JP6641493B2 - パクリタキセル医薬組成物、その医薬調製物、その調製方法及びその使用 - Google Patents
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Description
他に定義されない限り、本願において使用した技術的及び科学的用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同一の意味を有する。矛盾が存在する場合には、本願によってもたらされる定義が優先されるだろう。量、濃度、あるいは他の値又はパラメータが範囲、好ましい範囲、あるいは好ましい上限値又は好ましい下限値の形式で表現される場合には、それは、範囲が具体的に開示されているか否かにかかわらず、範囲のいずれかの上限又は好ましい値と範囲いずれかの下限又は好ましい値との組み合わせによって構成されるので、具体的に開示されるいずれかの範囲と同等であると理解されるべきである。特記されない限り、本願にリストされる数値範囲は、範囲の端点及び範囲内の全ての整数及び分数(少数)を含む。
絶対的な生物学的利用度(絶対的BA)=AUCpo×Div/AUCiv×Dpo ×100%
相対的な生物学的利用度(相対的BA)=AUCT×DR/AUCR×DT ×100%
有効成分としてパクリタキセルを含み、かつ、担体材料としてヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体を含むパクリタキセル医薬組成物が提供される。
(i)HPMCASの総重量を基準として5〜9wtの平均アセチル基含量及び14〜18wt%の平均スクシニル基含量を有するHPMCAS
(ii)HPMCASの総重量を基準として7〜11wt%の平均アセチル基含量及び10〜14wt%の平均スクシニル基含量を有するHPMCAS
(iii)HPMCASの総重量を基準として10〜14wt%の平均アセチル基含量及び4〜8wt%の平均スクシニル基含量を有するHPMCAS
−−ポリオキシエチレングリセロールトリリシンオレアート、ポリオキシエチレンエーテル35ひまし油(Cremophor EL、BASF)などのポリオキシエチレンヒマシ油誘導体(単数又は複数)
−−ポリオキシエチレングリセリルステアラート
−−ポリエチレングリコール40水素付加ひまし油(Cremophor RH40)又はポリエチレングリコール60水素付加ひまし油(Cremophor RH60)などのポリエチレングリコールひまし油誘導体(単数又は複数)
−−ポロキサマー124、ポロキサマー188、ポロキサマー237、ポロキサマー388又はポロキサマー407(BASF)などの、ポリオキシエチレン ポリオキシプロピレンブロック共重合体又はポリオキシエチレン ポリプロピレングリコールとしても知られている、エポキシエタン及びエポキシプロパンのブロック共重合体
−−ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレアート(Tween 80)、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノステアラート(Tween 60)、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノパルミテート(Tween 40)、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノラウラート(Tween 20)などの、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノ脂肪酸エステル
−−PEG−200モノラウラート、PEG−200ジラウラート、PEG−300ジラウラート、PEG−400 ジラウラート、PEG−300ジステアラート又はPET−300ジオレアートなどのポリエチレングリコールの脂肪酸エステル
−−プロピレングリコールモノラウラートなどのアルキレングリコールの脂肪酸モノエステル
−−ソルビタンモノラウラート(Span 20)、ソルビタンモノオレアート、ソルビタンモノパルミテート(Span 40)又はソルビタンステアラートなどのソルビタン脂肪酸モノエステル
先行技術と比較して、本発明の医薬組成物及びその医薬調製物の調製方法は、単純であり、かつ、特にホットメルト押し出しプロセスの操作が容易である。製造物は容易に研磨することができ、良好な加圧性、良好な再現性を有し、大規模に生産することができ、そして実験は、本発明の方法によって取得される医薬組成物において担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体の中でパクリタキセルが完全にアモルファス状態で分散していることを示す。
粉末X線回折(X−RD):適切な量のバルク状薬剤物質のパクリタキセル、物理的混合物、比較組成物又は本発明の医薬組成物は、それぞれ重量が測定される。粉末X線回折のパターンは、Cuターゲット、45kv電圧及び45mA電流の条件の下で記録される(BRUKER社によって製造されたD8 ADVANCE型 X線回折装置)。
ここで、HPLCの解析パラメータは以下のようである:
1.調製
1)組成物:パクリタキセル−PVP K30医薬組成物/物理的混合物の具体的な組成物が表1−1に示される。
表1−1 パクリタキセル−PVP K30医薬組成物/物理的混合物の具体的な組成(重量による割合)
1)粉末X線回折(X−RD)検出:粉末X線回折(X−RD)を使用して、バルク状の薬剤物質/医薬組成物/物理的混合物における有効成分パクリタキセルの分散状態/結晶構造を更に確認した。
バルク状薬剤物質のパクリタキセル、比較組成物1−1及び1−2の見かけ上の溶解度を上記の方法に従って測定した。結果は下記表1−3に示される。
表1−3 pH6.8のリン酸バッファ内での見かけ上の溶解度
1.調製
1)組成物:パクリタキセル−HPMCAS医薬組成物/物理的混合物の具体的な組成は表2−1に示される。
パクリタキセル−HPMCAS医薬組成物:表2−1の具体的な組成及び量に従ってパクリタキセル及び担体材料HPMCAS(具体的にはAQOAT(登録商標)AS-M)及び任意的に追加されるKolliphor(登録商標)TPGSをそれぞれミキサに入れて均一に混合し、そして共回転ツインスクリュ押し出し機(Steer Corporation社(インド)のOmicron 12)のホッパに入れるか、又は表2−1の組成及び量に従って上記の成分を直接的に共回転ツインスクリュ押し出し機のホッパに入れた。共回転ツインスクリュ押し出し機の融解温度は約140℃に、そしてスクリュ回転速度は約150rpmにセットした。押し出された押出成形物を、冷却、粉砕してふるいにかけ、固体の粉末、すなわち本発明のパクリタキセル−HPMCAS医薬組成物(組成物2−1、組成物2−4などと、組成物と略称される)を取得した。
表2−1 本発明のパクリタキセル−HPMCAS医薬組成物の組成(重量による割合)
1)粉末X線回折(X−RD)テスト:
粉末X線回折(XRD)を適用して、バルク状薬剤物質/医薬組成物/物理的混合物における有効成分パクリタキセルの分散状態/結晶構造を更に確認した。
1.実験上の調製
テスト調製物:
実施例1に従って調製されたパクリタキセル−HPMCAS組成物2−4の錠剤
比較調製物:
ORAXOL(商標):
フェーズIの臨床治験において使用されるパクリタキセル経口液(臨床治験番号NCT01967043、ClinicalTrials.gov)、ここではPEG及びTween80の混合溶液の1mLあたりに30mgのパクリタキセルが含まれる
ビーグル犬を2つのグループへランダムにグループ分けした。ビーグル犬を1期間の平行試験に供し、試験前の12時間にわたって絶食させた。200mLの温かい水を与えつつ、ORAXOL(商標)及びパクリタキセル−HPMCAS組成物2−4を、それぞれに対して15mg/kgのドーズで経口的に投与した。ORAXOL(商標)及びパクリタキセル−HPMCAS組成物2−4のそれぞれの経口投与5分間、及び投与0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0、12.0時間後に、それぞれ前肢の静脈から3mLの血液を採取して、ヘパリン−コーティングされたテストチューブの中に置いた。次に、テストチューブから2mLを取り出し、10mLの遠心分離チューブの中に置き、その後の使用のために冷蔵庫の中で−20℃で貯留した。
表3−1 パクリタキセルの主要な薬物動態パラメータ
Claims (9)
- 有効成分としてのパクリタキセルを含み、かつ、担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体を含むパクリタキセル医薬組成物であって、
担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体が、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートスクシナートであり、
パクリタキセル:担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体の重量比が、1:2〜1:4であり、
ポリエチレングリコール1000ビタミンEスクシナートを更に含み、
ポリエチレングリコール1000ビタミンEスクシナートの量が、パクリタキセル及び担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体の総重量に基づき、1〜20wt%である、
パクリタキセル医薬組成物。 - パクリタキセル:担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体の重量比が1:3であることを特徴とする請求項1に記載のパクリタキセル医薬組成物。
- ポリエチレングリコール1000ビタミンEスクシナートの量が、パクリタキセル及び担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体の総重量に基づき、5〜15wt%であることを特徴とする請求項1又は2に記載のパクリタキセル医薬組成物。
- パクリタキセルが、担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体の中で、アモルファス状態で完全に分散していることを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項に記載のパクリタキセル医薬組成物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のパクリタキセル医薬組成物を含み、好ましくは医薬組成物が粉末、顆粒、丸薬、カプセル又は錠剤の形状である経口固形医薬調製物。
- 医薬調製物が医薬的に許容可能な賦形剤を更に含み、該賦形剤が界面活性剤、pH調節剤、希釈剤、崩壊剤、結合剤、及び潤滑剤からなる群から選択される1以上のものであることを特徴とする請求項5に記載の経口固形医薬調製物。
- 哺乳類における悪性腫瘍及び関連病の予防及び処置のための、請求項1〜4のいずれか1項に記載のパクリタキセル医薬組成物、又は、請求項5又は6に記載の医薬調製物。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のパクリタキセル医薬組成物を調製するための方法であって、
パクリタキセル、担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体及び任意的に追加されるポリエチレングリコール1000ビタミンEスクシナートを、化学量論比において120℃〜180℃に予め加熱されたホットメルト押し出し機の中に直接的に供給すること、又は
均一混合の後に、パクリタキセル、担体材料としてのヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体及び任意的に追加されるポリエチレングリコール1000ビタミンEスクシナートを、化学量論比において120℃〜180℃に予め加熱されたホットメルト押し出し機の中に供給すること、及び、
押し出された混合物を冷却、粉砕し、ふるいにかけて、パクリタキセル医薬組成物を取得すること、
を含む方法。 - ホットメルト押し出し機の融解温度が120〜180℃であり、スクリュの回転速度が50〜500rpmであり、スクリュの直径に対する長さの割合が15〜40である、
請求項8に記載の方法。
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