WO2014101064A1

WO2014101064A1 - 一种制备利奈唑胺晶型i的方法

Info

Publication number: WO2014101064A1
Application number: PCT/CN2012/087735
Authority: WO
Inventors: 安晓霞; 李祯; 张袁伟; 祖远远
Original assignee: 上海创诺医药集团有限公司; 江苏迪赛诺制药有限公司
Priority date: 2012-12-27
Filing date: 2012-12-27
Publication date: 2014-07-03

Abstract

本发明公开了一种制备利奈唑胺晶型I的方法。具体地，本发明的制备方法包括步骤：（1）将利奈唑胺粗品与第一溶剂混合后，过滤，收集滤液；（2）往步骤（1）的滤液中加入第二溶剂，析出晶体；（3）分离析出的晶体，从而得到利奈唑胺晶型I。该方法工艺简单，有利于规模化生产，制得的利奈唑胺晶型I，具有纯度高、稳定性好、流动性好、静电小、溶解性好等优点。

Description

一种制备利奈唑胺晶型 I的方法

技术领域

本发明属于分离纯化技术领域。具体地，本发明涉及将利奈唑胺粗品经过溶析结晶方法生产高晶型纯度和化学纯度的利奈唑胺晶型 I的方法。背景技术

利奈唑胺（Linezolid)，分子式： C_ie 。FN₃0₄，分子量： 337. 35， CAS 号： 165800-03-3，化学名为 (S) _5_ (乙酰胺甲基) -3- [ (3_氟 -4-吗啉基)苯基] _1， 3 噁唑烷 -2-酮，其分子结构式

利奈唑胺由美国厄普约翰公司（Upjohn Company)开发， 2000年 4月获得美国 FM批准上市，后由辉瑞公司生产上市，用于治疗革兰阳性球菌引起的感染，包括由耐甲氧西林 (MRSA)引起的疑似或确诊院内获得性肺炎（HAP)、社区获得性肺炎（CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染（SSTI)以及耐万古霉素肠球菌 (VRE)感染。

W09507271 公开了化合物利奈唑胺及其合成方法， 1V00157035 公开了利奈唑胺晶型 II及其制备方法， CN102260222公开了利奈唑胺晶型 V及其制备方法。上述利奈唑胺晶型中，晶型 II 的热力学性质最稳定，但是该晶型呈针状，在流动性、静电等方面均较差；而晶型 I呈片状，晶习紧密，流动性好、静电小、便于加工。

Journal of Medi cinal Chemi stry (1996， 39， 673 -679)最先报道了利奈唑胺晶型 I，在乙酸乙酯和正己烷混合溶剂中结晶得到的白色晶体，熔点 181. 5-182. 5° C, IR特征峰: 3284、 3092、 1753、 1728、 1649、 1565、 1519、 1447、 1435cm—

CN102070548公开了通过醇类溶剂的蒸发结晶制备利奈唑胺晶型 I的方法。其中，通过在高沸点的醇类溶剂中蒸发结晶诱导晶型 I成核的方法制备利奈唑胺晶型 I，选用的溶剂为高沸点醇类溶剂，蒸出这类溶剂需要的能耗巨大且蒸发速度缓慢，另外按照该工艺制备出的晶型 I有结块现象，外观和纯度均较差。 CN102399200公开了在水中高温悬浮结晶法制得利奈唑胺晶型 I 的方法。其中，通过在水中高温悬浮转晶制备利奈唑胺晶型 I，由于利奈唑胺在水中的溶解度随温度变化很大，高温时溶解度较大，低温时溶解度较低，降温过程中会有更稳定的晶型 I I析出，导致在较低的温度下晶型 I较快地转为晶型 I I，采用该制备利奈唑胺晶型 I的工艺不稳定，晶型纯度不高。

因此，本领域急需一种操作简便的制备高纯度、晶型稳定的利奈唑胺晶型 I的方法。发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种利用溶析结晶法制备利奈唑胺晶型 I的方法，该工艺简便，除杂效果明显，能够有效地将单杂控制在 0. 05% 以下。

本发明提供了一种利奈唑胺晶型 I的制备方法，其包括步骤：

(1) 将利奈唑胺粗品与第一溶剂混合，过滤，收集滤液；

(2) 往步骤（1)得到的滤液中加入第二溶剂，从而析出晶体；

(3) 分离析出的晶体，得到经精制的利奈唑胺晶型 I；

所述的第一溶剂为 A组溶剂和 B组溶剂组成的混合溶剂，其中，所述的 A组溶剂包括：二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷酮、乙腈、乙醇、乙酸乙酯、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正丙醇、异丙醇；

所述的 B组溶剂包括：石油醚、甲基叔丁基醚、甲苯、邻二甲苯、二氯甲垸、乙醚、丙酮；

所述的第二溶剂为 C₅—₁₂长链垸烃或环烷烃。

在另一优选例中，所述的第一溶剂中，所述的 A组溶剂和 B组溶剂的质量比（w/w)为 5 : 95〜20： 80；和 /或

所述的第一溶剂和第二溶剂的体积比（v/v)为 1 : 0. 5〜1： 2。

在另一优选例中，所述的 A组溶剂和 B组溶剂的质量比为 10 : 90〜15： 85。在另一优选例中，所述的第一溶剂和第二溶剂的体积比（v/v)为 1 : 0. 8〜 1 : 1. 2；更佳地为 1 : 1。

在另一优选例中，所述的 A组溶剂为二甲基甲酰胺、正丙醇、正丁醇，或

N-甲基吡咯烷酮；和 /或所述的 B组溶剂为甲苯或邻二甲苯。

在另一优选例中，所述的第一溶剂为二甲基甲酰胺和甲苯组成的混合溶剂；其中，二甲基甲酰胺和甲苯的质量比（w/w)为 5 : 95〜20： 80；较佳地为 10： 90〜15： 85。

在另一优选例中，所述的第二溶剂为己垸、庚烷或环己烷。

在另一优选例中，所述的利奈唑胺粗品与所述的第一溶剂的重量体积比为 1 : 15〜1 : 40克 /毫升；较佳地为 1 : 25〜1 : 35克 /毫升。

在另一优选例中，所述的步骤（1)为：将利奈唑胺粗品与第一溶剂混合后，在 85-105°C下搅拌直至粗品溶解，然后趁热过滤，收集滤液；和 /或

所述的步骤（2)为：往步骤（1)得到的滤液中加入第二溶剂，在回流温度下养晶 5-30分钟，然后缓慢降温至 0-10 ^e C , 继续搅拌 0. 5-3小时，从而析出晶体。

在另一优选例中，所述的步骤（3)为：过滤，洗涤滤饼，干燥滤饼，得到利奈唑胺晶型 I。

在另一优选例中，所述的步骤（2)在 85_105°C下进行。

在另一优选例中，所述的步骤（2)在 95-100° C下进行。

在另一优选例中，在所述的步骤（2)中，在往步骤（1)得到的滤液中加入第二溶剂之前或之后，还包括步骤：加入利奈唑胺晶型 I晶种。

在另一优选例中，所述的晶种的加入量为利奈唑胺粗品重量的 0. 5〜 15wt%_; 较佳地为 2_10wt%。

在另一优选例中，所述的晶种的粒度范围为 63-75 u mo

在另一优选例中，所述的利奈唑胺粗品为主要或基本上含利奈唑胺晶型 II 的粗品。

在另一优选例中，所述的利奈唑胺粗品为利奈唑胺晶型 I I含量 75%的粗品；较佳地，所述的利奈唑胺晶型 II的含量为 75-98%。

在另一优选例中，所述的经精制的利奈唑胺晶型 I 中，晶型 I 的纯度 99. 7%；较佳地，纯度 99. 9%; 更佳地，所述的经精制的利奈唑胺晶型 I中，单杂含量 0. 1%; 较佳地，单杂含量 0. 05% (如用 HPLC测定）。应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。附图说明

图 1为本发明制备的利奈唑胺晶型 I的 XRD谱图。

图 2为本发明制备的利奈唑胺晶型 I的 DSC谱图。

图 3为本发明制备的利奈唑胺晶型 I的 HPLC谱图。

图 4为本发明对比例 1所得产品的 XRD谱图。

图 5为本发明对比例 1所得产品的 HPLC谱图。

图 6为本发明对比例 2所得产品的 HPLC谱图。具体实施方式

本发明人经过广泛而深入的研究，意外地发现往含有利奈唑胺粗品的第一溶剂的溶液中添加长链烷烃或环垸烃，会析出高纯度，稳定性、溶出度均很优异的利奈唑胺晶型 I。在此基础上，发明人完成了本发明。如本文所用的 "第一溶剂"为如下所述的 A组溶剂和 B组溶剂的混合溶剂，所述的 A组溶剂包括：二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯垸酮、乙腈、乙醇、乙酸乙酯、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正丙醇、异丙醇等；所述的 B组溶剂包括：石油醚、叔丁基甲醚、甲苯、邻二甲苯、二氯甲垸、乙醚、丙酮等；优选地，所述的第一溶剂中，所述的 A组溶剂和 B组溶剂的质量比 /w)为 5 : 95〜20： 80；较佳地为 10: 90〜15： 85。

如本文所用的 "第二溶剂"为长链垸烃或环烷烃；所述的长链垸烃优选为 C₅—₁₂烷烃（例如戊垸、己垸、庚烷、辛垸、壬垸等）；所述的环垸烃优选为 C₅—₁₂ 环烷烃 (例如环戊烷、环己烷、环庚烷等）。制备方法

本发明提供了一种利奈唑胺晶型 I的制备方法，其中，本发明所用的利奈唑胺粗品可以是含利奈唑胺的晶型 II的粗品，所述的含利奈唑胺的晶型 Π的粗品可以采用本领域任意已知方法（例如 W002085849A2)制得，也可以使用利奈唑胺晶型 II含量 75% (较佳地含量为 75-98%)的粗品。

优选地该利奈唑胺晶型 I的制备方法包括步骤： (1) 将利奈唑胺粗品与第一溶剂混合，过滤，收集滤液；优选地，所述的步骤（1)为：将利奈唑胺粗品与第一溶剂混合后，在 85-105 °C下搅拌直至粗品溶解，然后趁热过滤，收集滤液。

其中，所述的利奈唑胺粗品与所述的第一溶剂的重量体积比为 1:15〜1:40 克 /毫升；较佳地为 1:25〜1:35克 /毫升。

(2) 往步骤（1)得到的滤液中加入第二溶剂，析出晶体；

优选地，所述的第一溶剂和第二溶剂的体积比（v/v)优选为 1: 0.5〜1： 2；较佳地为 1:0.8〜1:1.2; 更佳地为 1:1。

优选地，所述的歩骤（2)在 85-105°C下进行。

在所述的步骤（2)中，可以先在步骤（1)得到的滤液中加入利奈唑胺晶型 I 晶种，然后往该滤液中加入第二溶剂，从而析出晶体；还可以在往步骤（1)得到的滤液中加入第二溶剂之后，加入利奈唑胺晶型 I晶种，然后析出晶体。其中，所述的晶种的加入量可为利奈唑胺粗品重量的 0.5〜15wt%; 较佳地为

2-10wt%_; 和 /或所述的晶种的粒度范围可为 63-75 μιπο

优选地，所述的步骤（2)为：往步骤（1)得到的滤液中加入第二溶剂，然后在回流温度（或在 80-110°C或 85-105°C下）下养晶 5_30分钟，然后缓慢降温至

0-10 °C，继续搅拌 0.5-3小时，从而析出晶体。

(3) 分离析出的晶体，得到利奈唑胺晶型 I。

优选地，所述的分离包括：过滤，收集滤饼并洗涤滤饼。当然还可以包括干燥滤饼的步骤。

本发明所述方法制得的利奈唑胺晶型 I 的 X射线粉末衍射（XRD)图基本如图 1所示，差示量热扫描（DSC)图基本如图 2所示， HPLC图基本如图 3所示。

具体地，本发明所述方法制得的利奈唑胺晶型 I的 XRD谱图在以下的 2 Θ 值处具有特征峰： 7.27±Γ 、 9.28±Γ 、 13.42±Γ 、 14.59±Γ 、 17.88 ±1° 、 18.41±1° 、 19.77± 、 20.90± 、 21.53±1° 、 22.10±Γ 、 25.30 ±Γ 处有特征峰； DSC谱图显示在约 178.3 °C处有熔化吸热峰；经 HPLC分析显示单杂均 <0.05%。本发明的主要优点包括：

提供了一种采用溶析结晶法制备利奈唑胺晶型 I的方法。

与现有技术相比，本发明具有以下特点：所得到的利奈唑胺晶型 I的纯度高（HPLC 纯度达到 99.9%, 且单杂均 <0.05%)，储存稳定（高温、高湿、光照、研磨、压片条件下均未转晶），且流动性好、静电小，更适合于药物制剂；该方法工艺简单、高效，可以实现规模化工业生产。下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。如本文所用的利奈唑胺晶型 II参照 W002085849A2 的方法制得。在具有 1.5460埃 (A)的波长 _{α ι}、 1.54439埃 (Α)的波长 α₂的辐射源，强度比 a ₂为 0.5，40kV电压和 30mA电流强度的 Dedye〜Scherrer INEL CPS— 120设备中测定的 X射线粉末衍射（XRD)谱图；

在密闭的铝坩埚中，通入 50ml/iriin氮气流，于 25〜300°C之间温度下，加热速率为 10°C /min, 在 DSC Q 2000 (美国 TA公司）设备中测定差示扫描热量分析（DSC)图；

在 Agilent 1200 设备中测定 HPLC 纯度，色谱柱： inertsil 0DS-3V 4.6*250mm 5u m, 柱温： 30°C，流速： 1. Oml/min, 时间： 45min, 分析波长： 254隱，流动相： 0.1%三氟乙酸水溶液。实施例 1:

称取 20g 利奈唑胺晶型 11(粗品，晶型 II含量约 82%)和 700ml DMF-甲苯 (w/w=10:90)混合溶剂，加入一个 2000ml的三口烧瓶中，烧瓶内溶液的温度由一台 DF-101S 集热式恒温磁力搅泮器进行程序控温（内部温度控制在 95-100° C), 用机械搅拌进行充分混合，直至溶质溶解；

将溶液趁热过滤，所得的澄清滤液转移入烧瓶中。调节机械搅拌器，使其搅拌速率为 300rpm/min;

启动加料装置，以 0.6ml/min的速率滴加庚垸 560ml，庚烷滴加完毕后，养晶 lOmin, 缓慢降温至 3_5°C，在该温度范围内继续搅拌 lh;

将晶浆过滤，滤饼用庚垸 3X5mL洗涤后，将滤饼在 45° C下进行真空干燥

12h, 得到 18.6g白色片状晶体，粒度分布均一，质量收率 93%。本实施例所制得的利奈唑胺晶型 I 的结晶物样品的 X射线粉末衍射 (XRD) 谱图如图 1所示：在 2 Θ 为 7.27、 9.28、 13.42、 14.59、 17.88、 18. "、 19.77、 20.90、 21.53、 22.10、 25.30 处有特征峰。其差示扫描热量分析（DSC)图如图 2所示，在 178.3^eC有一个熔化吸热峰。其 HPLC纯度如图 3和表 1所示：纯度为 99.936%, 单杂〈0.05%。

表 1

实施例 2:

称取 18g 利奈唑胺晶型 Π(粗品，晶型 II含量约 80%)和 540ml DMF-甲苯（w/w=15:85)混合溶剂，加入一个 2000ml的三口烧瓶中，烧瓶内溶液的温度由一台 DF-101S 集热式恒温磁力搅拌器进行程序控温（内部温度控制在 98-102° C) , 用机械搅拌进行充分混合，直至溶质完全溶解；

将溶液趁热过滤，所得的澄清滤液转移入烧瓶中。调节机械搅抨器，使其搅拌速率为 300rpm/min, 加入 0.95g粒度范围为 63- 75 μ m的晶种；

启动加料装置，以 0.8ml/min的速率滴加第二溶剂庚烷 540ml庚垸滴加完毕后，养晶 10min，缓慢降温至 3-5°C，在该温度范围内继续搅拌 lh;

将晶浆过滤，滤饼用庚烷 3X5mL洗涤后；将滤饼在 45°C下进行真空干燥 10h，得到 17. l_g白色片状晶体，粒度分布均一，质量收率 95%，其 X射线粉末衍射（XRD)谱图基本如图 1所示；差示扫描热量分析（DSC)图基本如图 2所示， HPLC纯度为 99.93%，单杂 <0.05%。实施例 3:

称取 25g 利奈唑胺晶型 11(粗品，晶型 II含量约 85%)和 625ml DMF-甲苯（w/w=10:90)混合溶剂，加入一个 2000ml的三口烧瓶中，烧瓶内溶液的温度由一台 DF-101S 集热式恒温磁力搅拌器进行程序控温（内部温度控制在 95-100° C), 用机械搅拌进行充分混合，直至溶质完全溶解；将溶液趁热过滤，所得的澄清滤液转移入烧瓶中。调节机械搅拌器，使其搅拌速率为 300rpm/min;

启动加料装置，以 lml/min的速率滴加己烷 750ml，己烷滴加完毕后，加入 0.95_g粒度范围为 63-75μπι的晶种，养晶 30min; 缓慢降温至 3-5^eC，在该温度范围内继续搅拌 lh;

将晶浆过滤，滤饼用己垸 3X5mL洗涤后；将滤饼在 45°C下进行真空干燥

13h，得到 23.5g白色片状晶体，粒度分布均一，质量收率 94%, 其 X射线粉末衍射 (XRD)谱图基本如图 1所示；差示扫描热量分析（DSC)图基本如图 2所示， HPLC纯度为 99.91%, 单杂 <0.05%。实施例 4

称取 15g 利奈唑胺晶型 Π(粗品，晶型 II含量约 78%)和 350ml 正丙醇- 邻二甲苯（w/w=15:85)混合溶剂，加入一个 1000ml的三口烧瓶中，烧瓶内溶液的温度由一台 DF-101S 集热式恒温磁力搅拌器进行程序控温（内部温度控制在 95-100° C), 用机械搅拌进行充分混合，直至溶质完全溶解；

将溶液趁热过滤，所得的澄清滤液转移入烧瓶中。调节机械搅拌器，使其搅拌速率为 300rpm/min_;

启动加料装置，以 lml/min的速率滴加环己烷 400ml，环己烷滴加完毕后，养晶 30min; 缓慢降温至 3_5°C，在该温度范围内继续搅拌 lh;

将晶浆过滤，滤饼用环己垸 3X5mL洗涤后；将滤饼在 45°C下进行真空干燥 13h，得到 13.9g白色片状晶体，粒度分布均一，质量收率 93%，其 X射线粉末衍射 (XRD)谱图基本如图 1所示；差示扫描热量分析 (DSC)图基本如图 2所示， HPLC纯度为 99.9%，单杂 <0.05%。实施例 5: 稳定性试验

取实施例 1-4任一制得的利奈唑胺晶型 I，分别进行如下试验：

(1) 在 60°C、 105。C下，常压放置 10天；

(2) 在相对湿度为 80%、 92.5%下，常温 25°C放置 10天；

(3) 光照下放置 10天；

(4) 压片后放置 10天； (5) 研钵中强力研磨 30mi n后放置 10天。

取上述不同条件处理后的样品，进行 XRD、 DSC和 HPLC分析，发现以上条件放置 10 天后，产品的晶型均未发生变化，化学纯度几乎不变，说明所制得的利奈唑胺晶型 I具有良好的物理稳定性和化学稳定性。实施例 6: 溶出度试验

精确称取一定量的实施例 1-3任一制得的利奈唑胺晶型 I以及晶型 II (晶型 Π含量约 99.8%)，分别加入水以及 pH为 1. 0、 4. 5、 6. 8的缓冲液中，通过桨法（中国药典 2000版二部附录 X)测定各晶型的溶出速率，测定结果见表 2所示。

表 2溶出度实验结果

结果表明：本发明的利奈唑胺晶型 I具有与晶型 I I相当的溶出速率。对比例 1 : (按 CN102399200所公开的方法）

称取 20g利奈唑胺晶型 11 (粗品，晶型 I I含量约 85 % )和 80ml去离子水，加入 250ml的三口烧瓶中，瓶内溶液的温度由恒温磁力搅拌器进行程序控温（内部温度控制在 95-100° C)，悬浮搅拌 3h左右，待转晶完成后缓慢降至室温，过滤，滤饼用去离子水洗涤 2-3次；将产品在 45° C下进行真空干燥 14h，得到 18. 6g类白色固体，其 XRD谱图如图 4所示， HPLC谱图如图 5或表 3所示。

结果显示本发明实施例制得的产品为晶型 I 与晶型 I I 的混晶，其中

2 Θ =14. 19、 22. 38、 23. 50均为晶型 II的特征峰，质量收率 93%， HPLC纯度为 99. 64%, 单杂〉 0. 1%。表 3

对比例 2: (按 CN102070548所公开的方法）

称取 10g利奈唑胺晶型 11 (粗品，晶型 II含量约 85 % )于 250ml三口烧瓶中，加入正丙醇 120ml，搅拌加热至回流、体系溶清后，常压蒸出 70ml正丙醇，析出少量片状固体，降温 20°C，重新加入蒸出的 70mL正丙醇，然后降至室温，过滤，滤饼用一定体积的正庚烷洗涤 2-3次；将过滤后的产品在 45° C下进行真空干燥 16h，得到 9. 2g混有少量黑斑的类白色固体，且有结块现象，质量收率为 92%，其 HPLC谱图如图 6或表 4所示， HPLC纯度为 99. 24%，单杂 >0. 1%。

表 4

峰保留时间 (min) 面积面积％

1 13.914 6.00443 0.0156

2 14.396 3.10485 8.074e-3

3 16.521 2.41930 6.291 e-3

4 17.002 4.96913e- l 1.292e-3

5 17.695 8.04473 0.0209

6 19.841 3.29079 8.558e-3

7 21.267 9.42856e- l 2.452e-3

8 21.823 6.55818e- l 1.705e-3

9 24.559 3.09757 8.055e-3

10 24.957 2.08619 5.425e-3 11 27.300 107.72964 0.2801

12 27.849 3.81649e4 99.2462

13 29.630 17.48356 0.0455

14 30.736 9.45565 0.0246

15 32.493 100.08681 0.2603

16 33.971 7.15754 0.0186

17 37.800 17.81222 0.0463 可见，本发明所述的方法制备利奈唑胺晶型 I，制得的产物稳定性好、溶出性能优异，且产品晶型纯度和化学纯度均很高，单杂含量极低。在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims

权利要求

1. 一种利奈唑胺晶型 I的制备方法，其特征在于，包括步骤：

(1) 将利奈唑胺粗品与第一溶剂混合，过滤，收集滤液；

(2) 往步骤（1)得到的滤液中加入第二溶剂，从而析出晶体；

(3) 分离析出的晶体，得到经精制的利奈唑胺晶型 I；

所述的第一溶剂为 A组溶剂和 B组溶剂组成的混合溶剂，其中，所述的 A 组溶剂包括：二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、 N-甲基吡咯烷酮、乙腈、乙醇、乙酸乙酯、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正丙醇、异丙醇；所述的 B 组溶剂包括：石油醚、甲基叔丁基醚、甲苯、邻二甲苯、二氯甲垸、乙醚、丙酮；

所述的第二溶剂为 C₅—₁₂长链垸烃或环垸烃。

2. 如权利要求 1所述的制备方法，其特征在于，

所述的第一溶剂中，所述的 A组溶剂和 B组溶剂的质量比（w/w)为 5: 95〜 20： 80；和 /或

所述的第一溶剂和第二溶剂的体积比（v/v)为 1 : 0. 5- 1： 2。

3. 如权利要求 1或 2所述的制备方法，其特征在于，

所述的 A组溶剂为二甲基甲酰胺、正丙醇、正丁醇，或 N-甲基吡咯烷酮；和 /或

所述的 B组溶剂为甲苯或邻二甲苯。

4. 如权利要求 1或 2所述的制备方法，其特征在于，所述的第二溶剂为己烷、庚垸或环己垸。

5. 如权利要求 1 所述的制备方法，其特征在于，所述的利奈唑胺粗品与所述的第一溶剂的重量体积比为 1 g : 15 ml〜l g : 40 ml。

6. 如权利要求 1所述的制备方法，其特征在于，

所述的步骤（1)为：将利奈唑胺粗品与第一溶剂混合后，在 85-105 'C下搅拌直至粗品溶解，然后趁热过滤，收集滤液；和 /或

所述的步骤（2)为：往步骤（1)得到的滤液中加入第二溶剂，在回流温度下养晶 5-30分钟，然后缓慢降温至 0-10 C，继续搅拌 0. 5-3小时，从而析出晶体。

7. 如权利要求 1所述的制备方法，其特征在于，所述的步骤（2)在 85-105 °C下进行。

8. 如权利要求 1或 7所述的制备方法，其特征在于，在所述的步骤（2)中，在往步骤（1)得到的滤液中加入第二溶剂之前或之后，还包括歩骤：加入利奈唑胺晶型 I晶种。

9. 如权利要求 8 所述的制备方法，其特征在于，所述的晶种的加入量为利奈唑胺粗品重量的 0. 5〜15wt%。

10.如权利要求 8 所述的制备方法，其特征在于，所述的利奈唑胺粗品为主要或基本上含利奈唑胺晶型 Π的粗品。