CN102399200A - 一种利用悬浮结晶法制备利奈唑胺晶型ⅰ的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利用悬浮结晶法制备利奈唑胺晶型Ⅰ的方法。将1-10重量份的水与1重量份的利奈唑胺混合,升温至95-105℃制成悬浮液,再于70-100℃进行结晶,而后于0-90℃进行过滤,滤饼在30-90℃真空干燥得到利奈唑胺晶型Ⅰ。本发明的优点在于以水作为悬浮溶剂,完全不使用有机溶剂,绿色、安全、环保、无污染,产品收率高,滤饼不用洗涤,过滤后的母液可以重复套用,且母液体积不会随套用而增加,生产过程能耗显著降低,可实现清洁生产。
Description
技术领域
本发明涉及化合物的制备方法,尤其涉及一种利用悬浮结晶法制备利奈唑胺晶型Ⅰ的方法。
背景技术
利奈唑胺,化学名:(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基)苯基]-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基乙酰胺。是一种抗菌药,用于治疗各种细菌造成的感染。分子式为C16H20FN3O4,结构式如下:
美国专利US5688792、欧洲专利EP717738、以色列专利IL110802、加拿大专利CA2168560、国际专利WO95/07171和中国专利CN101128442、CN101220001、CN101774978、文献J. Med. Chem. 39(3):673-679, 1996; Tetrahedron Lett., 40(26):4855-4856,1999;中国医药工业杂志,41(1):62-63,2010,公开了利奈唑胺及其制备方法。
利奈唑胺有多种晶型。J. Med. Chem. 39(3):673-679, 1996所得到的晶型是晶型Ⅰ,熔点在181.5-182.5℃,红外光谱吸收在3284、3092、1753、1728、1649、1565、1519、1447、1435cm-1。其制备过程如下:黄色的利奈唑胺粗品用硅胶柱(5.5cm*34cm)纯化,然后用3-10%的甲醇-乙酸乙酯溶液洗脱,得到比较纯的产品,然后用乙酸乙酯和正己烷重结晶,收率68.8%。该工艺使用柱分离纯化,工艺过程复杂,收率低,溶剂使用量大,混合溶剂不易回收且无法直接重复使用。
CN102070548公开了一种利奈唑胺晶型I的蒸发结晶工艺,将3-5重量份的醇类溶剂溶解1重量份的利奈唑胺,然后蒸出60-70%的醇类溶剂,在沸腾状态下诱导利奈唑胺晶型I的晶核,降温后,重新加入蒸发出得醇类溶剂,析出晶体,过滤,滤饼用正庚烷洗涤后真空干燥得利奈唑胺晶型I,收率不高于90%。该工艺虽然结晶时使用单一溶剂,但洗涤滤饼时仍然会产生醇类和正庚烷的混合溶剂,因此,混合溶剂不易回收且无法直接重复使用的问题仍未从根本上得到解决。
专利US6444813,US6559305所描述的是晶型II,红外光谱吸收在3364、1748、1675、1537、1517、1445、1410、1401、1358、1329、1287、1274、1253、1237、1221、1145、1130、1123、1116、1078、1066、1049、907、852和758 cm-1和粉末X-射线2θ角在7.10、9.54、13.88、14.23、16.18、16.79、17.69、19.41、19.69、19.93、21.61、22.39、22.84、23.52、24.16、25.28、26.66、27.01、27.77度。
WO2005/035530所描述的是晶型III,粉末X-射线 2 θ角在7.6、9.6、13.6、14.9、18.2、18.9、21.2、22.3、25.6、26.9、27.9、29.9度。红外光谱吸收在3338、1741、1662、1544、1517、1471、1452、1425、1400、1381、1334、1273、1255、1228、1213、1197、1176、1116、1082、1051、937、923、904、869、825和756cm-1。
WO2006/004922和WO2006/110155还分别给出了利奈唑胺晶型IV和晶型V-TIII及其制备方法。
晶型不同,其溶解度,物理性质,甚至稳定性都会产生很大差异。CN101262853公开了一种含利奈唑胺晶型III的稳定的药物组合物,实际上在药物领域晶型I具有更广泛的应用。但上述制备利奈唑胺晶型I的方法(J. Med. Chem. 39(3):673-679, 1996;CN102070548)均使用或产生混合溶剂,造成溶剂回收困难,无法直接重复使用,并且制备利奈唑胺晶型I的收率均不高于90%。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足,提供一种利用悬浮结晶法制备利奈唑胺晶型Ⅰ的方法。
利用悬浮结晶法制备利奈唑胺晶型Ⅰ的方法是:将1-10重量份的水与1重量份的利奈唑胺混合,升温至95-105℃制成悬浮液,再于70-100℃进行结晶,而后于0-90℃进行过滤,滤饼在30-90℃真空干燥得到利奈唑胺晶型Ⅰ。
所述的利奈唑胺是非晶型Ⅰ利奈唑胺或利奈唑胺混晶。所述过滤后的母液循环使用。
本发明的优点在于以水作为悬浮溶剂,完全不使用有机溶剂,绿色、安全、环保、无污染,可实现清洁生产;同时由于利奈唑胺在水中的溶解度很低,不仅产品收率高,而且滤饼不用洗涤,过滤后的母液可以重复套用,且母液体积不会随套用而增加;由于省去了溶剂回收步骤,因而生产过程能耗显著降低。
附图说明
图1是利奈唑胺晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射(XRPD)图。
具体实施方式
利用悬浮结晶法制备利奈唑胺晶型Ⅰ的方法是:将1-10重量份的水与1重量份的利奈唑胺混合,升温至95-105℃制成悬浮液,再于70-100℃进行结晶,而后于0-90℃进行过滤,滤饼在30-90℃真空干燥得到利奈唑胺晶型Ⅰ。
所述的利奈唑胺是非晶型Ⅰ利奈唑胺或利奈唑胺混晶。所述过滤后的母液循环使用。
实施例1
在1000ml烧瓶中加入利奈唑胺晶型II 100g,加入水100g,搅拌加热至105℃制成悬浮液,降温至100℃进行结晶,于90℃趁热过滤,滤饼在30℃真空干燥得到利奈唑胺晶型I 95.2g,收率95.2%。利奈唑胺晶型I的X-射线粉末衍射(XRPD)图见图1。
实施例2
在1000ml烧瓶中加入利奈唑胺混晶(晶型I和晶型II) 100g,加入水300g,搅拌加热至100℃制成悬浮液,降温至85℃进行结晶,再冷却到0℃过滤,滤饼在50℃真空干燥得到利奈唑胺晶型I 99.1g,收率99.1%。
实施例3
在1000ml烧瓶中加入利奈唑胺晶型II 100g,加入实施例2过滤母液290g,其余同实施例2,得到利奈唑胺晶型I 99.3g,收率99.3%。
实施例4
在1000ml烧瓶中加入利奈唑胺晶型II 100g,加入水500g,搅拌加热至100℃制成悬浮液,降温至80℃进行结晶,再冷却到40℃过滤,滤饼在60℃真空干燥得到利奈唑胺晶型I 98.6g,收率98.6%。
实施例5
在1000ml烧瓶中加入利奈唑胺混晶(晶型I和晶型II) 100g,加入水700g,搅拌加热至95℃制成悬浮液,降温至80℃进行结晶,再冷却到60℃过滤,滤饼在70℃真空干燥得到利奈唑胺晶型I 96.6g,收率96.6%。
实施例6
在1000ml烧瓶中加入利奈唑胺晶型II 100g,加入水900g,搅拌加热至95℃制成悬浮液,降温至70℃进行结晶,再冷却到30℃过滤,滤饼在80℃真空干燥得到利奈唑胺晶型I 97.4g,收率97.4%。
实施例7
在1000ml烧瓶中加入利奈唑胺混晶(晶型I和晶型II) 80g,加入水800g,搅拌加热至95℃制成悬浮液,降温至70℃进行结晶,再冷却到20℃过滤,滤饼在90℃真空干燥得到利奈唑胺晶型I 77.5g,收率96.9%。
实施例8
在1000ml烧瓶中加入利奈唑胺晶型II 80g,加入实施例7过滤母液786g,其余同实施例7,得到利奈唑胺晶型I 78.6g,收率98.2%。
实施例9
在1000ml烧瓶中加入利奈唑胺晶型II 80g,加入实施例8过滤母液770g,其余同实施例7,得到利奈唑胺晶型I 79.2g,收率99.0%。
Claims (3)
1.一种利用悬浮结晶法制备利奈唑胺晶型Ⅰ的方法,其特征在于将1-10重量份的水与1重量份的利奈唑胺混合,升温至95-105℃制成悬浮液,再于70-100℃进行结晶,而后于0-90℃进行过滤,滤饼在30-90℃真空干燥得到利奈唑胺晶型Ⅰ。
2.按权利要求1所述的一种利用悬浮结晶法制备利奈唑胺晶型Ⅰ的方法,其特征在于所述的利奈唑胺是非晶型Ⅰ利奈唑胺或利奈唑胺混晶。
3.按权利要求1所述的一种利用悬浮结晶法制备利奈唑胺晶型Ⅰ的方法,其特征在于所述过滤后的母液循环使用。
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