CN104370847A - 一种利奈唑胺晶型i的制备方法 - Google Patents

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沈大冬
金鑫
岳李荣
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Abstract

本发明涉及有机化合物的合成工艺领域技术领域，尤其涉及一种利奈唑胺晶型I的制备方法。该方法以酯类为溶剂，在80～130℃的条件下溶解利奈唑胺，经冷却至10～30℃析出晶体，洗涤、干燥，即得；其中，利奈唑胺为利奈唑胺粗品、非晶型I的利奈唑胺结晶或利奈唑胺混晶中任一种或两者以上的混合物。本发明提供的利奈唑胺晶型I的制备方法采用高沸点酯类溶剂对利奈唑胺进行溶解，通过调整溶解温度和冷却温度，提高了利奈唑胺晶型I的收率和纯度。该方法工艺简单，回收率高，适合大规模工业化生产，且生产过程中不采用甲苯等二类溶剂，产品的纯度较高。

Description

一种利奈唑胺晶型I的制备方法
技术领域
本发明涉及有机化合物的合成工艺领域技术领域，尤其涉及一种利奈唑胺晶型I的制备方法。
背景技术
利奈唑胺（英文名：Linezolid，化学名：(S)-N-[[3-(3-氟-4-吗啉基苯基)-2-氧代-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺），其结构如式I所示，是人工合成的唑烷酮类抗生素，最早于2000年在美国上市。2000年获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。
对于固体化学药物，同一种药物由于其分子的排列形式及对称规律不同可以形成不同的晶型固体物质状态，不同晶型可能具有不同的理化性质（溶解度、溶解速度、溶出速率、稳定性），从而影响其临床疗效、毒副作用及药品质量。已公开的利奈唑胺主要有三种晶型，分别为：利奈唑胺晶型I、利奈唑胺晶型II、利奈唑胺晶型III，其中，利奈唑胺晶型I在药物领域具有更广泛的应用，其X-射线衍射图中2θ特征峰为7.3，9.2，13.2，14.1，14.6，16.6，17.8，19.5，19.7，20.8，22.0，25.3，29.3，29.6±0.2。
现有的利奈唑胺晶I的制备方法有以下几种：
其中一种利奈唑胺晶I的制备方法为：先将利奈唑胺粗品用柱层析纯化，然后用乙酸乙酯和正己烷重结晶得利奈唑胺I晶型，收率68.8%。这种方法收率较低，且需采用柱层析纯化，难以工业化生产；且采用乙酸乙酯和正己烷混合溶剂重结晶，溶剂回收困难。
另一种利奈唑胺晶型I制备方法是：将3～5重量份的醇类溶剂溶解1重量份的利奈唑胺，在70℃～100℃蒸发60%～70%的醇类溶剂，在沸腾下诱导I型利奈唑胺晶核结晶。该工艺对条件要求较高，需长时间保持70℃～100℃高温，适合实验室制备，不适合工业化生产。
还有一种利奈唑胺晶型I的制备方法为：将利奈唑胺溶解于5～40倍体积的酯类和甲苯类的混合溶剂中结晶得利奈唑胺晶型I。该方法中以甲苯作为结晶溶剂，因甲苯属于二类溶剂，无基因毒性但有动物致癌性。甲苯残留较难干燥去除，影响产品的质量；且该方法采用的酯类溶剂中，采用乙酸乙酯、甲酸乙酯结晶得到的是利奈唑胺晶型II，采用乙酸叔丁酯、乙酸异丙酯或甲酸异丙酯结晶得到混有非I晶型的利奈唑胺晶型I。因此，采用该方法得到的利奈唑胺晶型I的纯度较低，存在对映异构体杂质。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种利奈唑胺晶型I的制备方法，本发明提供的利奈唑胺晶型I的制备方法工艺简单，回收率高且所得产品纯度较高，适合大规模工业化生产。
本发明提供了一种利奈唑胺晶型I的制备方法，该方法以酯类为溶剂，在80℃～130℃的条件下溶解利奈唑胺，经冷却至10℃～30℃析出晶体，洗涤、干燥，即得；其中，利奈唑胺为利奈唑胺粗品、非晶型I的利奈唑胺结晶或利奈唑胺混晶中任一种或两者以上的混合物。
本发明提供的利奈唑胺晶型I的制备方法可将利奈唑胺粗品、非晶型I的利奈唑胺结晶或利奈唑胺混晶中任一种或两者以上的混合物转化为利奈唑胺晶型I，该方法中，利奈唑胺粗品、非晶型I的利奈唑胺结晶或利奈唑胺混晶采用现有技术制备而得。本发明采用的利奈唑胺粗品、非晶型I的利奈唑胺结晶或利奈唑胺混晶购自浙江医药股份有限公司新昌制药厂，还可以通过中国专利CN201110091844.8公开的方法制备，具体为3-氟-4-吗啉基苯胺在惰性溶剂存在下与式III所示化合物进行缩合反应，得到利奈唑胺，反应式如下：
本发明采用高沸点酯类溶剂溶解利奈唑胺，通过调整溶解温度和冷却温度，提高了利奈唑胺晶型I的收率和纯度。本发明提供的利奈唑胺晶型I的制备方法工艺简单，回收率高，适合大规模工业化生产，且生产过程中不采用甲苯等二类溶剂，产品的纯度较高。
作为优选，本发明提供的利奈唑胺晶型I的制备方法中酯类为醋酸异丁酯、醋酸丁酯、醋酸丙酯或醋酸异丙酯。
优选的，酯类为醋酸异丁酯。
作为优选，本发明提供的利奈唑胺晶型I的制备方法中酯类与利奈唑胺的质量比为1：（10～30）。
优选的，酯类与利奈唑胺的质量比为1：（15～20）。
作为优选，本发明提供的利奈唑胺晶型I的制备方法中溶解的温度为115℃～120℃。
由于冷却速率会影响利奈唑胺结晶的形态，本发明提供的利奈唑胺晶型I的制备方法中冷却的速率为5℃/min。
作为优选，本发明提供的利奈唑胺晶型I的制备方法中洗涤采用非极性溶剂。
优选的，非极性溶剂为正己烷或正庚烷。
更优选的，非极性溶剂为正庚烷。
优选的，洗涤采用的非极性溶剂与利奈唑胺质量比为（1.67～2）：1。
优选的，洗涤的温度为20℃～30℃。
作为优选，本发明提供的利奈唑胺晶型I的制备方法中干燥采用减压干燥。
优选的，减压干燥的温度为45℃～55℃，时间为12小时～16小时。
本发明提供了一种利奈唑胺晶型I的制备方法，该方法以酯类为溶剂，在80～130℃的条件下溶解利奈唑胺，经冷却至10～30℃析出晶体，洗涤、干燥，即得；其中，利奈唑胺为利奈唑胺粗品、非晶型I的利奈唑胺结晶或利奈唑胺混晶中任一种或两者以上的混合物。本发明提供的利奈唑胺晶型I的制备方法采用高沸点溶剂对利奈唑胺进行溶解，通过调整溶解温度和冷却温度，提高了利奈唑胺晶型I的收率和纯度。实验表明，采用本发明提供的方法制备而得的利奈唑胺晶型I光学纯度可达99.9%，收率可达94%。该方法工艺简单，回收率高，适合大规模工业化生产，且生产过程中不采用甲苯等二类溶剂，产品的纯度较高。对应异构体纯度可达到99.5%以上。
附图说明
图1为本发明提供的利奈唑胺晶型I的TGA图；
图2为本发明提供的利奈唑胺晶型I的DSC图；
图3为本发明提供的利奈唑胺晶型I的XPRD图。
具体实施方式
本发明提供了一种利奈唑胺晶型I的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明采用的试剂皆为普通市售品，所采用的利奈唑胺粗品、非晶型I的利奈唑胺结晶或利奈唑胺混晶皆可于市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1利奈唑胺晶型I的制备
在500mL三口烧瓶中，加入利奈唑胺晶型II10克，醋酸异丁酯150克，搅拌升温至118℃溶解后，搅拌下，缓慢冷却至30℃析出固体。过滤，滤饼用20克正庚烷洗涤，于45～55℃下减压干燥12～16小时得利奈唑胺晶型I。经检测，光学纯度99.9%，收率91%。
实施例2利奈唑胺晶型I的制备
在30L玻璃反应釜中，加入利奈唑胺粗品1kg，醋酸异丁酯18kg，搅拌升温至117℃溶解后，搅拌下，缓慢冷却至15℃析出固体。过滤，滤饼用2kg正庚烷洗涤，于45～55℃下减压干燥12～16小时得利奈唑胺晶型I。经检测，光学纯度99.9%，收率94%。
实施例3利奈唑胺晶型I的制备
在30L玻璃反应釜中，加入利奈唑胺混晶1kg，醋酸异丁酯20kg，搅拌升温至115℃溶解后，搅拌下，缓慢冷却至20℃析出固体。过滤，滤饼用2kg正庚烷洗涤，于45～55℃下减压干燥12～16小时得利奈唑胺晶型I。经检测，光学纯度99.9%，收率93%。
实施例4利奈唑胺晶型I的制备
在500L玻璃反应釜中，加入利奈唑胺粗品15kg，醋酸异丁酯270kg，搅拌升温至120℃溶解后，搅拌下，缓慢冷却至10℃析出固体。过滤，滤饼用25kg正庚烷洗涤，于45～55℃下减压干燥12～16小时得利奈唑胺晶型I。经检测，光学纯度99.9%，收率93%。
实施例5利奈唑胺晶型I的制备
在500L玻璃反应釜中，加入利奈唑胺粗品15kg，醋酸丁酯150kg，搅拌升温至130℃溶解后，搅拌下，缓慢冷却至20℃析出固体。过滤，滤饼用25kg正己烷洗涤，于45～55℃下减压干燥12～16小时得利奈唑胺晶型I。经检测，光学纯度99.9%%，收率93%。
实施例6利奈唑胺晶型I的制备
在30L玻璃反应釜中，加入利奈唑胺混晶1kg，醋酸丙酯30kg，搅拌升温至80℃溶解后，搅拌下，缓慢冷却至10℃析出固体。过滤，滤饼用1.8kg正庚烷洗涤，于45～55℃下减压干燥12～16小时得利奈唑胺晶型I。经检测，光学纯度99.9%，收率93%。
实施例7利奈唑胺晶型I的制备
在500mL三口烧瓶中，加入利奈唑胺晶型II10克，醋酸异丙酯300克，搅拌升温至90℃溶解后，搅拌下，缓慢冷却至30℃析出固体。过滤，滤饼用20g正庚烷洗涤，于45～55℃下减压干燥12～16小时得利奈唑胺晶型I。经检测，光学纯度99.9%，收率94%。
实施例8利奈唑胺晶型I的制备
采用中国专利CN201110091844.8公开的方法制备利奈唑胺粗品，具体为3-氟-4-吗啉基苯胺在惰性溶剂存在下与式III所示化合物进行缩合反应，得到利奈唑胺粗品，反应式如下：
在500mL三口烧瓶中，加入利奈唑胺粗品10克，醋酸异丁酯300克，搅拌升温至90℃溶解后，搅拌下，缓慢冷却至30℃析出固体。过滤，滤饼用20g正庚烷洗涤，于45～55℃下减压干燥12～16小时得利奈唑胺晶型I。经检测，光学纯度99.9%，收率93%。
实施例9利奈唑胺晶型I的检测
取本发明实施例1～8任一项制备的利奈唑胺晶型I，采用常规方法，对本发明实施例1～8任一项制备的利奈唑胺晶型I进行热重分析（TGA）、热性能差热分析（DSC）、X-射线衍射分析（XPRD）；
其中，对利奈唑胺晶型I进行X-射线衍射分析的方法具体为：
仪器型号：Brucker D8Advance X-射线粉末衍射仪
测试条件：4.0000-39.9970，Step0.0200,Step time0.4s,Anode:Cu，25℃
其中，对本发明实施例1制备的利奈唑胺晶型I的热重分析（TGA）结果如图1所示；对本发明实施例1制备的利奈唑胺晶型I的热性能差热分析（DSC）结果如图2所示；对本发明实施例1制备的利奈唑胺晶型I的X-射线衍射分析（XPRD）结果如图3所示。
检测结果表明，本发明实施例1制得的利奈唑胺晶型I与现有利奈唑胺晶型I的检测结果一致，表明采用本发明提供的方法成功制备出了利奈唑胺晶型I。对本发明其他实施例制备的利奈唑胺晶型I的热重分析（TGA）、热性能差热分析（DSC）、X-射线衍射分析（XPRD）结果与此相似。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种利奈唑胺晶型I的制备方法，其特征在于，以酯类为溶剂，在80℃～130℃的条件下溶解利奈唑胺，经冷却至10℃～30℃析出晶体，洗涤、干燥，即得；其中，所述利奈唑胺为利奈唑胺粗品、非晶型I的利奈唑胺结晶或利奈唑胺混晶中任一种或两者以上的混合物。
2.根据权利要求1所述的利奈唑胺晶型I的制备方法，其特征在于，所述酯类为醋酸异丁酯、醋酸丁酯、醋酸丙酯或醋酸异丙酯。
3.根据权利要求1所述的利奈唑胺晶型I的制备方法，其特征在于，所述酯类为醋酸异丁酯。
4.根据权利要求1所述的利奈唑胺晶型I的制备方法，其特征在于，所述溶解的温度为115℃～120℃。
5.根据权利要求1所述的利奈唑胺晶型I的制备方法，其特征在于，所述酯类与所述利奈唑胺的质量比为1：（10～30）。
6.根据权利要求1所述的利奈唑胺晶型I的制备方法，其特征在于，所述酯类与所述利奈唑胺的质量比为1：（15～20）。
7.根据权利要求1所述的利奈唑胺晶型I的制备方法，其特征在于，所述洗涤采用非极性溶剂。
8.根据权利要求1或7所述的利奈唑胺晶型I的制备方法，其特征在于，所述洗涤采用的非极性溶剂与所述利奈唑胺质量比为（1.67～2）：1。
9.根据权利要求1所述的利奈唑胺晶型I的制备方法，其特征在于，所述干燥采用减压干燥。
10.根据权利要求1或9所述的利奈唑胺晶型I的制备方法，其特征在于，所述减压干燥的温度为45℃～55℃，时间为12小时～16小时。
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