JP2010529964A - メシル酸イマチニブの安定化非結晶形態 - Google Patents
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Abstract
本発明は、４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−(ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミドのメタンスルホン酸付加塩の安定化非結晶形態、この形態を含むカプセル剤または錠剤のような医薬組成物、温血動物、特にヒトにおける診断方法におけるまたは、好ましくは、治療的処置のためのかかる形態の使用、および医薬組成物の製造中間体としてメシル酸イマチニブの非結晶形態を安定化させる製剤手段の使用に関する。
Description
本発明は、４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−(ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミドのメタンスルホン酸付加塩の安定化非結晶形態、その形態を含む医薬組成物、温血動物、特にヒトの診断方法におけるまたは、好ましくは、治療的処置のためのかかる形態の使用、および医薬組成物の製造のための中間体としてメシル酸イマチニブの非結晶形態を安定化する製剤手段の使用に関する。
発明の背景
分子が異なる結晶多形を形成するように操作できることは既知である。多形は同じ元素組成を有するが、例えば安定性または溶解性のような異なる固体状態特性を示す。
分子が異なる結晶多形を形成するように操作できることは既知である。多形は同じ元素組成を有するが、例えば安定性または溶解性のような異なる固体状態特性を示す。
イマチニブとしても既知の４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−(ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミドの製造、およびその、特に抗腫瘍剤としての使用は、ＵＳ５,５２１,１８４の実施例２１に記載されている。本化合物はこの刊行物で遊離形としてのみ例示されている(塩としてではない)。
メシル酸イマチニブまたはＳＴＩ５７１としても既知の４−(４−メチルピペラジン−１−イルメチル)−Ｎ−[４−メチル−３−(４−(ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イルアミノ)−フェニル]−ベンズアミドメシレート、ならびにそのアルファおよびベータ結晶形態はＵＳ６,８９４,０５１に記載されている。メシル酸イマチニブは、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)および消化器間質腫瘍(ＧＩＳＴ)ならびに多くの稀有増殖性障害の処置に承認された薬物である、Gleevec(登録商標)(Glivec(登録商標))の活性成分である。
ＵＳ６,８９４,０５１において、メシル酸イマチニブのベータ結晶修飾は、アルファ形態よりも、１４０℃より低い温度で熱力学的に安定であると報告されている。さらに、両形態とも、メシル酸イマチニブの非結晶形態より熱力学的に安定である。異なる安定性は、メシル酸イマチニブの準安定(meta-stable)非結晶形態が、アルファまたはベータ結晶形態のようなより安定な修飾に変わるリスクを有するとの影響を有する。
メシル酸イマチニブの非結晶形態を、種々の製剤手段により安定化できることが、本発明により驚くべきことに判明した。故に、第一の局面において、本発明は、メシル酸イマチニブの非結晶形態を安定化する製剤手段に関する。より具体的に、本発明は、固体分散体、シクロデキストリン複合体、および賦形剤との共製粉を含む、メシル酸イマチニブの非結晶形態を安定化できる、種々の製剤手段を説明する。
ここで使用する用語“非結晶形態のメシル酸イマチニブを安定化する”は、特にメシル酸イマチニブが、４０℃で７５％相対湿度で１ヶ月貯蔵後非結晶形態で維持されることを意味する。用語“非結晶形態のメシル酸イマチニブ”は、Ｘ線図においてメシル酸イマチニブの結晶修飾、特にメシル酸イマチニブのアルファまたはベータ結晶形態について観察される反射に対応する反射を何も示さないメシル酸イマチニブの修飾を意味する。
メシル酸イマチニブの結晶形態と比較して、メシル酸イマチニブの安定化非結晶形態は、経済学的利点および高い溶解率を含む多くの利点を提供する。
結晶性物質は、一般に結晶化工程を介して得られ、それは付加的な製造工程を構成する。特に、母液からの完全な結晶化はしばしば時間がかかり、それ故、製造能を限定する工程段階である。それ故に、メシル酸イマチニブの安定化非結晶形態は、経済的局面下で、結晶形の魅力ある代替物である。
一般に、ある物質の非結晶形態は、その物質の結晶形態より高い溶解率を示す。さらに、高い溶解率は過飽和溶液をもたらし得る。高い溶解率ならびに得られる可能性のある過飽和溶液はまた、ある物質の非結晶形態の、その結晶形態と比較してより良いバイオアベイラビリティももたらし得る。それ故に、同量の薬剤が、低用量の投与薬剤を得ている患者により吸収される。これは、患者における吸収されていない物質が原因の局所副作用のリスクを減らし、また、経費削減効果も有する。
発明の詳細な記載
本発明は、特にメシル酸イマチニブの非結晶形態を安定化する製剤手段に関する。本発明の製剤手段は、特に固体分散体、シクロデキストリン複合体、および選択した賦形剤との共粉砕から選択される。ここに記載の製剤手段は、非結晶メシル酸イマチニブを含む、錠剤、懸濁液、散剤、サシェット剤、カプセルまたは坐薬のような医薬組成物の製造のための出発物質として使用できる。使用する具体的組成物によって、これらの組成物は、例えば、経口、経直腸、膣内にまたは吸入により適用できる。
本発明は、特にメシル酸イマチニブの非結晶形態を安定化する製剤手段に関する。本発明の製剤手段は、特に固体分散体、シクロデキストリン複合体、および選択した賦形剤との共粉砕から選択される。ここに記載の製剤手段は、非結晶メシル酸イマチニブを含む、錠剤、懸濁液、散剤、サシェット剤、カプセルまたは坐薬のような医薬組成物の製造のための出発物質として使用できる。使用する具体的組成物によって、これらの組成物は、例えば、経口、経直腸、膣内にまたは吸入により適用できる。
１. 固体分散体
本発明の固体分散体は、非結晶メシル酸イマチニブおよびセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、種々の分子量のポリエチレングリコール類、ポリエチレン−／ポリプロピレン−／ポリエチレン−オキシドブロックコポリマー類およびポリメタクリレート類から選択される少なくとも１種のさらなる賦形剤を含む。セルロース誘導体の代表例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、メチルセルロース(ＭＣ)、酢酸フタル酸セルロース(ＣＡＰ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(ＨＰＭＣ−Ｐ)、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣ−ＡＳ)、カルボキシメチルエチルセルロース(ＣＭＥＣ)を含む。固体分散体製剤における他の適当な賦形剤は、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ)およびＰＶＰまたは他のポリマーとのそのコポリマー類、ポリアクリレート類、ウレア、キトサンおよびキトサングルタメート、ソルビトールまたはマンニトールのような他のポリオール類を含み、これに限定されない。
本発明の固体分散体は、非結晶メシル酸イマチニブおよびセルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、種々の分子量のポリエチレングリコール類、ポリエチレン−／ポリプロピレン−／ポリエチレン−オキシドブロックコポリマー類およびポリメタクリレート類から選択される少なくとも１種のさらなる賦形剤を含む。セルロース誘導体の代表例は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、メチルセルロース(ＭＣ)、酢酸フタル酸セルロース(ＣＡＰ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート(ＨＰＭＣ−Ｐ)、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣ−ＡＳ)、カルボキシメチルエチルセルロース(ＣＭＥＣ)を含む。固体分散体製剤における他の適当な賦形剤は、ポリビニルアルコール(ＰＶＡ)およびＰＶＰまたは他のポリマーとのそのコポリマー類、ポリアクリレート類、ウレア、キトサンおよびキトサングルタメート、ソルビトールまたはマンニトールのような他のポリオール類を含み、これに限定されない。
所望により、本固体分散体は、さらに、少なくとも１種の界面活性剤、例えばドデシル硫酸ナトリウム(ＳＤＳ)、Tween(登録商標)80のようなポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、デオキシコール酸ナトリウムのような胆汁酸塩類、Solutol(登録商標)HS 15のような飽和脂肪酸のポリオキシエチレンモノエステル類、Vitamin E TPGSのような水可溶性トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸エステル類を含む。
本固体分散体は、非結晶メシル酸イマチニブを、組成物の約０.０１〜約８０重量％の量で；例えば、約０.０１〜約８０重量％、０.１〜約７０重量％、例えば１〜６０重量％、例えば２重量％、５重量％、１０重量％、２０重量％、３０重量％、４０重量％、５０重量％、または６０重量％の量で含み得る。重合体賦形剤は、組成物の約０.１〜９９.９９重量％の量で存在し得る。界面活性剤が存在するとき、それは、一般に、組成物の約０.０１〜約３０重量％、例えば約１〜約２０重量％、例えば１〜１５重量％、例えば５〜１５重量％の量で存在し得る。
本発明の一つの態様において、セルロース誘導体はヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣ−ＡＳ)から選択される。かかる場合の本固体分散体は、好ましくは５０〜９０重量％のセルロース誘導体および１０〜５０重量％の非結晶メシル酸イマチニブを含む。
ポリビニルピロリドンを固体分散体におけるさらなる賦形剤として使用するならば、本固体分散体は、好ましくは５０〜９０重量％のポリビニルピロリドンおよび１０〜５０重量％の非結晶メシル酸イマチニブを含む。
適当なポリエチレングリコール類は特にポリエチレングリコール８０００およびポリエチレングリコール６０００である。本固体分散体は、好ましくは５０〜９０重量％のポリエチレングリコールおよび１０〜５０重量％の非結晶メシル酸イマチニブを含む。
適当なポリエチレン−／ポリプロピレン−／ポリエチレン−オキシドブロックコポリマーは、特にPluronic F68である。本固体分散体は、好ましくは５０〜９０重量％のポリエチレン−／ポリプロピレン−／ポリエチレン−オキシドブロックコポリマーおよび１０〜５０重量％の非結晶メシル酸イマチニブを含む。
Eudragit(登録商標)L-100-55およびEudragit(登録商標)E-100は、本発明に適切なポリメタクリレート類である。本固体分散体は、好ましくは５０〜９０重量％のポリメタクリレート類および１０〜５０重量％の非結晶メシル酸イマチニブを含む。
所望により、界面活性剤を固体分散体に添加してよい。かかる場合、典型的に１〜１０重量％、好ましくは２〜４重量％の上記賦形剤が界面活性剤に置き換えられる。
本発明の一つの好ましい態様において、本固体分散体組成物は、溶融押出により製造する。
２. シクロデキストリン複合体
本発明に従う製剤手段として有用なシクロデキストリンメシル酸イマチニブ複合体は、非結晶メシル酸イマチニブ、少なくとも１種の例えばβ−シクロデキストリンまたはα−シクロデキストリンのようなシクロデキストリン、および所望により少なくとも１種のさらなる賦形剤を含む。適当なβ−シクロデキストリン類の例は、メチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グリコシル−β−シクロデキストリン(cyclodexterin)、マルトシル−β−シクロデキストリン、スルホ−β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンのスルホ−アルキルエーテル類、例えばスルホ−Ｃ[１−４]−アルキルエーテル類を含む。α−シクロデキストリン類の例は、グルコシル−α−シクロデキストリンおよびマルトシル−α−シクロデキストリンを含む。
本発明に従う製剤手段として有用なシクロデキストリンメシル酸イマチニブ複合体は、非結晶メシル酸イマチニブ、少なくとも１種の例えばβ−シクロデキストリンまたはα−シクロデキストリンのようなシクロデキストリン、および所望により少なくとも１種のさらなる賦形剤を含む。適当なβ−シクロデキストリン類の例は、メチル−β−シクロデキストリン、ジメチル−β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、グリコシル−β−シクロデキストリン(cyclodexterin)、マルトシル−β−シクロデキストリン、スルホ−β−シクロデキストリン、β−シクロデキストリンのスルホ−アルキルエーテル類、例えばスルホ−Ｃ[１−４]−アルキルエーテル類を含む。α−シクロデキストリン類の例は、グルコシル−α−シクロデキストリンおよびマルトシル−α−シクロデキストリンを含む。
本シクロデキストリンメシル酸イマチニブ複合体は、好ましくは１０〜３０重量％の非結晶メシル酸イマチニブを含む。
さらなる賦形剤を添加しないならば、本シクロデキストリンメシル酸イマチニブ複合体は、好ましくは７０〜９０重量％のシクロデキストリンを含む。
本発明の一つの好ましい態様において、本シクロデキストリンはβ−シクロデキストリンおよびヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンから選択される。
少なくとも１種のさらなる賦形剤は、好ましくはポリビニルピロリドン、例えばPVPK30、セルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)またはヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣ−ＡＳ)、および界面活性剤、例えばSolutol HS 15またはvitamin E TPGSから選択される。
３. 賦形剤との共粉砕
本発明の一つの態様において、非結晶メシル酸イマチニブの安定化のための製剤手段は選択した賦形剤との共粉砕である。かかる態様において、非結晶メシル酸イマチニブを、添加する賦形剤と乾式共製粉または湿式共製粉できる。
本発明の一つの態様において、非結晶メシル酸イマチニブの安定化のための製剤手段は選択した賦形剤との共粉砕である。かかる態様において、非結晶メシル酸イマチニブを、添加する賦形剤と乾式共製粉または湿式共製粉できる。
乾式共製粉について、添加する賦形剤は、ポリビニルピロリドン、例えばPVPK30、セルロース誘導体、例えば、限定されないが、ヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ＨＰＭＣ)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート(ＨＰＭＣ−ＡＳ)、ヒドロキシプロピルセルロースフタレート(ＨＰＭＣ−Ｐ)、メチルセルロース(ＭＣ)、ポリエチレングリコール類、およびアルカリ土類金属シリカ類およびケイ酸塩類、例えばヒュームド・シリカ類、沈降シリカ類、ケイ酸カルシウム、例えばZeopharm(登録商標)600、またはメタケイ酸アルミン酸マグネシウム類、例えばNeusilin US2から選択できる。
乾式共製粉により得られる製剤原料(principle)は、好ましくは１０〜５０重量％、より好ましくは３０〜５０重量％の非結晶メシル酸イマチニブを含む。
湿式共製粉したメシル酸イマチニブ−賦形剤組成物は、非結晶メシル酸イマチニブと他の賦形剤を、適当な溶媒中、好ましくは、商品名Acomed(登録商標)、Myritol(登録商標)、Captex(登録商標)、Neobee(登録商標)M 5 F、Miglyol(登録商標)812、Mazol(登録商標)、Sefsol(登録商標)860として既知であり、その名の下に市販されているような中鎖脂肪酸トリグリセライド類中で共粉砕することにより得られる。分画したココナッツ油であるMiglyol(登録商標)812が特に最も好ましい。他の賦形剤は、特にはポリエチレン−／ポリプロピレン−／ポリエチレン−オキシドブロックコポリマー類、特にPluronic F68および、所望により、少量の界面活性剤、例えばドデシル硫酸ナトリウム(ＳＤＳ)である。
湿式共製粉したメシル酸イマチニブ−賦形剤組成物は、非結晶メシル酸イマチニブと他の賦形剤を適当な溶媒中で共製粉することにより得られる。適当な溶媒の代表例は、好ましくは植物油のような不飽和成分を有する、薬学的に許容される油類；中鎖脂肪酸のモノグリセライド類、例えばImwitor(登録商標)308またはCapmul MCM C8；中鎖脂肪酸トリグリセライド類、例えば、既知であり、商品名Acomed(登録商標)、Myritol(登録商標)、Captex(登録商標)、Neobee(登録商標)M 5 F、Miglyol(登録商標)812、Mazol(登録商標)、Sefsol(登録商標)860の下に市販されているもの；混合モノ−ジ−トリ−グリセライド類、例えばMaisine(登録商標)；トランスエステル化エトキシル化植物油、例えばLabrafil(登録商標)M 2125 CS；グリセロールトリアセテート；ポリグリセロール脂肪酸エステル類、例えばPlurol Oleique CC497を含み、これに限定されない。他の賦形剤は、セルロース誘導体、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール類、ポリエチレン−／ポリプロピレン−／ポリエチレン−オキシドブロックコポリマー類、例えばPluronic F68、ポリメタクリレート類、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、例えばTween(登録商標)80、胆汁酸塩類、例えばデオキシコール酸ナトリウム、飽和脂肪酸のポリオキシエチレンモノエステル類、例えばSolutol(登録商標)HS 15、水可溶性トコフェリルポリエチレングリコールコハク酸エステル類、例えばVitamin E TPGSから選択できる。特に、Pluronic F68および所望により、少量の界面活性剤、例えばドデシル硫酸ナトリウムが、湿式共製粉におよりメシル酸イマチニブの非結晶形態を安定化する賦形剤の例である。
４. メシル酸イマチニブの安定化非結晶形態の使用方法
メシル酸イマチニブの安定化非結晶形態は価値ある薬理学的特性を有し、例えば、抗腫瘍剤としてまたは再狭窄を処置する薬剤として使用し得る。
メシル酸イマチニブの安定化非結晶形態は価値ある薬理学的特性を有し、例えば、抗腫瘍剤としてまたは再狭窄を処置する薬剤として使用し得る。
本発明は、特にここに記載の該疾患の処置における、または、その処置用薬剤の製造における、メシル酸イマチニブの安定化非結晶形態に関する。
式Ｉの化合物のメタンスルホン酸付加塩のインビボでの抗増殖性、特に抗腫瘍活性は、例えば、ａｂｌ依存性腫瘍の処置に関して、Nature Med. 2, 561-6 (1996)に記載されている。
本発明は、該疾患、特に白血病を有する温血動物の処置方法であって、意図する疾患に有効な一定量の、特に、抗増殖効果を有する量のメシル酸イマチニブの安定化非結晶形態を、かかる処置を必要とする温血動物に投与する、方法にも関する。本発明は、さらに、ヒトまたは動物身体の処置に使用するための、特に、腫瘍、例えば神経膠腫または前立腺腫瘍の処置用医薬組成物の製造のための、メシル酸イマチニブの安定化非結晶形態の使用に関する。
好ましい態様において、本発明は、次に挙げる障害の一つの処置におけるメシル酸イマチニブの安定化非結晶形態の使用に関する：
１. ＧＩＳＴ、
２. 進行慢性骨髄性白血病、
３. 新たに診断された慢性骨髄性白血病、
４. 小児フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病、
５. フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、
６. 多形神経膠芽腫、好ましくはヒドロキシウレアと組み合わせて、
７. 隆起性皮膚線維肉腫(ＤＦＳＰ)、
８. 好酸球増加症候群(ＨＥＳ)、
９. 慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)、および
１０. 特発性肺線維症。
１. ＧＩＳＴ、
２. 進行慢性骨髄性白血病、
３. 新たに診断された慢性骨髄性白血病、
４. 小児フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病、
５. フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、
６. 多形神経膠芽腫、好ましくはヒドロキシウレアと組み合わせて、
７. 隆起性皮膚線維肉腫(ＤＦＳＰ)、
８. 好酸球増加症候群(ＨＥＳ)、
９. 慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)、および
１０. 特発性肺線維症。
種、年齢、個々の状態、投与の方式、および問題の臨床像によって、メシル酸イマチニブの安定化非結晶形態の有効投与量、例えば約１００−２０００mg、好ましくは２００−１０００mg、特に２５０−８００mgのメシル酸イマチニブに対応する１日投与量を、体重約７０kgの温血動物に投与する。好ましくは、約４００mgまたは６００mgのメシル酸イマチニブに対応するメシル酸イマチニブの安定化非結晶形態の１日量を、１日１回経口で、好ましくは食事とおよび大き目のコップ１杯の水(約２００mL)と共に投与する。約８００mgのメシル酸イマチニブに対応するメシル酸イマチニブの安定化非結晶形態の１日量を、好ましくは４００mg投与量の形態で、１日２回、食事と共に投与する。
一つの態様において、本製剤手段は、乾燥粉末混合物を含む硬ゼラチンカプセル剤である、カプセル剤の形態において提供される。本カプセル殻は、好ましくはゼラチンおよび二酸化チタンならびに赤色酸化鉄を含む。カプセル充填物対カプセル殻の重量比は、好ましくは約１００：２５〜１００：５０、より好ましくは１００：３０〜１００：４０である。
他の態様において、本製剤手段は、非結晶メシル酸イマチニブと少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を適当な溶媒中で共粉砕することにより得た安定化非結晶メシル酸イマチニブ製剤を含む懸濁液の形において提供される。
従って、本発明は、次のものを提供する：
(ａ) メシル酸イマチニブの安定化非結晶形態、
(ｂ) メシル酸イマチニブの非結晶形態および非結晶メシル酸イマチニブを安定化する製剤手段を、所望により少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物であって、特に該製剤手段が固体分散体、シクロデキストリン複合体、および選択した賦形剤との共粉砕から選択される医薬組成物；
(ｃ) メシル酸イマチニブの非結晶形態および非結晶メシル酸イマチニブを安定化する製剤手段を、所望により少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と共に含むカプセル剤であって、５０mg〜２００mgのメシル酸イマチニブに対応する量の安定化非結晶メシル酸イマチニブを含み、所望により該殻がゼラチンを含みおよび／または、該殻が二酸化チタンを含みおよび／または該殻が赤色酸化鉄を含む、カプセル剤。かかるカプセル剤において、カプセル充填物対カプセル殻の重量比は約１００：２５〜１００：５０、特に１００：３０〜１００：４０である；
(ａ) メシル酸イマチニブの安定化非結晶形態、
(ｂ) メシル酸イマチニブの非結晶形態および非結晶メシル酸イマチニブを安定化する製剤手段を、所望により少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と共に含む医薬組成物であって、特に該製剤手段が固体分散体、シクロデキストリン複合体、および選択した賦形剤との共粉砕から選択される医薬組成物；
(ｃ) メシル酸イマチニブの非結晶形態および非結晶メシル酸イマチニブを安定化する製剤手段を、所望により少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と共に含むカプセル剤であって、５０mg〜２００mgのメシル酸イマチニブに対応する量の安定化非結晶メシル酸イマチニブを含み、所望により該殻がゼラチンを含みおよび／または、該殻が二酸化チタンを含みおよび／または該殻が赤色酸化鉄を含む、カプセル剤。かかるカプセル剤において、カプセル充填物対カプセル殻の重量比は約１００：２５〜１００：５０、特に１００：３０〜１００：４０である；
(ｄ) メシル酸イマチニブの非結晶形態および非結晶メシル酸イマチニブを安定化する製剤手段を、所望により少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と共に含む、特に１００mg、４００mgまたは８００mgのメシル酸イマチニブに対応する量の安定化非結晶メシル酸イマチニブを含む錠剤；
(ｅ) 適当な溶媒中にメシル酸イマチニブの非結晶形態および非結晶メシル酸イマチニブを安定化する湿式共製粉製剤を、所望により少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と共に含む、特に１００mg、４００mgまたは８００mgのメシル酸イマチニブに対応する量の安定化非結晶メシル酸イマチニブを含む懸濁液；
(ｆ) 転移、手術不能なＧＩＳＴ、進行慢性骨髄性白血病、新たに診断された慢性骨髄性白血病、小児フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、多形神経膠芽腫、隆起性皮膚線維肉腫(ＤＦＳＰ)、好酸球増加症候群(ＨＥＳ)、および慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)から選択される疾患の処置用医薬の製造のための、メシル酸イマチニブの安定化非結晶形態の使用；
(ｅ) 適当な溶媒中にメシル酸イマチニブの非結晶形態および非結晶メシル酸イマチニブを安定化する湿式共製粉製剤を、所望により少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤と共に含む、特に１００mg、４００mgまたは８００mgのメシル酸イマチニブに対応する量の安定化非結晶メシル酸イマチニブを含む懸濁液；
(ｆ) 転移、手術不能なＧＩＳＴ、進行慢性骨髄性白血病、新たに診断された慢性骨髄性白血病、小児フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、多形神経膠芽腫、隆起性皮膚線維肉腫(ＤＦＳＰ)、好酸球増加症候群(ＨＥＳ)、および慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)から選択される疾患の処置用医薬の製造のための、メシル酸イマチニブの安定化非結晶形態の使用；
(ｇ) 処置を必要とする温血動物における転移、手術不能なＧＩＳＴ、進行慢性骨髄性白血病、新たに診断された慢性骨髄性白血病、小児フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、多形神経膠芽腫、隆起性皮膚線維肉腫(ＤＦＳＰ)、好酸球増加症候群(ＨＥＳ)、および慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)から選択される疾患の処置方法であって、動物に、各疾患に対して治療的に有効である一定量のメシル酸イマチニブの安定化非結晶形態を投与することを含む、方法；および
(ｈ) メシル酸イマチニブの非結晶形態を含む医薬組成物の製造用中間体としてメシル酸イマチニブの非結晶形態を安定化する、製剤手段の使用。
(ｈ) メシル酸イマチニブの非結晶形態を含む医薬組成物の製造用中間体としてメシル酸イマチニブの非結晶形態を安定化する、製剤手段の使用。
次の実施例は、範囲を限定することなく本発明を説明する。次の実施例は、１ヶ月間、４０℃／７５％ＲＨで貯蔵後、結晶薬剤が検出されない、製剤を記載する。
実施例１
この実施例は、非結晶メシル酸イマチニブの代表的固体分散体組成物を挙げ(表１)、そして本発明の固体分散体の製造を説明する。メシル酸イマチニブ(結晶形態ベータ)を、下記のハイスループット・スクリーニング技術(ＨＴＳ)を使用して固体分散体として製剤する。一定量のメシル酸イマチニブを最初に適当な溶媒(９５％エタノールまたはアセトン：エタノール：水(５０：４０：１０))に溶解して、貯蔵溶液(２５mg／mL)を製造する。次いで、適当量のこの溶液(４０〜２００μL)を９６ウェルプレートHTS Crissy Platformの各ウェルに分配して、所望量のメシル酸イマチニブ(１〜５mg)を各ウェルに送達させる。次いで溶媒を蒸発乾固する。一定量の各賦形剤を適当な溶媒(９５％エタノールまたはアセトン：エタノール：水(５０：４０：１０))に溶解または懸濁させて、貯蔵溶液(２５mg／mL)を製造する。次いで、適当量の賦形剤貯蔵溶液(４０〜３６０μL)を一定量のメシル酸イマチニブを含むウェルに添加する。各ウェルの内容物を混合し、溶媒を蒸発乾固する。９６ウェルプレートを、貯蔵前および１ヶ月間、４０℃／７５％ＲＨで貯蔵後の両方にＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)を使用して走査し、結晶メシル酸イマチニブの存在をモニターする。
この実施例は、非結晶メシル酸イマチニブの代表的固体分散体組成物を挙げ(表１)、そして本発明の固体分散体の製造を説明する。メシル酸イマチニブ(結晶形態ベータ)を、下記のハイスループット・スクリーニング技術(ＨＴＳ)を使用して固体分散体として製剤する。一定量のメシル酸イマチニブを最初に適当な溶媒(９５％エタノールまたはアセトン：エタノール：水(５０：４０：１０))に溶解して、貯蔵溶液(２５mg／mL)を製造する。次いで、適当量のこの溶液(４０〜２００μL)を９６ウェルプレートHTS Crissy Platformの各ウェルに分配して、所望量のメシル酸イマチニブ(１〜５mg)を各ウェルに送達させる。次いで溶媒を蒸発乾固する。一定量の各賦形剤を適当な溶媒(９５％エタノールまたはアセトン：エタノール：水(５０：４０：１０))に溶解または懸濁させて、貯蔵溶液(２５mg／mL)を製造する。次いで、適当量の賦形剤貯蔵溶液(４０〜３６０μL)を一定量のメシル酸イマチニブを含むウェルに添加する。各ウェルの内容物を混合し、溶媒を蒸発乾固する。９６ウェルプレートを、貯蔵前および１ヶ月間、４０℃／７５％ＲＨで貯蔵後の両方にＸ線粉末回折(ＸＲＰＤ)を使用して走査し、結晶メシル酸イマチニブの存在をモニターする。
実施例２
この実施例は、シクロデキストリン−メシル酸イマチニブ複合体の代表的組成物を挙げ(表２)、そして、本発明の組成物の製造を説明する。シクロデキストリン−メシル酸イマチニブ複合体は、実施例１に記載した指示に従うＨＴＳ技術に従い、下記の通り僅かに改変して製造する。一定量のメシル酸イマチニブ、各シクロデキストリン、および各さらなる賦形剤をエタノール９５％に溶解して、各成分の個々の貯蔵溶液を製造する。次いで、適当量のメシル酸イマチニブの貯蔵溶液を各ウェルに添加し、続いて蒸発乾固し、所望量のメシル酸イマチニブを各ウェル中に得る。適当量のシクロデキストリン貯蔵溶液(β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)およびさらなる賦形剤の貯蔵溶液(本製剤に存在するならば)を各ウェルに添加し、続いて蒸発乾固する。９６ウェルプレートを、貯蔵前および１ヶ月間、４０℃／７５％ＲＨで貯蔵後の両方にＸＲＰＤを使用して走査して、結晶メシル酸イマチニブの存在をモニターする。
この実施例は、シクロデキストリン−メシル酸イマチニブ複合体の代表的組成物を挙げ(表２)、そして、本発明の組成物の製造を説明する。シクロデキストリン−メシル酸イマチニブ複合体は、実施例１に記載した指示に従うＨＴＳ技術に従い、下記の通り僅かに改変して製造する。一定量のメシル酸イマチニブ、各シクロデキストリン、および各さらなる賦形剤をエタノール９５％に溶解して、各成分の個々の貯蔵溶液を製造する。次いで、適当量のメシル酸イマチニブの貯蔵溶液を各ウェルに添加し、続いて蒸発乾固し、所望量のメシル酸イマチニブを各ウェル中に得る。適当量のシクロデキストリン貯蔵溶液(β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)およびさらなる賦形剤の貯蔵溶液(本製剤に存在するならば)を各ウェルに添加し、続いて蒸発乾固する。９６ウェルプレートを、貯蔵前および１ヶ月間、４０℃／７５％ＲＨで貯蔵後の両方にＸＲＰＤを使用して走査して、結晶メシル酸イマチニブの存在をモニターする。
実施例３
この実施例は、代表的乾式共製粉メシル酸イマチニブ−賦形剤組成物を挙げ(表３)、そして、本発明の組成物の製造を説明する。メシル酸イマチニブ(非結晶形態)を賦形剤と乾燥状態で次の通り製粉する。メシル酸イマチニブおよび賦形剤の混合物(総量２.５ｇ)を、ジルコニアビーズ(５ｇ、直径３mm)と、１０分間、卓上攪拌機(bench-top turbula)中で混合し、その後製粉実験を開始する。次いで、適当量のメシル酸イマチニブ／賦形剤／ジルコニアビーズ混合物(３.７５ｇ)を、振動ミルの製粉容器に移し、２時間、環境温度および１０００rpmで製粉する。最終粉末を、貯蔵前および１ヶ月間、４０℃／７５％ＲＨで貯蔵後の両方にＸＲＰＤで分析する。
この実施例は、代表的乾式共製粉メシル酸イマチニブ−賦形剤組成物を挙げ(表３)、そして、本発明の組成物の製造を説明する。メシル酸イマチニブ(非結晶形態)を賦形剤と乾燥状態で次の通り製粉する。メシル酸イマチニブおよび賦形剤の混合物(総量２.５ｇ)を、ジルコニアビーズ(５ｇ、直径３mm)と、１０分間、卓上攪拌機(bench-top turbula)中で混合し、その後製粉実験を開始する。次いで、適当量のメシル酸イマチニブ／賦形剤／ジルコニアビーズ混合物(３.７５ｇ)を、振動ミルの製粉容器に移し、２時間、環境温度および１０００rpmで製粉する。最終粉末を、貯蔵前および１ヶ月間、４０℃／７５％ＲＨで貯蔵後の両方にＸＲＰＤで分析する。
実施例４
この実施例は、湿式共製粉メシル酸イマチニブ−賦形剤組成物を説明し、そして、本発明の組成物の製造を説明する。
メシル酸イマチニブ(非結晶形態)を、分画したココナッツ油(Miglyoil 812(登録商標))中、賦形剤と次の通り共製粉する。次の賦形剤を、８０ｇのMiglyoil 812(登録商標)を含むガラス容器に添加する：
１.９２ｇのPluronic F-68
０.０８ｇのドデシル硫酸ナトリウム(ＳＤＳ)
得られた混合物を環境温度で、慣用のプロペラミキサーで、賦形剤の均一懸濁液が得られるまで撹拌する。続いて、２ｇのメシル酸イマチニブを懸濁液に添加し、続いて、均一な分散体が得られるまで撹拌する。得られた懸濁液をDYNO-MILLのガラス容器に移し、１７０ｇのガラスビーズ(０.７５−１mm)を加える。製粉を、次の操作条件下で６時間行う：撹拌速度３２００rpm、水でジャケットを冷却。
最終共製粉産物を、貯蔵前および１ヶ月間、４０℃／７５％ＲＨで貯蔵後の両方にＸＲＰＤで分析する。
この実施例は、湿式共製粉メシル酸イマチニブ−賦形剤組成物を説明し、そして、本発明の組成物の製造を説明する。
メシル酸イマチニブ(非結晶形態)を、分画したココナッツ油(Miglyoil 812(登録商標))中、賦形剤と次の通り共製粉する。次の賦形剤を、８０ｇのMiglyoil 812(登録商標)を含むガラス容器に添加する：
１.９２ｇのPluronic F-68
０.０８ｇのドデシル硫酸ナトリウム(ＳＤＳ)
得られた混合物を環境温度で、慣用のプロペラミキサーで、賦形剤の均一懸濁液が得られるまで撹拌する。続いて、２ｇのメシル酸イマチニブを懸濁液に添加し、続いて、均一な分散体が得られるまで撹拌する。得られた懸濁液をDYNO-MILLのガラス容器に移し、１７０ｇのガラスビーズ(０.７５−１mm)を加える。製粉を、次の操作条件下で６時間行う：撹拌速度３２００rpm、水でジャケットを冷却。
最終共製粉産物を、貯蔵前および１ヶ月間、４０℃／７５％ＲＨで貯蔵後の両方にＸＲＰＤで分析する。
実施例５
この実施例は、溶融押出により製造した非結晶メシル酸イマチニブの代表的固体分散体組成物を挙げ(表４)、そして、本発明の組成物の製造を説明する。
メシル酸イマチニブ(非結晶形態)を、次の通り賦形剤と混合する。５０ｗｔ％のメシル酸イマチニブおよび５０ｗｔ％の賦形剤(表４に列記)を含む混合物を杵と臼で製造し、その後を溶融実験を開始する。次いで、この混合物をHaake mini lab押出機の押出容器に移し、Eudragit L100-55およびPVPK30について各々１６５℃および１７０℃でｘ時間処理する。最終押出物を杵と臼を使用して粉砕し、貯蔵前および１ヶ月間および４ヶ月間、４０℃／７５％ＲＨで貯蔵後にＸＲＰＤおよびＤＳＣで分析する。
この実施例は、溶融押出により製造した非結晶メシル酸イマチニブの代表的固体分散体組成物を挙げ(表４)、そして、本発明の組成物の製造を説明する。
メシル酸イマチニブ(非結晶形態)を、次の通り賦形剤と混合する。５０ｗｔ％のメシル酸イマチニブおよび５０ｗｔ％の賦形剤(表４に列記)を含む混合物を杵と臼で製造し、その後を溶融実験を開始する。次いで、この混合物をHaake mini lab押出機の押出容器に移し、Eudragit L100-55およびPVPK30について各々１６５℃および１７０℃でｘ時間処理する。最終押出物を杵と臼を使用して粉砕し、貯蔵前および１ヶ月間および４ヶ月間、４０℃／７５％ＲＨで貯蔵後にＸＲＰＤおよびＤＳＣで分析する。
Claims (17)
- メシル酸イマチニブの安定化非結晶形態。
- メシル酸イマチニブの非結晶形態を安定化する製剤手段および非結晶メシル酸イマチニブを、所望により少なくとも１種の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物。
- 製剤手段が固体分散体、シクロデキストリン複合体、および選択した賦形剤との共粉砕から選択される、請求項２に記載の医薬組成物。
- 製剤手段が固体分散体である、請求項３に記載の医薬組成物。
- 製剤手段がシクロデキストリン複合体である、請求項３に記載の医薬組成物。
- カプセル剤である、請求項２〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
- ５０mg〜２００mgのメシル酸イマチニブに対応する量の安定化非結晶メシル酸イマチニブを含む、請求項６に記載のカプセル剤。
- 殻がゼラチンを含む、請求項７に記載のカプセル剤。
- 殻が二酸化チタンを含む、請求項７に記載のカプセル剤。
- 殻が赤色酸化鉄を含む、請求項７に記載のカプセル剤。
- カプセル充填物対カプセル殻の重量比が約１００：２５〜１００：５０である、請求項７に記載のカプセル剤。
- カプセル充填物対カプセル殻の重量比が１００：３０〜１００：４０である、請求項７に記載のカプセル剤。
- 錠剤である、請求項２〜５のいずれかに記載の医薬組成物。
- １００mg、４００mgまたは８００mgのメシル酸イマチニブに対応する量の安定化非結晶メシル酸イマチニブを含む、請求項１３に記載の錠剤。
- 転移、手術不能なＧＩＳＴ、進行慢性骨髄性白血病、新たに診断された慢性骨髄性白血病、小児科 フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、多形神経膠芽腫、隆起性皮膚線維肉腫(ＤＦＳＰ)、好酸球増加症候群(ＨＥＳ)、および慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)から選択される疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１に記載のメシル酸イマチニブの安定化非結晶形態の使用。
- 処置を必要とする温血動物における転移、手術不能なＧＩＳＴ、進行慢性骨髄性白血病、新たに診断された慢性骨髄性白血病、小児フィラデルフィア染色体陽性慢性骨髄性白血病、フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、多形神経膠芽腫、隆起性皮膚線維肉腫(ＤＦＳＰ)、好酸球増加症候群(ＨＥＳ)、および慢性骨髄単球性白血病(ＣＭＭＬ)から選択される疾患の処置方法であって、該動物に、各疾患に対して治療的有効量である一定量の請求項１に記載のメシル酸イマチニブの安定化非結晶形態を投与することを含む、方法。
- メシル酸イマチニブの非結晶形態を含む医薬組成物の製造用中間体としてメシル酸イマチニブの非結晶形態を安定化する製剤手段の使用。
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