CN102498102A - 合成伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐的新方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及合成式(I)的伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐的方法。
Description
本发明涉及式(I)的伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐和其水合物的合成方法:
即3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮。
伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐(尤其是其盐酸盐)具有非常有价值的药理活性和治疗性质,尤其是减缓心率的性质,从而使得所述化合物可以用于治疗或预防心肌缺血的各种临床状况(例如心绞痛、心肌梗塞及相关的心率失调)以及涉及心率失调、特别是心室上节奏失调的各种病理以及用于心力衰竭。
伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐(尤其是其盐酸盐)的制备与治疗应用在欧洲专利说明书EP 0 534 859中已有说明。
所述专利说明书中描述了伊伐布雷定盐酸盐的合成方法,该方法以式(II)化合物为原料:
使其与式(III)化合物反应:
产生式化合物(IV):
对该化合物进行催化氢化,产生伊伐布雷定,接着转化为其盐酸盐。
此类合成方法的缺点在于三个步骤后伊伐布雷定的产率低于17%。
鉴于该化合物的药用价值,能够以较好产率获得伊伐布雷定的有效合成方法是至关重要的。
国际申请WO 2008/065681公开了制备伊伐布雷定盐酸盐的方法,其中式(II)化合物:
在碳酸钾存在下与1-溴代-3-氯代丙烷反应,产生式(V)化合物:
该化合物未经预先纯化直接在叔丁醇钾的存在下、于二甲基亚砜中与式(VI)化合物反应:
产生式(I)的伊伐布雷定,该化合物未经预先纯化接着转化为其盐酸盐。
该合成方法的总的产率未在申请WO 2008/065681中提及。
但是,申请人发现,不可能通过再现申请WO2008/065681中所述的方法来制备伊伐布雷定盐酸盐。
本发明涉及式(I)的伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐和其水合物的合成方法:
其方法的特征在于,式(VIII)化合物:
其中X代表卤素原子、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基,在碱存在下、于有机溶剂中与式(IX)化合物进行烷化反应:
其中A代表H2C-CH2或HC=CH,
产生式(VII)化合物:
其中A如前文所定义,
接着,
在A代表H2C-CH2的情况中,分离并纯化式(I)的伊伐布雷定(式(VII)化合物的特例以及式(VIII)化合物与式(IX)化合物烷化反应的产物),接着转化为其与可药用酸的加成盐和其水合物,所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、延胡索酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸以及樟脑酸;
在A代表CH=CH的情况下,式(IV)化合物(式(VIII)化合物和式(IX)化合物烷化反应的产物)进行催化氢化反应,产生式(I)的伊伐布雷定,其经分离并纯化,接着可以转化为其与可药用酸的加成盐和其水合物,所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、延胡索酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸以及樟脑酸。
可以用于进行式(VIII)化合物和式(IX)化合物烷化反应的碱包括但不限于氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾或碳酸铯。
用于进行式(VIII)化合物和式(IX)化合物烷化反应的碱优选为叔丁醇钾。
用于进行式(VIII)化合物和式(IX)化合物烷化反应的溶剂包括但不限于四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
用于进行式(VIII)化合物和式(IX)化合物烷化反应的溶剂优选二甲基亚砜。
式(VIIIa)化合物为式(VIII)化合物的具体例子,其中X代表溴或碘原子、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基,该化合物为新化合物,可以作为合成中间体用于化学或药学产业中,特别是用于伊伐布雷定、其与可药用酸的加成盐和其水合物的合成,上述方案组成本发明的完整部分。
下文中的实施例用于说明本发明。
使用的缩略语列表:
DMF:N,N-二甲基甲酰胺
DMSO:二甲基亚砜
IR:红外线
熔点(m.p.)采用Kofler block测定。
实施例1:3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮盐酸盐
步骤1:3-氯代-N-{[(7S)-3,4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基丙-1-胺
将碳酸钾(9.9g;72mmol)加入(1S)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)苯并环丁烷(10g;48mmol)的1-溴代-3-氯代丙烷(30mL)溶液中。在室温下反应过夜后,将反应混合物倒入蒸馏水(30mL)和二氯甲烷(30mL)的混合物中。分离后,有机相经2N HCl萃取,接着水相经28%氨水溶液处理至pH为9-10。将采用二氯甲烷萃取碱性水相后得到的有机相经蒸馏水洗涤,接着经MgSO4干燥。在减压下浓缩后得到的残留物经硅胶色谱(二氯甲烷/乙酸乙酯:80/20)纯化,得到7.7g目标化合物,为晶体形式。
产率=56%
m.p.=42-45℃
步骤2:3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮
在室温下将叔丁醇钾(1.49g;13.3mmol)加入7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮(2.6g;11.75mmol)的DMSO溶液中。在室温下反应1小时后,加入3.5g(12.3mmol)在上述步骤中得到的产物的DMSO(4.7mL)溶液。在室温下反应过夜后,将反应混合物倒入蒸馏水(100mL)中,接着水相经乙酸乙酯萃取。合并的有机相经蒸馏水洗涤并接着经MgSO4干燥。在减压下浓缩后,获得的残留物经硅胶色谱(二氯甲烷/乙醇/NH4OH28%:95/5/0.5)纯化,获得3.65g目标产物,为油状物形式(HPLC纯度:98%),并且用于下一步骤。
产率=66%
IR(纯):=2787,1645,1246-1206,832cm-1。
步骤3:3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮盐酸盐
将1N醚制氯化氢(12mL)加入上一步骤中获得产物(3.6g;7.6mmol)的乙腈(40mL)溶液中。反应过夜后,将悬浮液冷却至0℃并接着过滤。得到3g目标产物,为白色晶状物形式。
产率=78%
m.p.=125-128℃
实施例2:3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮盐酸盐
步骤1:3-氯代-N-{[(7S)-3,4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基丙-1-胺
目标产物通过实施例1步骤1中所述的方法制备。
在室温下将叔丁醇钾(1.7g;15.15mmol)加入7,8-二甲氧基-1,3-二氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮(2.94g;13.4mmol)的DMSO(12mL)溶液中。在室温下反应30分钟后,加入4g(14.1mmol)前一步骤中获得产物的DMSO(10mL)溶液。在室温下反应过夜后,将反应混合物倒入蒸馏水(100mL)中,接着水相经乙酸乙酯萃取。合并的有机相经蒸馏水洗涤,接着经MgSO4干燥。在减压下浓缩后,获得6.2g目标产物,为油状物形式(HPLC纯度:88%),并且用于下一步骤中。
产率=87%
IR(纯):=2788,1656,1510-1401,836-760cm-1。
在250ml高压釜中,将4g上一步骤中获得产物和20%、50%湿度的2g Pd(OH)2加入乙醇(90mL)和乙酸(10mL)溶液中。在室温下于5bar的氢气气压下反应5小时后,反应混合物经C盐过滤。将在减压下浓缩后获得的残留物溶于二氯甲烷(100mL)中,接着经饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相经MgSO4干燥接着在气压下浓缩后得到的油状物经硅胶色谱纯化(二氯甲烷/乙醇/NH4OH 28%:95/5/0.5),获得2.6g目标产物,为油状物形式。
产率=74%
IR(纯):=2788,1646,1519-1461,1245-1105cm-1。
步骤4:3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮盐酸盐
将2.9N乙醇制氯化氢(3mL)加入上一步骤中获得产物(2.6g;5.5mmol)的乙腈(25mL)溶液中。反应过夜后,过滤悬浮液,得到2.2g目标产物,为白色晶体形式。
产率=79%
m.p.=123-125℃
比照实施例:申请WO 2008/065681所述方法的再现
步骤1:3-氯代-N-{[(7S)-3,4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}-N-甲基丙-1-胺
将碳酸钾(9.9g;72mmol)加入(1S)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷(10g;48mmol)的1-溴代-3-氯代丙烷(30mL)溶液中。在室温下反应过夜后,将反应混合物倒入蒸馏水(30mL)和二氯甲烷(30mL)混合液中。分离后,有机相经2N HCl萃取,接着水相经28%氨水溶液处理至pH为9-10。采用二氯甲烷萃取碱性水相后得到的有机相经蒸馏水洗涤,接着经MgSO4干燥。在减压下浓缩后,获得目标产物,按重量计算粗产率为82%,纯度为56%。粗品反应产物仍含有40%的(1S)-4,5-二甲氧基-1-(甲基氨基甲基)-苯并环丁烷。
在室温下将叔丁醇钾(1.49g;13.3mmol)加入7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮(2.6g;11.75mmol)的DMSO溶液中。在室温下反应1小时后,加入3.5g(12.3mmol)上一步骤中获得产物的DMSO(4.7mL)溶液。在室温下反应过夜后,将反应混合物倒入蒸馏水(100mL)中,接着水相经乙酸乙酯萃取。合并的有机相经蒸馏水洗涤,接着经MgSO4干燥。在减压下浓缩后,得到目标化合物,粗产率为96.8%,纯度为55%。
步骤3:3-{3-[{[(7S)-3,4-二甲氧基双环并[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-7-基]甲基}(甲基)氨基]丙基}-7,8-二甲氧基-1,3,4,5-四氢-2H-3-苯并氮杂-2-酮盐酸盐
向5g上一步骤中获得产物的乙腈(15mL)中加入6N盐酸的异丙醇溶液。在室温下反应过夜后,目标化合物的盐酸盐未沉淀,因此无法分离。由上一步骤中获得的粗品产物作为原料,无法通过申请WO 2008/065681所述的方法获得目标化合物。
Claims (5)
1.合成式(I)的伊伐布雷定及其与可药用酸的加成盐和其水合物的方法:
其特征在于,使式(VIII)化合物:
其中X代表卤素原子、甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基,
与式(IX)化合物在碱存在下、于有机溶剂中进行烷化反应:
其中A代表H2C-CH2或HC=CH,
得到式(VII)化合物:
其中A如上文所定义:
然后,
在A代表H2C-CH2的情况下,分离并纯化式(I)的伊伐布雷定,该化合物为式(VII)化合物的具体化合物,为式(VIII)化合物与式(IX)化合物烷化反应的产物,接着转化为其与可药用酸的加成盐和其水合物,所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、延胡索酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸以及樟脑酸;
在A代表CH=CH的情况下,式化合物(IV),该化合物为式(VIII)化合物和式(IX)化合物烷化反应的产物,进行催化氢化反应,产生式(I)的伊伐布雷定,其经分离并纯化,接着可以转化为其与可药用酸的加成盐和其水合物,所述可药用酸选自盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、延胡索酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、苯磺酸以及樟脑酸。
2.根据权利要求1的合成方法,其特征在于,用于进行式(VIII)化合物和式(IX)化合物烷化反应的碱选自氢化钠、叔丁醇钾、甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾和碳酸铯。
3.根据权利要求1或2的合成方法,其特征在于用于进行式(VIII)化合物和式(IX)化合物烷化反应的碱为叔丁醇钾。
4.根据权利要求1-3中任一项的合成方法,其特征在于用于进行式(VIII)化合物和式(IX)化合物烷化反应的溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
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