CN107674196B - 一种具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药及制备方法，所述前药如式(VII)所示：

Description

一种具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药及制备方法
技术领域
本发明涉及一种抗肿瘤聚合物-多西紫杉醇前药及制备方法，属于药物制备技术领域。
背景技术
癌症已经成为全球人类死亡的第一因素。多西紫杉醇(docetaxel)为紫杉醇类第二代人工合成药物，是治疗多种癌症有效的抗癌药物之一。与紫杉醇类似，多西紫杉醇通过作用于细胞微管与聚合的管蛋白作用并抑制其解聚，使肿瘤细胞停止在有丝分裂期而死亡，有效抑制肿瘤细胞的复制。
多西紫杉醇是亲脂性分子，难溶于水(水中的溶解度约10mg/L)，半衰期短及毒性大等缺点限制了它在临床上的应用。目前国内及国外市售的多西紫杉醇注射液如泰索帝(Taxotere)，采用吐温80作增溶剂，并配有含13％乙醇作稀释液。该制剂使用前需使用专用的注射用溶剂稀释，对操作人员的要求极其严格且使用方法繁琐；制剂中含有大量的吐温易会引起溶血及过敏等不良反应，这种制剂形式存在毒副反应大、应用不便等严重缺陷。因此提高多西紫杉醇的水中溶解度，降低其毒副作用是多西紫杉醇制剂研究的热点。
为了解决多西紫杉醇的水溶性，开发多西紫杉醇前药越来越受到重视。前药是指活性原药的化学衍生物，提高药物水溶性，延长药物体内循环周期和优化药物释放速度,一般无活性，它在体内转化成原药而发挥药效。
聚乙二醇维生素E琥珀酸酯(简称TPGS)是经美国FDA认证的安全药用辅料。TPGS除了可以作为增溶剂、乳化剂、吸收增强剂、增塑剂、稳定剂和应用于固体分散技术以外，TPGS还可以抑制P-糖蛋白，从而克服多药耐药。
目前，尚未有TPGSn与多西紫杉醇反应生成新型前药TPGSn-DTX的报道。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有良好的分散性、体内半衰期长、在肿瘤部位富集，从而有效提高药物的抗肿瘤效果的具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药。
本发明的第二个目的是提供一种具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药胶束。
本发明的第四个目的是提供一种具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药胶束在制备抗肿瘤药物的应用。
本发明的技术方案概述如下：
一种具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药，如式(VII)所示：
Figure BDA0001441987340000021
其中n＝2000-6000。
优选地：n＝3350。
一种具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药的制备方法，包括如下步骤：
(1)将α-生育酚琥珀酸酯(II)、聚乙二醇二胺(I)、N，N-二环己基碳二亚胺、N-羟基丁二酰亚胺和N,N-二乙基乙胺混合于溶剂中，充入氮气，室温下反应，过滤，滤液用0-3℃的乙醚沉淀，沉淀冷冻干燥，得到化合物(III)；所述聚乙二醇二胺中聚乙二醇的数均分子量为2000-6000；
(2)将化合物(III)、戊二酸(IV)、N，N-二环己基碳二亚胺和N-羟基丁二酰亚胺混合溶于溶剂中，室温下反应20-30小时；过滤，滤液转移到透析袋内，以二甲基亚砜为透析液，搅拌透析,去除未反应的N，N-二环己基碳二亚胺；再以水为透析液，透析去除二甲基亚砜，将透析袋中的溶液冷冻干燥得到化合物(V)；
(3)将化合物(V)，多西紫杉醇(VI)、N，N-二环己基碳二亚胺和N-羟基丁二酰亚胺混合溶于溶剂中，室温下反应30-48小时，过滤，将滤液转移到透析袋内，以二甲基亚砜为透析液，搅拌透析，去除未反应的N，N-二环己基碳二亚胺，再以水为透析液，透析去除二甲基亚砜，将透析袋中的溶液冷冻干燥,得到具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药(VII)；
反应式为：
Figure BDA0001441987340000031
其中：n＝2000-6000。
优选地，n＝3350。
根据权利要求3或4的所述的方法，其特征是所述溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
步骤(2)优选为：将化合物(III)、戊二酸(IV)、N，N-二环己基碳二亚胺和N-羟基丁二酰亚胺混合溶于溶剂中，室温下反应20-30小时；过滤，滤液转移到透析袋内，以二甲基亚砜为透析液，每2小时换透析液，搅拌透析12-24小时,以去除未反应的N，N-二环己基碳二亚胺；再以水为透析液，第2小时换透析液，透析12-24小时去除二甲基亚砜，将透析袋中的溶液冷冻干燥得到化合物(V)。
步骤(3)优选为：将化合物(V)，多西紫杉醇(VI)、N，N-二环己基碳二亚胺和N-羟基丁二酰亚胺混合溶于溶剂中，室温下反应30-48小时，过滤，将滤液转移到透析袋内，以二甲基亚砜为透析液，每2小时换透析液，搅拌透析12-24小时以去除未反应的N，N-二环己基碳二亚胺，再以水为透析液，每2小时换透析液，透析12-24小时去除二甲基亚砜，将透析袋中的溶液冷冻干燥,得到具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药(VII)。
上述具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药胶束。
上述具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药胶束在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的优点：(1)提高疏水药物的在水相中分散性和稳定性；(2)延长药物体内循环，通过被动靶向实现药物在肿瘤部位富集，提高治疗效果，发挥长期高效抑制肿瘤的作用；(3)本发明的前药胶束新剂型可以静脉途径给药，向患者提供有效剂量的多西紫杉醇。
附图说明
图1TPGS3350-DTX的核磁共振氢谱图。
图2TPGS3350-DTX临界胶束浓度测量曲线。
图3TPGS3350-DTX胶束透射电子显微镜(TEM)。
具体实施方式
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明，与该领域相关的普通人员，对本发明进行的一些非本质的调整和改进，仍属于本发明的保护范围。
实施例1
一种具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药的制备方法，包括如下步骤：
(1)将α-生育酚琥珀酸酯(II)180mg、聚乙二醇二胺(I)1g、N，N-二环己基碳二亚胺122mg、N-羟基丁二酰亚胺68mg和N,N-二乙基乙胺30μl混合于10ml二氯甲烷中，充入氮气，室温下反应48小时，过滤，滤液用3℃(也可以是用1℃-3℃之间的任意数)的乙醚沉淀，冷冻干燥所得沉淀，得到化合物(III)(TPGS3350-NH2)；所述聚乙二醇二胺中聚乙二醇的数均分子量为3350；
也可以选用甲醇、乙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜替代二氯甲烷做反应溶剂。
(2)将990mg化合物(III)(TPGS3350-NH2)、戊二酸(IV)78mg、N，N-二环己基碳二亚胺61mg和N-羟基丁二酰亚胺34mg混合溶于10mL二甲基亚砜中，室温下反应20小时；过滤，滤液转移到透析袋内，以二甲基亚砜为透析液，每2小时换透析液，搅拌透析12小时,去除未反应的N，N-二环己基碳二亚胺；再以水为透析液，第2小时换透析液，透析12小时去除二甲基亚砜，将透析袋中的溶液冷冻干燥得到化合物(V)(TPGS3350-NH-CO-C3H6COOH)；
室温下反应的时间也可以选自20-30小时之间的任一时间。
两次透析的时间都可以选自12-24小时之间的任一时间。
(3)将406mg化合物(V)，多西紫杉醇(VI)94mg、N，N-二环己基碳二亚胺24mg和N-羟基丁二酰亚胺14mg混合溶于10mL二甲基亚砜中，室温下反应30小时，过滤，将滤液转移到透析袋内，以二甲基亚砜为透析液，每2小时换透析液，搅拌透析12小时，去除未反应的N，N-二环己基碳二亚胺，再以水为透析液，每2小时换透析液，透析12小时去除二甲基亚砜，将透析袋中的溶液冷冻干燥,得到具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药(VII)(TPGS3350-DTX)；
室温下反应的时间也可以选自30-48小时之间的任一时间。
两次透析的时间都可以选自12-24小时之间的任一时间。
反应式为：
其中：n＝3350。
TPGS3350-DTX的核磁共振氢谱图(图1)中TPGS3350-DTX的光谱在3.500ppm和3.331ppm处显示强峰，这是TPGS3350中聚乙二醇二胺中的亚甲基质子的特征峰。8.000ppm处有一个很小的峰，这个峰表示TPGS3350中的N-H键的特征峰。1.996ppm处有一小峰，这个峰表示多西紫杉醇中的-OH键的特征峰。由以上的峰我们可以判断出所测产品有TPGS3350和DTX的结构存在，所以可以判定，实验所得到的产品是TPGS3350-DTX。
用聚乙二醇二胺中聚乙二醇的数均分子量为2000，或聚乙二醇二胺中聚乙二醇的数均分子量为6000替代本实施例的聚乙二醇二胺中聚乙二醇的数均分子量为3350，按照实施例1的方法制备出TPGS2000-DTX和TPGS6000-DTX.
实施例2
具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药胶束，用下述方法制成：
称取5mgTPGS3350-DTX溶于2mL四氢呋喃中；放入规格为0.5的针管中，以0.3μL/s的速度，滴入到1mL的去离子水中；滴加完毕，放置在37℃的真空干燥箱中4h，有机溶剂挥发完全；最后用规格为0.45μm的滤膜过滤即得胶束溶液(5mg/mL)。
采用芘荧光探针法测定TPGS3350-DTX的临界胶束浓度，得到的曲线图(图2)可得TPGS3350-DTX的临界胶束浓度0.0251mg/mL。
得到抗肿瘤的TPGS3350-DTX胶束的透射电镜(图3)中可以看到，所制备的胶束分散性很好。胶束的分散性好，胶体溶液体系就稳定，稳定的胶束适用于临床运用。
用TPGS2000-DTX或TPGS6000-DTX替代本实施例的TPGS3350-DTX，其它同本实施例，获得TPGS2000-DTX胶束溶液，TPGS6000-DTX胶束溶液。
实施例3
具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药胶束，用下述方法制成：
用TPGS3350-DTX，采用薄膜水化法制备具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药TPGS3350-DTX胶束。
称取5mgTPGS3350-DTX溶于2mL丙酮中，待完全溶解以后；利用旋转蒸发器使混合溶液中的丙酮挥发完全，直到圆底烧瓶底部形成一层均匀的脂膜；在5mL的圆底烧瓶中加入1mL去离子水，置于恒温加热磁力搅拌器中,将温度控制在37℃，磁力搅拌4h；最后以每分钟10000转的转速离心15min，取上清液即得所制备胶束(5mg/mL)。
用TPGS2000-DTX或TPGS6000-DTX替代本实施例的TPGS3350-DTX，其它同本实施例，获得TPGS2000-DTX胶束溶液，TPGS6000-DTX胶束溶液。
实施例4
TPGS3350-DTX胶束(实施例2制备)对实体肿瘤的抑制作用。
在小鼠乳腺癌细胞MCF-7细胞系瘤模型中分别注射实施例2中的TPGS3350-DTX胶束和临床中应用的多西紫杉醇注射液(泰索帝，
Figure BDA0001441987340000061
)，对比实验结果，考察TPGS3350-DTX胶束在抑制恶性肿瘤中的有效性。
方法和步骤：在裸鼠的右侧腋窝皮下接种乳腺癌细胞MCF-7，选择肿瘤直径长至1.5cm时的裸鼠18只，随机分为3组，每组6只，分别静脉注射：
1.生理盐水组(对照组)10mg/Kg；
2.实施例2的TPGS3350-DTX胶束(多西紫杉醇10mg/Kg)；
3.泰索帝
Figure BDA0001441987340000071
(多西紫杉醇10mg/Kg)。
在第1天，第4天和第8天给药，第14天，观察肿瘤体积大小的变化。游标卡尺测量肿瘤大小，按照如下公式计算肿瘤抑制率(％)：
肿瘤抑制率＝(1-给药组平均瘤重/生理盐水组平均瘤重)×100％
如表1所示：TPGS3350-DTX胶束对乳腺癌细胞的抑制肿瘤作用较商品泰索帝更为明显。
表1
Figure BDA0001441987340000072
实验证明：本发明的具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药胶束(TPGS3350-DTX胶束)对患有乳腺癌的小鼠的乳腺肿瘤抑制作用较市售品抗癌药泰索帝
Figure BDA0001441987340000074
更为明显。

Claims (9)

1.一种具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药，其特征是如式(VII)所示：
Figure FDA0002240424000000011
其中n＝2000-6000。
2.根据权利要求1所述的一种具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药，其特征是所述n＝3350。
3.权利要求1的一种具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药的制备方法，其特征是包括如下步骤：
(1)将α-生育酚琥珀酸酯(II)、聚乙二醇二胺(I)、N，N-二环己基碳二亚胺、N-羟基丁二酰亚胺和N,N-二乙基乙胺混合于溶剂中，充入氮气，室温下反应，过滤，滤液用0-3℃的乙醚沉淀，沉淀冷冻干燥，得到化合物(III)；所述聚乙二醇二胺中聚乙二醇的数均分子量为2000-6000；
(2)将化合物(III)、戊二酸(IV)、N，N-二环己基碳二亚胺和N-羟基丁二酰亚胺混合溶于溶剂中，室温下反应20-30小时；过滤，滤液转移到透析袋内，以二甲基亚砜为透析液，搅拌透析,去除未反应的N，N-二环己基碳二亚胺；再以水为透析液，透析去除二甲基亚砜，将透析袋中的溶液冷冻干燥得到化合物(V)；
(3)将化合物(V)，多西紫杉醇(VI)、N，N-二环己基碳二亚胺和N-羟基丁二酰亚胺混合溶于溶剂中，室温下反应30-48小时，过滤，将滤液转移到透析袋内，以二甲基亚砜为透析液，搅拌透析，去除未反应的N，N-二环己基碳二亚胺，再以水为透析液，透析去除二甲基亚砜，将透析袋中的溶液冷冻干燥,得到具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药(VII)；
反应式为：
Figure FDA0002240424000000021
其中：n＝2000-6000。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征是所述n＝3350。
5.根据权利要求3或4的所述的方法，其特征是所述溶剂为二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
6.根据权利要求3或4的所述的方法，其特征步骤(2)为：将化合物(III)、戊二酸(IV)、N，N-二环己基碳二亚胺和N-羟基丁二酰亚胺混合溶于溶剂中，室温下反应20-30小时；过滤，滤液转移到透析袋内，以二甲基亚砜为透析液，每2小时换透析液，搅拌透析12-24小时,以去除未反应的N，N-二环己基碳二亚胺；再以水为透析液，第2小时换透析液，透析12-24小时去除二甲基亚砜，将透析袋中的溶液冷冻干燥得到化合物(V)。
7.根据权利要求3或4的所述的方法，其特征步骤(3)为：将化合物(V)，多西紫杉醇(VI)、N，N-二环己基碳二亚胺和N-羟基丁二酰亚胺混合溶于溶剂中，室温下反应30-48小时，过滤，将滤液转移到透析袋内，以二甲基亚砜为透析液，每2小时换透析液，搅拌透析12-24小时以去除未反应的N，N-二环己基碳二亚胺，再以水为透析液，每2小时换透析液，透析12-24小时去除二甲基亚砜，将透析袋中的溶液冷冻干燥,得到具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药(VII)。
8.权利要求1-7之一的一种具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药胶束。
9.权利要求8具有抗肿瘤作用的多西紫杉醇前药胶束在制备抗肿瘤药物中的应用。
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Formulation of Docetaxel by folic acid-conjugated D-α-tocopheryl polyethylene glycol succinate 2000 (Vitamin E TPGS2k) micelles for targeted and synergistic chemotherapy;Mi, Yu et.al;《Biomaterials》;20110310;第32卷(第16期);第4059页右栏2材料和方法以及第4060页fig.1 *

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