CN110201185A - 一种酶响应的TPGSn-Pep-DOX化合物及制备方法及应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种酶响应的TPGSn‑Pep‑DOX化合物及制备方法及应用，酶响应的TPGSn‑Pep‑DOX化合物，用式(I)所示：本发明的化合物可以自组装形成胶束,提高阿霉素在水中溶解性和稳定性；并具有酶响应特性，形成的胶束在正常生理条件下可体内长循环，当到达肿瘤组织部位时，利用对肿瘤微环境中存在过度表达的基质金属蛋白酶MMPs 2和MMPs 9响应的多肽，将本化合物中包含长链聚乙二醇TPGSn切断，将胶束中化学键合及物理包埋的阿霉素释放，提高药物体内传递效率，增强化疗疗效。

Description

一种酶响应的TPGSn-Pep-DOX化合物及制备方法及应用
技术领域
本发明属于药物技术领域，涉及一种酶响应的TPGSn-Pep-DOX化合物及制备方法及应用。
背景技术
近年来癌症治疗逐渐成为人们研究的热点，基于传统抗肿瘤药物的水溶性差、体内半衰期短、毒副作用和无选择性等缺点，研发出对肿瘤微环境响应的快速、特异性药物载体系统成为目前研究的热点。近些年来，为了进一步提高抗癌药物的疗效以及降低其对机体的毒副作用，针对肿瘤独特微环境，设计了响应性药物载体。但是传统的响应性药物载体也存在着一些弊端，例如药物在体内半衰期依然很短、肿瘤细胞对响应性药物载体吞噬效果较低。针对上述存在的问题，科研人员往往利用聚乙二醇对纳米载体表面进行修饰，来延长药物载体在体内循环时间，但是聚乙二醇修饰后的纳米药物在到达肿瘤组织部位后难于被细胞吞噬，因此在延长响应性药物载体体内长循环和同时易被细胞吞噬之间形成了不可调和的矛盾。
阿霉素是临床常用的一种抗肿瘤药物，但存在水溶性差，稳定性不好的不足。
目前，尚未有TPGSn与酶响应多肽、阿霉素共轭后形成TPGSn-Pep-DOX化合物的报道。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种具有良好的水溶性、体内半衰期长的酶响应的TPGSn-Pep-DOX化合物。
本发明的第二个目的是提供一种酶响应的TPGSn-Pep-DOX化合物的制备方法。
本发明的第三个目的是提供一种酶响应的TPGSn-Pep-DOX化合物在制备抗癌药物中的应用。
本发明的技术方案概述如下：
一种酶响应的TPGSn-Pep-DOX化合物，用式I所示：
其中n＝2000-6000。
优选地，n＝3350。
上述一种酶响应的TPGSn-Pep-DOX化合物的制备方法，包括如下步骤：
(1)将α-生育酚琥珀酸酯、聚乙二醇二胺、NHS和DCC，溶于有机溶剂中，反应，得到氨基化TPGSn；再与戊二酸反应，得到羧基化TPGSn；
(2)将羧基化TPGSn、DCC和NHS溶解于二甲基亚砜中，在室温下通入氮气反应；依次用二甲基亚砜和去离子水透析后，得到产物TPGSn-N-羟基琥珀酰亚胺，即TPGSn-NHS；
(3)TPGSn-NHS和多肽PVGLIG，所述多肽PVGLIG简称为Pep，室温下反应得到TPGSn-Pep；向TPGSn-Pep中加入摩尔比1：3的盐酸阿霉素和三乙胺的混合物，反应，得到一种酶响应的TPGSn-Pep-DOX化合物，其中n＝2000-6000；所述NHS为N-羟基琥珀酰亚胺的简称,所述DCC为N,N’-二环己基碳二亚胺的简称，所述DOX为阿霉素的简称。
优选地，n＝3350。
优选地，有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或者四氢呋喃中至少一种。
上述一种酶响应的TPGSn-Pep-DOX化合物在制备抗癌药物中的应用。
本发明的优点：
(1)本发明的酶响应的TPGSn-Pep-DOX化合物可以自组装形成胶束,提高阿霉素在水中溶解性和稳定性；
(2)本发明的化合物有酶响应特性。该化合物形成的胶束在正常生理条件下可体内长循环，当到达肿瘤组织部位时，利用对肿瘤微环境中存在过度表达的基质金属蛋白酶MMPs 2和MMPs 9响应的多肽，将本化合物中包含长链聚乙二醇TPGSn切断，将胶束中化学键合及物理包埋的阿霉素释放，提高药物体内传递效率，增强化疗疗效。
附图说明
图1为本发明的酶响应的TPGS3350-pep-DOX化合物的核磁共振氢谱图。
图2为给药情况下肿瘤体积变化。
具体实施方式
TPGS为聚乙二醇维生素E琥珀酸酯的简称，是被美国FDA批准的一种安全性药用辅料。TPGS优点在于可以作为增溶剂、乳化剂、吸收增强剂、增塑剂、稳定剂，同时TPGS也是一种P-糖蛋白抑制剂，能克服多药耐药。
Pep为多肽PVGLIG的简称。
DOX为阿霉素的简称。
NHS为N-羟基琥珀酰亚胺的简称。
DCC为N,N’-二环己基碳二亚胺的简称。
下面通过具体实施例对本发明作进一步的说明，但不以任何方式限制本发明，与该领域相关的普通人员，对本发明进行的一些非本质的调整和改进，仍属于本发明的保护范围。
以下实施例中,盐酸阿霉素(简写DOX·HCL)购自北京华奉联博化学材料有限公司,聚乙二醇二胺购自北京凯正联合医药有限公司,所用氨基酸购自上海吉尔生化,酶响应多肽(PVGLIG)由本实验室按照固相法合成。
C57BL/6小鼠(6-8周，雌性)购自北京华阜康生物科技股份有限公司，饲养于中国医学科学放射医学研究所动物实验中心，SPF级别。所有动物都严格按照国家《实验动物管理条例》进行，并且遵循实验动物伦理保护章程。(批准号：SCXK(京)2014-0004)。
实施例1
一种酶响应的TPGSn-Pep-DOX化合物的制备方法,包括如下步骤:
(1)将α-生育酚琥珀酸酯(α-TOS，1mmol)、聚乙二醇二胺(1.2mmol)、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS，2mmol)和N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC，2mmol)溶于二氯甲烷中，在室温下反应36小时，得到氨基化TPGS3350(TPGS3350-NH2)，再称取TPGS3350-NH2(1mmol)、DCC(1.2mmol)、NHS(1.2mmol)和戊二酸(1.2mmol)溶于10毫升二甲基亚砜中，室温下通入氮气反应24小时，0.45μm膜过滤，除去反应副产物N,N-二环己基脲，得到滤液；转移至透析袋中(MWCO 3350)，以二甲基亚砜为透析液，透析24小时，除去未反应的物质，透析结束后，再转移至以去离子水为透析液的大烧杯中，透析48小时，每隔4小时换一次水，透析出有机试剂；全部结束后，把透析袋里的材料转移至培养皿中，保鲜膜封口，并用针扎孔，冷冻后，放入冷冻干燥仪器中得到羧基化TPGS3350(简写为TPGS3350-COOH)；
(2)将TPGS3350-COOH(1mmol)、DCC(1.2mmol)和NHS(1.2mmol)溶于二甲基亚砜中，室温下通入氮气反应24小时；过滤，将滤液转移至透析袋中，依次用二甲基亚砜和去离子水透析24小时，每隔4小时换水一次，最后转移至培养皿中，冷冻干燥得到产物TPGSn-N-羟基琥珀酰亚胺(TPGS3350-NHS)；
(3)TPGS3350-NHS(1mmol)和酶响应多肽PVGLIG(简写Pep)(1.2mmol)溶于无水的二甲基甲酰胺中，室温搅拌反应24小时。转移至透析袋中(MWCO 3350)，以二甲基甲酰胺为透析液，透析24小时，除去未反应的物质，透析结束后，再转移至以去离子水为透析液的大烧杯中，透析48小时，每隔4小时换一次水，透析出二甲基甲酰胺，全部结束后，把透析袋里的材料转移至培养皿中，冷冻干燥得到TPGS3350-pep。称取TPGS3350-Pep(1mmol)、NHS(1.2mmol)和DCC(1.2mmol)溶于二甲基甲酰胺，置于圆底烧瓶中，室温下搅拌反应12小时；再加入溶于二甲基甲酰胺的盐酸阿霉素(1.2mmol)和三乙胺(3.6mmol)的混合物，室温下避光搅拌反应24小时；反应结束后，将反应溶液转移到透析袋(MWCO 3350)中，以二甲基甲酰胺为透析液透析24小时，除去未反应的多肽、阿霉素；用二甲基甲酰胺溶液透析结束后，再以去离子水为透析液透析24小时，每隔4小时换一次水，除去有机试剂。透析全部结束后，冷冻干燥后得到酶响应的TPGS3350-Pep-DOX化合物。
通过核磁共振氢谱1H-NMR表征TPGS3350-Pep-DOX的结构，从图1可以看出核磁峰中特征峰PEG的–CH2CH2O–峰为3.41–3.57ppm，多肽里面特征峰–CH3在1.04–1.25ppm、–NH–为7.94–8.01ppm，–CH2–为1.89-1.91ppm，α-TOS中甲基和亚甲基等的结构特征峰位移在0.81–0.85ppm，阿霉素的–CH2–特征峰分别在2.00–2.06ppm和3.21-3.25ppm，通过核磁检测特征峰的存在和红外谱图显示的官能团证明了化合物结构已经成功的合成(TPGSn-Pep-DOX化合物见式I)。使用DPH作为疏水性荧光探针，通过荧光光谱法测定胶束制剂的临界胶束浓度(CMC)，测量的CMC为0.037mg/mL。
n＝3350。
按上述方法，可以制备出TPGS2000-Pep-DOX化合物或TPGS6000-Pep-DOX化合物，还可能制备出n＝2000-6000中任意的化合物。
用三氯甲烷或者四氢呋喃或者三氯甲烷和四氢呋喃的混合物替代本实施例步骤(1)中的二氯甲烷，其它同本实施例，制备得到TPGS3350-Pep-DOX。
实施例2
薄膜水化法制备TPGS3350-pep-DOX胶束：
采用实施例1方法合成出TPGS3350-pep-DOX化合物，采用薄膜水化法制备抗肿瘤的TPGS3350-pep-DOX胶束，具体步骤如下：
称量TPGS3350-Pep-DOX与DOX重量比为10:1于25毫升圆底烧瓶中，加入3毫升二氯甲烷，超声30秒充分溶解，磁力搅拌30分钟后，把溶液转移到旋转蒸发仪中，旋转蒸发除去有机溶剂二氯甲烷直至圆底烧瓶出现一层薄膜，加入去离子水，超声5分钟，然后再磁力搅拌30分钟，把胶束转移至注射器，用0.45μm过滤至小瓶中，过滤除去未形成的残留物质，整个过程需要在避光室温的环境下。
采用荧光分光光度计(F-280)测定荧光强度(激发波长480nm，发射波长586nm)，测量载阿霉素的TPGS3350-Pep-DOX胶束载药量(药，包括化学键合及物理包埋总的阿霉素的量)为16.5％。用纳米粒度和Zeta电位分析仪测试分析电位和粒径，结果表明胶束平均粒径是147nm左右，且粒径分布相对均一，表面电势为-8.3mV。
TPGS3350-Pep-DOX与DOX重量比为也可以为2：1，4：1或5：1，按本实施例的步骤，制备出相应的TPGS3350-pep-DOX胶束。
实施例3
纳米沉淀法制备TPGS3350-pep-DOX胶束：
称取5mg TPGS3350-pep-DOX溶于2毫升四氢呋喃中；用规格为0.5的针管滴入到1毫升的去离子水中；滴加完毕后，放置在37℃的真空炉中4小时，直至有机溶剂挥发完全；最后用规格为0.45μm的滤膜过滤即得胶束溶液。
实施例4
TPGS3350-pep-DOX胶束(实施例2制备)对实体肿瘤的抑制作用。
为了更好地理解本发明的实质，在B16黑色素瘤移植模型中分别注射实施例1中的TPGS3350-Pep-DOX胶束、空白组和临床中应用的阿霉素注射液，考察TPGS3350-Pep-DOX胶束在抑制恶性肿瘤中的有效性。
具体方法和步骤：C57BL/6雌性小鼠皮下接种B16黑色素瘤(来源于美国ATCC细胞库)，接种第5天后，将体重及肿瘤体积差异较小的荷瘤小鼠随机分组(5只/组)，具体分组如下：
1.生理盐水组(空白组)：尾静脉注射100μL生理盐水；
2.阿霉素组：通过尾静脉注射100μL DOX的溶液(5mg/Kg(DOX质量/小鼠体重))
3.实施例2的TPGS3350-Pep-DOX胶束组：通过尾静脉注射100μL胶束悬浮液(用生理盐水配制)，给药剂量换算为DOX的剂量为5mg/Kg。
每隔3天测量肿瘤的体积，使用游标卡尺检测垂直方向上的两个直径，分别作为肿瘤的长和宽，按照V＝L*W2/2公式计算肿瘤的体积(V表示肿瘤的体积，L是指肿瘤较长的直径，W是肿瘤较短的直径)，记录肿瘤的生长状况；使用电子天平称量小鼠的体重，记录相关实验数据，并且观察小鼠的生长状况及不同样品对肿瘤的抑制效果；
从治疗开始到治疗结束后的21天内，每次需测量小鼠肿瘤体积变化(如图2所示)，在第21天结束后，发现生理盐水组肿瘤生长比较快，肿瘤体积增长了4倍多，经过阿霉素处理后的小鼠组肿瘤体积增长没有生理盐水处理的增长快，但肿瘤体积仍然增长了3.41倍；而载阿霉素的TPGS3350-Pep-DOX胶束组能够显著抑制+瘤细胞B16肿瘤的生长，肿瘤体积仅仅增长了1.72倍，抑制肿瘤效果显著。实验证明：制备的TPGS3350-Pep-DOX胶束对小鼠的肿瘤抑制作用较阿霉素更为明显。
本发明中的TPGSn-Pep-DOX制备成胶束，在胶束制备过程中通过DOX裸药与TPGS3350-Pep-DOX化合物端DOX之间π-π堆积(π-πstacking)作用，将DOX分子包埋在胶束核心，这样不但可以提高胶束载药量，而且包埋的DOX分子可用作凝聚剂进一步稳定胶束，从而减少临界聚集浓度(CAC)并在注射时保持胶束结构，提升胶束在体内循环时稳定性；另一方面，利用TPGSn(包含PEGn)冠层修饰胶束,延长其体内循环时间，当胶束通过EPR效应高积累在肿瘤部位，在肿瘤组织中高表达的基质金属蛋白酶MMP2或9作用下，将酶响应胶束中TPGSn冠层脱落，增强肿瘤细胞对胶束的摄取，获得更好的治疗效果。
本发明通过上述实施例来说明本发明的化合物及其胶束制备方法和应用,但本发明并不局限于上述实施例,即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了,对本发明的任何改进,对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等,均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (6)

1.一种酶响应的TPGSn-Pep-DOX化合物，其特征是用式(I)所示：
其中n＝2000-6000。
2.根据权利要求1所述化合物，其特征是所述n＝3350。
3.权利要求1或2的一种酶响应的TPGSn-Pep-DOX化合物的制备方法，其特征是包括如下步骤：
(1)将α-生育酚琥珀酸酯、聚乙二醇二胺、NHS和DCC，溶于有机溶剂中，反应，得到氨基化TPGSn；再与戊二酸反应，得到羧基化TPGSn；
(2)将羧基化TPGSn、DCC和NHS溶解于二甲基亚砜中，在室温下通入氮气反应；依次用二甲基亚砜和去离子水透析后，得到产物TPGSn-N-羟基琥珀酰亚胺，即TPGSn-NHS；
(3)TPGSn-NHS和多肽PVGLIG，所述多肽PVGLIG简称为Pep，室温下反应得到TPGSn-Pep；向TPGSn-Pep中加入摩尔比1：3的盐酸阿霉素和三乙胺的混合物，反应，得到一种酶响应的TPGSn-Pep-DOX化合物，其中n＝2000-6000；所述NHS为N-羟基琥珀酰亚胺的简称,所述DCC为N,N’-二环己基碳二亚胺的简称，所述DOX为阿霉素的简称。
4.根据权利要求3所述方法，其特征是所述n＝3350。
5.根据权利要求3或4所述方法，其特征是所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷或者四氢呋喃中至少一种。
6.权利要求1或2的一种酶响应的TPGSn-Pep-DOX化合物在制备抗癌药物中的应用。
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