JPS63215680A - ベンゾピラノトリアゾ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は一般式 （式中、Ｒはシクロアルキル基、シクロアルケニル基又
はアリール基を意味し、該シクロアルキル基、シクロア
ルケニル°基及びアリール基はアルキル基、ハロゲン原
子及びハロゲノアルキル基より選ばれる置換基を一つ以
上有してもよく、Ｘは単結合、アルキレン基又はアルケ
ニレン基を意味する）で示される化合物及びその塩に関
する。

式（Ｉ）の化合物は優れた抗アレルギー作用を有し、医
薬として有用である。

〈従来技術〉 近年、免疫反応等の種々の刺激により生成し、アレルギ
ー反応を引き起こすケミカルメディエータ−の一つとし
てロイコトリエン０４（以下、ＬＴＤ４と称する。）が
重要視されてきており、本ＬＴＤ４に対する拮抗作用は
抗アレルギー作用の指標の一つとしてますます重要であ
ると考えられてきた。

又、［１］ベンゾピラノ［２，３−ｄ］　−１，２，３
−）−リアゾール−９’（１）１）−オンに低級アルキ
ル基が置換した化合物が特開昭５５−１９２９２号公報
及びジャーナル　第２、Ｓ’Ａ ブ　メディシナル　ケミストリイー２６巻、２５１４Ｃ
ヰ頁（１９８３）に開示されている０本化合物について
は同種量！Ｉ］Ｉ！５作ラット皮膚アナフィラキシ−の
抑制作用が開示されているが、前記ＬＴｔ１４拮抗作用
の開示はない。

〈発明が解決しようとする問題点〉 本発明者等は優れたＬＴＤ４拮抗作用を有する化合物を
見い出すべく鋭意検討した結果本発明を完成した。

〈発明の構成〉 本発明は式（Ｉ）の化合物及びその塩に関する。

式（ｒ）においてアルキル基としてはメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、第三級ブチル等をあ
げることができる。ハロゲン原子としてはフッ素、塩素
、臭素、ヨウ素をあげることができる。ハロゲノ牟アル
キル基とは前記ハロゲン原子が一つ以上アルキル基に置
換したものを意味し、その例としてはハロゲノメチル、
ハロゲノエチル、ハロゲノブチル、ジハロゲノメチル、
ジハロゲノブチル、トリハロゲノメチル等をあげること
ができる。シクロアルキル基としてはシクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロへブチル、シク
ロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、シクロドデ
シル等をあげることができる、シクロアルケニル基とし
てはシロ−ブテニル、シクロへブテニル、シクロへキセ
ニル、シクロオクテニル、シクロデセニル、シクロドデ
セニル等をあげることができる。アルキレン基とはアル
キル基が置換してもよいメチレン又はポリメチレンを意
味し、その例としてはメチレン、エチレン、プロピレン
、ブチレン等をあげることができる。アルケニレンとし
てはビニレン、プロペニレン、ブテニレン、ｌ−ペンテ
ニレン、２−メチル−１−ブテニレン、２−メチル−２
−ブテニレン等をあげることができる。

式（Ｉ）の化合物の塩としてはナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属、カルシウム等のアルカリ土類金属又は
アンモニア、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン
、トメチルグルカミン等のアミン類との塩等を例示する
ことができる。

式（Ｉ）の化合物は便宜的にＩＨ−９−オキソ体として
表現したが、本化合物は下記の互変異性体（白、（Ｉ）
及び（１）を含んでいる。これら互変異性体も本発明に
含まれる。

更に式（Ｉ）の化合物についてはその部分構造Ｒ及び×
に由来する各種異性体が存在する場合があり、これらの
各種異性体及びそれらの混合物も本発明に含まれる。

式（Ｉ）で表わされる化合物は下記反応式に従って製造
することが出来る。

（式中Ｒ及びＸは前記に同じである。）即ち式（１１）
の化合物を溶媒の存在下又は非酋存在下、酸と処理する
ことにより式（Ｉ）の化合物を製造することが出来る。

反応は通常氷冷下〜室温で３０分間〜数日間行われる。

この際アニソールを添加することにより反応はより円滑
に進行することがで一ヒ好適な酸としては、トリフルオ
ロ酢酸を挙げることができる。

上述の製法で用いられる原料化合物（ＩＩ）は新規化合
物であり、下記の方法で製造することができる。

（式中Ｒ及びＸは前記に同じである。）上記反応工程に
ついて説明する。

式（Ｉｌｌ）の化合物と式（ｒＶ）の化合物を炭酸カリ
ウム、水素化ナトリウム等の塩基と共に、ジメチルホル
ムアミド、ジメトキシエタン等の反応に関与しない溶媒
中反応させることにより式（Ｖ）の化合物を製造するこ
とができる。反応は通常１００〜２００℃で１時間〜数
日間行われる。

式（Ｖ）の化合物を水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
等と反応に関与しない溶媒例えば含水アルコール中で反
応させることにより式（ＶＴ）の化金物を製造すること
ができる０反応は通常室温で３０分間〜５時間行われる
。

式（ＶＴ）の化合物をジクロロメタン等の反応に関与し
ない溶媒中クロル化剤と室温で３０分間〜２時間反応さ
せることにより式（■）の化合物を製造することができ
る。好適なりロル化剤としてはオキザリルクロリドをあ
げることができる。

式（■）の化合物を通常のフリーデルタラフト反応の条
件下処理することにより式（ＩＩ）の化合物を製造する
ことができる。反応は通常ジクロロメタン等の反応に関
与しない溶媒中塩化アルミニウムの存在下−５℃〜室温
で０．５〜３時間行われる。

〈発明の効果〉 本発明化合物は優れたＬＴＤ４拮抗作用を有するもので
ある。

従って本発明化合物は気管支喘息、アレルギー性胃腸障
害、アレルギー性結膜炎、アレルギー性鼻炎、枯草熱、
尊麻疹、炎症性疾患等の治療又は予防に有効である。

本発明を以下の実施例、参考例及び試験例により説明す
る。

実施例１ 乞 トリフルオロ酢酸３０ｍ１に７−（２−（３−クロロフ
ェニル）エチル］−３−（４−メトキシベンジル）−［
１］ベンゾピラノ［２，３〜ｄｌ　−１，２，３−トリ
アゾール−９（３Ｈ）−オン３．４５ｇ及びアニソール
８．１８ｇを加え、室温で２２．５時間攪拌した６反応
混合物を氷水２００ｍ１中に注ぎクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム層を濃縮しメタノールを加え不溶物を
濾取した。クロロホルム−エタノールより再結晶し表題
化合物を融点２２２〜２２３℃の無色プリズム晶として
１．１２ｇ得た。

実施例１と同様にして式（Ｉ）で表わされる実施例２〜
６の化合物を合成した。

実施例７ １）　　７−（２−シクロヘキシルエチル）　−３−（
４−メトキシベンジル）−［１］−ベンゾピラノ［２，
３−ｄ］−１，２゜３−トリアゾール−９（３Ｈ）−オ
ン ジクロロメタン２５０ｍ１に５−［４−（２−シクロヘ
キシルエチル）フェノキシ］−Ｌ−（４−メトキシベン
ジル）　−１８−１，２，３−トリアゾール−４−カル
ボン酸２６．０ｇ１オキザリルクロリド１５．１６ｇ及
びジメチルホルムアミド１滴を加え室温で１時間攪拌後
溶媒及び低沸点物を減圧留去した。残留物をジクロロメ
タン２５０ｍ１に溶かし、０℃以下を保ち塩化アルミニ
ウム２４．０ｇを２０分間で加えた。−５〜θ℃で２時
間攪拌後、塩酸−氷にあけジクロロメタンで抽出した。

抽出液を水洗乾燥し、溶媒を留去し、表題化合物を固体
として得た。

２）　　７−（２−シクロヘキシルエチル）　−［１１
ベンゾピラノ［２，３−ｄｌ−１，２，３−トリアゾー
ル−９（ＩＨ）−オン上記の７−（２−シクロヘキシル
エチル）　−３−（４−メトキシベンジル）−［１］ベ
ンゾピラノ［２，３−ｄｌ−１，２，３−トリアゾール
−９（３Ｈ）−オン及びアニソール８５ｇをトリフルオ
ロ酢酸１４０ｍ１に加え室温で３日放置した。反応液を
減圧濃縮後残留物をシリカゲルクロ融点１８３〜１８４
℃ 実施例に記した式（１）の化合物の元素分析値、核磁気
共鳴スペクトル及び赤外吸収スペクトルを下表に示す。

実施例で用いた式（Ｖ）、（Ｖｌ）、（■）及び（ＩＩ
）の原料化合物の合成法を参考例として以下に述べる。

参考例１ １）　　５−［４−［２−（３−クロロフェニル）エチ
ルコツエノキシ］−１−（４−メトキシベンジル）　−
１８−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸 ４−［２−（３−クロロフェニル）エチル］フェノール
８０ｇ及び５−クロロ−１−（４−メトキシベンジル）
　−１８−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸
エチルエステル１００ｇをジメチルホルムアミドＬＯＧ
Ｏｍｌに溶解し、炭酸カリウム１００ｇを加え１２０−
１４０℃で３日間加熱攪拌した。反応液を氷−濃塩酸に
あけエーテルで抽出した。エーテル層を乾燥後溶媒を留
去した。

残留物に水酸化カリウム３０ｇ、水３０＋ｎｌ及びエタ
ノール１５００ｍｌを加え室温で１時間攪拌した。析出
した結晶を濾取し、エタノール、エーテルで順次洗フた
後酢酸エチル−水に懸濁させ、濃塩酸で酸性とした。酢
酸エチル層を取り乾燥後溶媒を留去した。残留物をエー
テル−石油エーテルより再結晶し、表題化合物ＩＱ５．
９ｇを得た６融点１２７−１３０℃元素分析　Ｃ２５Ｈ
２２（：ｌＮ３０４として計算値　Ｃ６４，７３８４，
７８Ｎ　９．０６実測値　Ｃ６５，０４１（４，９７Ｎ
　！！、２Ｑ２）　　７−［２−（３−クロロフェニル
）エチルコー３−（４−メトキシベンジル）−［１］ベ
ンゾピラノ［２，３−ｄｌ−１゜２．３−トリアゾール
−９（３Ｈ）−オンジクロロメタン５００ｍ１に５−　
［４−（２−（３−クロロフェニル）エチル］フェノキ
シ］−１−（４−メトキシベンジル）−１８−１，２，
３−トリアゾール−４−カルボン酸５０．０ｇを溶かし
、オキザリルクロリド３３ｇを室温で滴下した０滴下後
ジメチル本ルムアミド１滴を加え室温で１時間攪拌した
。溶媒及び低沸点物を減圧留去した。残留物をジクロロ
メタン１０１００Ｏに溶かし、０℃以下に保ちつつ塩化
アルミニウム５３ｇを加え一５〜０℃で５．５時間攪拌
した０反応混合物を氷−濃塩酸にあけクロロホルムで抽
出した。クロロホルム層を水洗乾燥後溶媒を留去した。

残留物をクロロホルム−メタノールで結晶化させ表題化
合物２３．７ｇを得た。

融点１７８−１７９℃ 元素分析　Ｃ２５Ｈ２ＧＣＩＮ、０３として計算値　Ｃ
６７，３４８４，５２Ｎ　９．４２実測値　ＣＢ７．３
６　　１（４，５７Ｎ　９．１６参考例２ ２−（２−フェニルエチル）フェノール及び５−クロロ
−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−トリ
アゾール−４−カルボン酸エチルエステルを参考例１と
同様にして反応させ表題化合物を得た。融点不鮮明核磁
気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄａ）　　δ値：　２．
９Ｇ−３，０５（２Ｈ４）、　３．１５−３．３０（２
Ｈ，ｍ）、　５．７４（２Ｈ，Ｓ）。

６．８７（２Ｈ，ｄ）、　７．５５（８Ｈ，ｍ）、　７
．７（ＩＨ，ｄ）、　８．１（ＬＨ，ｄ）参考例３ ３−（２−フェニルエチル）フェノール及び５−クロロ
−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−
トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを参考例
１の１）と同様に反応させて５−（３−（２−フェニル
エチル）フェノキシコー１−（４−メトキシベンジル）
　−１Ｈ−１，２゜３−トリアゾール−４−カルボン酸
を得た。

融点１１２−１１３℃（分解） ジクロロメタン１５０ｍ１に５−［３−（２−フェニル
エチル）フェノキシ］−１−（４−メトキシベンジル〕
−ＩＨ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボン酸１
９．１ｇ及びオキザリルクロリド１１．２９ｇを溶かし
、ジメチルホルムアミド１滴を加え、室温で１時間攪拌
後、溶媒及び低沸点物を減圧留去した。残留物をジクロ
ロメタン８０ｍ１に溶かし、水冷して塩化アルミニウム
１７．８０ｇを加え、２時間攪拌した０反応混合物を氷
−濃塩酸にあけクロロホルムで抽出した。クロロホルム
層を乾燥後溶媒を留去した。残留物をシリカゲルクロマ
トグラフィーに付し粗製の３−（４−メトキシベンジル
）−８−（２−フェニルエチル）−［１］ベンゾピラノ
［２，３−ｄｌ　−１，２，３−トリアゾール−９（３
Ｈ）−オン（粗製物り及び３−（４−メトキシベンジル
）　−６−（２−フェニルエチル’）　−［１Ｆベンゾ
ピラノ［２，３−ｄｌ−１，２，３−トリアゾール−！
１（３）１）−オン（粗製物ＩＩ　）を得た。粗製物■
を酢酸エチルより再結晶し、３−（４−メトキシベンジ
ル）　−１１−（２−フェニルエチル）−［１１ベンゾ
ピラノ［２，３−ｄｌ−１，２，３−トリアゾール−９
・（３Ｈ）−オン１．７２ｇを得た。

融点〜１８６℃（不鮮明） 元素分析　Ｃ２５Ｈ２ｌＮ５Ｑ□として計算値　Ｃ７２
，９８８５，１４Ｎ　１０．１２実測値　Ｃ７３，１４
８５，３１Ｎ　　９．９３粗製物！！をメタノールより
再結晶し、３−（４−メトキシベンジル）　−６−（２
−フェニルエチル）−［１１ベンゾピラノ（２，３−ｄ
ｌ−１，２，３−トリアゾール−９（３Ｈ）−オン４．
４６ｇを得た。　融点１７３−１７４．５℃元素分析　
Ｃ２Ｓ’ＡｚｌＮｓＯｘとして計算値　Ｃ７２，９８８
５，１４Ｎ　１０．１２実測値　Ｃ７３，３８Ｈ５，２
９Ｎ　１０．０７参考例４ ４−（２−フェニルエチル）フェノール及び５−クロロ
−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２，３−
１−リアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを参考
例１と同様に反応させて表題化合物を得た。

融点〜１７０℃（不鮮明） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｈ）　　δ値：３．０１
（４Ｈ，ｂｓ）、　３．７９（３Ｈ，ｓ）、　５．６１
（２Ｈ，ｓ）。

６．８５−７．４５（ＩＩＨ，ｍ）、　８．２６（ＩＨ
，ｂｓ）参考例５ １）　　４−（２−シクロペンチルエチル）メトキシベ
ンゼン ジエチレングリコールモノエチルエーテル１５０ｍ１に
２−シクロベンチルー１−（４−メトキシフェニル）エ
タノン３５．９ｇとヒドラジンヒトラード３０ｍ１を加
え１８０℃に加熱した。次いで４０％＊酸化ナトリウム
水溶液３０ｍ１及び水３０ｍ１を加え加熱した。

約１００ｍ１の留出物を除き、水２ｍｌを加え５日間加
熱還流復水に注ぎ石油エーテルで抽出した。抽出液を水
洗乾燥し、溶媒を留去後一部の析出物を濾別し表題化合
物５．４ｇを液体として得た。

２）　　４−（２−シクロペンチルエチル）フェノール
ジクロロメタン５０ｍ１を水冷し、塩化アルミニウム７
．７５ｇを加え、次いでジメチルスルフイツト７．２１
ｇを加えた。これに４−（２−シクロペンチルエチル）
メトキシベンゼン５．４ｇのジクロロメタン２０ｍ１溶
液を滴下した。室温で１８時間攪拌後、塩酸−氷に注ぎ
ジクロロメタンで抽出した。抽出液を水洗乾燥後、溶媒
を留去し表題化合物４．４１ｇを無色液体として得た。

核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ２）　δ値：０．９−
２．０（ＩＩＨ，ｍ）、　２．４６−２．８３（２８，
ｍ）、　４．６０（ＩＨ，ｂｓ）８．７２（２８，ｄ）
、　？、（１３（２１（、ｄ）３）　　７−（２−シク
ロペンチルエチル）−３−（４−メトキシベンジル）−
［１］ベンゾピラノ［２、３−ｄ］　−１，２，３−ト
リアゾール−９（３Ｈ）−オン ４−（２−シクロペンチルエチル）フェノール及び５−
クロロ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−１，２
，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステルを
参考例１と同様に反応させて表題化合物を得た。

融点１７７−１７８℃ 元素分析　Ｃ２４Ｈ２ＳＮ３０３として計算値　Ｃ７１
，４４Ｈ・６．２５　　　Ｎ　１０．４１実測値　Ｃ７
１，３５）ｌ　８．２５　　　Ｎ　１０．４１参考例６ ４−（２−シクロヘキシルエチル）フェノール及び５−
クロロ−１−（４−メトキシベンジル）　−ＬＨ−１，
２，３−トリアゾール−４−カルボン酸エチルエステル
を参考例１の１）と同様に反応させて表題化合物を得た
。

融点１３５℃（分解） 元素分析　ｈｓＨｚｄｌａｏ４として 計算値　Ｃ６８，９５８６，７１Ｎ　９．６５実測値　
Ｃ６８，８９８５，８５Ｎ　９．６２試験例 ＬＴＤ４拮ｒ作用試験 体！３００〜６００ｇの雄性モルモットを放血致死させ
た後、回腸を摘出し長さ約２ｃｍの標本を作成した。

この回腸標本を９５零〇□−５９６ＣＯｘの混合ガスを
通気したＴｙｒｏｄｅ液５ｍｌ　（３０±　１℃）を満
たしたＭａｇｎｕｓ槽中に懸重した０回腸の収縮はＯ，
Ｉｉｇの加重下で等強性トランスジューサーによりレコ
ーダーに記録した。

安定した収縮反応が生じることを確認した後、ＬＴＤ４
　（３、Ｏｎｇ／ｍｌ）を加え収縮反応を惹起させた。

薬物の前処置時間は１分とし、その時生じた収縮の程度
を被験薬物無添加時の収縮と比較し、その抑制率から５
０零抑利用量（ＩＯ３゜値）を算出した。

本発明化合物のＬＴＤ４拮抗作用を下表に示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはシクロアルキル基、シクロアルケニル基又
   はアリール基を意味し、該シクロアルキル基、シクロア
   ルケニル基及びアリール基はアルキル基、ハロゲン原子
   及びハロゲノアルキル基より選ばれる置換基を一つ以上
   有してもよく、Ｘは単結合、アルキレン基又はアルケニ
   レン基を意味する）で示される化合物及びその塩