す（Ｋｉ＝１２対９３ｎＭ）。２つの既知のHDAC阻害剤のアニリン環中にＣ−４フッ素原子を置換することにより得られた結果の比較は、構造的に区別し得る化合物に対する類似の置換パターンが、HDAC1、2および3に対する化合物の動力学的および熱力学的結合特性に対して、同じ効果を生じないことを示す。
例６：ヒストンデアセチラーゼ酵素活性の阻害
以下の非トリプシンと組み合わせたin-vitroのHDAC酵素エンドポイントアッセイを、本発明の化合物をアッセイするために用いた。以下は、Caliper LabChip EZ-Reader装置においてHDAC選択性パネルを実行するための標準化されたプロトコルである。
Caliper HDACアッセイバッファー（アクロニウムHAB、１リットル）を、以下のとおり調製した：
成分を１リットルのMilli-Q水に添加し、４℃で保存した。
基質（ストック濃度）を、以下のとおり調製した：
基質Ａは、DMSO中で２ｍＭとして調製した。HDAC1、2、3、6についてのアッセイにおけるその最終濃度は、２μＭである。
基質Ｂは、１００％のDMSOで２ｍＭとして調製した。HDAC4、5、7、8、9についてのアッセイにおけるその最終濃度は、２μＭである。
LBHは、エンドポイントにおいて反応を停止させるためのクエンチ阻害剤として用いた。機器用バッファーは、ProfilerPro分離バッファー（例えば、Caliper＃760367）であった。機器のチップは、LabChip EZ Reader II 12-Sipper Off-Chip Mobility Shift Chip（例えば、Caliper＃760404）であった。
基質ＡおよびＢの構造を以下に示し、WO 2013/06739、表題「Fluorescent Substrates for Determining Lysine Deacetylase Activity」において記載される合成手順に従って調製した。
プロトコルは、以下のとおり実施した：
１．Caliper LabChipおよび１μＭのマーカー（分離バッファー中のペプチド基質）を、機器の実行のために調製した。
２．Caliper HABバッファーを室温まで加温した。
３．１００ｎｌの化合物を２０μｌの１．５×のHDAC溶液中に加え（pin）、３時間室温でプレインキュベートする。
４．１０μｌの３×アセチル化された基質の溶液を加えて、５０分間にわたる反応を開始する。
５．５μＬの１０μＭのLBH溶液（〜１．４ｕＭ最終）により反応を停止させる。
６．プレートを混合する。
７．EZリーダー機器においてプレートを読む。基質と生成物とのピークを、キャピラリー電気泳動により分離し、基質および生成物の両方からの蛍光を読む。
実行パラメーターは、以下のとおりである：
以下は、本アッセイにおいて用いられたHDACおよび基質の濃度である。
基質ＡおよびＢの調製：
スキーム１Ｘ
一局面において、基質ＡおよびＢを、以下のとおり調製した。THF中の（Ｓ）−２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルペンタン酸（１ｗ）の溶液に、メチル２−アミノ酢酸塩酸（２ｗ）、Ｅｔ３ＮおよびHATUを添加した。混合物を室温において１６時間撹拌した。反応をセライトを通して濾過した。反応濾過物を１００ｍＬの水で希釈し、１５分間撹拌した。懸濁液を濾過し、水でリンスし、乾燥させて、（Ｓ）−メチル２−（２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルペンタンアミド）酢酸（３ｗ）を得た。
１，４−ジオキサン中の（Ｓ）−メチル２−（２−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）−４−メチルペンタンアミド）酢酸（３ｗ）の溶液に、室温で、１，４−ジオキサン中の５ＭのＨＣｌの溶液を添加した。反応を、室温において１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過された固体として（Ｓ）−メチル２−（２−アミノ−４−メチルペンタンアミド）酢酸塩酸（４ｗ）を得た。
THF中の（Ｓ）−メチル２−（２−アミノ−４−メチルペンタンアミド）酢酸塩酸（４ｗ）の溶液に、６−（（tert−ブトキシカルボニル）アミノ）ヘキサン酸、HATUおよびDIPEAを添加した。反応を室温において１８時間撹拌した。混合物を次いでセライトを通して濾過した。濾過物を減圧下において濃縮し、粗残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５０／１）により精製して、（Ｓ）−メチル１３−イソブチル−２，２−ジメチル−４，１１，１４−トリオキソ−３−オキサ−５，１２，１５−トリアザヘプタデカン−１７−酸（６ｗ）を白色固体として得た。
THF中の（Ｓ）−メチル１３−イソブチル−２，２−ジメチル−４，１１，１４−トリオキソ−３−オキサ−５，１２，１５−トリアザヘプタデカン−１７−酸（６ｗ）の溶液に、室温で、水中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏの溶液を添加した。３時間後、反応混合物を濃縮し、水で希釈して、１ＮのＨＣｌの水溶液で約ｐＨ４〜５まで酸性化した。混合物を１５分間撹拌し、形成された白色の沈澱を濾過し、水でリンスし、乾燥させて、（Ｓ）−１３−イソブチル−２，２−ジメチル−４，１１，１４−トリオキソ−３−オキサ−５，１２，１５−トリアザヘプタデカン−１７−酸（７ｗ）を得た。
DMF中の８ｗの溶液に、室温で、７−アミノ−４−メチル−２Ｈ−クロメン−２−オン、HATUおよびトリエチルアミンを添加した。反応を室温において２時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加した。生成物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮した。粗生成物を、調製HPLCにより精製して、９ｗを得た。
１，４−ジオキサン中の９ｗの溶液に、１，４−ジオキサン中の５ＭのＨＣｌの溶液を添加した。反応を室温において３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、１０ｗを得た。
THF中の１０ｗの溶液に、７、HATUおよびトリエチルアミンを添加した。反応を室温において３時間撹拌した。炭酸水素ナトリウムの飽和溶液を添加した。生成物を酢酸エチルで抽出した。組み合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濾過および濃縮した。粗材料をシリカゲルカラム（調製HPLC）により精製して、１１ｗを得た。
１，４−ジオキサン中の１１ｗの溶液に、１，４−ジオキサン中の５ＭのＨＣｌの溶液を添加した。反応を室温において３時間撹拌した。反応を次いで減圧下で濃縮して乾燥させ、１２ｗを得た。
THF中の１２ｗの溶液に、室温で１３ｗ、BOPおよびトリエチルアミンを添加した。反応を室温において２２時間撹拌した。混合物を次いでセライトを通して濾過した。濾過物を減圧下において濃縮した粗残渣を調製HPLCにより精製して、１４ｗを得た。
本発明の化合物を、上記のとおりヒストンデアセチラーゼ阻害活性についてアッセイした。データを以下の表において表わす。ＩＣ５０値は、マイクロモル濃度である。
表２において上で表わされるデータは、CI-994のアニリン環のフッ素付加が、HDACアイソフォーム選択性および効力に対して有する、予想外の効果を示す。CI-994は、HDAC1、HDAC2またはHDAC3の１つの特定のアイソフォームに対して選択的ではない。表２における結果は、アニリン環のフッ素付加が、HDAC1および2と比較してHDAC3に選択的な化合物を生じることを示す（例えば化合物１、３、４、６、７および８を参照）。アニリン環へのフッ素原子の付加は、同じ位置における他のハロゲンまたは基の付加よりも、より選択的かつより強力な化合物を生じる。例えば、化合物１を化合物２、９または１０と比較する。表２はまた、アニリン環上のフッ素原子の位置が、化合物のアイソフォーム選択性に対して効果を有することを示す。例えば、化合物１（４−フッ素）は、化合物３（６−フッ素）、化合物４（３−フッ素）および化合物１１（５−フッ素）よりも、予想外により選択的である。化合物１は、他のフッ素化されたHDAC3選択的化合物、例えば、化合物３および４よりも、５〜１０倍より強力なHDAC3の阻害剤である。化合物１のHDAC3についてのこの増大した選択性および効力は、予想外である。例えば、文献において、他のフッ素化されたHDAC阻害剤が、それらのフッ素化されていないカウンターパートに対して、有意なHDAC3選択性を有しないことを示す報告が存在する（Rai, M., PLos ONE、第５巻、2010年１月、e8825を参照）。
表２は、表２Ｂおよび２Ｃ（以下に示す）と組み合わせて、HDAC1、2、3、4、5、6、7、8および9に対する化合物１、CI-994、化合物９、SAHAおよびBRD2492の阻害活性を示す。データは、化合物１がHDAC3選択的化合物であることを確認する。
フッ素原子を付加することによるHDAC3アイソフォーム選択性を増強する効果は、HDAC活性を有する他の化合物に対して一般的に適用可能ではない。表２Ａは、幾つかの異なるHDAC阻害剤と、そのフッ素化されたバージョンとの比較である。表２Ａにおけるデータは、アニリン環のＣ−４位に対するフッ素原子の置換が、必ずしも、任意の、または同じ程度のHDAC3アイソフォーム選択性を付与しないことを示す。例えば、既知のHDAC1、2、3阻害剤であるMS-275（Entinostat）を、そのフッ素化された誘導体である化合物１Ａと比較し；既知のHDAC1、2、3阻害剤であるMGCD-0103（Mocetinostat）を、そのフッ素化された誘導体である化合物２Ａと比較する。これらのデータは、既知のHDAC阻害剤のフッ素付加が、必ずしもHDAC3選択的化合物を生じないことを示す。化合物HUYAは、既知のHDAC1、2、3阻害剤であり、Ｃ−４位においてフッ素原子を含む。HUYA化合物は、HDAC3選択的ではなく、表２Ａにおいて提示されるデータは、HUYA化合物が、そのフッ素化されていない誘導体である化合物３Ａと類似の選択性プロフィールを有することを示す。
例７
本発明の化合物を、それらのドーパミン作動性シグナル伝達に影響を及ぼす能力について、以下の手順に従って評価した。マウスに、１日１回、１０ｍｇ／ｋｇの化合物１を投与した。７回目の投与の後１８〜２４時間において、データを収集した。アンフェタミンにより誘導される多動（AIH）は、８個の同一のオープンフィールドチャンバー（１６．５”×１６”×１２”；AccuScan Instruments, Columbus, OH）において試験した。活動は、赤外ビームの切断により検出し、VersaMaxソフトウェア（AccuScan）により自動的に記録された。毎日のセッションは、５分間のインターバルにおいて、統計学的分析のために、自動的にグループ分けされた（VersaDat; AccuSacn）。AIHは、連続した３日間にわたり、以下のとおり実行した：
第１日：順化：マウスをオープンフィールドに２０分間置き、次いで食塩水の注射のために取り除いた。マウスをオープンフィールドに戻してさらに３０分間置き、この時点において、マウスをそれらのホームケージに戻した。
第２日：基線の運動活性：この相は、第１日と同一に実行し、ただし、第２日は、１時間続いた（注射前に２０分間；注射後に４０分間）。
第３日：アンフェタミン負荷：マウスをオープンフィールドに置いた。２０分後、マウスを取り除き、アンフェタミンの負荷を与え、オープンフィールドに戻して８０分間置いた。
**注意：全てのHDAC阻害剤処置は、行動学的試験の１８〜２５時間前に行われた。従って、全ての行動学的データは、化合物自体の交絡効果についての可能性を有することなく収集される。**図５および６は、本研究の結果を示す。
例８
本発明の化合物を、それらが、HDAC3の阻害により、サイトカインにより誘導されるベータ細胞のアポトーシスならびにパルミチン酸および／またはブドウ糖により誘導されるベータ細胞のアポトーシスを抑制する能力について評価した。アッセイプロトコルは、以下のとおりである：細胞培養および試薬。INS-1E細胞（Claes WollheimおよびPierre Maechler（ジュネーヴ大学、スイス）により提供された）を、培養培地（１１ｍＭのブドウ糖、１０％ウシ胎仔血清、１０ｍＭのHEPES、50μＭの2-メルカプトエタノール、1mMのピルビン酸ナトリウムを含むRPMI 1640）中で維持し、３７℃で、５％のＣＯ２により、加湿大気中で培養する。組換えIL−１β、IFN−γおよびTNF−αは、R&D Systemsから購入した。パルミチン酸、Ｄ−ブドウ糖および脂肪酸フリー低エンドトキシンBSAは、Sigmaから購入した。パルミチン酸を、９０％エタノール中で可溶化し、６０度まで加熱し、培地中で１：１００希釈で用いた。カスパーゼ−Glo 3/7はPromegaから、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（MTT）は、Calbiochemからのものであった。HDAC1、HDAC2、HDAC3、pJNK、JNK切断型カスパーゼ−９に対する抗体および２次セイヨウワサビペルオキシダーゼ共役ヤギ抗マウスおよび抗ウサギ抗体は、Cell Signalingからのものであった。ベータ−アクチンに対する抗体はSigmaから、CHOP（GADD153）に対する抗体はAbcamからのものであった。HDAC阻害剤は、Selleck Chemicalsから購入したか、または社内で合成した。プライマーはIntegrated DNA Technologiesから、High Capacity cDNA RTキットおよびSYBRグリーンマスターミックスは、Applied Biosystemsから購入した。
ラット膵島。初代新生仔ラット膵島を、非近交系の３〜６日齢のウィルスターラット（Taconic）から単離し、２０ｍｍｏｌ／ｌのHEPESバッファー、２ｍｍｏｌ／ｌのＬ−グルタミン、０．０３８％のＮａＨＣＯ３、１００Ｕ／ｍｌのペニシリンおよび１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを含むRPMI 1640に１％ＦＢＳを補充したものの中で培養した。
ヒト膵島。ヒト膵島は、City of Hope Hospitalにより管理されるIntegrated Islet Distribution Program（IIDP:http://iidp.coh.org/）により提供された。報告される平均純度は８５％±５．２であり、生存率は９４％±０．６であった（年齢＝５０±５歳、肥満度指数＝３１±２．７ｋｇ／ｍ２）。死因は、頭部外傷（ｎ＝３）、脳卒中および無酸素状態であった。膵島を、解離させ、先に記載されるようにHTB-9細胞外マトリックスでコートされた（Walpita, D., et al. (2012) J. Biomol. Screen. 17, 509-518）黒色の光学９６ウェルプレート（Corning Life Sciences）中に播種した（３０，０００細胞／ウェル）。解離した膵島細胞培養物を、CMRL培地において１０％のFBS中で、３日間、接着させて増殖させ、その後、１％のBSAを含むがFBSを含まない培地中のパルミチン酸（０．５ｍＭ）および高ブドウ糖（２５ｍＭ）に、７２時間暴露した。
カスパーゼ−３活性アッセイ。INS-1E細胞を、５，０００細胞／ウェルにおいて、Multidrop Combi（Thermo Labsystems）を用いて、白色の光学３８４ウェルプレート（Corning Life Sciences）中に播種した。一晩のインキュベーションの後で、培地を除去し、処置される化合物、１％のFBS、および、サイトカインの組み合わせ（１０ｎｇ／ｍＬのIL−１β、５０ｎｇ／ｍＬのIFN−γ、２５ｎｇ／ｍＬのTNF−α）または０．５ｍＭのパルミチン酸ナトリウムのいずれかを含む５０μＬのRPMIを、各ウェルに添加した。２日間の処置の後で、培地を除去し、２０μＬのカスパーゼ−Glo 3/7試薬を添加した。２時間のインキュベーションの後で、Envisionプレートリーダー（PerkinElmer）を用いて蛍光を測定した。
ELISAによる細胞死検出。ラット膵島（５０膵島／ウェル）を、４８ウェルプレート（NUNC）中で培養し、１％のFBSおよび１％のBSAを補充した培地中で、パルミチン酸（０．５ｍＭ）およびブドウ糖（２５ｍＭ）に、６０時間暴露した。生物学的複製において、細胞死ELISAアッセイ（Roche）を用いて、細胞死を決定した。
細胞生存率。INS-1E細胞（１０，０００細胞／ウェル）を、白色の光学３８４ウェル中で、５０ｕＬの完全培地を用いて播種した。一晩のインキュベーションの後で、培地を除去し、細胞を、示された濃度のパルミチン酸、ブドウ糖、HDAC阻害剤および／またはビヒクルを有する５０ｕＬの培地／ウェルに暴露した。４８時間後に、培地を除去し、MTTアッセイを用いて、代謝的に活性な細胞の割合を決定した。各条件を、６〜１４回の生物学的複製においてアッセイした。
リアルタイムPCR。INS-1E細胞（１，０００，０００／ウェル）を、６ウェルプレートにおいて２ｍＬの完全培地中に播種した。２日後に、培地を除去し、細胞を、示された濃度のパルミチン酸、ブドウ糖、HDAC阻害剤および／またはビヒクルを有する２ｍＬの培地／ウェルに暴露した。RNAを精製し（Qiagen）、cDNA合成を、製造者のガイドラインに従って行い（Applied Biosystems）、SYBRグリーン法（Applied Biosystems）を用いてリアルタイムPCRを行った。三つ組における各cDNA試料を、目的の遺伝子または参照遺伝子であるβ−アクチンのいずれかについての、２つの個別のPCR増幅に供した。プライマーの配列については、以下の表を参照。
イムノブロット。INS-1E細胞（１，０００，０００／ウェル）を、６ウェルプレートにおいて２ｍＬの完全培地中に播種した。２日後に、培地を除去し、細胞を、示された濃度のパルミチン酸、ブドウ糖、試験化合物および／またはビヒクルを有する２ｍＬの培地／ウェルに暴露した。細胞を、プロテアーゼ阻害剤（Roche）を含むPassive Lysisバッファー（Promega）を用いて溶解した。ライセートを、タンパク質濃度について調整し（Bradford）、タンパク質をSDS-PAGEにより分離し、PVDF膜にトランスファーした。化学発光検出系（SuperSignal, Thermo Fisher Scientific）を用いてブロットを現像し、Imaging Station 4000MM（Carestream）を用いて光の放出を捕捉した。
インスリンアッセイ。INS-1E細胞（２０，０００細胞／ウェル）を、９６ウェルプレートにおいて、１００ｕＬの完全培地中に播種した。一晩のインキュベーションの後で、培地を取り除き、細胞を、示された濃度のパルミチン酸、ブドウ糖、HDAC阻害剤および／またはビヒクルを有する１００ｕＬの培地／ウェルに暴露した。４８時間後に、培地を除去し、細胞を、ブドウ糖を欠乏したKRBHバッファー（１３５ｍＭのＮａＣｌ、３．６ｍＭのＫＣｌ、５ｍＭのＮａＨＣＯ３、０．５ｍＭのＮａＨ２ＰＯ４、０．５ｍＭのＭｇＣｌ２、１．５ｍＭのＣａＣｌ２、１０ｍＭのHEPES［ｐＨ７．４］、および０．１％のBSA）中で２時間インキュベートした。細胞を、その後、２ｍＭまたは１６ｍＭのブドウ糖を含むKRBHバッファーと共に１時間インキュベートした。インスリンの測定のために、上清を収集した。インスリン含有量を測定するために、細胞をPBS中で洗浄し、Passive Lysisバッファーを用いて溶解した。ラットインスリンELISAキット（Alpco）を用いてインスリンを測定した。全インスリン含有量を、全タンパク質に対して正規化した（Bradfordアッセイ）。各条件を、生物学的複製においてアッセイした。
ROS形成。INS-1E細胞（５０，０００細胞／ウェル）を、９６ウェルプレートにおいて１００ｕＬの完全培地中に播種した。インキュベーションの２日間後、培地を除去し、細胞を、示された濃度のパルミチン酸、ブドウ糖、試験化合物および／またはビヒクルを有する１００ｕＬの培地／ウェルに暴露した。２４時間後に、細胞を吸引し、１０μＭのCM-H2DCFDAプローブ（Molecular Probes）を含むフェノールレッドフリーのRPMI（Invitrogen）中で４５分間インキュベートした。ウェルを、次いで、フェノールレッドフリーのRMPIで２回洗浄し、フェノールレッドフリーの培地中でHoechst 33342（１０ｕｇ／ｍＬ）と共に３分間インキュベートし、その後最終洗浄ステップに供した。IX Micro自動蛍光顕微鏡（Molecular Devices）により蛍光を捕捉し、細胞あたりのROSの定量を、MetaXpressソフトウェア（Molecular Devices）を用いて分析した。各条件を、５つの生物学的複製においてアッセイした。
RNA干渉。HDAC1、HDAC2およびHDAC3に対する低分子干渉RNAは、Dhamarcon（Thermo Scientific）製であった。siRNA（２５ｎＭの最終濃度）を、INS-1E細胞（カスパーゼ−３活性については５．０００／ウェル、イムノブロットのためには１＊１０６／ウェル）中に８時間、DharmaFECT試薬（Thermo Scientific）を用いてトランスフェクトした。トランスフェクトされた培養物を４８時間培養し、その後、アッセイした。
図７は、カスパーゼ活性の変化により決定された、化合物１によるHDAC3の阻害によるサイトカインにより誘導されるベータ細胞のアポトーシスの抑制を示す。ラットINS-1E細胞株を、同時に、炎症促進性サイトカインIL−１β、IFN−γおよびTNF−αと、示される試験化合物との組み合わせにより４８時間処置した。
試験化合物の濃度は、５μＭであった。図７は、選択的HDAC3阻害剤である化合物１が、サイトカインにより誘導されるベータ細胞のアポトーシスを抑制することにおいて、HDAC1、2、3阻害剤であるCI-994と同じように有効であることを示す。陰性対照である化合物９は、効果を有さなかった。これらの結果は、HDAC3の阻害が、サイトカインにより誘導されるベータ細胞のアポトーシスを抑制することにおいて等しい効力を提供するために、重要であり、かつ十分であることを示す。これらの結果はまた、HDAC1、2の阻害は、サイトカインにより誘導されるベータ細胞のアポトーシスを抑制することにおいて、必要ではなく、効力を増強しないことを示す。図９Ｃおよび９Ｄは、サイトカインにより誘導されるベータ細胞のアポトーシスの抑制におけるHDACの阻害の用量応答分析を示す。これらの結果は、選択的HDAC3阻害剤は、より高い用量においてなお有効であるが、一方、HDAC1、2、3阻害剤は、毒性の兆候を示すことを示す（例えば、例１０を参照）。このことは、より大きな治療ウィンドウに転換可能である。
図１７〜１８は、細胞におけるカスパーゼ−３活性の抑制に対する異なる化合物の効果を示す。具体的には、図は、他のフッ素化および塩素化誘導体（化合物６、１１、４、２および２）と比較した、用量依存的な様式においてカスパーゼ−３活性を抑制することに対する、化合物１の優れた効果を示す。結果は、アニリン環においてＣ−４置換されたフッ素原子を含む化合物１が、カスパーゼ−３活性を抑制することにおいて、アニリン環における他の位置においてフッ素原子を有する化合物、およびＣ−４位において異なるハロゲン原子を含む化合物よりも有効であることを示す。図１７は、細胞においてカスパーゼ−３活性を抑制することにおける、CI-994および化合物１の効果を示す。細胞を、０．１μＭ、１μＭ、５μＭおよび１０μＭの化合物で処置する。図１８は、カスパーゼ−３活性を抑制することに対する、化合物６、１１、４、３および２の効果を示す。細胞を、１μＭ、５μＭおよび１０μＭの化合物で処置する。より弱いHDAC3阻害剤は、カスパーゼ−３活性を抑制することにおいて、それほど有効ではない。
図８は、カスパーゼ活性の変化により決定された、化合物１によるHDAC3の阻害による、パルミチン酸および／またはブドウ糖により誘導されるベータ細胞のアポトーシスの抑制を示す。ラットINS-1E細胞株を、同時に、０．５ｍＭのパルミチン酸、２５ｎＭのブドウ糖、または、０．５ｍＭのパルミチン酸および２５ｍＭのブドウ糖と示される試験化合物との組合せにより、４８時間処置した。市販のキットを用いて、カスパーゼ−３／７活性化により、アポトーシスを測定した。図８は、選択的HDAC3阻害剤である化合物１が、パルミチン酸および／またはブドウ糖により誘導されるベータ細胞のアポトーシスを抑制することにおいて、HDAC1、2、3阻害剤であるCI-994、およびHDAC1、2、3阻害剤であるMS-275と同じくらい有効であることを示す。これらの結果は、パルミチン酸および／またはブドウ糖により誘導されるベータ細胞のアポトーシスを抑制することにおいて、等しい効力を提供するために、重要であり、かつ十分であることを示す。これらの結果はまた、HDAC1、2の阻害は、パルミチン酸および／またはブドウ糖により誘導されるベータ細胞のアポトーシスを抑制することにおいて、必要ではなく、効力を増大しないことを示す。図９Ａおよび９Ｂは、パルミチン酸により誘導されるベータ細胞のアポトーシスの抑制におけるHDACの阻害の用量応答分析を示す。これの結果は、選択的HDAC3阻害剤は、より高い用量においてなお有効であるが、一方、HDAC1、2、3阻害剤は、毒性の兆候を示すことを示す（例えば、例１０を参照）。このことは、より大きな治療ウィンドウに転換可能である。
本発明の化合物は、INS-1E細胞において、組み合わせたパルミチン酸および高ブドウ糖により誘導されるアポトーシスから保護する。例えば、図10は、HDAC3選択的阻害剤である化合物１が、INS-1E細胞における、組み合わせたパルミチン酸および高ブドウ糖により誘導されるアポトーシスから保護し得ることを示す。図１０Ａは、１０μＭの化合物１が、ラット膵島における糖脂肪毒性により誘導されるアポトーシスを軽減することを示す。図１０Ｂは、１０μＭの化合物１が、ヒト膵島における糖脂肪毒性により誘導されるアポトーシスを軽減することを示す。ラット膵島を０．５ｍＭのパルミチン酸および２５ｍＭのブドウ糖またはビヒクルに暴露し、MS275（１μＭ）、CI-994（１μＭ）、化合物１（１０および２０ｕＭ）またはビヒクルのいずれかで６０時間処置し、その後、細胞死（ELISA）によりアポトーシスを測定した。分散したヒト膵島を、０．５ｍＭのパルミチン酸および２５ｍＭのブドウ糖またはビヒクルに暴露し、CI-994（１μＭ）、化合物１（１０および２０μＭ）またはビヒクルのいずれかで、７２時間処置した。カスパーゼ−３活性アッセイにより、アポトーシスを測定した。
特に、HDAC3阻害は、ブドウ糖により誘導されるインスリン分泌機能を保全することが示される。例えば、図１１は、１０μＭの化合物１が、INS-1E細胞におけるインスリン放出（ブドウ糖により刺激されるもの）を回復させることにより、糖脂肪毒性により誘導される機能不全を軽減することを示す。図１２は、１０μＭの化合物１が、INS-1E細胞におけるインスリン含有量を回復させることにより、糖脂肪毒性により誘導される機能不全を軽減することを示す、棒グラフである。図１３は、一連の棒グラフである。
本発明の化合物は、糖脂肪毒性によるインスリン遺伝子Ins1およびIns2の発現の低下に対抗する。例えば、図１３Ａは、１０μＭの化合物１が、INS-1E細胞において、インスリン遺伝子Ins1の発現を部分的に回復させることにより、糖脂肪毒性により誘導される機能不全を軽減することを示す。図１３Ｂは、１０μＭの化合物１が、INS-1E細胞において、インスリン遺伝子Ins2の発現を部分的に回復させるにより、糖脂肪毒性により誘導される機能不全を軽減することを示す。図１３Ａおよび１３Ｂにおける遺伝子発現は、qPCRにより分析した。
図１１、１２、１３Ａおよび１３Ｂにおいて、INS-1E細胞を、０．５ｍＭおよび２５ｍＭのブドウ糖またはビヒクルに暴露し、化合物１（１０μＭ）またはビヒクルで２４時間処置した。ブドウ糖により刺激されるインスリン分泌および全インスリン含有量を、ELISAにより評価した。データは、CTRL＋SEMに対する倍数として表わし、ｎ＝３〜５、ｎｓ＝有意ではない、CTRLに対して*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１、***ｐ＜０．００１、それぞれの処置に対して#ｐ＜０．０５、##ｐ＜０．０１、###ｐ＜０．００１である。TukeyまたはDunnet補正試験によるANOVA、またはスチューデントｔ検定（インスリン含有量）。
本発明の化合物は、HDAC3を阻害し、ERストレスを軽減する。UPRの３つの主要な経路：IRE経路（Xbp1s、JNK）、PERK経路（Atf4、Atf3およびCHOP）ならびにATF6経路（Bip）における、糖脂肪毒性により誘導される変化に対する、本発明の化合物の効果を試験した。特に、図１４は、１０μＭの化合物１が、CHOPの発現およびJNKのリン酸化を減少させることにより、小胞体（ER）ストレスを軽減することを示す。化合物１は、ERシャペロンであるBipのmRNAのレベルを変化させず（図１４Ａ）、このことは、HDAC3阻害の保護的効果は、ATF6-Bip経路に非依存的であることを示唆する。化合物１は、転写因子Xbp1からXbp1sへのスプライシングに影響を及ぼさなかった（図１４Ｂ）が、２４時間後にJNKのリン酸化を阻害し（図１４Ｃ）、このことは、ROSレベルの低下と合致する（図１５Ｂ、以下を参照）。化合物１は、Atf4転写因子の誘導に影響を及ぼさなかった（図１４Ｄ）が、ATF4により媒介される転写因子Atf3（図１４Ｅ）およびＣｈｏｐ（図１４Ｆ）の誘導を、それぞれ２４時間および９時間後に低下させた。CHOPのmRNAおよびタンパク質の誘導は、化合物により、２４時間後に完全に逆転された（図１４Ｇ）。HDACの阻害はまた、ツニカマイシンにより誘導されるERストレス依存的なアポトーシスを減少させ、このことは、ERストレスに対するHDACの阻害のより一般的な保護的作用を実証している（結果は示さず）。
INS-1E細胞を、０．５ｍＭのパルミチン酸および２５ｍＭのブドウ糖（GLT）またはビヒクルに暴露し、CI-994（１μＭ）、化合物１（１０ｕＭ）またはビヒクルにより、３、６、９、１２、２４または４８時間、処置した。遺伝子発現（ビヒクル＝白色のバー、化合物１＝明灰色のバー、GLT＝黒色のバー、GLTおよび化合物１＝暗灰色のバー）をqPCRにより（図１４Ａ、１４Ｂ、１４Ｄ、１４Ｅおよび１４Ｆ）、タンパク質レベルをイムノブロットにより（図１４Ｃおよび１４Ｇ）（２４時間）分析した。代表的なブロットを示す。データは、CTRL＋SEMに対する倍数として表わし、ｎ＝３〜４、ｎｓ＝有意ではない、非暴露細胞に対して*ｐ＜０．０５、**ｐ＜０．０１、***ｐ＜０．００１；GLT処置細胞に対して＃ｐ＜０．０５、＃＃ｐ＜０．０１、＃＃＃ｐ＜０．００１、Tukey補正試験によるANOVAである。
糖脂肪毒性は、β細胞において、ミトコンドリアからのROS形成の増大を介して、酸化ストレスを引き起こす（Lenzen, S. (2008) Biochem. Soc. Trans. 36, 343-347）。HDAC3阻害により、糖脂肪毒性により誘導されるミトコンドリアの活性の喪失を低減することができ、このことは、ROS生成の減少と相関し得る。例えば、図１５は、１０μＭの化合物１が、糖脂肪毒性により誘導されるROS形成を減少させることを示す。INS-1E細胞を、０．５ｍＭのパルミチン酸および２５ｍＭのブドウ糖（GLT）またはビヒクルに暴露し、MS275（１μＭ）、CI-994（１μＭ）、化合物１（１０ｕＭ）またはビヒクルで、２４または４８時間処置した。細胞あたりのROS形成（４８時間）を、CM-H2DCFDAプローブおよびHoechst染色を用いて測定した。データは、CTRL＋SEMに対する倍数として表わし、ｎ＝３〜４、ｎｓ＝有意ではない、非暴露細胞に対して**ｐ＜０．０１、***ｐ＜０．００１；GLT処置細胞に対して＃ｐ＜０．０５、＃＃ｐ＜０．０１、Tukey補正試験によるANOVAである。
まとめると、化合物１は、INS-1E細胞を脂肪毒性からレスキューすることにおいて有効であることが示される。化合物１は、INS-1E細胞における組み合わせたパルミチン酸および高ブドウ糖により誘導されるアポトーシスに対して保護することが示される。化合物１は、インスリン遺伝子Ins1およびIns2の発現、ブドウ糖により刺激されるインスリン放出、ならびにインスリン含有量の、糖脂肪毒性による減少に対抗することが示される。したがって、HDAC3阻害は、脂肪酸およびブドウ糖により誘導されるアポトーシスに対して保護し、ブドウ糖により誘導されるインスリン分泌機能を保全する。
例９
本発明の化合物を、それらがHepG2細胞におけるFGF21のmRNA発現を上方調節する能力について評価した。FgF21（線維芽細胞増殖因子21）は、強力なインスリン感作物質および脂肪の酸化のための刺激シグナルである（Li, H. et al. Diabates, 61, 797, 2012; Kliewe, S.A., The American Journal of Clinical Nutrition, 91, 254S, 2010）。アッセイプロトコルは、以下のとおりである。HepG2細胞をDMEMおよび１０％のFBS中で培養した。FGF21のmRNAの測定のために、本発明者らは、２４ウェルプレートにおいて、２５０，０００細胞／ウェルで播種し、細胞を、０．２５％のウシ血清アルブミン（BSA）を加えたDMEM中で一晩、血清欠乏状態にした。本発明者らは、細胞を、示される化合物で２時間処置し、溶解し、Rneasyキット（Qiagen）を用いてmRNAを抽出した。化合物濃度は２０μＭであった。ヒトFGF21およびヒトアクチンについて特異的なTaqmanプローブを用いて、定量PCRを行った。結果を、図１６Ａおよび１６Ｂにおいて表わす。結果は、化合物１が、HepG2細胞においてFGF21のmRNA発現を上方調節することを示す。
例１０
本発明の化合物を、ヒト巨核球前駆体の増殖に対するそれらの効果について評価した（血小板枯渇についての代替アッセイ）。ヒトCD34＋細胞を、コラーゲンベースのゲル中で増殖させた（Megacult-C、Stemcell Technologies）。細胞を、化合物１、化合物９、CI-994およびBRD2492で、０．１μＭ、１μＭ、１０μＭおよび２０μＭにおいて処置した。結果を図１７において表わす。図１７における縦軸は、薬物で処置された細胞の生存率を、DMSOのみで処置された細胞に対するパーセンテージとして示す。１００％は、DMSO処置細胞と比較して、細胞の生存率において差異がないことを示す。結果は、HDACの阻害が細胞の増殖に対して有し得る効果を示す。特に、図１７は、HDAC3選択的阻害剤である化合物１が、細胞増殖を有意に阻害しないことを示す。このことは、望ましい効果である。対照的に、CI-994（HDAC1、2、3阻害剤）およびBRD2492（HDAC1、2阻害剤）などの非選択的HDAC阻害剤は、特に、１０μＭおよび２０μＭなどのより高い濃度において、高度に毒性であることが示される。CI-994は、１μＭの濃度においてすら、細胞増殖に対して著しい毒性効果を示す。これらの結果は、対象が選択的HDAC3化合物により処置される場合に得ることができる重要な利点を強調する。HDAC3選択的化合物の投与は、非選択的阻害剤と比較して、より低い毒性をもたらし得、より大きな治療ウィンドウを提供し得る。なぜならば、選択的化合物は、その低い毒性に起因して、より高い用量において安全に投与することができるからである。

Claims (104)

  1. 式Ｉ：
    式中、
    Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４は、各々独立して、水素、フッ素、塩素、臭素、ＣＦ３、ＣＨ３およびデューテリウムから選択され、ただし、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３またはＷ４の少なくとも１つは水素ではなく；
    Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８、ＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲａで置換されており、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の１つまたは２つは水素であり；
    Ｒａは、ハロゲン、ＯＲ２５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２７およびＮＲ２８Ｒ２９から選択される；あるいは
    Ｘ２およびＸ３またはＸ４およびＸ３は、それらが結合している原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択される環を形成し、ここで前記環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｖで置換されており、
    Ｒｖは、ハロゲン、ＯＲ２５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２７、ＮＲ２８Ｒ２９、Ｓ（Ｏ）ｑＲ７、Ｓ（Ｏ）ｑＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１２Ｒ１３、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８およびＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１から選択され；
    Ｒ１およびＲ２６は、各々独立して、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルから選択され；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｂで置換されており；
    Ｒ２７は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｂで置換されており；
    Ｒｂは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＲ２５、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環、３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｂ１で置換されており；
    Ｒｂ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
    Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｇで置換されており；
    Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニルおよび３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｇで置換されており；
    Ｒｇは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｈで置換されており；
    Ｒｈは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
    Ｒ５およびＲ２５は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環、３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｃで置換されており；
    Ｒｃは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環、３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｄで置換されており；
    Ｒｄは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
    Ｒ６は、水素、ＯＲ２５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され；ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｅで置換されており；
    Ｒｅは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環、３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｆで置換されており；
    Ｒｆは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
    Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され；ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｉで置換されており；
    Ｒｉは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
    Ｒ１０は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され；ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｊで置換されており；
    Ｒｊは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
    Ｒ１１は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され；ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｋで置換されており；
    Ｒｋは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環、３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｋ１で置換されており；
    Ｒｋ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
    Ｒ１２およびＲ１３は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｌで置換されており；
    Ｒｌは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｍで置換されており；
    Ｒｍは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
    Ｒ１４は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、および芳香族環から選択され；ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、および芳香族環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｎで置換されており；
    Ｒｎは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環、３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｎ１で置換されており；
    Ｒｎ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
    Ｒ１５およびＲ１６は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｏで置換されており；
    Ｒｏは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｐで置換されており；
    Ｒｐは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
    Ｒ１７およびＲ１９は、各々独立して、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルから選択され；
    Ｒ１８は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和複素環式環から選択され；ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロ芳香族環、複素環式環、および芳香族環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｑで置換されており；
    Ｒｑは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環、３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｑ１で置換されており；
    Ｒｑ１は、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
    Ｒ２０およびＲ２１は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｒで置換されており；
    Ｒｒは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｓで置換されており；
    Ｒｓは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯＣＨ３、ＳＯ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；ならびに
    ｐおよびｑは、各々独立して、０、１および２から選択される、
    の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  2. 請求項１に記載の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグであって、式中、
    Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４は、各々独立して、水素、塩素、フッ素およびデューテリウムから選択され、ただし、Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３、およびＷ４の少なくとも１つは水素ではなく；
    Ｘ１およびＸ５は、各々独立して、水素、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ３アルキルから選択され；
    Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、ＮＲ１Ｓ（Ｏ）ｐＲ７、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ２−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲａで置換されており、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の１つまたは２つは水素であり；
    Ｒａは、ハロゲン、ＯＲ２５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＮＲ２６Ｃ（Ｏ）Ｒ２７およびＮＲ２８Ｒ２９から選択されるか、あるいは
    Ｒ１およびＲ２６は、各々独立して、水素およびＣ１−Ｃ８アルキルから選択され；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｂで置換されており；
    Ｒ２７は、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｂで置換されており；
    Ｒｂは、ハロゲン、ＯＲ２５およびＣ１−Ｃ８アルキルから選択され；
    Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｇで置換されており；
    Ｒ２８およびＲ２９は、各々独立して、水素、Ｃ１−Ｃ８アルキル、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニルおよび３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｇで置換されており；
    Ｒｇは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｈで置換されており；
    Ｒｈは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
    Ｒ５およびＲ２５は、各々独立して、水素、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環、３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｃで置換されており；
    Ｒｃは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環、３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｄで置換されており；
    Ｒｄは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
    Ｒ６は、水素、ＯＲ２５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、Ｃ２−Ｃ８アルケニル、Ｃ３−Ｃ８アルキニル、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され；ここで、前記アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｅで置換されており；
    Ｒｅは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環、３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、ここで、前記シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｆで置換されており；
    Ｒｆは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＳＯＣＨ３、Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
    Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ８アルキル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され；ここで、前記アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、芳香族環、ヘテロ芳香族環および複素環式環は、未置換であるか、または１もしくは２以上のＲｉで置換されており；
    Ｒｉは、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ３アルキル、ＣＦ３、ＣＨＣＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＮＨ２、ＮＨＣＨ３、およびＮ（ＣＨ３）２から選択され；
    ｐは、０、１および２から選択される、
    前記化合物。
  3. Ｒａが、ハロゲン、ＯＲ２５、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２ＦおよびＮＲ２８Ｒ２９から選択される、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  4. Ｘ３がＮＲ１ＣＯＲ２であり、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＣＨ３である、請求項１または２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  5. Ｗ１、Ｗ２、Ｗ３およびＷ４が、各々独立して、水素、フッ素およびデューテリウムから選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  6. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の式ＩＡ：
    （ＩＡ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  7. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の式ＩＢ：
    （ＩＢ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  8. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の式ＩＣ：
    （ＩＣ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  9. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の式ＩＩ：
    （ＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  10. Ｗ１がフッ素である、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｗ１がメチルである、請求項９に記載の化合物。
  12. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の式ＩＩＡ：
    （ＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  13. Ｗ２がフッ素である、請求項１２に記載の化合物。
  14. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の式ＩＩＢ：
    （ＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  15. Ｗ３がフッ素である、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｗ３がメチルである、請求項１４に記載の化合物。
  17. Ｗ３がＣＦ３である、請求項１４に記載の化合物。
  18. Ｗ１がデューテリウムであり、Ｗ２およびＷ３が各々水素である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  19. Ｗ１およびＷ３が各々水素であり、Ｗ２がデューテリウムである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  20. Ｗ１およびＷ３が各々水素であり、Ｗ３がデューテリウムである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ
  21. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の式ＩＩＩ：
    （ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  22. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の式ＩＩＩＣ：
    （ＩＩＩＣ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  23. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の式ＩＩＩＡ：
    （ＩＩＩＡ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  24. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の式ＩＩＩＢ：
    （ＩＩＩＢ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  25. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の式ＩＶ：
    （ＩＶ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  26. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の式ＩＶＣ：
    （ＩＶＣ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  27. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の式ＩＶＡ：
    （ＩＶＡ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  28. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の式ＩＶＢ：
    （ＩＶＢ）の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  29. Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルである、請求項２５〜２８のいずれか一項に記載の化合物。
  30. 請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物であって、式中、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の１つが、各々独立して、ＯＲ５、Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＯＳ（Ｏ）ｐＲ７、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ８シクロアルケニル、芳香族環、３〜８員のヘテロ芳香族環および３〜８員の飽和または部分的に飽和した複素環式環から選択され、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４の残りの２つが水素である、前記化合物。
  31. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５が全て水素である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  32. Ｘ１、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ５が全て水素である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  33. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ５の１つがハロゲンである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  34. Ｘ１、Ｘ３、およびＸ５の１つがハロゲンである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  35. Ｘ３が、ＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８およびＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１から選択される、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  36. Ｘ３がＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２である、請求項３５に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  37. １つのＸ２またはＸ４がＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２、ＯＣ（Ｏ）ＯＲ１４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１５Ｒ１６、ＮＲ１７Ｃ（Ｏ）ＯＲ１８およびＮＲ１９Ｃ（Ｏ）ＮＲ２０Ｒ２１から選択される、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  38. Ｘ２またはＸ４の１つがＮＲ１Ｃ（Ｏ）Ｒ２である、請求項３７に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  39. 残りのＸ２またはＸ４が水素である、請求項３７または３８に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  40. Ｒ１が水素である、請求項３０〜３９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  41. Ｒ１がメチルである、請求項３０〜３９のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  42. Ｒ２が、Ｃ１−Ｃ８アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２Ｆ、およびＣＦ２Ｈから選択される、請求項３０〜４１のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  43. Ｒ２がＣ１−Ｃ８アルキルである、請求項４２に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  44. Ｒ２がＣ１−Ｃ３アルキルである、請求項４３に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  45. Ｒ２がメチルである、請求項４４に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  46. Ｘ３がハロゲンであり、Ｘ２およびＸ４が各々水素である、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の化合物。
  47. 表１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ。
  48. 請求項１〜４７のいずれか一項に記載の化合物であって、化合物が選択的HDAC3阻害剤であり、前記化合物が、HDAC1およびHDAC2に対するよりも少なくとも約２倍選択的にHDAC3を阻害する、前記化合物。
  49. 化合物がアンフェタミンにより誘導される活動を増強する、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
  50. 化合物がFGF21発現を誘導する、請求項１〜４８のいずれか一項に記載の化合物。
  51. 請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量、および医薬用キャリア、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
  52. 対象において状態を処置、緩和および／または予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、前記方法。
  53. 状態が、代謝障害、炎症性疾患、神経障害、記憶または認知機能の障害または欠陥、消去学習障害、真菌による疾患または感染、ウイルスによる疾患または感染、血液疾患、リソソーム蓄積症および新形成疾患から選択される、請求項５２に記載の方法。
  54. 対象においてウイルス感染を処置、緩和および／または予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、前記方法。
  55. ウイルス感染が潜伏型ウイルス感染である、請求項５４に記載の方法。
  56. ウイルス感染がHIVである、請求項５４に記載の方法。
  57. ウイルス感染が潜伏型HIV感染である、請求項５４に記載の方法。
  58. 対象において記憶の喪失または欠陥を処置、緩和および／または予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、前記方法。
  59. それを必要とする対象において認知機能の障害または欠陥を処置、緩和および／または予防する方法であって、前記対象に、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、前記方法。
  60. 認知機能の障害または欠陥が、アルツハイマー病、ハンチントン病、発作により誘導される記憶喪失、統合失調症、ルビンシュタイン・テイビ症候群、レット症候群、脆弱Ｘ、パーキンソン病、レビー小体型認知症、血管性認知症、ADHD、失読症、双極性障害、ならびに自閉症に関連する社会性、認知および学習の障害、外傷性頭部傷害、または注意欠陥障害に関連する、請求項５９に記載の方法。
  61. 認知機能の障害または欠陥が、不安障害、条件恐怖応答、パニック障害、強迫性障害、外傷後ストレス障害、恐怖症、社会不安障害、物質依存症の回復期、または加齢性記憶欠損（AAMI）、または加齢性認知低下（ARCD）に関連する、請求項５９に記載の方法。
  62. それを必要とする対象において、炎症性疾患を処置、緩和および／または予防する方法であって、前記対象に、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、前記方法。
  63. それを必要とする対象において、真菌による疾患または感染を処置、緩和および／または予防する方法であって、前記対象に、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、前記方法。
  64. 対象において、血液疾患を処置、緩和および／または予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、前記方法。
  65. 血液疾患が、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および鎌状赤血球貧血から選択される、請求項６４に記載の方法。
  66. 血液疾患が鎌状赤血球貧血である、請求項６５に記載の方法。
  67. 対象において、新形成疾患を処置、緩和および／または予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、前記方法。
  68. 新形成疾患が癌である、請求項６７に記載の方法。
  69. 請求項５３〜６１のいずれか一項に記載の方法であって、該方法が組み合わせ治療であり、（１）対象に薬学的に活性な成分の有効量を投与すること、ならびに／あるいは（２）対象を、認知行動療法（CBT）、精神療法、行動暴露処置、仮想現実暴露法（VRE）および／または認知治療療法に暴露することをさらに含む、前記方法。
  70. 請求項６９に記載の方法であって、該方法が、外傷後ストレス障害またはアルツハイマー病を処置、緩和および／または予防するための組み合わせ治療であり、投与される薬学的に活性な成分が、アリセプト（登録商標）、メマンチン、およびガランタミンから選択される、前記方法。
  71. それを必要とする対象において消去学習障害を処置する方法であって、前記対象に、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、前記方法。
  72. 消去学習障害が恐怖の消去欠損である、請求項７１に記載の方法。
  73. 消去学習障害が外傷後ストレス障害である、請求項７２に記載の方法。
  74. さらに、方法が、前記対象を、認知行動療法（CBT）、精神療法、行動暴露処置、仮想現実暴露法（VRE）および／または認知治療療法に暴露することをさらに含む組み合わせ治療である、請求項７０〜７３のいずれか一項に記載の方法。
  75. 請求項５２〜７４のいずれか一項に記載の方法であって、化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグが、経口、非経口、筋肉内、鼻内、舌下、気管内、吸入、眼、膣、直腸および脳室内から選択される経路により投与される、前記方法。
  76. 対象において代謝障害を処置、緩和および／または予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、前記方法。。
  77. 代謝障害が、ニーマン・ピック病、テイ・サックス病、ゴーシェ病、ファブリー病、クラッべ病、ガラクトース血症、メープルシロップ尿症、糖尿病、脂質異常症、リポジストロフィー、代謝症候群に関連する肝臓疾患、多嚢胞性卵巣症候群、およびフェニルケトン尿症（PKU）から選択される、請求項７６に記載の方法。
  78. 代謝障害が糖尿病である、請求項７７に記載の方法。
  79. 代謝障害が１型糖尿病である、請求項７８に記載の方法。
  80. 代謝障害が２型糖尿病である、請求項７８に記載の方法。
  81. 障害が肥満である、請求項７６に記載の方法。
  82. 対象において肥満または関連する合併症を処置、緩和および／または予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、前記方法。
  83. 合併症が、高血糖症、インスリン抵抗性、または上昇したトリグリセリドである、請求項８２に記載の方法。
  84. 対象において糖尿病を処置、緩和および／または予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを、インスリン治療と組み合わせて含む、前記方法。
  85. 請求項７８〜８０または８４のいずれか一項に記載の方法であって、該方法が、対象において糖尿病を処置、緩和および／または予防するための組み合わせ治療であって、それを必要とする対象に、（１）本発明の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグ、ならびに（２）抗糖尿病薬の有効量を投与することを含む、前記方法。
  86. 抗糖尿病薬が、メトホルミンなどのビグアナイド、ロシグリタゾンなどのチアゾリジンジオン、エキセナチドなどのインクレチン模倣剤、シタグリプチンなどのジペプチジルペプチダーゼ−４阻害剤である、請求項８５に記載の方法。
  87. 対象において神経精神障害を処置、緩和および／または予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、前記方法。
  88. 神経精神障害が習慣性障害である、請求項８７に記載の方法。
  89. 習慣性障害が、アルコール依存、薬物依存および賭博依存から選択される、請求項８８に記載の方法。
  90. 習慣性障害が薬物依存である、請求項８９に記載の方法。
  91. 対象においてHDAC3により媒介される疾患を処置、緩和および／または予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、前記方法。
  92. 対象において神経変性障害を処置、緩和および／または予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、前記方法。
  93. 神経変性障害が、ドーパミン系に基づく神経変性障害である、請求項９２に記載の方法。
  94. 神経変性障害が、パーキンソン病およびハンチントン病から選択される、請求項９３に記載の方法。
  95. 対象においてドーパミン性障害を処置、緩和および／または予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、前記方法。
  96. 対象においてリソソーム蓄積症を処置、緩和および／または予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、前記方法。
  97. リソソーム蓄積症がゴーシェ病である、請求項９６に記載の方法。
  98. リソソーム蓄積症がニーマン・ピックＣ型（NPC）病である、請求項５０に記載の方法。
  99. 対象において肝臓疾患を処置、緩和および／または予防する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、前記方法。
  100. 肝臓疾患が、肝臓の脂肪過多症、脂肪肝疾患、NASH（非アルコール性脂肪性肝炎）およびNAFLD（非アルコール性脂肪肝疾患）から選択される、請求項９９に記載の方法。
  101. 対象がヒトである、請求項５２〜１００のいずれか一項に記載の方法。
  102. 請求項１〜５０のいずれか一項に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを合成する方法。
  103. 請求項１〜５０のいずれか一項に記載の１または２以上の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、水和物、溶媒和物もしくはプロドラッグを含むキット。
  104. 薬学的に活性な成分をさらに含む、請求項１０３に記載のキット。
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