CN112399873A - 三唑乙醇酸氧化酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了可用作乙醇酸氧化酶抑制剂的三唑羧酸和相关化合物及其药学上可接受的盐。还描述了用于治疗I型原发性高草酸尿症(PH)和肾结石的药物组合物和方法。

Description

三唑乙醇酸氧化酶抑制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2018年7月6号提交的美国专利临时申请62/694,918和2019年4月1日提交的美国专利临时申请62/827,573的优先权，其申请通过引用整体并入本文。
发明背景
在发达国家，肾结石病(KSD)的发病率约为10％，终生复发率可达50％[Johri等人(2010)Nephron临床实践116：c159]。KSD患者存在血尿和肾绞痛的问题，而药物治疗实际上是对症状的治疗。施用药物以促进结石排出对于小结石(<5mm)有效果。对于更大的结石，可采用体外声波或微创手术将结石破碎成更容易通过尿路的小块。[Coe等人(2005)临床研究杂志(J.Clin.Invest.)115：2598]。
大约75％的肾结石是主要为草酸钙，并且在多达50％的KSD患者中发现了尿草酸水平升高。此外，尿草酸水平升高会提高肾结石形成的风险[Moe(2006)柳叶刀(Lancet)367：333；Sakhaee(2009)国际肾脏杂志(Kidney Int.)75：585；Kaufman等人(2008)美国肾脏病学会杂志(J Am Soc Nephrol.)19：1197]。在哺乳动物中，钙在大量过程中都起着至关重要的生理作用，以致其含量受到严格调节。但是，草酸盐是一种代谢性终产物，尚无已知的生理作用。草酸根是一种二价阴离子，必须与尿液一起被清除，并且容易以破坏组织的不溶草酸钙晶体的形式沉淀。
原发性高草酸尿症(PH)是一组罕见的代谢性疾病，为常染色体隐性遗传疾病，可影响乙醛酸或羟脯氨酸途径。它们都有草酸盐生产过剩的问题。目前为止，已经确定了三种原发性高草酸尿症。它们被称为I型、II型、III型原发性高草酸尿症。I型原发性高草酸尿症(PH1)是由肝脏特异性酶丙氨酸-乙醛酸转氨酶(AGT)突变引起的。原发性高草酸尿症2型(PH2)是由乙醛酸还原酶-羟基丙酮酸还原酶(GRHPR)突变引起的。原发性高草酸尿症3型(PH3)是由4-羟基-2-氧代谷氨酸醛缩酶(HOGA1)突变引起的。PH1在几年后最终会导致肾衰竭。PH2和PH3的病程较轻。大约80％的PH患者患有PH1，即最严重的PH类型。考虑到其统计上的优势，大多数关于PH的研究基本上都是PH1[Salido等人(2012)生物化学与生物物理学报(Biochim Biophys Acta.)1822：1453]。
由于生物体中的钙水平受到严格调节，因此改变尿液中的钙水平极为困难，并且也可能在重要的生理过程中产生不良影响。尿草酸的微量增加会对草酸钙晶体形成产生很大影响，尿草酸水平升高是草酸钙肾结石形成的主要风险因素[Pak等人(2004)国际肾脏杂志(Kidney Int.)66：2032]。因此，稍降低草酸盐浓度即可将草酸钙水平降低至饱和水平之下，进而防止草酸钙结石形成。不论患有肾结石病、原发性高草酸尿症或继发性高草酸尿症患者的尿草酸水平如何，降低UOx水平都会减少草酸对形成草酸钙的贡献，从而降低结石生成的可能性和/或减轻过量草酸钙沉积相关病症的严重程度[Marengo等人(2008)自然临床实践肾脏科(Nat Clin Pract Nephrol)4：368]。
降低尿草酸水平的有效药物的开发对预防和治疗草酸钙相关病症是有价值的治疗选择。治疗由草酸钙引起的尿路结石的常见方法包括手术清除结石、变化饮食增加液体摄入并限制草酸盐摄入、尿液碱化、利尿剂和结晶抑制剂，例如柠檬酸盐、碳酸氢盐和镁盐[Moe，同上]。但是，这些治疗方法均不能解决疾病的根源。商业上没有专门抑制草酸内源性生物合成形成的药物以用于预防和治疗草酸钙沉积相关病症。
人类饮食中的草酸盐仅占尿液中草酸盐排泄量的10-50％[Holmes等人(2001)国际肾脏杂志(Kidney Int.)59：270]。尿草酸大多数来源于内源性代谢，主要是肝脏。人体中草酸酯的主要前驱物是乙醛酸。因此，减少草酸盐产生的方法必须阻止乙醛酸转化为草酸盐，或阻止乙醛酸自其前体产生。人体中乙醛酸的主要前体是乙醇酸，由过氧化物酶体肝酶乙醇酸氧化酶(GO)，也称为羟酸氧化酶1催化。用小分子对GO活性进行药理学抑制可减少内源性草酸的产生，使得尿液中草酸水平降低，因此提供了预防和治疗草酸钙沉积及相关病症的特定方法。有证据表明GO是人类的安全治疗靶标。报告发现，个体中人GO的缺陷剪接变体仅引起零星的无症状乙醇酸尿症，而无明显疾病影响[Frishberg等人(2014)医学遗传学杂志(J Med Genet)51：526]。
发明概要
本文提供了式I所示化合物，
Figure BDA0002886058150000031
及其药学上可接受的盐，其中：
L选自O和S；
A2选自CR2和N；
A3选自CR3和N；
A4选自CR4和N；
A5和A6独立选自CH和N；
连接到Z1的虚线是双键，Z1是N，连接到Z2的虚线是单键，Z2是NR5；或
连接到Z1的虚线是单键，Z1是NR5，连接到Z2的虚线是双键，Z2是N；
R1选自H、未取代的C1-6烷基、取代的C1-6烷基、-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷基)和-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷氧基)；
R2选自H和卤素；
R3和R4独立地选自H、卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C6-12芳基、C3-8环烷基、3-至12-元杂环基和5-至12-元杂芳基；
R3任选被一个或多个R3a取代；
R4任选被一个或多个R4a取代；
每一个R3a和R4a独立地选自C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、卤素、-OH、-CO2H、-SO3、-CN、-NO2、-N3、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、(C6-12芳基)-M-、3-至12-元杂环基、5-至12-元杂芳基、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-OC(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2、-NRaC(O)Rb、-C(O)Rb、和-OC(O)Rb；
R5选自H、未取代的C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C2-7酰基、-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷基)和-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷氧基)；
每个M独立地选自共价键、NRa、O、S、C1-6亚烷基和2-至6-元杂亚烷基；
每一个Ra独立地选自H和C1-6烷基；以及
每一个Rb独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基；
前提是，如果L是O、A2是CR2、A3是CR3、A4是CR4、A5和A6是CH，那么：
R2、R3和R4中至少一个不是H，
当R3和R4为H时，R2不是氯或氟，
当R2和R4为H时，R3不是氯、氟、甲基、甲氧基、三氟甲基或-OH，
当R2和R3为H时，R4不是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、氟或羟基，以及
当R2为氟且R3为H时，R4不是氟。
前提是，如果L是O、A2是CR2、A3是N、A4是CR4、A5和A6是CH，那么R2和R4中的至少一个不是H；以及
前提是，如果L是S、A2是CR2、A3是CR3、A4是CR4、A5和A6是CH，那么：
当R2和R3为H时，R4不是甲氧基、4-溴苯基或4-氟苯基，和
当R2和R4为H时，R3不是4-溴苯基或4-氟苯基。
还提供了药物组合物，包含一种或多种本文所述的三唑化合物(例如，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式II的化合物)和药学上可接受的赋形剂。
还提供了用于治疗I型原发性高草酸尿症(PH1)的方法。该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式II的化合物)。
还提供了治疗肾结石的方法。该方法包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的本文所述的化合物(例如，式I、式Ia、式Ib、式Ic或式II的化合物)。
附图简要说明
图1显示了本文提供的示例性乙醇酸氧化酶抑制剂的结构。
图2显示了用于测定乙醇酸氧化酶活性的催化反应。
发明详述
一、概述
本发明提供了用于抑制草酸盐的生物合成形成和用于治疗PH1和草酸钙沉积相关其他病症的有效治疗方法。提供了可用作乙醇酸氧化酶抑制剂的新三唑化合物，以及制备和使用该三唑化合物的方法。
二、定义
如本文所用，术语“烷基”本身或作为其他取代基的一部分，是指具有所示碳原子数的直链或支链的饱和的脂肪族基团。烷基可以包括任何数量的碳，例如C1-2、C1-3、C1-4、C1-5、C1-6、C1-7、C1-8、C1-9、C1-10、C2-3、C2-4、C2-5、C2-6、C3-4、C3-5、C3-6、C4-5、C4-6和C5-6。例如，C1-6烷基包括但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基等。烷基也可以指具有至多20个碳原子的烷基，例如但不限于庚基、辛基、壬基、癸基等。烷基可以是取代的或未取代的。“取代烷基”可以被选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、酰胺基、酰基、硝基、氰基和烷氧基的一种或多种基团取代。
如本文所用，术语“亚烷基”是指连接至少两个其他基团的如上定义的烷基(即，二价烷基)。连接亚烷基的两个基团可以连接到亚烷基的同一碳原子或不同碳原子。
如本文所用，术语“烷氧基”本身或作为另一取代基的一部分，是指具有式-OR的基团，其中R是如本文所定义的烷基。烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基和异丙氧基。
如本文所用，术语“环烷基”本身或作为另一取代基的一部分，是指包含3至12个环原子或所示原子数的饱和或部分不饱和的单环、稠合双环或桥连多环组件。环烷基可以包括任何数目的碳，例如C3-6、C4-6、C5-6、C3-8、C4-8、C5-8、C6-8、C3-9、C3-10、C3-11和C3-12。饱和的单环烷基包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基。饱和的双环和多环环烷基包括，例如降冰片烷、[2.2.2]双环辛烷、十氢萘和金刚烷。环烷基也可以是环中具有一个或多个双键或三键的部分不饱和的环烷基。部分不饱和的代表性环烷基包括但不限于环丁烯、环戊烯、环己烯、环己二烯(1,3-和1,4-异构体)、环庚烯、环庚二烯、环辛烯、环辛二烯(1,3-、1,4-和1,5-异构体)、降冰片烯和降冰片二烯。当环烷基为饱和的单环C3-8环烷基时，示例的基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。当环烷基是饱和的单环C3-6环烷基时，示例的基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。环烷基可以是取代的或未取代的。“取代环烷基”可以被选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、酰胺基、酰基、硝基、氰基和烷氧基的一种或多种基团取代。术语“低级环烷基”是指有三个至七个碳的环烷基，包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
如本文所用，术语“杂烷基”本身或作为另一取代基的一部分，是指具有任何合适长度且具有1至3个杂原子如N、O和S的烷基。例如，杂烷基可以包括醚、硫醚和烷基胺。也可以使用其他杂原子，包括但不限于B、Al、Si和P。杂原子可以被氧化形成例如但不限于-S(O)-和-S(O)2-的基团。杂烷基的杂原子部分可以取代烷基的氢以形成羟基，硫代或氨基。可选择地，杂原子部分可以是连接原子，或插入到两个碳原子之间。
如本文所用，术语“杂亚烷基”是指连接至少两个其它基团的，如上定义的杂烷基(即，二价杂烷基)。与杂亚烷基相连的两个基团可以连接到杂亚烷基的同一个原子或不同的原子。
如本文所用，术语“杂环基”本身或作为另一取代基的一部分，是指具有3至12元环和1至4个N、O和S杂原子的饱和环体系。也可以使用其他杂原子，包括但不限于B、Al、Si和P。杂原子可以被氧化形成例如但不限于-S(O)-和-S(O)2-的基团。杂环基可包括任何数目的环原子，例如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12元环。杂环基中可以包括任何合适数量的杂原子，例如1、2、3或4，或1至2、1至3、1至4、2至3、2至4或3至4。杂环基可包括诸如氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环戊烷、偶氮烷、奎宁环、吡唑烷、咪唑烷、哌嗪(1,2-、1,3-和1,4-异构体)、环氧乙烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、恶烷(四氢吡喃)、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、硫杂环丁烷、噻吩基(四氢噻吩)、噻吩(四氢噻喃)、恶唑烷、异恶唑烷、噻唑烷、异噻唑烷、二恶烷、二硫杂环戊烷、吗啉、硫代吗啉或二氧噻吩啉的基团。杂环基也可以与芳香族或非芳香族环稠合以形成化合物，包括但不限于二氢吲哚。杂环基可以是饱和的(例如氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基)或不饱和的(例如2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢呋喃基、3,4-二氢吡喃基、3,6-二氢吡喃基或1,4-二氢吡啶基)。杂环基可以是未取代的或取代的。“取代杂环基”可以被选自卤素、羟基、氨基、氧代(＝O)、烷基氨基、酰胺基、酰基、硝基、氰基和烷氧基的一种或多种基团取代。
杂环基可通过环上的任何位置连接。例如，氮丙啶可为1-或2-氮丙啶，氮杂环丁烷可为1-或2-氮杂环丁烷，四氢吡咯可为1-、2-或3-四氢吡咯，哌啶可为1-、2-、3-或4-哌啶，吡唑啉可为1-、2-、3-或4-吡唑啉，咪唑啉可为1-、2-、3-或4-咪唑啉，哌嗪可为1-、2-、3-或4-哌嗪，四氢呋喃可为1-或2-四氢呋喃，恶唑烷可为2-、3-、4-或5-恶唑烷，异恶唑烷可为2-、3-、4-或5-异恶唑烷，噻唑烷可为2-、3-、4-或5-噻唑烷，异噻唑烷可为2-、3-、4-或5-异噻唑啉，吗啉可为2-、3-或4-吗啉。
当杂环基包含3-8元和1-3个杂原子时，代表性的环包括但不限于四氢吡咯，哌啶，四氢呋喃，恶烷，四氢噻吩，噻吩，吡唑烷，咪唑烷，哌嗪，恶唑烷，异恶唑烷，噻唑烷，异噻唑烷，吗啉，硫代吗啉，二恶烷和二噻烷。杂环基也可以形成具有5至6元和1-2个杂原子的环，代表性的环包括但不限于四氢吡咯，哌啶，四氢呋喃，四氢噻吩，吡唑烷，咪唑烷，哌嗪，恶唑烷，异恶唑烷，噻唑烷，异噻唑烷，和吗啉。
如本文所用，术语“芳基”本身或作为另一取代基的一部分，是指具有任何合适数量的环原子和任何合适数量的环的芳香环体系。芳基可包括任何合适数量的环原子，例如6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个环原子，以及6至10、6至12或6至14元环。芳基可以是单环的，稠合以形成双环的(例如苯并环己基)或三环的基团，或通过键连接以形成联芳基的基团。代表性的芳基包括苯基、萘基和联苯基。其他芳基包括具有亚甲基作为连接基团的苄基。一些芳基为6至12元环，例如苯基、萘基或联苯基。其他芳基为6至10元环，例如苯基或萘基。一些其他芳基为6元环，例如苯基。芳基可以是取代的或未取代的。“取代芳基”可以被一种或多种选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、酰胺基、酰基、硝基、氰基和烷氧基的基团取代。
如本文所用，术语“芳基烷基”是指经由如本文所述的亚烷基与化合物键合的芳基。芳基烷基的例子包括但不限于苄基和苯乙基。
如本文所用，术语“杂芳基”本身或作为另一取代基的一部分，是指含有5至16个环原子的单环或稠合双环或三环的芳香环，其中成环的1至5个原子是杂原子是例如N、O或S。也可以使用其他杂原子，包括但不限于B、Al、Si和P。杂原子可以被氧化形成例如但不限于-S(O)-和-S(O)2-的基团。杂芳基可包括任何数目的环原子，例如3至6、4至6、5至6、3至8、4至8、5至8、6至8、3至9、3至10、3至11或3至12元环。杂芳基中可包括任何合适数量的杂原子，例如1、2、3、4或5，或1至2、1至3、1至4、1至5、2至3、2至4、2至5、3至4或3至5个。杂芳基可以是5至8元环和1至4个杂原子、或5至8元环和1至3个杂原子、或5至6元环和1至4个杂原子、或5至6元环和1至3个杂原子。杂芳基可包括诸如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、四唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、恶唑和异恶唑的基团。杂芳基也可以稠合到如苯环的芳香环上，以形成包括但不限于，苯并吡咯例如吲哚和异吲哚、苯并吡啶例如喹啉和异喹啉、苯并吡嗪(喹喔啉)、苯并嘧啶(喹唑啉)、苯并哒嗪例如酞嗪和噌啉、苯并噻吩和苯并呋喃的环。其他杂芳基包括通过键连接的杂芳环，例如联吡啶。杂芳基可以是取代的或未取代的。“取代杂芳基”基团可以被一种或多种选自卤素、羟基、氨基、烷基氨基、酰胺基、酰基、硝基、氰基和烷氧基的基团取代。
杂芳基可通过环上的任何位置连接。例如，吡咯包括1-、2-和3-吡咯，吡啶包括2-、3-和4-吡啶，咪唑包括1-、2-、4-和5-咪唑，吡唑包括1-、3-、4-和5-吡唑，三唑包括1-、4-和5-三唑，四唑包括1-和5-四唑，嘧啶包括2-、4-、5-和6-嘧啶，哒嗪包括3-和4-哒嗪，1,2,3-三嗪包括4-和5-三嗪，1,2,4-三嗪包括3-、5-和6-三嗪，1,3,5-三嗪包括2-三嗪，噻吩包括2-和3-噻吩，呋喃包括2-呋喃和3-呋喃，噻唑包括2-、4-和5-噻唑，异噻唑包括3-、4-和5-异噻唑，恶唑包括2-、4-和5-恶唑，异恶唑包括3-、4-和5-异恶唑，吲哚包括1-、2-和3-吲哚，异吲哚包括1-和2-异吲哚，喹啉包括2-、3-和4-喹啉，异喹啉包括1-、3-和4-异喹啉，喹唑啉包括2-和4-喹唑啉，噌啉包括3-和4-噌啉，苯并噻吩包括2-和3-苯并噻吩，苯并呋喃包括2-和3-苯并呋喃。
一些杂芳基包括具有5至10元个环成员和包括N、O或S的1至3个环原子的那些杂芳基，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、恶唑、异恶唑、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、噌啉、苯并噻吩和苯并呋喃。其他杂芳基包括具有5至8元个环成员和1-3个杂原子的那些杂芳基，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、恶唑和异恶唑。一些其他的杂芳基包括具有9至12个环成员和1至3个杂原子的那些杂芳基，例如吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪、噌啉、苯并噻吩、苯并呋喃和联吡啶。还有其他杂芳基包括具有5至6个环成员和包括N、O或S在内的1至2个环原子的那些杂芳基，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、恶唑和异恶唑。
一些杂芳基包含5至10个环成员并且仅含氮杂原子，例如吡咯、吡啶、咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、吲哚、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪和噌啉。其他杂芳基包含5至10元环并且仅含氧杂原子，例如呋喃和苯并呋喃。一些其他杂芳基包含5至10元环并且仅含硫杂原子，例如噻吩和苯并噻吩。还有其他杂芳基包含5至10元环并且包括至少两个杂原子，例如咪唑、吡唑、三唑、吡嗪、嘧啶、哒嗪、三嗪(1,2,3-、1,2,4-和1,3,5-异构体)、噻唑、异噻唑、恶唑、异恶唑、喹喔啉、喹唑啉、酞嗪和噌啉。
如本文所用，术语“卤代”和“卤素”本身或作为另一取代基的一部分，是指氟，氯，溴或碘原子。
如本文所用，术语“氰基”本身或作为另一取代基的一部分，是指碳原子与氮原子以三键键合(即，-C≡N基团)。
如本文所用，术语“羰基”本身或作为另一取代基的一部分，是指–C(O)-，即碳原子与氧原子以双键键合，并在存在羰基的部分与其他两个基团键合。
如本文所用，术语“氨基”本身或作为另一取代基的一部分，是指–NR3部分，其中每个R基团为H或烷基。氨基可以离子化形成相应的铵根阳离子。
如本文所用，术语“羟基”本身或作为另一取代基的一部分是指-OH部分。
如本文所用，术语“羧基”本身或作为另一取代基的一部分，是指–C(O)OH部分。羧基可以离子化形成相应的羧酸根阴离子。
如本文所用，术语“酰胺基”本身或作为另一取代基的一部分，是指–NRC(O)R或–C(O)NR2部分，其中每个R基团是H或烷基。
如本文所用，术语“硝基”本身或作为另一取代基的一部分，是指–NO2部分。
如本文所用，术语“氧代”本身或作为另一取代基的一部分，是指与化合物双键连接的氧原子(即，O＝)。
如本文所用，术语“盐”是指本发明化合物的酸或碱式盐。药学上可接受的盐的说明性实例为无机酸(盐酸、氢溴酸、磷酸等)盐，有机酸(乙酸、丙酸、谷氨酸、柠檬酸、富马酸等)盐，季铵盐(甲基碘、乙基碘等)。可以理解药学上可接受的盐均为无毒的。
本发明酸性化合物的药学上可接受的盐是与碱形成的盐，即阳离子盐，例如碱金属和碱土金属盐，例如钠、锂、钾、钙、镁盐以及铵盐，例如铵、三甲基铵、二乙基铵和三-(羟甲基)-甲基铵的盐。
类似地，假设如吡啶基的碱性基团组成了结构的一部分，那么类似的例如无机酸，有机羧酸和有机磺酸的加酸盐也是可以的，例如盐酸、甲磺酸、马来酸。
化合物的中性形式可以通过将盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再生。在某些物理性质方面，例如在极性溶剂中的溶解度，化合物的母体形式与各种盐形式有所不同，但是出于本发明的目的，这些盐与化合物的母体形式视为相同。
如本文所用，术语“赋形剂”是指有助于向受试者施用活性药剂的物质。“药学上可接受的”是指赋形剂与配方中的其他成分相容并且对其接受者无害。对本发明有用的药用赋形剂包括但不限于粘合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、包衣、甜味剂、调味剂和色素。
如本文所用，术语“治疗”、“治疗方法”、“治疗的”是指在治疗或减轻损伤、反常、病症或症状(例如，疼痛)方面的任何成功的迹象，包括任何客观或主观参数，例如消除；缓解；症状减轻或使患者更能忍受症状、损伤、反常或病状；症状进展速度放缓；减少症状或病症的发生频率或持续时间。在某些情况下，治疗可以包括预防损伤、反常、病症或症状的发作。症状的治疗或缓解可以基于任何客观或主观参数；包括例如体检结果。
如本文所用，术语“I型原发性高草酸尿症”和“PH1”可互换，是指由一种肝酶丙氨酸乙醛酸转氨酶(AGT)的缺乏引起的疾病。这种缺乏会导致肝脏中乙醛酸的代谢受损，最终增加草酸盐的合成，从而导致草酸钙肾结石的形成。
如本文所用，术语“肾结石”是指存在于肾脏、肾盂、输尿管、膀胱和/或尿道中的小固体颗粒。通常，肾结石包含钙盐颗粒或由其组成，所述钙盐颗粒包括但不限于草酸钙颗粒和磷酸钙颗粒(例如磷灰石颗粒或钙磷石颗粒)。肾结石还可以包含尿酸、磷酸铵镁(即NH4MgPO4·6H2O颗粒)和胱氨酸(即含有氧化的半胱氨酸二硫键二聚体颗粒)，或由其组成。肾结石的大小通常出于最大尺寸小于一毫米到最大尺寸达5厘米甚至更大的范围内。肾结石通常在肾脏或肾盂中形成，当肾结石足够小(例如，小于5毫米)时，它们可以穿过输尿管、膀胱和尿道，通过排尿从体内清除。肾结石通常会导致一侧和背部、肋骨下方的剧烈疼痛，以及下腹和腹股沟的剧烈疼痛。肾结石的其他症状包括但不限于排尿时疼痛、尿液颜色异常(例如粉红色、红色或棕色)、尿液混浊、尿液有臭味、恶心和呕吐、需持续排尿、尿量低、发烧和发冷。泌尿系统中肾结石的存在可以使用腹部X射线、CT扫描和超声检查等成像技术进行确认。
术语“乙醇酸氧化酶”和“GO”可互换使用，是指肝脏过氧化物酶体乙醇酸氧化酶1(GO1)，也称为羟酸氧化酶1(HAO1)。人酶分类为NCBI登录号NP_060015.1和UniProtKB参考号Q9UJM8。小鼠酶分类为GenBank登录号EDL28373.1和UniProtKB参考号Q9WU19。该酶可以催化乙醇酸向乙醛酸(草酸前体)转化。
如本文所用，术语“施用”是指口服、局部、肠胃外、静脉内、腹膜内、肌肉内、病变内、鼻内、皮下或鞘内施用于受试者，以及作为栓剂或植入受试者体内的缓释装置，例如微型渗透泵来施用。
如本文所用，术语“受试者”是指本文所述的化合物或组合物施用于的人或其他动物。在一些实施方式中，受试者是人类。在一些实施方式中，受试者是在编码丙氨酸-乙醛酸转氨酶(AGT)的AGXT基因突变的人。
如本文所用，术语“有效量”和“治疗有效量”是指对所施用的药物产生治疗效果的化合物例如乙醇酸氧化抑制剂的剂量。确切的剂量将取决于治疗的目的，并且应由本领域技术人员使用已知技术来确定(参见，例如，Lieberman，药物剂型(卷1-3，1992)；Lloyd，药物复配的艺术、科学和技术(1999)；Pickar，剂量计算(1999)；Goodman&Gilman的药物治疗的药理基础，第11版，2006年，Brunton编.，McGraw-Hill；和雷明顿：药物科学与实践，第21版，2005年，Hendrickson编.,Lippincott,Williams&Wilkins)。
如本文所用，术语“大约”和“左右”表示当用于修改特定值时，在某数值附近的接近范围。例如，如果“X”是该值，则“约X”或“X左右”应表示从0.9X到1.1X的值，例如从0.95X到1.05X的值，或从0.98X到1.02的值，或从0.99X到1.01X的值。对“大约X”或“X左右”的任何引用专指至少X、0.9X、0.91X、0.92X、0.93X、0.94X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、1.04X、1.05X、1.06X、1.07X、1.08X、1.09X和1.1X，以及在此范围内的值。
三、乙醇酸氧化酶抑制剂
本文提供了式I所示化合物，
Figure BDA0002886058150000121
及其药学上可接受的盐，其中：
L选自O和S；
A2选自CR2和N；
A3选自CR3和N；
A4选自CR4和N；
A5和A6独立地选自CH和N；
连接到Z1的虚线是双键，Z1是N，连接到Z2的虚线是单键，Z2是NR5；或
连接到Z1的虚线是单键，Z1是NR5，连接到Z2的虚线是双键，Z2是N；
R1选自H、未取代的C1-6烷基、取代的C1-6烷基、-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷基)和-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷氧基)；
R2选自H和卤素；
R3和R4独立地选自H、卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C6-12芳基、C3-8环烷基、3-至12-元杂环基和5-至12-元杂芳基；
R3可选地被一个或多个R3a取代；
R4可选地被一个或多个R4a取代；以及
每一个R3a和R4a独立地选自C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、卤素、-OH、-CO2H、-SO3、-CN、-NO2、-N3、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、(C6-12芳基)-M-、3-至12-元杂环基、5-至12-元杂芳基、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-OC(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2、-NRaC(O)Rb、-C(O)Rb、和-OC(O)Rb；
R5选自H、未取代的C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C2-7酰基、-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷基)和-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷氧基)；
每个M独立地选自共价键、NRa、O、S、C1-6亚烷基和2-至6-元杂亚烷基；
每一个Ra独立地选自H和C1-6烷基；以及
每一个Rb独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基；
前提是，如果L是O、A2是CR2、A3是CR3、A4是CR4、A5和A6是CH，那么：
R2、R3和R4中至少一个不是H，
当R3和R4为H时，R2不是氯或氟，
当R2和R4为H时，R3不是氯、氟、甲基、甲氧基、三氟甲基或-OH，
当R2和R3为H时，R4不是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、氟或羟基，以及
当R2为氟且R3为H时，R4不是氟；
前提是，如果L是O、A2是CR2、A3是N、A4是CR4、A5和A6是CH，那么R2和R4中的至少一个不是H；以及
前提是，如果L是S、A2是CR2、A3是CR3、A4是CR4、A5和A6是CH，那么：
当R2和R3为H时，R4不是甲氧基、4-溴苯基或4-氟苯基，
当R2和R4为H时，R3不是4-溴苯基或4-氟苯基。
在一些实施方式中，提供了具有式Ia所示结构的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002886058150000131
在一些实施方式中，提供了具有式Ib所示结构的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002886058150000132
在一些实施方式中，提供了具有式Ic所示结构的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002886058150000141
本领域技术人员应理解，式Ia化合物可以存在式Ib和式Ic所示的互变异构形式。如本文所用，术语“互变异构体”是指由分子中原子的一个质子转移到另一原子的现象而产生的化合物。参见March，高级有机化学：反应，机理和结构，第4版，John Wiley&Sons，第69-74页(1992)。出于本发明的目的，任何特定三唑的描述旨在涵盖由式I中的Z1--N--Z2分组所概括的三唑的两种互变异构形式。
在一些实施方式中，在式I和式Ia的化合物中，L为O。在一些实施方式中，在式I和式Ia的化合物中，L为S。
在一些实施方式中，R2和R3独立地选自H和卤素。
在一些实施方式中，R2为卤素，R3为H。在一些此类实施方式中，R4为H。
在一些实施方式中，R2为H，R3为卤素。在一些此类实施方式中，R4为H。
在一些实施方式中，R2为H，R3和R4为卤素。
在一些实施方式中，R4被一个或多个R4a取代，R4a选自C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、卤素、-OH、-CO2H、-SO3、-CN、-NO2、-N3、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C6-12芳基、C7-18芳基烷基、3-至12-元杂环基、5-至12-元杂芳基、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-OC(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2、-NRaC(O)Rb、-C(O)Rb、和-OC(O)Rb。在一些实施方式中，在R4的同一个碳原子上的两个R4a基团会一起形成环烷基(即，螺环烷基，如螺环丙基)或卤代环烷基(即，螺卤代环烷基，例如1,1-二氟螺环丙2-基)。
在一些实施方式中，在式Ia化合物中，R2和R3为H。在一些此类实施方式中，R4选自卤素，C1-12烷基、C6-12芳基、3-至12-元杂环基和5-至12-元杂芳基，每一种可选地被一个或多个R4a取代。在一些实施方式中，式I和式Ia化合物中的R4为氯、溴或碘。在一些实施方式中，式I和式Ia化合物中的R4为3-至12-元杂环基，其可以被R4a取代或不被取代。例如，R4可以是未取代或取代的叠氮基、未取代或取代的氮杂环丁烷基、未取代或取代的吡咯烷基、未取代或取代的哌啶基、未取代或取代的氮丙啶基、未取代或取代的咪唑烷基、未取代或取代的哌嗪基、未取代或取代的四氢呋喃基、未取代或取代的四氢吡喃基、未取代或取代的恶唑烷基、异恶唑烷基、未取代或取代的噻唑烷基、或未取代或取代的吗啉。在一些实施方式中，R4选自吗啉代(即吗啉-4-基)、吗啉-2-基、吗啉-3-基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基和哌嗪-3-基。杂环基可被一个或多个R4a基团取代。哌嗪基中的氮原子可以被乙酰基取代，例如4-乙酰基哌嗪-1-基。
在一些实施方式中，式I和式Ia化合物中的R4为5-至12-元杂芳基，其可选地被一个或多个R4a取代。R4可以是，例如未取代或取代的吡咯基、未取代或取代的吡啶基、未取代或取代的咪唑基、未取代或取代的吡唑基、未取代或取代的三唑基、未取代或取代的四唑基、未取代或取代的吡嗪基、未取代或取代的三嗪基、未取代或取代的吲哚基、未取代或取代的异吲哚基、未取代或取代的喹啉基、未取代或取代的噻吩基、未取代或取代的呋喃基、未取代或取代的噻唑基、未取代或取代的恶唑基、未取代或取代的嘧啶基。在一些实施方式中，R4选自吡唑基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡嗪基、噻唑基、恶唑基和咪唑并吡啶基，其中每个均可选地被一个或多个R4a取代。在一些此类实施方式中，R4a选自卤素、C1-12烷基和C3-8环烷基。R4a可以是，例如氟、氯、溴、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、支链戊基、正己基、支链己基、正庚基、支链庚基、正辛基或支链辛基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环辛基。
在一些实施方式中，式I和式Ia化合物中的R4选自苯基和联苯基，其中每个均可选地被一个或多个R4a取代。在一些此类实施方式中，R4a选自C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、卤素、-CN、5-至12-元杂芳基和-C(O)N(Ra)2。
在一些实施方式中，式Ia化合物中的R4是未取代苯基。在一些实施方式中，R4是被-CN或卤素取代的苯基。在该情况下，R4a可以是例如-CN、溴或氯。在一些实施方式中，R4是C1-12烷基、C1-12卤代烷基或C1-12卤代烷氧基取代的苯基。在这种情况下，R4a可以是，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、支链戊基、正己基、支链己基、正庚基、支链庚基、正辛基、支链辛基、正壬基、支链壬基、正癸基、支链癸基、正十一烷基、支链十一烷基、正十二烷基或支链十二烷基。R4a可以是氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氯乙基、2,2,2-三氟乙基、五氯乙基、五氟乙基、1,1,1,3,3,3-六氯丙基、1,1,1,3,3,3-六氟丙基等等。R4a可以是氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氯乙氧基、五氟乙氧基、1,1,1,3,3,3,3-六氯丙氧基、1,1,1,3,3,3,3-六氟丙氧基等。R4a基团可以与R4苯基的2位、3位或4位键合。
在一些实施方式中，R4是被-C(O)N(Ra)2取代的苯基。在这种情况下，R4a可以是，例如与R4苯基的2位、3位或4位键合的氨基甲酰基(即，-C(O)NH2)。在一些实施方式中，R4是被5-至12-元杂芳基取代的苯基。在这种情况下，R4a可以是，例如异恶唑基、恶唑基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、恶嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基，其中每个均可键合到R4苯基的2-位、3-位或4-位。在一些实施方式中，R4a是4-(吡啶基)，例如4-(吡啶-4-基)。
在一些实施方式中，R4是被C1-12烷基、C1-12卤代烷基或C1-12卤代烷氧基取代的联苯基。R4可以是，例如在2'-位、3'-位或4'-位被R4a取代的[1,1'-联苯]-4-基。在这种情况下，R4a可以是，例如氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氯乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氯乙氧基、五氟乙氧基、1,1,1,3,3,3,3-六氯丙氧基、1,1,1,3,3,3,3-六氟丙氧基等。
L为O的式I或式Ia化合物可以包括以上列出的任何R4/R4a组合。同样地，其中L为S的式I或式Ia化合物也可以包括上述的任何R4/R4a组合。在一些实施方式中，式I和式Ia化合物中的R4为卤素，且L为O。在一些实施方式中，式I和式Ia化合物中的R4为卤素，且L为S。在一些实施方式中，式I和式Ia化合物中的R4为3-至12-元杂环基，且L为O。在一些实施方式中，式I和式Ia化合物中的R4为3-至12-元杂环基，且L为S。在一些实施方式中，在式I和式Ia化合物中的R4是5-至12-元杂芳基，且L是O。在一些实施方式中，式I和式Ia化合物中的R4是5-至12-元杂芳基，且L是S。
在一些实施方式中，在式Ia化合物中，R4是未取代的苯基，且L是O。在一些实施方式中，在式Ia化合物中，R4是未取代的苯基，且L是S。在一些实施方式中，R4是被-CN或卤素取代的苯基，且L是O。在一些实施方式中，R4是被-CN或卤素取代的苯基，且L是S。在一些实施方式中，R4是被C1-12烷基、C1-12卤代烷基或C1-12卤代烷氧基取代的苯基，且L是O。在一些实施方式中，R4是被C1-12烷基、C1-12卤代烷基或C1-12卤代烷氧基取代的苯基，且L是S。在一些实施方式中，R4是被-C(O)N(Ra)2取代的苯基，且L是O。在一些实施方式中，R4是被-C(O)N(Ra)2取代的苯基，且L是S。在一些实施方式中，R4是被5-至12-元杂芳基取代的苯基，且L是O。在一些实施方式中，R4是被5-至12-元杂芳基取代的苯基，且L是S。在一些实施方式中，R4是被C1-12烷基、C1-12卤代烷基或C1-12卤代烷氧基取代的联苯基，且L是O。在一些实施方式中，R4是被C1-12烷基、C1-12卤代烷基或C1-12卤代烷氧基取代的联苯基，且L是S。
式I化合物中含有A2、A3、A4、A5和A6的环可以是许多含氮杂环中的任一个，包括例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基和1,3,5-三嗪基。在一些实施方式中，A3为N。在一些此类实施方式中，A2为CR2、A4为CR4、A5为CH、并且A6为CH，即，包含A2、A3、A4、A5和A6的环为吡啶-3-基。在一些实施方式中，R2为H。在一些实施方式中，含A2、A3、A4、A5、和A6的环为4-取代的吡啶-3-基，即，A3为N；A2、A5和A6为CH；A4是CR4。在一些此类实施方式中，R4选自卤素、未取代或取代的C1-12烷基、未取代或取代的C6-12芳基和未取代或取代的C3-8环烷基。在一些实施方式中，R4为氟、氯、溴、未取代的苯基和R4a-取代的苯基。R4a可以是，例如C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基或C1-12卤代烷氧基。在一些实施方式中，R4是苯基，且R4a是氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。R4a基团可以与R4苯基的2-位、3-位或4-位键合。在一些实施方式中，式I化合物中的包含A2、A3、A4、A5和A6的环是如上所述的含氮杂环(例如，任一取代的吡啶基-3-基)，其中L为O。在一些实施方式中，式I化合物中含有A2、A3、A4、A5和A6的环是如上所述的含氮杂环，其中L是S。
式I和式Ia化合物包括其中R1为H的酸以及酯。在一些实施方式中，酯是其中R1为未取代的C1-6烷基、取代的C1-6烷基的化合物。R1可以是，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、支链戊基、正己基、支链己基、苄基、苯乙基等等。在一些实施方式中，R1是未取代的甲基或被杂环基团，例如5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂-4-基取代的甲基。在一些实施方式中，该酯是(酰氧基)烷基酯，其中R1是-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷基)。在一些实施方式中，该酯是[(烷氧基羰基)氧基]烷基酯，其中R1是-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷氧基)(例如，((异丙氧基羰基)氧基)甲基)。根据式I的酸和酯可以具有如上所述的A2、A3、A4、A5、A6、L、R1、R2、R3和R4的任何组合。在一些实施方式中，该酯可以用作前药，其中R1为未取代的C1-6烷基、取代的C1-6烷基、-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷基)或-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷氧基)时。在这种情况下，向受试者给药后，通过酯的水解可以生成R1为H的活性化合物。R1和R5可以包括本发明化合物中的其他前药基团，包括但不限于可裂解的碳酸盐，氨基甲酸酯，酸酐和二硫键基团。
本文提供的化合物可以被进一步取代。通常，无论是否在术语“任选”之前，术语“取代的”是指指定基团的一个或多个氢被合适的取代基取代。除非另有说明，“任选取代的”基团在该基团的每个可以取代的位置上都可以存在合适的取代基，并且当在任何给定结构中有超过一个的位置可以被选自特定组的一个以上的取代基取代时，在每个位置上的取代基可以相同，也可以不同。通常来说，取代基的组合是可以形成稳定或化学上可行的化合物的取代基组合。如本文所用，术语“稳定的”是指当出于本发明一种或多种的目的，应用于允许其合成、检测，并且在一些实施方式中的回收、纯化和使用的情况时没有实质性改变的化合物。
在“任选取代的”基团中可取代碳原子上的合适的一价取代基分别是卤素；-(CH2)0-4Rα；-(CH2)0-4ORα；-O(CH2)0-4Rα，-O-(CH2)0-4C(O)ORα；-(CH2)0-4CH(ORα)2；-(CH2)0-4SRα；-(CH2)0-4苯基，其中苯基可以被Rα取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1苯基，其中苯基可以被Rα取代；-CH＝CH-苯基，其中苯基可以被Rα取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其中吡啶基可以被Rα取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Rα)2；-(CH2)0-4N(Rα)C(O)Rα；-N(Rα)C(S)Rα；-(CH2)0-4N(Rα)C(O)NRα 2；-N(Rα)C(S)NRα 2；-(CH2)0-4N(Rα)C(O)ORα；-N(Rα)N(Rα)C(O)Rα；-N(Rα)N(Rα)C(O)NRα 2；-N(Rα)N(Rα)C(O)ORα；-(CH2)0-4C(O)Rα；-C(S)Rα；-(CH2)0-4C(O)ORα；-(CH2)0-4C(O)SRα；-(CH2)0-4C(O)OSiRα 3；-(CH2)0-4OC(O)Rα；-OC(O)(CH2)0-4SR-SC(S)SRα；-(CH2)0-4SC(O)Rα；-(CH2)0-4C(O)NRα 2；-C(S)NRα 2，-C(S)SRα；-SC(S)SRα，-(CH2)0-4OC(O)NRα 2；-C(O)N(ORα)Rα；-C(O)C(O)Rα；-C(O)CH2C(O)Rα；-C(NORα)Rα；-(CH2)0-4SSRα；-(CH2)0-4S(O)2Rα；-(CH2)0-4S(O)2ORα；-(CH2)0-4OS(O)2Rα；-S(O)2NRα 2；-(CH2)0-4S(O)Rα；-N(Rα)S(O)2NRα 2；-N(Rα)S(O)2Rα；-N(ORα)Rα；-C(NH)NRα 2；-P(O)2Rα；-P(O)Rα 2；-OP(O)Rα 2；-OP(O)(ORα)2；SiRα 3；-(C1-4直链或支链)亚烷基)O-N(Rα)2；或-(C1-4直链或支链)亚烷基)C(O)O-N(Rα)2。每一个Rα独立地为氢；C1-6烷基；-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph；-CH2-(5-至6-元杂芳基)；C3-8环烷基；C6-10芳基；4-至10-元杂环基；或6-至10-元杂芳基；并且每个Rα可以按如下所述进一步取代。
Rα上合适的一价取代基独立地是卤素、-(CH2)0-2Rβ；-(CH2)0-2OH；-(CH2)0-2ORβ；-(CH2)0-2CH(ORβ)2；-CN；-N3；-(CH2)0-2C(O)Rβ；-(CH2)0-2C(O)OH；-(CH2)0-2C(O)ORβ；-(CH2)0-2SRβ；-(CH2)0-2SH；-(CH2)0-2NH2；，-(CH2)0-2NHRβ；-(CH2)0-2NRβ 2；-NO2；SiRβ 3；-OSiRβ 3；-C(O)SRβ；-(C1-4直链或支链亚烷基)C(O)ORβ；或-SSRβ；其中每个Rβ独立地选自C1-4烷基；-CH2Ph，-O(CH2)0-1Ph；C3-8环烷基；C6-10芳基；4-至10-元杂环基；或6-至10-元杂芳基。Rα的饱和碳原子上合适的二价取代基包括＝O和＝S。
在“任选取代的”基团的饱和碳原子上合适的二价取代基包括以下：＝O；＝S；＝NNRγ 2；＝NNHC(O)Rγ；＝NNHC(O)ORγ；＝NNHS(O)2Rγ；＝NRγ；＝NORγ；-O(C(Rγ 2))2-3O-；或-S(C(Rγ 2))2-3S-；其中每个独立出现的Rγ选自氢；C1-6烷基，其可被如下定义的物质取代；C3-8环烷基；C6-10芳基；4-至10-元杂环基；或6-至10-元杂芳基。与“任选取代”基团的邻位可取代碳上键合的合适二价取代基包括-O(CRβ 2)2-3O-；其中每个独立出现的Rβ选自氢；C1-6烷基，其可被如下定义的基团取代；C3-8环烷基；C6-10芳基；4-至10-元杂环基；或6-至10-元杂芳基。
Rγ的烷基基团上合适的取代基包括卤素；-Rδ；-OH；-ORδ；-CN；-C(O)OH；-C(O)ORδ；-NH2；-NHRδ；-NRδ 2；或-NO2；其中每个Rδ可以独立地是C1-4烷基；-CH2Ph；-O(CH2)0-1Ph；4-至10-元杂环基；或6-至10-元杂芳基。
“任选取代的”基团的可取代氮上的合适取代基包括–Rε；-NRε 2；-C(O)Rε；-C(O)ORε；-C(O)C(O)Rε；-C(O)CH2C(O)Rε；-S(O)2Rε；-S(O)2NRε 2；-C(S)NRε 2；-C(NH)NRε 2；或-N(Rε)S(O)2Rε；其中每个Rε独立是氢；C1-6烷基，其可被如下定义的基团取代；C3-8环烷基；C6-10芳基；4-至10-元杂环基；或6-至10-元杂芳基。
Rε的烷基基团上的合适取代基可以独立地是卤素；-Rδ；-OH；-ORδ；-CN；-C(O)OH；-C(O)ORδ；-NH2；-NHRδ；-NRδ 2或r-NO2；其中每个Rδ独立地为C1-4烷基；-CH2Ph；-O(CH2)0-1Ph；C6-10芳基；4-至10-元杂环基；或6-至10-元杂芳基。
在一些情况下，“取代的”可以指氢原子被本文所述的取代基取代。但是，如本文所用，“取代的”不包括用于鉴别分子的关键官能团的取代和/或改变，例如，通过取代，使得“取代的”官能团变为不同的官能团。例如，“取代的苯基”仍必须包含苯基部分，并且在该定义中，不能通过取代进行修饰，而变成例如环己基。
在一些实施方式中，该化合物选自：
Figure BDA0002886058150000201
Figure BDA0002886058150000211
Figure BDA0002886058150000221
Figure BDA0002886058150000231
Figure BDA0002886058150000241
Figure BDA0002886058150000251
Figure BDA0002886058150000261
Figure BDA0002886058150000271
及其药学上可接受的盐。
鉴于本发明的公开和方法为本领域众所周知，显而易见该化合物可以使用本发明的方法及其常规修饰来制备。除了如下所述的路径之外，常规的和众所周知的合成方法也可以使用。本文所述的典型化合物的合成可以按照以下实施例中所述的进行。如果可获得的话，试剂可以从例如Sigma Aldrich或其他化学品供应商处购买。应理解，在给出典型或优选的工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)的情况下，除非另有说明，否则其他工艺条件也可以使用。最佳反应条件可以随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但是这种条件由本领域技术人员通过常规优化程序来确定。
另外，对于本领域技术人员显而易见的是，常规的保护基对于防止某些官能团发生非预期的反应可能是必需的。用于各种官能团的合适的保护基以及用于保护和脱保护特定官能团的合适的反应条件对于也是本领域众所周知的。例如，在Wuts,P.G.M.,Greene,T.W.,和Greene,T.W.(2006)，有机合成中Greene的保护基，新泽西州霍博肯，Wiley-Interscience，及其中引用的参考文献中阐述了许多保护基。
用于以下反应的原材料是众所周知的化合物或可以通过已知的方法，包括方法的修饰来制备。例如，许多起始材料可从商业供应商处获得，例如Aldrich Chemical Co.(美国威斯康星州密尔沃基)，Bachem(美国加利福尼亚州托伦斯)，Emka-Chemie或Sigma(美国密苏里州圣路易斯)。其他化合物可以通过标准参考文献中所述的步骤或其明显的修饰来制备，标准参考文献例如Fieser和Fieser的有机合成试剂，第1-15卷(John Wiley和他的儿子们出版社，1991)，Rodd的碳化合物化学，第1-5卷和增刊(Elsevier科学出版社，1989)，有机反应，第1-40卷(John Wiley和他的儿子们出版社，1991)，March的高级有机化学，(JohnWiley和他的儿子们，第5版，2001)和Larock的综合有机转化(VCH Publishers Inc.出版社，1989)。
如以下方案1中所示，二羧酸酯(A)可与烷基叠氮化物(B)反应以形成羟基取代的三唑(B)。随后转化为卤化物取代的三唑(D)，并用苯酚或苯硫酚(E)取代得到保护的三唑(F)。该三唑可去保护得到酯(G)，例如R1为烷基或芳基烷基时。然后可将其水解形成相应的酸产物，此时的R1为H.
方案1
Figure BDA0002886058150000291
另一种制备式I化合物的方法如方案2所述。卤代芳基取代的三唑(J)可以在有机金属催化剂(例如钯催化剂，例如[1,1'-双-(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II))存在下，在铃木反应条件下与R4-取代的硼酸(K)反应得到受保护的三唑(M)。三唑脱保护得到酯产物(Q)，例如其中R1为烷基或芳基烷基。然后可将其水解形成相应的酸产物，此处的R1为H.
或者，如方案3所示，可以将卤代芳基取代的三唑(J)转化为相应的频哪醇硼烷(U)。然后使用钯催化剂或其他合适的催化剂将其与R4-取代的卤化物(V)偶联得到受保护的三唑(Y)。三唑脱保护得到酯产物(Z)，例如其中R1为烷基或芳基烷基。然后可将其水解形成相应的酸产物，此处的R1为H.
方案2
Figure BDA0002886058150000301
方案3
Figure BDA0002886058150000302
四、药物组合物
还提供了包含本文所述的化合物(例如式I、式Ia、式Ib、式Ic或式II化合物)和一种或多种药学上可接受的赋形剂的药物组合物。药物组合物可以通过任何药学和药物递送领域中众所周知的方法来制备。通常，制备组合物的方法包括将活性成分与含有一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。药物组合物的制备通常是通过将活性成分与液体载体或细碎的固体载体或二者均匀且紧密地结合在一起，然后，如果需要，将产品成型为所需制剂。组合物可以方便地制备和/或包装成单位剂型。
药物组合物可以是以无菌可注射的水性或油性溶液和悬浮液的形式。无菌注射剂可以使用肠胃外可接受的无毒媒介物，包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液，以及可接受的溶剂例如1,3-丁二醇来配制。另外，无菌的非挥发性油通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可以使用任何温和的非挥发性油包括合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸如油酸也可用于注射剂的制备中。
水性悬浮液包含了与适宜制备水性悬浮液的赋形剂混合的活性成分。这类赋形剂包括但不限于：悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、油基丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮，黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂，例如卵磷脂、聚氧乙烯硬脂酸酯和聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯；以及防腐剂，例如乙基、正丙基和对羟基苯甲酸酯。
油性悬浮液可通过将活性成分悬浮在植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油，或矿物油例如液体石蜡中来配制。油性悬浮液可包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。这些组合物可以通过添加抗氧化剂，例如抗坏血酸来保存。
分散性粉剂和颗粒剂(适于通过添加水来制备水性悬浮液)可包含与分散剂、湿润剂、助悬剂或其组合混合的活性成分。也可以存在其他赋形剂。
本发明的药物组合物也可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡或其混合物。合适的乳化剂可以是天然树胶，例如阿拉伯树胶或黄芪胶；天然磷脂，例如大豆卵磷脂；脂肪酸和己糖醇酐得到的酯或偏酯，如脱水山梨醇单油酸酯；所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯。
含有GO抑制剂的药物组合物也可以是适合口服使用的形式。口服施用的适合组合物包括但不限于片剂、锭剂、含片、水性或油性悬浮液、可分散粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊、糖浆、酏剂、溶液、颊贴剂、口服凝胶、口香糖、咀嚼片、泡腾粉和泡腾片。口服施用的组合物可以根据本领域技术人员众所周知的任何方法配制。此类组合物可包含一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂、抗氧化剂和防腐剂的药剂以提供药学上优雅且美味的制剂。
片剂通常包含与药学上可接受的无毒赋形剂混合的活性成分，这些赋形剂包括：惰性稀释剂，例如纤维素、二氧化硅、氧化铝、碳酸钙、碳酸钠、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、乳糖、磷酸钙和钠磷酸盐；制粒和崩解剂，例如玉米淀粉和海藻酸；粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、纤维素、聚乙二醇(PEG)、淀粉、明胶和阿拉伯胶；润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉。片剂可以是未包衣的形式，也可以通过已知的技术以肠溶或其他方式包衣，以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而在更长的时间内持续作用。例如，可以使用延时材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。片剂还可以根据已知技术用半透膜和可选的聚合物渗透剂包衣以形成用于可控释放的渗透泵组合物。
口服施用的组合物可以配制成硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或配制成软明胶胶囊，其中活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。
GO抑制剂的透皮递送可以通过离子电渗疗法贴片等方法来实现。该化合物也能以用于直肠给药的栓剂的形式给药。这些组合物可以通过将药物与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备，该赋形剂在常温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此在直肠中会融化释放药物。此类材料包括可可脂和聚乙二醇。
在一些实施方式中，药物组合物包含如本文所述的GO抑制剂和一种或多种用于治疗肾结石的其他活性药剂。此类活性剂的实例包括但不限于噻嗪类(例如，苯并氟甲噻嗪、氯噻嗪、氯噻酮、氢氯噻嗪、吲达帕胺、甲氯噻嗪、美托拉索、聚噻嗪等)；柠檬酸盐(例如柠檬酸钠、柠檬酸钾等)；磷酸盐(例如磷酸二氢钾、磷酸氢二钾等)；维生素B6化合物(例如吡哆醇、吡哆醛、吡哆胺等)；结合胱氨酸的硫醇化合物(例如，α-巯基丙酰甘氨酸、D-青霉胺、卡托普利等)；嘌呤类似物黄嘌呤氧化酶抑制剂(例如别嘌醇、羟嘌呤等)；和其他黄嘌呤氧化酶抑制剂(例如非布索坦、托吡司特等)。
五、治疗PH1和肾结石的方法
式I化合物(例如式Ia化合物)和式II化合物可用作乙醇酸氧化酶抑制剂，并且本文还提供了抑制乙醇酸氧化酶的方法。该方法包括将乙醇酸氧化酶与根据式I的化合物(例如，式Ia化合物)或式II化合物接触，并送至有此需要的受试者。抑制乙醇酸氧化酶通常包括使乙醇酸氧化酶与一定量的化合物接触，与不存在该化合物时的乙醇酸氧化酶活性相比，该量足以降低乙醇酸氧化酶的活性。例如，使乙醇酸氧化酶与根据式I、式Ia、式Ib、式Ic或式II的化合物接触可导致约1％至约99％的乙醇酸氧化酶抑制(即，抑制的乙醇酸氧化酶活性为不存在该化合物时乙醇酸氧化酶活性的99％至1％)。乙醇酸氧化酶抑制的水平可以在约1％至约10％、或约10％至约20％、或约20％至约30％、或约30％至约40％、或约40％至约50％、或约50％至约60％、或约60％至约70％、或约70％至约80％、或约80％至约90％、或约90％到约99％。乙醇酸氧化酶抑制的水平可以在约5％至约95％、或约10％至约90％、或约20％至约80％、或约30％至约70％、或约40％到约60％。在一些实施方式中，使乙醇酸氧化酶与如本文所述的化合物接触可导致完全(即100％)乙醇酸氧化酶抑制。
在I型原发性高草酸尿症(PH1)中，丙氨酸乙醛酸转氨酶(AGT)的突变破坏了乙醛酸的解毒路径。AGT的突变会阻止AGT从乙醛酸转化为丙酮酸，而因此积累的乙醛酸进而导致更高的草酸盐水平和含草酸盐的肾结石。乙醇酸氧化酶(GO)是一种过氧化物酶体肝酶，可催化乙醇酸氧化为AGT的底物乙醛酸。因此，GO在乙醛酸生产中起关键作用，而AGT在乙醛酸解毒中起关键作用。本发明提供了通过靶向GO，AGT底物的来源，来治疗PH1的化合物和方法。本文所述的GO抑制剂可降低PH1患者的乙醛酸水平，从而补偿突变体AGT——位于乙醛酸解毒路径中GO的下游——无法代谢乙醛酸并防止草酸的有害积累。
还提供了治疗原发性高草酸尿症(PH1)的方法。在欧洲，PH1的患病率为1-3人每百万，发病几率为1-9:100,000新生儿[Salido，同上]。PH1是由过氧化物酶体酶的编码基因AGT的突变引起的，该突变不能使乙醛酸排毒，并导致肝脏合成草酸的显著增加。在PH1中，排出的草酸尿(UOx)升高，导致产生不溶性草酸钙(CaOx)晶体，该晶体主要在肾脏中沉淀，形成肾结石和弥漫性肾钙化[Kaufman，同上]。这会损害肾功能，进而发展为终末期肾病(ESRD)。一旦肾功能下降至肾小球滤过率(GFR)低于30ml/min/1.73m2，则肾脏将无法再清除肝脏产生的草酸盐，导致CaOx全身性沉积(草酸沉着)。PH1的最初症状包括血尿、腹痛、结石通过或反复尿路感染。初步诊断是基于临床和超声检查结果以及UOx评估。还需要进行肝活检中的AGT活性评估和/或DNA分析以确认PH1诊断，之后开始保守治疗(高液体摄入、吡哆醇、CaOx结晶抑制剂)，目的是维持肾脏功能。对PH1而言，最有效的治疗方法是单独地(抢先地)或与肾脏移植联合的进行肝移植(LTx)[Cochat等人(2012)肾脏病与透析肾移植27：1729]。
在一些实施方式中，治疗PH1的方法包括向有此需要的受试者施用如上所述的根据式I的化合物(例如，式Ia化合物)，或其药学上可接受的盐，或包含该化合物或盐的药物组合物。在一些实施方式中，该方法包括施用根据式II的化合物：
Figure BDA0002886058150000341
或其药学上可接受的盐，其中：
L选自O和S；
A2选自CR2和N；
A3选自CR3和N；
A4选自CR4和N；
A5和A6独立地选自CH和N；
连接到Z1的虚线是双键，Z1是N，连接到Z2的虚线是单键，Z2是NR5；或
连接到Z1的虚线是单键，Z1是NR5，连接到Z2的虚线是双键，Z2是N；
R1选自H、未取代的C1-6烷基、取代的C1-6烷基、-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷基)和-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷氧基)；
R2和R3独立地选自H和卤素；
R4选自H、卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C6-12芳基、C3-8环烷基、3-至12-元杂环基和5-至12-元杂芳基；
R4任选被一个或多个R4a取代；以及
每一个R4a独立地选自C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、卤素、-OH、-CO2H、-SO3、-CN、-NO2、-N3、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、C6-12芳基、C7-18芳基烷基、3-至12-元杂环基、5-至12-元杂芳基、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-OC(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2、-NRaC(O)Rb、-C(O)Rb和-OC(O)Rb；
每一个Ra独立地选自H和C1-6烷基；以及
每一个Rb独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R5选自H、未取代的C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C2-7酰基、-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷基)和-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷氧基)；
前提是，如果L是S、A2是CR2、A3是CR3、A4是CR4、A5和A6是CH，那么：
当R2和R3为H时，R4不是甲氧基、4-溴苯基或4-氟苯基，
当R2和R4为H时，R3不是4-溴苯基或4-氟苯基。
在一些实施方式中，该方法包括施用L为O的式II化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方式中，所述方法包括施用选自以下的化合物：
Figure BDA0002886058150000351
Figure BDA0002886058150000361
Figure BDA0002886058150000371
Figure BDA0002886058150000381
Figure BDA0002886058150000391
Figure BDA0002886058150000401
Figure BDA0002886058150000411
Figure BDA0002886058150000421
Figure BDA0002886058150000431
其互变异构体，及其药学上可接受的盐。
本文还提供了治疗肾结石的方法。所述方法包括将如上所述的根据式I、式Ia、式Ib、式Ic或式II化合物施用于有此需要的受试者。
在本发明的方法中，GO抑制剂可以以任何合适的剂量施用。通常，GO抑制剂的施用剂量为每千克受试者体重施用约0.1毫克至约1000毫克(即约0.1-1000mg/kg)。GO抑制剂的剂量可以是例如约0.1-1000mg/kg、或约1-500mg/kg、或约25-250mg/kg、或约50-125mg/kg。GO抑制剂的剂量可以是约0.1-1mg/kg、或约1-50mg/kg、或约50-100mg/kg、或约100-150mg/kg、或约150-200mg/kg、或约200-250mg/kg、或约250-300mg/kg、或约350-400mg/kg、或约450-500mg/kg、或约500-550mg/kg、或约550-600mg/kg、或大约600-650mg/kg、或大约650-700mg/kg、或大约700-750mg/kg、或大约750-800mg/kg、或大约800-850mg/kg、或约850-900mg/kg、或约900-950mg/kg、或约950-1000mg/kg。GO抑制剂的剂量可以约为1、2、3、4、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000mg/kg。GO抑制剂可以使用合适的媒介物，包括任何上述的组合物，通过口服、局部、胃肠外、静脉内、腹膜内、肌肉内、病变内、鼻内、皮下或鞘内施用。或者，GO抑制剂可以通过栓剂或植入缓释装置例如微型渗透泵来施用。
剂量可以根据患者的需求、所治疗的肾结石和/或PH1的严重程度，以及所施用的特定制剂而变化。施予患者的剂量应足以使患者产生有益的治疗反应。剂量的大小也由在特定患者中给药所伴随的任何不良副作用的存在，性质和程度来确定。对于特定情况确定合适的剂量是典型从业者的能力范围内。总剂量可以分开并在一段时间内以适合于治疗肾结石和/或PH1的剂量分次施用。
GO抑制剂的施用可以进行一段时间，时间长短根据特定疾病的性质、严重性和患者的整体状况而变化。给药可以例如每小时、每2小时、3小时、4小时、6小时、8小时一次或每天两次包括每12小时或在其任何间隔时间内。给药可以每天一次，或者每36小时或48小时一次，或者每月一次或几个月一次。治疗后，可以监测患者的病情变化和疾病症状的缓解。可以在患者对某一剂量水平没有明显反应的情况下增加GO抑制剂的剂量，也可以在观察到症状减轻或在某一剂量下出现不良反应降低GO抑制剂的剂量。剂量方案可以包括两个或更多个不同的间隔方案。例如，剂量方案的第一部分可以每天多次，每天一次，每隔一天或每三天向受试者给药。给药方案可以始于每隔一天，每三天，每周，每两周或每月向受试者施药。给药方案的第一部分可以进行，例如长达30天，例如7、14、21或30天。之后的给药方案的第二部分可以选择以不同的施用间隔，每周、每14天或每月一次施用，并持续4周，直至两年或更长时间例如4、6、8、12、16、26，32、40、52、63、68、78或104周。或者，如果症状缓解或总体改善，则可以维持或保持低于最大剂量的剂量。如果再次出现肾结石或PH1症状恶化，则可以重新开始第一个剂量方案，直到观察到改善，然后可以再次实施第二个剂量方案。该循环可以根据需要重复多次。
六、实施例
以下实施例中使用了如下缩写：
aq 水性水溶液
bs 宽单峰
CD3OD 氘代甲醇
CDCl3 氘代氯仿
conc. 浓缩的
CuSO4 硫酸铜
CV 柱容量
DCM 二氯甲烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
Eq. 当量
Et2O 二乙醚
EA 乙酸
EtOAc 乙酸乙酯
h 小时
Hex 正己烷
HPLC 高效液相色谱
LRMS 低分辨率质谱
M 摩尔
MeOH 甲醇
min 分钟
NaCl 氯化钠
Na2SO4 硫酸钠
PMB 对甲氧基苄基
RBF 圆底烧瓶
rt 室温
tR 保留时间
satd. 饱和的
SiO2 硅胶
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
根据说明书，本发明化合物可以使用对本领域普通技术人员众所周知的步骤制备。那些化合物可以通过已知方法分析，包括但不限于LC-MS(液相色谱质谱法)，HPLC(高效液相色谱法)和NMR(核磁共振)。应该理解的是，以下所示的特定条件仅为示例，并不想要限制可用于制备本发明化合物的条件的范围。相反，根据该说明书，本发明还包括对于本领域技术人员显而易见的用于制备本发明化合物的反应条件。除非另有说明，否则以下实施例中的所有变量均如本文所定义。
将样品直接注射在甲醇或乙腈中，在Waters micromass ZQ上记录LRMS值。使用Agilent Zorbax-SB-CN，3.5μm，4.6×150mm，流动相，含有乙酸铵缓冲液的乙腈水溶液(0至100％)进行分析型HPLC；流速1.5mL/min，运行时间20min]。
实施例1. 5-(4-吗啉代苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8a)的制备。
步骤1：5-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(3a)。如乙酯类似物3b所述制备标题化合物3a，参见：D.R.Buckle等人，化学学会杂志，Perkin Trans，I，627(1982)。向MeOH(26mL)分批添加钠(0.348g，15.1mmol)，然后添加丙二酸二甲酯1a(2g，15.1mmol)。30分钟后，PMB-叠氮化物2(2.47g，15.1mmol)的MeOH(3mL)溶液逐滴滴加到先前的混合物中。得到的混合物在75℃下缓慢加热18小时(浅黄棕色)。将甲醇蒸发后向混合物中加入20mL水，用冰水浴冷却，然后使用1M HCl(15mL)将pH调至2左右。形成了固体加一些蜡状固体，然后将混合物在冰浴中搅拌。混合物超声处理一小时后在冰浴中再次搅拌，以在烧瓶底部得到混合物。倒出水，并向混合物中加入更多水，然后再倒出。
Figure BDA0002886058150000471
向先前的混合物中加入EtOAc直到完全溶解，然后减压蒸发。向所得固体中加入己烷，然后加入EtOAc，得到乳白色固体，将其在纸上过滤，得到标题化合物3a，为白色固体(1.50g，5.69mmol)(38％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(d,8.4Hz,2H),5.31(s,2H),3.91(s,3H),3.79(s,3H).
步骤2：5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(4a)。如乙酯类似物4b所述制备标题化合物4a。参见：D.R.Buckle等人，化学学会杂志，Perkin Trans，I，627(1982)。向与甲苯共蒸发的步骤1的5-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯3a(674mg，2.46mmol)的甲苯(7mL)混合物中加入五氯化磷(577mg，2.77mmol)。将得到的混合物在40℃加热直至完全溶解(澄清溶液)。然后蒸发甲苯，并将混合物用EtOAc和NaHCO3水溶液萃取。收集有机相，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到的黄色油状物质直接用于下一步，假设定量收率(720mg)。
步骤3：1-(4-甲氧基苄基)-5-(4-吗啉代苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(6a)。将氢化钠60％(102mg，2.56mmol)添加到4-吗啉-4-基苯酚5(458mg，2.56mmol)的DMF(6mL)溶液中。室温下30分钟后，加入步骤2的5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯4a(720mg，2.56mmol)的DMF溶液。得到的混合物在70℃下加热两天(己烷中TLC50/50EA)。混合物用EtOAc-水萃取，有机相用水洗涤几次。收集有机相，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将混合物在40g硅胶柱上纯化，用10％EtOAc的己烷溶液至己烷中含50％EtOAc洗脱，得到标题化合物6a(240mg，0.566mmol)(22％)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ7.24(d,J＝8.8Hz,2H),6.95–6.84(m,4H),6.85–6.78(m,2H),5.42(s,2H),3.86–3.74(m,9H),3.63(s,3H),3.11–2.99(m,4H).MS:ES+446.86(M+23)。
步骤4：5-(4-吗啉代苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯7a。将步骤3的1-(4-甲氧基苄基)-5-(4-吗啉代苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯6a(240mg，0.566mmol)的TFA(5mL)溶液在60℃下加热1小时，然后在室温下放置18小时。用乙酸乙酯饱和碳酸氢钠溶液萃取混合物，硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将混合物在24g硅胶柱上用己烷洗脱至100％EtOAc，得到标题化合物7a(160mg，0.526mmol)(93％)。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ7.19–7.05(m,2H),7.04–6.94(m,2H),3.84(s,3H),3.78(m,4H),3.10(m,4H).MS:ES+304.9(M+1)。
步骤5：5-(4-吗啉代苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸8a。向步骤4的5-(4-吗啉代苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯7a(160mg，0.52mmol)的THF(4mL)溶液中加入1M氢氧化钠(1.57mL，1.57mmol)。反应在50℃下加热一天。用EtOAc-THF和1M HCl萃取反应混合物，收集有机相，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。该混合物在有EtOAc的12g硅胶柱上纯化，从EA中5％MeOH至EtOAc中1％甲酸、10％MeOH洗脱。蒸发所需的级分，并将EA加入到所得固体中，然后过滤，得到标题化合物8a(19mg，0.065mmol)(12％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.95(2d,J＝9.2Hz,4H),3.82–3.64(m,4H),3.09–2.92(m,4H).MS:ES+288.88(M+1)。
实施例2. 5-(4-(哌嗪-1-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8b)的制备。
Figure BDA0002886058150000491
步骤1：4-(4-(((1-(4-甲氧苄基)-4-(甲氧羰基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6b)。将氢化钠60％(142mg，3.55mmol)加入到1-叔丁基羰基-4-(4-羟基-苯基)-哌嗪(988mg，3.55mmol)的DMF(9mL)中。室温下30分钟后，加入5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯4a(1000mg，3.55mmol)的DMF溶液。将所得混合物在70℃下加热两天(TLC 50/50EtOAc的己烷溶液)。混合物用EtOAc-水萃取，然后有机相水洗数次。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。混合物在40g硅胶柱上纯化，用含10％EtOAc的己烷至含50％EtOAc的己烷溶液洗脱，得到标题化合物6b(160mg，0.305mmol)(9％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.20(d,J＝8.6Hz,2H),6.80(dd,J＝9.1,4.8Hz,4H),6.70(d,J＝9.2Hz,2H),5.33(s,2H),3.76和3.74(2s,6H),3.57(m,4H),3.04(m,4H),1.64–1.25(s,9H)。
步骤2：5-(4-(哌嗪-1-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(7b)。将步骤1的4-(4-(((1-(4-甲氧基苄基)-4-(甲氧基羰基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)氧基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯6b(160mg，0.305mmol)的TFA(5mL)溶液在60℃加热2小时，室温放置2小时。蒸发混合物，并用EtOAc-饱和碳酸氢钠溶液萃取，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将该混合物在12g硅胶柱上纯化，用EtOAc至含70％MeOH的EtOAc洗脱，得到标题化合物7b(30mg，0.99mmol)(32％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(m,2H),6.88(m,24H),3.89(m,3H),3.10(m,4H),3.04(m,4H).
步骤3：5-(4-(哌嗪-1-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8b)。向5-(4-(哌嗪-1-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯7b(30mg，0.10mmol)的THF(4mL)溶液中加入1M氢氧化钠(0.3mL，0.3mmol)。反应在55℃下加热18小时。蒸发THF，并将反应混合物用1M HCl酸化至pH 7。形成固体并过滤。滤液用温热的EtOAc和温水处理。EtOAc中不包含材料，蒸发水得到白色固体。向固体中加入水再倒出水以除去盐。该固体在真空泵上干燥得到标题化合物8b。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.83(s,4H),3.00(m,4H),2.89(m,4H).
实施例3. 5-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8c)的制备。
Figure BDA0002886058150000501
如先前实施例1和2中所述制备标题化合物，不同之处在于首先在40g C18反相硅胶柱纯化，使用等度1％TFA水溶液中至100％ACN(15％ACN的化合物洗脱液)洗脱，然后在12g硅胶上纯化，用100％EtOAc至20％MeOH(含1％甲酸)的EtOAc溶液洗脱。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.02(m,4H),3.68(m,4H),3.13(m,4H),2.07(s,3H).
实施例4. 5-(4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8d)的制备。
Figure BDA0002886058150000502
步骤1：5-(4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(6d)。在密封管中，室温条件和氩气气氛下，碳酸铯(220mg，675umol)加入到4-(1H-吡唑-1-基)苯酚(100mg，0.624mmol)在DMSO(1.0mL)中的搅拌混合物中。搅拌5分钟后，加入5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯4b(230mg，0.700mmol)溶液。将玻璃容器密封，并将混合物在100℃下加热18小时。冷却至室温后将水、盐水和EtOAc添加到反应混合物中。分离各相，水层用EtOAc萃取两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤一次，经硫酸钠干燥，过滤并在减压浓缩。将粗产物溶于DCM，并通过硅胶快速色谱纯化，用DCM洗脱至100％EtOAc，得到5-(4-(4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(157mg，54％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.83(s,1H),7.68(s,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),7.18(d,J＝8.3Hz,2H),6.81(d,J＝8.4Hz,2H),6.75(d,J＝8.3Hz,2H),6.44(s,1H),5.36(s,2H),4.22–4.13(m,2H),3.69(s,3H),1.16–1.07(m,3H).
步骤2：5-(4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)-1H-1,1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(7d)。如先前的实施例1和2所述，标题化合物由5-(4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯6d来制备。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.89–7.84(m,1H),7.82–7.78(m,1H),7.68–7.62(m,2H),7.30–7.22(m,2H),6.52–6.43(m,1H),4.45–4.33(m,2H),1.36–1.29(m,3H).MS:ES+300.1(M+1).
步骤3：5-(4-(4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8d)。如先前的实施例1和2所述，标题化合物由5-(4-(1H-吡唑-1-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯7d来制备。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ15.25(brs,1H),13.26(brs,1H),8.45(d,J＝2.4Hz,1H),7.82(d,J＝9.0Hz,2H),7.73(d,J＝1.4Hz,1H),7.21(d,J＝9.0Hz,2H),6.57–6.47(m,1H).MS:ES+272.0(M+1).
实施例5. 5-(2-溴苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8e)的制备。
Figure BDA0002886058150000511
如先前实施例1和2中所述，使用5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯4b制备化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.63(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.31(m,1H),7.07(m,2H).MS:ES-283.95(M-1).
实施例6. 5-(4-溴苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8f)的制备。
Figure BDA0002886058150000512
如实施例1和2中所述，使用5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯4b或5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯4a制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.53(m,2H),7.04(m,2H).MS:ES-255.93(M-1).
实施例7. 5-(3-溴苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8g)的制备。
Figure BDA0002886058150000521
如实施例1和2所述，使用5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯4b制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37–7.28(m,3H),7.09–7.04(m,1H).).MS:ES-283.12(M-1).
实施例8. 5-(4-氯-3-氟苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8h)的制备。
Figure BDA0002886058150000522
如实施例1和2所述，使用5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯4b制备标题化合物，不同之处在于苯甲醚(在PMB脱保护步骤中使用了20eq.)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(t,J＝8.8Hz,1H),7.28(dd,J＝10.5,2.8Hz,1H),6.97–6.92(m,1H).
实施例9. 5-(4-氟苯氧基)-1H-1，2，3-三唑-4-甲酸钠盐(8i)的制备。
Figure BDA0002886058150000523
步骤1：5-(4-氟苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯。在室温下，向5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(4a，0.16g，0.569mmol)的THF(5ml)溶液中添加Cs2CO3(0.556g,1.707mmol)和4-氟苯酚(0.095g，0.853mmol)。将反应混合物在70℃加热16h，然后冷却至环境温度。得到的反应混合物倒入水(50ml)中，并用EtOAc(3x50ml)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。所得粗产物通过柱色谱法纯化(21％乙酸乙酯的正己烷溶液)，得到5-(4-氟苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(0.063g，0.176mmol)。MS:ES+380(M+23).
步骤2：5-(4-氟苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯。如实施例1的步骤4进行脱保护，得到5-(4-氟苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯。
步骤3：5-(4-氟苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸钠盐8i。在环境温度下，向5-(4-氟苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(0.045g，0.189mmol)在THF：水(4：1，1.5ml)的搅拌溶液中添加NaOH(0.009g，0.208mmol)。所得反应混合物在环境温度下继续搅拌24小时。将反应混合物在减压下浓缩，并将得到的材料与二氯甲烷和正戊烷(二氯甲烷：正戊烷为1：9，2ml)一起研磨。得到的物质干燥，得到5-(4-氟苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸钠盐8i(0.045g，0.183mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm:6.97–7.02(m,2H),6.70–6.83(m,2H)；MS:ES+224.0(M+1)。
实施例10. 5-((4'-溴-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8j)的制备。
Figure BDA0002886058150000531
如实施例1和2中所述，使用5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯4b制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.71–7.48(m,6H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H).MS:ES-357.69(M-1).
实施例11. 5-(4-(1H-吡唑-4-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12a)的制备。
Figure BDA0002886058150000541
步骤1：5-(4-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(10a)。将如实施例6中所述制备的5-(4-溴苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯9a(300mg，0.717mmol)、1-(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-4-基)硼酸(182mg，0.861mmol)、Pd(dppf)2Cl2(29mg，0.035mmol)、碳酸钾(297mg，2.15mmol)在二恶烷(3mL)和水(0.3mL)中的混合物在75℃加热2小时。混合物用EtOAc-水萃取，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。该混合物在40g硅胶柱上纯化，用己烷至100％EtOAc洗脱，得到5-(4-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯10a(170mg，0.340mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),7.93(s,1H),7.40(d,J＝8.9Hz,2H),7.21(d,J＝8.7Hz,2H),6.78(m,4H),5.37(s,2H),3.76(2d,6H),1.68(s,9H).
步骤2：5-(4-(1H-吡唑-4-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(11a)。将步骤1中5-(4-(1-(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-4-基)苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯10a(170mg，0.34mmol)在TFA(5mL)中的溶液在60℃加热2小时，并在室温放置2小时。蒸发混合物，并用EtOAc饱和的碳酸氢钠萃取，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。向混合物中加入甲醇得到固体，将其过滤并用甲醇洗涤得到5-(4-(1H-吡唑-4-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯11a(25mg，0.09mmol)。将滤液在12g硅胶柱上纯化，用己烷至100％EtOAc(载有DCM)洗脱，得到额外的材料14mg(0.05mmol)(41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),8.15(s,1H),7.88(s,1H),7.78–7.41(d,2H),7.34–6.80(m,2H),3.76(s,3H).MS:ES+285.93(M+1)
步骤3：5-(4-(1H-吡唑-4-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸12a。向步骤2中4-(4-(1H-吡唑-4-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯11a(39mg，0.136mmol)在THF(4mL)中的溶液加入1M氢氧化钠(0.3mL，0.41mmol)。反应在55℃下加热18小时。反应混合物在水和EtOAc中分离，然后加入1M HCl 1M。该化合物仍在水中，因此将水蒸发以得到白色固体。向固体中加入1mL水，再将水倒出以除去盐。再次重复该操作。材料在真空泵上干燥以得到白色固体5-(4-(1H-吡唑-4-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸12a(10mg，0.05mmol)(27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,2H),7.47(d,J＝8.7Hz,2H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H).
实施例12. 5-(4-(1H-吡唑-5-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12b)的制备。
Figure BDA0002886058150000551
如实施例11所述制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝8.7Hz,2H),7.68(s,1H),7.08(d,J＝8.7Hz,2H),6.65(2s,2H).MS:ES-269.90(M-1).
实施例13. 5-(4-(2-甲基嘧啶-5-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12c)的制备。
Figure BDA0002886058150000561
如实施例11所述，使用5-(4-溴苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯9b作为起始原料制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.99(s,2H),7.75(m,2H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H),2.65(s,3H).MS:ES-295.78(M-1).
实施例14. 5-(4-(吡啶-3-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸的制备(12d)。
Figure BDA0002886058150000562
如实施例11中所述，使用5-(4-溴苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯9a作为起始原料，并且交叉偶联反应在80℃的条件下Pd(Ph3P)4在甲苯-1M K2CO3中进行，来制备标题化合物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ8.86(m,1H),8.52(m,1H),8.08(m,1H),7.65(m,2H),7.48(m,1H),7.04(m,2H).
实施例15. 5-((4'-(吡啶-4-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸的制备(12e)。
Figure BDA0002886058150000563
使用实施例10的PMB保护的乙酯中间体，如实施例11所述制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝4.7Hz,2H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H),7.81–7.66(m,6H),7.17(d,J＝8.7Hz,2H).MS:ES+358.90(M+1).
实施例16. 5-((3”-(二氟甲氧基)-[1,1':4',1”-三联苯基]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12f)的制备。
Figure BDA0002886058150000564
使用实施例10的PMB保护的乙酯中间体，如实施例11所述制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82–7.68(m,6H),7.62–7.57(m,1H),7.55–7.47(m,2H),7.34(t,J＝61.8Hz,1H),7.19–7.12(m,3H).MS:ES+423.99(M+1).
实施例17. 5-((4”-(二氟甲氧基)-[1,1':4',1”-三苯基]-4-基)氧基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12g)的制备。
Figure BDA0002886058150000571
使用实施例10的PMB保护的乙酯中间体，如实施例11所述制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81–7.67(m,8H),7.29(t,J＝74.1Hz,1H),7.27(d,J＝8.7Hz,2H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H).MS:ES-422.00(M-1).
实施例18. 5-(4-(2-氟吡啶-3-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12h)的制备。
Figure BDA0002886058150000572
如实施例11中所述，使用5-(4-溴苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯9a作为起始原料，以及K3PO4作为交叉偶联反应的碱，来制备标题化合物。1H NMR(600MHz,DMSO)δ15.29(brs,1H),13.22(brs,1H),8.23(s,1H),8.11(t,J＝8.5Hz,1H),7.62(d,J＝7.9Hz,2H),7.46(s,1H),7.20(d,J＝8.1Hz,2H).MS:ES-298.9(M-1).
实施例19. 5-(4-(吡啶-4-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12i)的制备。
Figure BDA0002886058150000573
如实施例11中所述，使用5-(4-溴苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯9a作为起始原料，以及K3PO4作为交叉偶联反应的碱，来制备标题化合物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ15.44(brs,1H),13.27(brs,1H),8.62(d,J＝4.8Hz,2H),7.83(d,J＝8.6Hz,2H),7.70(d,J＝4.4Hz,2H),7.20(d,J＝8.6Hz,2H).MS:ES-280.8(M-1).
实施例20. 5-((3'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12j)的制备。
Figure BDA0002886058150000581
如实施例11中所述，使用5-(4-溴苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯9a作为起始原料，以及Pd(Ph3P)4用于交叉偶联反应，来制备标题化合物。1H NMR(600MHz,丙酮-d6)δ8.05(s,1H),7.99(d,J＝7.7Hz,1H),7.79–7.72(m,3H),7.67(t,J＝7.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.4Hz,2H).MS:ES-305.0(M-1).
实施例21. 5-(4-(1-(环丁基-1H-吡唑-4-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12k)的制备。
Figure BDA0002886058150000582
如实施例11中所述，使用5-(4-溴苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯9b作为起始原料，以及硼酸酯用于铃木反应来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.22(s,1H),7.84(s,1H),7.58–7.51(m,2H),7.05(d,J＝8.8Hz,2H),4.82(m,1H),2.40(m,4H),1.78(m,2H).
实施例22. 5-((4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸的制备(12l)。
Figure BDA0002886058150000583
如实施例11所述，使用5-(4-溴苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯9b作为起始原料制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61–7.52(m,4H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),6.99(d,J＝8.8Hz,2H),3.77(s,3H).MS:ES-310(M-1).
实施例23. 5-(4-(噻吩-3-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸的制备(12m)。
Figure BDA0002886058150000591
如实施例11中所述，使用5-(4-溴苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯9b作为原料制备标题化合物，不同之处在于需要苯甲醚(20当量)用于PMB脱保护步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(dd,J＝2.9,1.4Hz,1H),7.72–7.67(m,2H),7.62(dd,J＝5.0,2.9Hz,1H),7.51(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H).MS:ES-286(M-1).
实施例24. 5-(4-(嘧啶-5-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(16a)的制备。
步骤1：1-(4-甲氧基苄基)-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(13b)。向5-(4-溴苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯9b(3.00g，6.94mmol)、频哪醇二硼(1.85g,7.29mmol)，乙酸钾(1.36g，13.90mmol)、Pd(dppf)2Cl2(283mg,0.334mmol)在二恶烷(50mL)中的混合物脱气并在90℃下搅拌。18小时后，再加入频哪醇二硼(0.352g，1.39mmol)、乙酸钾(0.272g，2.78mmol)和Pd(dppf)2Cl2和对二恶烷(5mL)，并将混合物脱气。4小时后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将混合物在80g硅胶柱上纯化，使用100％己烷至60％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到1-(4-甲氧基苄基)-5-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-苯基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯13b(2.50g，5.21mmol)(75％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝8.7Hz,2H),7.18(d,J＝8.7Hz,2H),6.75(m,4H),5.29(s,2H),4.15(m,2H),3.76(m,3H),1.35(m,12H),1.14(m,3H).
Figure BDA0002886058150000601
步骤2：1-(4-甲氧基苄基)-5-(4-(嘧啶-5-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯(14b)。如实施例11步骤1中所述制备标题化合物，不同之处在于使用K3PO4作为碱。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.97(d,J＝1.5Hz,1H),8.68–8.54(m,1H),8.51(d,J＝2.5Hz,1H),7.94(d,J＝8.9Hz,2H),7.22(d,J＝8.7Hz,2H),6.89(d,J＝8.9Hz,2H),6.77(d,J＝8.7Hz,2H),5.39(s,2H),4.20(m,2H),3.74(s,3H),1.12(t,J＝7.1Hz,3H).MS:ES+453.87(M+23).
步骤3：5-(4-(嘧啶-5-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(16a)。如实施例11步骤2和步骤3所述，由1-(4-甲氧基苄基)-5-(4-(嘧啶-5-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯14b制备标题化合物，不同之处在于TFA反应在室温下进行。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(d,J＝1.5Hz,1H),8.69(dd,J＝2.5,1.6Hz,1H),8.58(d,J＝2.5Hz,1H),8.15(m,2H),7.20(d,J＝8.9Hz,2H).MS:ES-281.86(M-1).
实施例25. 5-(4-(噻唑-2-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸的制备(16b)。
Figure BDA0002886058150000602
如实施例24所述，使用K2CO3作为交叉偶联反应的碱制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝8.7Hz,2H),7.89(d,J＝3.1Hz,1H),7.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.16(d,J＝8.7Hz,2H).MS:ES-286.96(M-1).
实施例26. 5-(4-(恶唑-2-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸的制备(16c)。
Figure BDA0002886058150000611
如实施例24中所述，使用K2CO3作为交叉偶联反应的碱，并且在50℃下进行PMB脱保护反应来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.19(d,J＝0.8Hz,1H),7.96(d,J＝9.0Hz,2H),7.35(d,J＝0.8Hz,1H),7.18(d,J＝8.9Hz,2H).
实施例27. 5-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸的制备(16d)。
Figure BDA0002886058150000612
如实施例26中所述制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,1H),8.13(s,1H),7.98–7.79(m,3H),7.73(d,J＝8.6Hz,2H),7.22(d,J＝8.6Hz,2H).
实施例28. 5-((2'-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(16e)的制备。
Figure BDA0002886058150000613
如实施例26所述制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.48–7.39(m,4H),7.35–7.25(m,2H),7.16–7.11(m,3H).MS:ES+369.98(M+23).
实施例29. 5-((4'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12n)的制备。
Figure BDA0002886058150000621
如实施例11所述，使用5-(4-溴苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯9a作为起始原料，以及Pd(Ph3P)4在甲苯-1M K2CO3中在80℃条件下进行交叉偶联反应来制备标题化合物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.90(m,4H),7.77(m,2H),7.19(m,2H).MS:ES-305.1(M-1).
实施例30. 5-((4'-氨基甲酰基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12o)的制备。
Figure BDA0002886058150000622
如实施例11中所述，使用5-(4-溴苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯9a作为起始原料，和Pd(Ph3P)4在甲苯-1M K2CO3中在80℃条件下进行交叉偶联反应来制备标题化合物。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ7.99(m,2H),7.63(m,2H),7.14(m,2H).MS:ES-323.8(M-1).
实施例31. 5-((4'-甲基-[1,1'-联苯基]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12p)的制备。
Figure BDA0002886058150000623
如实施例11所述，使用5-(4-溴苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯9b作为起始原料制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64–7.58(m,2H),7.51(d,J＝8.2Hz,2H),7.24(d,J＝7.9Hz,2H),7.14–7.09(m,2H),2.31(s,3H).
实施例32. 5-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12q)的制备。
Figure BDA0002886058150000631
如实施例11所述，使用5-(4-溴苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯9b作为起始原料制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63–7.58(m,2H),7.53(d,J＝8.3Hz,2H),7.30(d,J＝8.2Hz,2H),7.15–7.10(m,2H),2.90(m,1H),1.21(d,J＝6.9Hz,6H).MS:ES-322.07(M-1).
实施例33. 5-(((3'-氯-4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12r)的制备。
Figure BDA0002886058150000632
如实施例11所述，使用5-(4-溴苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯9b作为原料制备标题化合物，不同之处在于使用苯甲醚(20当量)用于PMB脱保护步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(m,1H),7.70–7.62(m,3H),7.50–7.44(m,1H),7.15–7.10(m,2H).MS:ES-331.98(M-1).
实施例34. 5-((2',3'-二氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12s)的制备。
Figure BDA0002886058150000633
如实施例11所述，使用5-(4-溴苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯9b作为原料制备标题化合物，不同之处在于使用苯甲醚(20当量)用于PMB脱保护步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(m,2H),7.46–7.24(m,3H),7.20–7.15(m,2H).MS:ES-1315.99(M-1).
实施例35. 5-((4'-(叔丁基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12t)的制备。
Figure BDA0002886058150000641
如实施例11所述，使用5-(4-溴苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯9b作为原料制备标题化合物，不同之处在于使用苯甲醚(20当量)用于PMB脱保护步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.65–7.59(m,2H),7.57–7.51(m,2H),7.48–7.42(m,2H),7.12(d,J＝8.7Hz,2H),1.29(s,9H).
实施例36. 5-(4-氯苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8k)的制备。
Figure BDA0002886058150000642
如先前实施例1和2中所述制备化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56–7.28(m,2H),7.15–7.00(m,2H).MS:ES-237.99(M-1).
实施例37. 5-(4-(吡嗪-2-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(16f)的制备。
Figure BDA0002886058150000643
如实施例24中所述，使用K2CO3作为交叉偶联反应的碱制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(d,J＝1.5Hz,1H),8.69(dd,J＝2.5,1.6Hz,1H),8.58(d,J＝2.5Hz,1H),8.15(m,2H),7.20(d,J＝8.9Hz,2H).MS:ES-281.86(M-1).
实施例38. 5-((4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12u)的制备。
Figure BDA0002886058150000644
如实施例11中所述，使用5-(4-溴苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯9b作为原料制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝8.2Hz,2H),7.79(d,J＝8.4Hz,2H),7.75–7.71(m,2H),7.21–7.15(m,2H).MS:ES+349.96(M+1).
实施例39. 5-((4'-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12v)的制备。
Figure BDA0002886058150000651
如实施例11中所述，使用5-(4-溴苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯9b作为原料制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(d,J＝8.7Hz,2H),7.27–7.17(m,3H),6.92(d,J＝8.7Hz,2H).MS:ES-345.93(M-1).
实施例40. 5-((3'-(二氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(16g)的制备。
Figure BDA0002886058150000652
如实施例24中所述，使用K2CO3作为交叉偶联反应的碱制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.49(m,2H),7.41(s,1H),7.33(s,1H),7.13(d,J＝8.8Hz,3H).m/z 345.79(M-1).
实施例41. 5-(4-(呋喃-3-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12x)的制备。
Figure BDA0002886058150000653
如实施例11中所述，使用5-(4-溴苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯9b作为原料，并添加苯甲醚用于PMB脱保护来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.71(t,J＝1.7Hz,1H),7.60–7.55(m,2H),7.07(d,J＝8.8Hz,2H),6.93–6.89(m,1H).
实施例42. 5-([1,1'-联苯]-4-基氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8l)的制备。
Figure BDA0002886058150000661
如先前实施例1和2中所述，使用5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯4a和用于PMB脱保护的苯甲醚制备化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67–7.60(m,4H),7.44(dd,J＝10.4,4.8Hz,2H),7.34(dt,J＝9.2,4.3Hz,1H),7.16–7.11(m,2H).
实施例43. 5-(对甲苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8m)的制备。
Figure BDA0002886058150000662
如先前实施例1和2中所述，使用5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯4a和用于PMB脱保护的苯甲醚制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.14(d,J＝8.2Hz,2H),6.94(d,J＝8.3Hz,2H),2.26(s,3H).
实施例44. 5-((6-(3-(二氟甲氧基)苯基)吡啶-3-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12y)的制备。
Figure BDA0002886058150000663
如实施例11所述制备标题化合物，不同之处在于使用5-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯用于交叉偶联反应。如实施例6所述，由5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯4b和6-氯吡啶-3-醇制备5-((6-氯吡啶基-3-基)氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸乙酯。为PMB脱保护，反应混合物中需加入苯甲醚。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(d,J＝2.8Hz,1H),8.03(d,J＝8.8Hz,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.66(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.53(t,J＝7.5Hz,1H),7.33(t,J＝73.5Hz,1H),7.22(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H).MS:ES+349.10(M+1).
实施例45. 5-苯氧基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8n)的制备。
Figure BDA0002886058150000671
由实施例36的5-(4-氯苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸8k在1个大气压的氢气中用MeOH中的Pd/C处理来制备标题化合物。如实施例1和2中所述，水解得到甲酯。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44–7.29(m,2H),7.13(t,J＝7.4Hz,1H),7.06–6.97(m,2H).MS:ES-204.08(M-1).
实施例46. 5-(4-甲氧基苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8o)的制备。
Figure BDA0002886058150000672
如先前实施例1和2中所述，使用5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯4a和用于PMB脱保护的苯甲醚制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.07–7.00(m,2H),6.94–6.87(m,2H),3.72(s,3H).MS:ES+258.07(M+23).
实施例47. 5-((4-氟苯基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8p)的制备。
Figure BDA0002886058150000673
如先前实施例1和2中所述，使用用于加成5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯4a的4-氟硫代苯酚和用于PMB脱保护的苯甲醚制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(s,2H),7.24(t,J＝8.8Hz,2H).MS:ES+262.03(M+23).
实施例48. 5-(4-溴-3-氯苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8q)的制备。
Figure BDA0002886058150000674
如先前实施例1和2所述，使用5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯4a和用于PMB脱保护的苯甲醚制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(d,J＝8.9Hz,1H),7.43(d,J＝2.8Hz,1H),7.01(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H).MS:ES-315.86(M-1).
实施例49. 5-((6-氯吡啶-3-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8r)的制备。
Figure BDA0002886058150000681
如先前实施例1和2所述，使用5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯4a和用于PMB脱保护的苯甲醚制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.32(d,J＝3.1Hz,1H),7.67(dd,J＝8.8,3.1Hz,1H),7.52(d,J＝8.8Hz,1H).MS:ES+241.08(M+23).
实施例50. 5-((4'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8s)的制备。
Figure BDA0002886058150000682
如先前实施例1和2中所述，使用于5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯4a加成的4'-巯基-[1,1'-联苯]-4-腈用和用于PMB脱保护的苯甲醚制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90(q,J＝8.6Hz,4H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.49(d,J＝8.3Hz,2H).MS:ES-320.87(M-1).
实施例51. 5-(4-溴-2-氟苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8t)的制备。
Figure BDA0002886058150000683
如前述实施例1和2中所述，使用5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯4a，但使用Cs2CO3/DMF用于苯酚加成以及苯甲醚用于PMB脱保护来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.74(dd,J＝10.5,2.3Hz,1H),7.39(dd,J＝8.8,1.5Hz,1H),7.21(t,J＝8.7Hz,1H).MS:ES+323.99(M+23).
实施例52. 5-((4-溴苯基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8u)的制备。
Figure BDA0002886058150000691
如先前实施例1和2中所述，使用4-溴硫代苯酚用于5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲基上甲酸盐4a的加成和苯甲醚用于PMB脱保护制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(d,J＝8.5Hz,2H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H).MS:ES+321.95(M+23).
实施例53. 5-(4-氰基苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8v)的制备。
Figure BDA0002886058150000692
如先前实施例1和2中所述，使用5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯4a，但使用Cs2CO3/DMF用于苯酚衍生物加成以及苯甲醚用于PMB脱保护来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(d,J＝8.8Hz,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H).MS:ES-229.03(M-1).
实施例54. 5-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8x)的制备。
Figure BDA0002886058150000693
如先前实施例1和2中所述，使用5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯4a制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.38(dd,J＝8.9,2.7Hz,1H),7.94(d,J＝9.1Hz,1H),2.78(s,3H).MS:ES+221.18(M+1).
实施例55. 5-((6-(4-(氰基苯基)吡啶-3-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12z)的制备。
Figure BDA0002886058150000694
如实施例11中所述，使用8r的中间体进行交叉偶联反应来制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.42(d,J＝2.6Hz,1H),8.21(d,J＝8.7Hz,2H),8.03(m,1H),7.91(d,J＝8.6Hz,2H),7.38(m,1H).MS:ES-306.08(M-1).
实施例56. 5-(4-氨基甲酰基苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8y)的制备。
Figure BDA0002886058150000701
如先前实施例1和2中所述，使用5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯4a，但使用Cs2CO3/DMF用于苯酚衍生物加成以及苯甲醚用于PMB脱保护反应来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝8.9Hz,2H),7.11(d,J＝8.9Hz,2H).MS:ES-247.00(M-1).
实施例57. 5-((2-氟吡啶-3-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8z)的制备。
Figure BDA0002886058150000702
如先前实施例1和2所述，使用5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯4a，但使用Cs2CO3/DMF用于苯酚衍生物加成以及苯甲醚用于PMB脱保护反应来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.01(m,1H),7.75(m,1H),7.32,(m,1H).MS:ES+225.14(M+1).
实施例58. 5-(3-(二甲基氨基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8aa)的制备。
Figure BDA0002886058150000703
如先前实施例1和2中所述，使用5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯4a，但使用Cs2CO3/DMF用于苯酚衍生物加成以及苯甲醚进行PMB脱保护反应来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.07(t,J＝8.2Hz,1H),6.43(d,J＝8.4Hz,1H),6.35(s,1H),6.18(d,J＝8.0Hz,1H),2.85(s,6H).MS:ES-247.11(M-1).
实施例59. 5-(3-(2-甲基嘧啶-5-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12aa)的制备。
Figure BDA0002886058150000711
如实施例11所述，使用8g的中间体进行交叉偶联反应制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,2H),7.55(m,2H),7.49(t,J＝8.2Hz,1H),7.09(d,J＝7.6Hz,1H),2.64(s,3H).MS:ES+298.19(M+1).
实施例60. 5-(4-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8ab)的制备。
Figure BDA0002886058150000712
如先前实施例1和2中所述，使用5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯4a，但使用Cs2CO3/DMF用于苯酚衍生物加成以及苯甲醚用于PMB脱保护反应来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(d,J＝8.7Hz,2H),7.23(d,J＝8.7Hz,2H).MS:ES-272.01(M-1).
实施例61. 5-(3-(2-氟吡啶-3-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12ab)的制备。
Figure BDA0002886058150000713
如实施例11中所述，使用8g的中间体用于交叉偶联反应和苯甲醚用于PMB脱保护反应来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.24(d,J＝4.7Hz,1H),8.17–8.04(m,1H),7.46(ddd,J＝10.4,7.0,4.9Hz,2H),7.43–7.30(m,2H),7.13(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H)..MS:ES+301.18(M+1).
实施例62. 5-((4-(2-氟吡啶-3-基)苯基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12ac)的制备。
Figure BDA0002886058150000721
如实施例11所述，使用8u的中间体进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27–8.22(m,1H),8.19–8.06(m,1H),7.68–7.58(m,2H),7.60–7.50(m,2H),7.51–7.43(m,1H).MS:ES-315.04(M-1).
实施例63. 5-((4’-氨基甲酰基-[1,1’-联苯]-3-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12ad)的制备。
Figure BDA0002886058150000722
如实施例11中所述，使用8g的中间体进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝8.4Hz,2H),7.77(d,J＝8.5Hz,2H),7.54–7.42(m,3H),7.09(d,J＝8.3Hz,1H).MS:ES+325.20(M+1).
实施例64. 5-((4’-氰基-[1,1’-联苯基]-3-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12ae)的制备。
Figure BDA0002886058150000723
如实施例11中所述，使用8g的中间体进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(m,4H),7.59–7.40(m,3H),7.13–7.03(m,1H).MS:ES-305.15(M-1).
实施例65. 5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8ac)的制备。
Figure BDA0002886058150000731
向1-(4-甲氧基苄基)-5-(4-(哌嗪-1-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(0.280，0.661mmol)(8b的中间体)在THF(3mL)和乙酸(0.6mL)的混合溶液中加入甲醛的水溶液(177uL，2.18mmol)。30分钟后，分批加入三乙酰氧基硼氢化物(150mg，0.708mmol)。15分钟后，反应混合物用EA和NaHCO3萃取，收集EA，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。然后混合物在40g柱纯化，用DCM至10％MeOH的DCM溶液(装载DCM/MeOH)洗脱，得到1-(4-甲氧基苄基)-5-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(0.200g，0.457mmol)。如实施例8b所述，在脱保护和水解后，获得标题化合物(0.214，0.693mmol)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.05(m,4H),3.34(s,8H),2.96(s,3H).MS:ES+304.24(M+1).
实施例66. 5-((2-溴吡啶-3-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8ad)的制备。
Figure BDA0002886058150000732
如先前实施例1和2中所述，使用5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯4a，但使用Cs2CO3/DMF进行苯酚衍生物加成反应以及苯甲醚进行PMB脱保护反应来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.31(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(dd,J＝8.1,4.6Hz,1H).MS:ES+283.95(M+1).
实施例67. 5-((2,6-二甲基吡啶-3-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8ae)的制备。
Figure BDA0002886058150000733
如先前实施例1和2中所述，使用5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯4a，但使用Cs2CO3/DMF进行苯酚衍生物加成以及苯甲醚进行PMB脱保护来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.19(d,J＝8.8Hz,1H),7.70(d,J＝8.8Hz,1H),2.80(s,3H),2.73(s,3H).MS:ES+234.07(M+1).
实施例68. 5-(4-(叔丁基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8af)的制备。
Figure BDA0002886058150000741
如先前实施例1和2中所述，使用5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯4a，但使用Cs2CO3/DMF和用于PMB脱保护的苯甲醚来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35(d,J＝8.0Hz,2H),6.96(d,J＝7.9Hz,2H),1.25(s,9H).MS:ES+262.20(M+1).
实施例69. 5-(4-环戊基苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8ag)的制备。
Figure BDA0002886058150000742
如先前实施例1和2中所述，使用5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯4a，但使用Cs2CO3/DMF和用于PMB脱保护的苯甲醚来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.21(d,J＝8.5Hz,2H),6.96(d,J＝8.6Hz,2H),3.05–2.80(m,1H),2.14–1.86(m,2H),1.82–1.68(m,2H),1.67–1.54(m,2H),1.58–1.33(m,2H).MS:ES-272.20(M-1).
实施例70. 5-((6-甲氧基吡啶-3-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8ah)的制备。
Figure BDA0002886058150000743
如先前实施例1和2中所述，使用5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯4a，但使用Cs2CO3/DMF进行苯酚衍生物加成以及苯甲醚进行PMB脱保护来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(d,J＝2.6Hz,1H),7.59(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.83(d,J＝9.0Hz,1H).MS:ES-235.14(M-1).
实施例71. 5-(4-溴-3-甲基苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8ai)的制备。
Figure BDA0002886058150000751
如先前实施例1和2中所述，使用5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯4a制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δδ7.46(d,J＝8.7Hz,1H),7.02(d,J＝2.8Hz,1H),6.81(m,1H),2.34(s,3H)..MS:ES+256(M+2-44).
实施例72. 5-(4-(2-氟吡啶-3-基)-3-甲基苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12af)的制备。
Figure BDA0002886058150000752
如实施例11中所述，使用8ai的中间体进行交叉偶联反应，并用苯甲醚进行PMB脱保护制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(d,J＝4.7Hz,1H),8.05–7.76(m,1H),7.65–7.31(m,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(d,J＝2.5Hz,1H),6.96(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),2.10(s,3H).MS:ES+271(M+1-44).
实施例73. 5-(4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12ag)的制备。
Figure BDA0002886058150000753
如实施例11中所述，使用中间体9a进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.80(t,J＝8.1Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,2H),7.14(d,J＝8.6Hz,2H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),2.36(s,3H).MS:ES-313.18(M-1).
实施例74. 5-(4-(6-氟-4-甲基吡啶-2-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12ah)的制备。
Figure BDA0002886058150000761
如实施例11所述，使用中间体9a进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δδ8.15–7.92(m,2H),7.75(m,1H),7.15(d,J＝8.9Hz,2H),6.94(m,1H),2.42(s,3H)..MS:ES+315.20(M+1).
实施例75. 5-(4-(2-氟-3-甲基吡啶-4-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12ai)的制备。
Figure BDA0002886058150000762
如实施例11中所述，使用中间体9a进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.07(d,J＝5.0Hz,1H),7.46–7.37(m,2H),7.23(d,J＝4.6Hz,1H),7.19–7.08(m,2H),2.16(s,3H).ES+315.20(M+1).
实施例76. 5-(4-(3-双环[1.1.1]戊-1-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8aj)的制备。
Figure BDA0002886058150000763
如先前实施例1和2中所述，使用5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯4a和用于PMB脱保护的苯甲醚制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.45–7.08(m,2H),7.09–6.89(m,2H),2.52(s,1H),2.07(s,6H).MS:ES+272.14(M+1).
实施例77. 5-(4-(4-氧代环己基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8ak)的制备。
Figure BDA0002886058150000764
如先前实施例1和2中所述，使用5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯4a，但使用Cs2CO3/DMF和用于PMB脱保护的苯甲醚来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28(d,J＝8.6Hz,2H),6.99(d,J＝8.6Hz,2H),3.11–2.95(m,1H),2.56(m,2H),2.29–2.17(m,2H),2.10–1.94(m,2H),1.94–1.75(m,2H).MS:ES-300.13(M-1).
实施例78. 5-(4-(2-氟-6-甲基吡啶-3-基)-3-甲基苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12aj)的制备。
Figure BDA0002886058150000771
如实施例11中所述，使用8ai的中间体进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(dd,J＝10.2,7.5Hz,1H),7.28(d,J＝7.4Hz,1H),7.19(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),6.94(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),2.46(s,3H),2.09(s,3H).MS:ES+329.20(M+1).
实施例79. 5-(4-(2-氟-6-甲基吡啶-3-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12ak)的制备。
Figure BDA0002886058150000772
如实施例11所述，使用中间体9a进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护反应来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(dd,J＝10.6,7.6Hz,1H),7.57(d,J＝7.4Hz,2H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H),2.45(s,3H).MS:ES+315.17(M+1).
实施例80. 5-(4-(5-(甲基吡啶-3-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12al)的制备。
Figure BDA0002886058150000773
如实施例11中所述，使用中间体9a进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δδ8.63(d,J＝5.7Hz,1H),7.89(m,4H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),2.63(s,3H).MS:ES+297.24(M+1).
实施例81. 5-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12am)的制备。
Figure BDA0002886058150000781
如实施例11所述，使用中间体9a进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护反应制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.68(d,J＝1.9Hz,1H),8.40(m,1H),7.92(s,mH),7.78–7.63(m,2H),7.23–7.12(m,2H),2.36(s,3H).MS:ES+297.24(M+1).
实施例82. 5-(4-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12an)的制备。
Figure BDA0002886058150000782
如实施例11所述，使用中间体9a进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护反应制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(s,1H),8.12(d,J＝9.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,2H),7.15(d,J＝8.8Hz,2H),2.29(s,3H).MS:ES+315.20(M+1).
实施例83. 5-(4-(喹啉-4-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12ao)的制备。
Figure BDA0002886058150000783
如实施例11所述，使用中间体9a进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护反应制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(d,J＝4.9Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(d,J＝8.4Hz,1H),7.93(d,J＝7.4Hz,1H),7.80–7.65(m,2H),7.66–7.57(m,2H),7.37–7.22(m,2H).MS:ES-331.19(M-1).
实施例84. 5-(4-(6-甲基吡啶-3-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12ap)的制备。
Figure BDA0002886058150000784
如实施例11所述，使用中间体8a进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护反应制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.00(s,1H),8.66–8.45(m,1H),8.10–7.64(m,3H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),2.68(s,3H).MS:ES+297.19(M+1).
实施例85. 5-(4-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)-3-甲基苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12aq)的制备。
Figure BDA0002886058150000791
如实施例11所述，使用中间体8ai进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护反应制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ.7.93(s,1H),7.80–7.72(m,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝2.6Hz,1H),7.00(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),2.34(s,3H),2.24(s,3H).MS:ES-327.18(M-1).
实施例86. 5-(4-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-3-甲基苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12ar)的制备。
Figure BDA0002886058150000792
如实施例11所述，使用中间体8ai进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护反应制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ.7.93(s,1H),7.80–7.72(m,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.08(d,J＝2.6Hz,1H),7.00(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),2.34(s,3H),2.24(s,3H).MS:ES-327.18(M-1).
实施例87. 5-(4-(4,4-二氟环己基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8al)的制备。
Figure BDA0002886058150000793
如先前实施例1和2中所述，使用5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯4a，但使用Cs2CO3/DMF和用于PMB脱保护的苯甲醚制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.28(d,J＝8.6Hz,2H),6.99(d,J＝8.6Hz,2H),3.11–2.95(m,1H),2.56(m,2H),2.29–2.17(m,2H),2.10–1.94(m,2H),1.94–1.75(m,2H).MS:ES+324.18(M+1).
实施例88. 5-(4-(四氢-2H-吡喃-4-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12as)的制备。
Figure BDA0002886058150000801
如实施例11所述，使用9a的中间体与2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷进行交叉偶联反应，然后在1atm下用Pd/C在MeOH中氢化4小时来制备标题化合物。苯甲醚用于PMB脱保护。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(d,J＝8.6Hz,2H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),3.92(dd,J＝11.5,2.2Hz,2H),3.40(td,J＝11.3,2.8Hz,2H),2.84–2.65(m,1H),1.80–1.45(m,4H).MS:ES-288.13(M-1).
实施例89. 5-(4-溴-3-甲氧基苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8am)的制备。
Figure BDA0002886058150000802
如在先前的实施例1和2中所述，使用5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯4a制备标题化合物，并使用苯甲醚进行PMB脱保护。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)7.50(d,J＝8.7Hz,1H),6.92(d,J＝2.7Hz,1H),6.52(dd,J＝8.7,2.7Hz,1H),3.81(s,3H).MS:ES+312.01(M+1)
实施例90. 5-(3-甲氧基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12at)的制备。
Figure BDA0002886058150000803
如实施例11所述，使用8am的中间体进行交叉偶联反应，并用苯甲醚进行PMB脱保护制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.21(d,J＝2.0Hz,1H),7.78(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(d,J＝2.1Hz,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),6.64(s,1H),3.86(s,3H),3.74(s,3H).MS:ES+343.24(M+1).
实施例91. 5-(4-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)-3-甲氧基苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12au)的制备。
Figure BDA0002886058150000811
如实施例11所述，使用8am的中间体进行交叉偶联反应，并用苯甲醚进行PMB脱保护制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(d,J＝2.3Hz,1H),6.42–6.33(m,2H),3.86(s,3H),3.79(s,3H),3.63(s,3H).MS:ES+395.19(M+23).
实施例92. 5-(4-(2-氟吡啶-4-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12av)的制备。
Figure BDA0002886058150000812
如实施例11所述，使用中间体9a进行交叉偶联反应并使用苯甲醚进行PMB脱保护制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝5.3Hz,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.67(d,J＝5.4Hz,1H),7.51(s,1H),7.19(d,J＝8.8Hz,2H).MS:ES-299.15(M+23).
实施例93. 5-(4-(2-氯吡啶基-3-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12aw)的制备。
Figure BDA0002886058150000813
如实施例11所述，使用中间体9a进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(dd,J＝4.7,1.9Hz,1H),7.88(dd,J＝7.6,1.9Hz,1H),7.54–7.45(m,3H),7.16(d,J＝8.8Hz,2H).MS:ES-315.01(M-1).
实施例94. 5-(4-(1-萘基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12ax)的制备。
Figure BDA0002886058150000821
如实施例11中所述，使用中间体9a进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δδ7.95(m,2H),7.81(d,J＝8.1Hz,1H),7.59–7.39(m,6H),7.11(d,J＝8.4Hz,2H).MS:ES-330.11(M-1).
实施例95. 5-(4-溴-3-(三氟甲基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8an)的制备。
Figure BDA0002886058150000822
如先前实施例1和2中所述，使用5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯4a，但使用Cs2CO3/DMF和用于PMB脱保护的苯甲醚制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝2.4Hz,1H),7.81(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.11(d,J＝9.0Hz,1H).MS:ES-350.02(M-1).。
实施例96. 5-(4-(异喹啉-4-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12ay)的制备。
Figure BDA0002886058150000823
如实施例11所述，使用中间体9a进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.63(s,1H),8.56(s,1H),8.42(d,J＝8.2Hz,1H),8.04–7.92(m,2H),7.93–7.79(m,1H),7.67–7.46(m,2H),7.28(d,J＝8.7Hz,2H).MS:ES+333.13(M+1).
实施例97. 5-(4-(四氢-2H-硫代吡喃-4-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12az)的制备。
Figure BDA0002886058150000831
如实施例88中所述，使用9a的中间体与2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷进行交叉偶联反应，然后在1atm下用Pd/C在MeOH中氢化4小时来制备标题化合物。苯甲醚用于PMB脱保护。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20(d,J＝8.7Hz,2H),6.98(d,J＝8.7Hz,2H),2.85–2.67(m,2H),2.68–2.57(m,2H),2.58–2.50(m,1H),2.09–1.95(m,2H),1.68(m Hz,2H).MS:ES-304.09(M-1).
实施例98. 5-(2-氟-4-(2-氟吡啶-3-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12ba)的制备。
Figure BDA0002886058150000832
如实施例11中所述，使用8t的中间体进行交叉偶联反应，使用苯甲醚进行PMB脱保护来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(d,J＝4.8Hz,1H),8.10(ddd,J＝9.7,7.5,1.8Hz,1H),7.55(d,J＝11.8Hz,1H),7.46–7.39(m,2H),7.33(t,J＝8.4Hz,1H).MS:ES-317.01(M-1).
实施例99. 5-(4-(2-氯-5-氟吡啶-3-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12bb)的制备。
Figure BDA0002886058150000833
如实施例11中所述，使用中间体9a进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝3.0Hz,1H),7.96(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),7.56–7.47(m,2H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H).MS:ES-333.00(M-1).
实施例100. 5-(4-(6-(甲氧基吡啶-3-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12bc)的制备。
Figure BDA0002886058150000841
如实施例11中所述，使用中间体9a进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.98(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,2H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),6.89(d,J＝8.6Hz,1H),3.87(s,3H).MS:ES+335.11(M+23).
实施例101. 5-(4-(2,6-二甲氧基吡啶-3-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12bd)的制备。
Figure BDA0002886058150000842
如实施例11中所述，使用中间体9a进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,2H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),6.46(d,J＝8.1Hz,1H),3.89(s,6H).MS:ES-341.13(M-1).
实施例102. 5-((4'-(甲基磺酰胺基)-[1,1'-联苯基]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12be)的制备。
Figure BDA0002886058150000843
如实施例11中所述，使用中间体9a进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64–7.57(m,4H),7.27(d,J＝8.7Hz,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,2H),3.00(s,3H).MS:ES-373.05(M-1).
实施例103. 5-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12bf)的制备。
Figure BDA0002886058150000851
如实施例11中所述，使用中间体9a进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝8.7Hz,2H),7.90(d,J＝8.7Hz,2H),7.74(d,J＝8.8Hz,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,2H),3.23(s,3H).MS:ES-358.10(M-1).
实施例104. 5-((3-氟-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12bg)的制备。
Figure BDA0002886058150000852
如实施例11中所述，使用中间体8t进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.86–7.78(m,3H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.34(t,J＝8.6Hz,1H).MS:ES-366.08(M-1).
实施例105. 5-((3-氟-4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12bh)的制备。
Figure BDA0002886058150000853
如实施例11中所述，使用中间体8t进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,4H),7.85(m,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.35(t,J＝8.6Hz,1H),3.25(s,3H).MS:ES-376.06(M-1).
实施例106. 5-((4'-(叔丁基)-3-氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12bi)的制备。
Figure BDA0002886058150000861
如实施例11中所述，使用中间体8t进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64–7.54(m,3H),7.45(d,J＝8.6Hz,2H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.01(t,J＝8.5Hz,1H),1.29(s,9H).MS:ES-354.11(M-1).
实施例107. 5-((3-氟-4'-异丙基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12bj)的制备。
Figure BDA0002886058150000862
如实施例11中所述，使用中间体8t进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.64-7.55(m,3H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,2H),7.09(t,J＝8.6Hz,1H),2.91(m,1H),1.22(m,2H).MS:ES-340.10(M-1).
实施例108. 5-((4'-异丁基-[1,1'-联苯基]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12bk)的制备。
Figure BDA0002886058150000863
如实施例11中所述，使用中间体9a进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70–7.58(m,2H),7.57–7.50(m,2H),7.27–7.17(m,2H),7.18–7.04(m,2H),2.17–1.60(m,1H),0.87(d,J＝6.6Hz,6H).(异丁基的CH2与DMSO-d6峰重叠).MS:ES+338.14(M+1).
实施例109. 5-((3'-异丙基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12b1)的制备。
Figure BDA0002886058150000871
如实施例11中所述，使用中间体9a进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.67–7.57(m,2H),7.47(s,1H),7.44–7.39(m,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.19–7.07(m,2H),2.94(m,1H),1.23(d,J＝6.9Hz,6H).MS:ES+324.15(M+1).
实施例110. 5-((3',4',5'-三氟-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸的制备(12bm)。
Figure BDA0002886058150000872
如实施例11中所述，使用中间体9a进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62(dd,J＝9.9,7.8Hz,4H),6.95-6.88(m,2H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H).MS:ES-334.06(M-1).
实施例111. 5-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12bn)的制备。
Figure BDA0002886058150000873
如实施例11中所述，使用中间体8g进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00–7.91(m,2H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.69(d,J＝6.6Hz,2H),7.17(d,J＝8.7Hz,2H)..MS:ES-322.13(M-1).
实施例112. 5-((3'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12bo)的制备。
Figure BDA0002886058150000874
如实施例11中所述，使用中间体9a进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00–7.91(m,2H),7.74(d,J＝8.7Hz,2H),7.69(d,J＝6.6Hz,2H),7.17(d,J＝8.7Hz,2H).MS:ES-348.08(M-1).
实施例113. 5-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12bp)的制备。
Figure BDA0002886058150000881
如实施例11中所述，使用8u的中间体以Pd(Ph3P)4为催化剂进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70–7.61(m,1H),7.60–7.55(m,1H),7.51(d,J＝8.1Hz,1H),7.33(d,J＝8.3Hz,1H),2.99–2.83(m,1H),1.22(d,J＝6.9Hz,3H).MS:ES-338.14(M-1).
实施例114. 5-((4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12bq)的制备。
Figure BDA0002886058150000882
如实施例11中所述，使用中间体9a进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88(d,J＝8.2Hz,2H),7.79(d,J＝8.3Hz,2H),7.55–7.44(m,3H),7.12(d,J＝7.6Hz,1H).MS:ES-348.08(M-1).
实施例115. 5-((4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12br)的制备。
Figure BDA0002886058150000883
如实施例11中所述，使用8u的中间体以Pd(Ph3P)4为催化剂进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护来制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(m,2H),7.82(m,2H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(m,2H).MS:ES-364.04(M-1).
实施例116. 5-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸双钠盐(12bs)的制备。
Figure BDA0002886058150000891
向实施例32中化合物12q(0.400g，1.24mmol)的水悬浮液(40mL)中加入1M氢氧化钠(2.47mL，2.47mmol)，得到溶液，将其冷冻干燥得到标题化合物(0.432g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45(m,4H),7.25(d,J＝8.3Hz,2H),7.02-6.60(m,2H),3.15-2.76(m,1H),1.20(d,J＝6.9Hz,6H).MS:ES+389.98(M+23).
实施例117. 5-(4-(4,4-二氟环己基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸双钠盐(8ao)的制备。
Figure BDA0002886058150000892
向实施例87的化合物8al(0.250g，0.773mmol)的水悬浮液(40mL)中加入1M氢氧化钠(1.55mL，1.55mmol)，得到溶液，将其冷冻干燥得到标题化合物(0.260g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.11-6.86(m,2H),6.82-6.34(m,2H),2.76-2.51(m,2H),2.01(m,2H),1.93(m,1H),1.82(m,2H),1.57(m,2H).MS:ES+389.98(M+23).
实施例118. 5-((4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸双钠盐(12bt)的制备。
Figure BDA0002886058150000893
向实施例38的化合物12u(0.800g,2.29mmol)的水悬浮液(50mL)中加入1M氢氧化钠(4.58mL,4.58mmol)，得到溶液，将其冷冻干燥得到标题化合物(0.810g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(m,4H),7.56(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H).MS:ES-348.01(M-1).
实施例119. 5-(4-(2-氟吡啶-3-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸双钠盐(12bu)的制备。
如实施例115-117所述，由实施例18的12h制备标题化合物。
Figure BDA0002886058150000901
实施例120. 5-[4[4-(3-吡啶基)苯基]苯氧基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12bv)的制备。
Figure BDA0002886058150000902
如实施例11所述，使用实施例10的PMB保护的乙酯中间体制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.07(s,1H),8.68(d,J＝4.4Hz,1H),8.41(d,J＝8.1Hz,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,2H),7.81(d,J＝8.5Hz,2H),7.77–7.65(m,3H),7.22–7.07(m,2H).MS:ES+359.10(M+1).
实施例121. 5-((4'-环丙基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12bw)的制备。
步骤1：5-(4-溴苯氧基)-1H-1,1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(17)。向5-(4-溴苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯9a(2g，4.78mmol)和苯甲醚(2.08mL，19.1mmol)的DCM(2mL)溶液中边搅拌边加入TFA(10mL)。反应混合物在50℃加热5小时。然后将混合物浓缩，残余物悬浮在乙醚-己烷(2ml-10mL)中。将悬浮液在室温搅拌过夜。过滤固体，并用己烷冲洗，得到5-(4-溴苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯17(1.25g，88％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49(d,J＝8.9Hz,2H),7.10(d,J＝8.9Hz,2H),3.95(s,3H).
步骤2：5-(4-溴苯氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯和4-(4-溴苯氧基甲基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯(18a和18b)。在氩气气氛下，向5-(4-溴苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯17(270mg，0.906mmol)的THF(4mL)冷却溶液中添加NaH(60％，43.5mg，1.09mmol)。混合物搅拌20分钟，然后加入一份的(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(0.19mL，1.09mmol)，该反应混合物在室温搅拌2h。浓缩溶剂，残余物用EtOAc萃取。用水洗涤有机相，并用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。粗产物在硅胶柱(24g)上纯化，使用0至40％EtOAc-己烷洗脱，得到5-(4-溴苯氧基)-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯18a和4-(4-溴苯氧基)-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯18b(220mg,57％)，为透明色油状物质，可直接用于下一步：主要存在一种异构体，未存在区域选择性。
Figure BDA0002886058150000921
步骤3：5-(((4'-环丙基-[1,1'-联苯]-4-基]氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯或4-((4'-环丙基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯(19a或19b)。向5-(4-溴苯氧基)-1-(((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯18a和4-((4-溴苯氧基)甲基的溶液)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯18b(220mg，0.514mmol)在对二恶烷(4mL)-水(0.3mL中)的混合溶液中加入(4-环丙基苯基)硼酸(100mg，0.616mmol)和碳酸钾(163mg，1.18mmol)。将反应脱气后，添加Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(21mg)。反应混合物于80℃加热1.5小时，然后蒸发溶剂，将残余物溶于EtOAc并用水和盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤并蒸发。残余物在硅胶(40g)上纯化。用EtOAc-己烷(0-100％)洗脱，得到5-((4'-环丙基-[1,1'-联苯]-4-基]氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯19a或4-((4'-环丙基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯19b(150mg，63％)，为白色固体，且为单一区域异构体。区域化学尚未建立。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59–7.48(m,2H),7.46(d,J＝8.3Hz,2H),7.24(s,2H),7.14(d,J＝8.3Hz,2H),5.58(s,3H),3.95(s,3H),3.73–3.58(m,2H),2.00–1.84(m,1H),1.00(ddd,J＝8.2,6.3,4.4Hz,2H),0.94–0.81(m,2H),0.74(dt,J＝6.6,4.7Hz,2H),-0.02(s,9H).
步骤4：5-((4'-环丙基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(20)。5-(((4'-环丙基-[1,1'-联苯]-4-基]氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯19a或4-((4'-环丙基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯19b(33mg，0.07mmol)溶于含有3N HCl的MeOH溶液(1mL)中。将反应混合物在60℃下搅拌过夜。浓缩溶剂，并将残余物溶于EtOAc，用NaHCO3水溶液洗涤。收集有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物在12g硅胶柱上纯化，使用EtOAc-己烷(0至80％)洗脱，得到5-((4'-环丙基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯20(20mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.46(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(d,J＝8.1Hz,2H),7.14(d,J＝8.1Hz,2H),3.96(s,3H),1.93(ddd,J＝13.3,8.6,5.1Hz,1H),1.07–0.93(m,2H),0.73(q,J＝4.7Hz,2H).
步骤5：5-((4'-环丙基-[1,1'-联苯]-4-基]氧基)-1H-1,1,2,3-三唑-4-甲酸(12bw)。如实施例11中所述制备标题化合物。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ7.67–7.61(m,2H),7.59–7.50(m,2H),7.25–7.19(m,2H),7.19–7.14(m,2H),1.96(tt,J＝8.4,5.1Hz,1H),1.02–0.95(m,2H),0.75–0.68(m,2H).MS:ES+322.13(M+1).
实施例122. 5-((4'-(1-甲基环丙基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12bx)。
Figure BDA0002886058150000941
如实施例121所述制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(brs,1H),7.65–7.57(m,2H),7.56–7.49(m,2H),7.31–7.24(m,2H),7.16–7.08(m,2H),1.39(s,3H),0.89–0.79(m,2H),0.83–0.72(m,2H).MS:ES-334.0(M-1).
实施例123. 5-((4'-(2,2-二氟环丙基)-[[1,1'-联苯]-4-基)氧基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸的制备(12by)。
Figure BDA0002886058150000942
如实施例11所述，使用中间体9a进行交叉偶联反应，并使用苯甲醚进行PMB脱保护制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68–7.56(m,4H),7.37–7.30(m,2H),7.17–7.08(m,2H),3.03(ddd,J＝13.5,11.1,8.5Hz,1H),2.06–1.89(m,2H).MS:ES-356.01(M-1).
实施例124. 1-(((异丙氧基羰基)氧基)甲基)-5-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸((异丙氧基羰基)氧基)甲酯(21a)和1-(((异丙氧基羰基)-氧基)甲基)-4-((4'-异丙基-[1，1'-联苯基]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸((异丙氧基羰基)氧基)甲酯(21b)。
Figure BDA0002886058150000951
在4-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸(12q，110mg，0.34mmol)的DMA(1.5mL)搅拌溶液中加入碳酸钾(37mg，0.268mmol)，并在室温搅拌30分钟。然后加入纯净的氯甲基异丙基碳酸酯(164mg，1.07mmol)，在50℃下加热24h，用10％柠檬酸水溶液酸化，用乙酸乙酯(3×5mL)萃取，合并的萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物在25g SiO2柱上纯化，使用乙酸乙酯的己烷溶液(0至50％)梯度洗脱，得到1:2.5异构体的标题化合物混合物(97mg，25.7％)，为无色油状物质。1H NMR(400MHz,氯仿-d,次要异构体)δ7.61–7.54(m,2H),7.50(dd,J＝8.3,2.0Hz,2H),7.34–7.21(m,4H),6.57(s,2H),5.97(s,2H),5.01–4.84(m,2H),2.95(hept,J＝6.9Hz,1H),1.38–1.22(m,18H).1H NMR(400MHz,氯仿-d,主要异构体)δ7.61–7.53(m,2H),7.53–7.46(m,2H),7.34–7.24(m,4H),6.17(s,2H),6.01(s,2H),4.98–4.85(m,2H),2.96(7重峰,J＝6.9Hz,1H),1.30(dd,J＝6.6,5.9Hz,18H).MS:ES+556.24(M+1).
实施例125. 5-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸((异丙氧基羰基)氧基)甲酯(25)的制备。
Figure BDA0002886058150000961
步骤1：5-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(23)。向5-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯22(780mg，1.7mmol)在THF(6.8mL)的混合物中加入氢氧化钠(6.8mL，6.8mmol)，并在50℃下加热4h，在旋转蒸发仪上部分蒸发溶剂，用1N HCl水溶液酸化，滤出固体，用水(10mL)洗涤，干燥，得到标题化合物23(640mg，84.6％)，为白色固体。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.47–7.38(m,4H),7.32–7.24(m,2H),7.23–7.15(m,2H),6.83–6.73(m,4H),5.34(s,2H),3.73(s,3H),2.95(7重峰,J＝6.8Hz,1H),1.28(d,J＝6.8Hz,6H).MS:ES-442.06(M-1).
步骤2：5-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1 2,3-三唑-4-甲酸((异丙氧基羰基)氧基)甲酯(24)。向5-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸23(330mg，0.744mmol)在DMA的搅拌溶液中加入碳酸钾(77mg，0.558mmol)，在室温搅拌30分钟。向所得的悬浮液中加入纯净的氯甲基异丙基碳酸酯(170mg，1.12mmol)，在50℃下加热6h直至溶液澄清，冷却至室温，然后用10％柠檬酸水溶液酸化，乙酸乙酯(30mL)萃取，盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残余物在40gSiO2柱上纯化，使用乙酸乙酯的己烷溶液(0至50％)梯度洗脱，得到标题化合物(350mg，84.1％)，为无色胶状物。Rf＝0.19(20％EtOAc的己烷溶液)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.50–7.41(m,4H),7.33–7.24(m,2H),7.24–7.16(m,2H),6.85–6.74(m,4H),5.79(s,2H),5.36(s,2H),4.79(7重峰,J＝6.3Hz,1H),3.74(s,3H),2.95(7重峰,J＝6.9Hz,1H),1.29(d,J＝7.0Hz,6H),1.21(d,J＝6.3Hz,6H).MS:ES+560.25(M+1).
步骤3：5-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸((异丙氧基羰基)氧基)甲酯(25)。向5-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1 2,3-三唑-4-甲酸((异丙氧基羰基)氧基)甲酯(175mg，0.313mmol)和苯甲醚(338mg，3.13mmol)在DCM(1.1mL)中的混合物中加入TFA(5.4mL)，所得溶液在50℃加热1.5h(经HPLC确认)，冷却至室温，浓缩，高真空度干燥。将残余物用己烷和乙酸乙酯-己烷磨碎，得到标题化合物25(97mg，70.6％)，为白色固体。Rf＝0.19(20％EtOAc的己烷溶液)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.61–7.53(m,2H),7.53–7.45(m,2H),7.34–7.22(m,4H),6.01(s,2H),4.92(7重峰,J＝6.2Hz,1H),2.95(7重峰,J＝6.9Hz,1H),1.30(d,J＝3.1Hz,6H),1.28(d,J＝3.8Hz,6H).MS:ES+440.05(M+1).
实施例126. 5-(4-(4-(2,2-二氟环丙基)环己基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸的制备(31)。
Figure BDA0002886058150000981
步骤1：叔丁基(4-(1,1-二氟螺[2.5]辛-6-基)苯氧基)二甲基硅烷(27)。在含有叔丁基二甲基(4-(4-亚甲基环己基)苯氧基)硅烷26(3g，9.92mmol)的密封管中，加入无水THF(60mL)和碘化钠(438mg，2.93mmol)。将反应混合物脱气，并在氩气下加入纯净的三甲基(三氟甲基)硅烷(7.37mL，49.8mmol)。将混合物在100℃下加热3小时，然后添加另一当量的碘化钠，并在100℃下搅拌4h。浓缩反应混合物，并在40g硅胶柱上纯化，使用10％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到标题化合物27(2g，5.67mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06(m,2H),6.81-6.72(m,2H),2.51(m,1H),1.96-1.73(m,4H),1.62-1.42(m,4H),1.10-1.01(m,2H),0.98(s,9H),0.19(s,6H).
步骤2：4-(1,1-二氟螺[2.5]辛-6-基)苯酚(28)。向叔丁基(4-(1,1-二氟螺[2.5]辛基-6-基)苯氧基)二甲基硅烷27(2g，5.67mmol)在THF(20mL)中的搅拌溶液中加入1M四丁基氟化铵(17mL，17mmol)。2小时后，浓缩反应混合物，并使用0-30％己烷/乙酸乙酯在combiflash上洗脱纯化，得到标题化合物28(1.2g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.14-7.07(m,2H),6.83-6.76(m,2H),2.52(m,1H),1.94-1.74(m,4H),1.61-1.43(m,4H),1.10-1.02(m,2H).
步骤3：5-(4-(1,1-二氟螺[2.5]辛-6-基)苯氧基)-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(29)。向4-(1,1-二氟螺[2.5]辛-6-基)苯酚28(1.22g，5.11mmol)在DMF(12mL)中的混合物中加入0℃碳酸铯(3.47g，6.39mmol)。在室温下45分钟后，将反应混合物冷却至0℃然后加入5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯4a(1.20g，4.26mmol)的DMF(5mL)溶液。所得混合物在90℃下加热6h。然后将反应混合物倒入冷水中并用乙酸乙酯萃取。收集有机相，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。混合物在40g柱上纯化，用0-60％己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物29(260mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.19(m,2H),7.11(m,2H),6.75(m,4H),5.33(s,2H),3.76(s,3H),3.73(s,3H),2.55(m,1H),1.94-1.75(m,4H),1.58-1.44(m,4H),1.05(m,2H).
步骤4：5-(4-(1,1-二氟螺[2.5]辛-6-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(30)。将5-(4-(1,1-二氟螺[2.5]辛-6-基)苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯29(260mg，0.538mmol)和苯甲醚(292μL，2.69mmol)在DCM/TFA(1mL/2mL)的混合物在50℃下搅拌3h。反应混合物减压浓缩，并在combiflash 25g硅胶柱上使用己烷和乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物30(140mg)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.25(d,J＝8.6Hz,2H),7.04(d,J＝8.6Hz,2H),3.85(s,3H),2.62(m,1H),1.86(m,4H),1.69–1.42(m,4H),1.17–1.06(m,2H).
步骤5：5-(4-(1,1-二氟螺[2.5]辛-6-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(31)。向5-(4-(4-(1,1-二氟螺[2.5]辛-6-基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯30(140mg，0.385mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液中加入1M氢氧化钠(1.16mL)。将反应在50℃下搅拌18小时。蒸发THF，水层用乙酸乙酯洗涤3次。将水层用水(5mL)稀释，并使用1M HCl酸化至pH2。所得固体过滤并用水洗涤，得到标题化合物31(35mg)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(m,2H),6.99(m,2H),2.57(m,1H),1.79(m,4H),1.62-1.32(m,4H)1.22(m,2H).MS:ES-348.31(M-1).
实施例127. 5-((4'-(3,3-二氟环丁基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(36)的制备。
Figure BDA0002886058150001001
步骤1：2-(4-(3,3-二氟环丁基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷(33)。向1-溴4-(3,3-二氟环丁基)苯32(1.7g，6.88mmol)(药物化学杂志2017，60，9769-9789)、3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)苯基)环丁酮(2.27mg，8.94mmol)和乙酸钾(2.03g，20.6mmol)的混合物中加入DMSO(15mL)。该混合物用氩气吹扫5分钟，再添加Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(281mg，0.344mmol)，然后将混合物在90℃下加热3.30小时。混合物冷却至室温后用水(25mL)稀释，并用EtOAc(2×40mL)萃取。合并的有机相用水(20mL)、盐水洗涤，干燥并浓缩。将残余物在SiO2柱上纯化，使用0至20％EtOAc-己烷洗脱，得到标题化合物33(1.2g)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝8.0Hz,2H),7.25(d,J＝8.1Hz,2H),3.46–3.25(m,1H),3.08–2.89(m,2H),2.80–2.48(m,2H),1.34(s,12H).
步骤2：5-((4'-(3,3-二氟环丁基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1，2,3-三唑-4-甲酸甲酯(34)。向5-(4-溴苯氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯9a(800mg，0.741mmol)和2-(4-(3,3-二氟环丁基)苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷33(731mg，2.49mmol)mmol)在对二恶烷(6mL)中的混合物加入碳酸钾(359mg,2.59mmol)和水(0.6mL)。脱气后，添加Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(93mg，0.115mmol)。将混合物在85℃加热2小时。蒸发溶剂后，加入水并用EtOAc萃取。合并的有机相用盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥并过滤。浓缩后，残余物在硅胶(40g)上使用EtOAc-己烷(0-50％)洗脱，得到标题化合物34(492mg)，为白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53–7.48(m,2H),7.48–7.42(m,2H),7.34–7.28(m,2H),7.24–7.18(m,2H),6.87–6.80(m,2H),6.80–6.74(m,2H),5.37(s,2H),3.76(s,3H),3.74(s,3H),3.48–3.31(m,1H),3.15–2.94(m,2H),2.88–2.57(m,2H).
步骤3：5-((4'-(3,3-二氟环丁基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基]-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯(35)。如制备化合物31所述制备标题化合物35。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.21(s,1H),7.74–7.44(m,4H),7.38–7.26(m,4H),3.97(s,3H),3.55–3.31(m,1H),3.11–2.92(m,2H),2.86–2.56(m,2H).
步骤4：5-((4'-(3,3-二氟环丁基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(36)。如制备化合物31所述制备标题化合物。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ7.74–7.54(m,4H),7.42(d,J＝8.2Hz,2H),7.30–7.15(m,2H),3.50(m,,1H),3.14–2.96(m,2H),2.83–2.55(m,2H).MS:ES-370.34(M-1).
实施例128. 5-(4'-异丙基-[[1,1'-联苯]-4-基]氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂-4-基)甲酯(38)的制备。
Figure BDA0002886058150001021
步骤1：5-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-4-基]氧基)甲基-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂-4-基)甲酯(37)。如实施例125所述，制备5-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸23(100mg，0.225mmol)。在密封管中，向其在丙酮(5mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(93.5mg，676μmol)，并室温搅拌30分钟。向先前的混合物中加入4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂-2-酮(36.8mg，0.676mmol)。60℃下反应16小时后，将反应混合物过滤，浓缩并使用25g硅胶柱在combiflash上纯化，使用0-100％己烷/乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物37(50mg)。产率47.9％。1H NMR(400MHz,丙酮-d6)δ7.60–7.50(m,4H),7.34(m,2H),7.28(m,2H),6.99-6.91(m,2H),6.85(m,2h),5.54(s,2H),4.95(s,2H),3.73(s,3H),3.04-2.90(m,1H),2.01(s,3H),1.26(t,J＝6.1Hz,6H).
步骤2：5-((4'-异丙基-[1,1'-联苯]-4-基)氧基-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧杂-4-基)甲酯(38)。如实施例125的步骤3中所述制备标题化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66–7.57(m,2H),7.52(m,2H),7.30(m,2H),7.18-7.07(m,2H),5.14(s,2H),2.90(m,1H),2.10(s,3H),1.21(d,J＝6.9Hz,6H).).MS:ES-434.30(M-1).
实施例129. 5-((4'-(2-甲基吡啶-4-基)-[1,1'-联苯]-4-基)氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(12bz)的制备。
Figure BDA0002886058150001031
如实施例15中所述制备标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝5.7Hz,1H),8.08–7.92(m,3H),7.84(d,J＝8.4Hz,3H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),2.62(s,3H).MS:ES+373.21(M+1).
实施例130. 5-(4-(2,2-二氟环丙基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8ao)的制备。
Figure BDA0002886058150001032
如先前实施例1和2所述，使用5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯4a，但使用Cs2CO3/DMF和用于PMB去保护的苯甲醚制备标题化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.25(d,J＝8.7Hz,2H),7.08(d,J＝8.7Hz,2H),2.84(td,J＝12.4,8.2Hz,1H),2.02–1.78(m,1H),1.76–1.55(m,1H).MS:ES-280.24(M-1).
实施例131. 5-(4-(3,3-二氟环戊基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8ap)的制备。
步骤1：4-(3,3-二氟环戊基)苯酚(40)。
Figure BDA0002886058150001033
向3-(4-羟基苯基)环戊酮(440mg，2.5mmol)的DCE(4mL)溶液中添加DAST。四天后，将反应混合物用DCM(5mL)稀释，并加入到碳酸氢钠饱和溶液中。收集有机相，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将混合物在combiflash上使用40g硅胶柱纯化，用己烷至40％乙酸乙酯洗脱，得到标题化合物(260mg)(52％)。
步骤2：5-(4-(3,3-二氟环戊基)苯氧基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸(8ap)。
Figure BDA0002886058150001041
如先前实施例1和2中所述，使用5-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲酸甲酯4a由酚40制备标题化合物，但使用苯甲醚用于PMB脱保护。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.34(m,2H),7.16-7.01(m,2H),3.46-3.26(m,1H),2.53(m,1H),2.42-2.10(m,4H),1.97-1.77(m,1H).MS:ES-308.39(M-1).
实施例132.乙醇酸氧化酶的抑制。
在图2中概述了在本发明的化合物的存在下测定乙醇酸氧化酶活性的催化反应。乙醇酸氧化酶(GO)催化的乙醇酸向乙醛酸转化(顶部反应)，利用氧分子(O2)使其恢复氧化态并释放过氧化氢(H2O2)。该反应伴随着辅助因子黄素单核苷酸(FMN)的减少。Trinder反应(底部反应)，即辣根过氧化物酶(HRP)利用过氧化氢、4-氨基安替比林和酚的衍生物(磺化的DCIP)生成可以使用分光光度法测定的醌亚胺染料。
人乙醇酸氧化酶(hGO)表达。在含有0.1mg/ml氨苄青霉素的LB培养基中培养BL21(DE3)大肠杆菌，所述大肠杆菌用N端His-tag人Hao1 cDNA的重组pET-15b表达载体转化。为了纯化在BL21大肠杆菌中表达的重组人乙醇酸氧化酶(hGO)，将细菌沉淀融化并重悬于2ml裂解缓冲液(50mM NaH2PO4、300mM NaCl、10mM咪唑、50μM FMN，pH 7.5)中，然后使用抑制蛋白酶的1mM PMSF、破坏细胞膜的0.1％Triton X-100和0.2mg/ml溶菌酶处理30分钟。超声后，将细胞离心，并将包含总细胞提取物(柱前级分)的上清液装入Ni-NTA琼脂糖柱中，并在4℃下孵育30分钟，以使重组GO蛋白的6个组氨酸尾结合到镍离子上。用两倍床体积的裂解缓冲液和20mM咪唑洗涤该柱，以消除未结合的蛋白质(洗涤级分)。使用含有300mM咪唑的相同缓冲液洗脱GO。将含有纯化的GO的馏分在4℃的条件下在300ml透析缓冲液(50mMNaH2PO4、300mM NaCl，pH 7.5)中透析过夜，然后在黑暗中保持在4℃。通过二辛可宁酸(BCA)测定法定量蛋白质。
酶促测定。在底物乙醇酸酯(40mM乙醇酸)和磷酸盐缓冲液(50mM KPO4、0.1mMEDTA，pH 7)存在下测定hGO的酶活性。通过定量测定第一氧化反应中形成的过氧化氢来间接测量乙醛酸的产量。在辣根过氧化物酶(HRP)偶联反应中，该过氧化氢与4.9mM的4-氨基安替比林和0.1mM的磺化2,4-二氯苯酚吲哚酚反应生成醌亚胺染料(图1)，产物在515nm处测定(Trinder反应)。在Trinder反应开始后1分钟计算酶活性。表1中显示了本发明化合物的酶促测定结果。
表1.本发明化合物对人乙醇酸氧化酶的体外抑制。
Figure BDA0002886058150001051
Figure BDA0002886058150001061
Figure BDA0002886058150001071
+＝IC50≥200nM
++＝100nM≥IC50≤200nM
+++＝IC50<100nM
七、示例性实施方式
根据本公开物提供的示例性实施方式，包括但不限于权利要求和以下实施方式：
1.根据式I的化合物：
Figure BDA0002886058150001081
或其药学上可接受的盐，其特征在于：
L选自O和S构成的组；
A2选自CR2和N构成的组；
A3选自CR3和N构成的组；
A4选自CR4和N构成的组；
A5和A6独立地选自CH和N构成的组；
连接到Z1的虚线是双键，Z1是N，连接到Z2的虚线是单键，Z2是NR5；或
连接到Z1的虚线是单键，Z1是NR5，连接到Z2的虚线是双键，Z2是N；
R1选自H、未取代的C1-6烷基、取代的C1-6烷基、-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷基)和-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷氧基)；
R2选自H和卤素构成的组；
R3和R4独立地选自H、卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C6-12芳基、C3-8环烷基、3-至12-元杂环基和5-至12-元杂芳基构成的组；
R3任选被一个或多个R3a取代；
R4任选被一个或多个R4a取代；
每一个R3a和R4a独立地选自C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、卤素、-OH、-CO2H、-SO3、-CN、-NO2、-N3、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、(C6-12芳基)-M-、3-至12-元杂环基、5-至12-元杂芳基、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-OC(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2、-NRaC(O)Rb、-C(O)Rb、和-OC(O)Rb构成的组；
R5选自H、未取代的C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C2-7酰基、-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷基)和-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷氧基)构成的组；
每个M独立地选自共价键、NRa、O、S、C1-6亚烷基和2-至6-元杂亚烷基构成的组；
每一个Ra独立地选自H和C1-6烷基构成的组；以及
每一个Rb独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基构成的组；
前提是，如果L是O、A2是CR2、A3是CR3、A4是CR4、A5和A6是CH，那么：
R2、R3和R4中至少一个不是H，
当R3和R4为H时，R2不是氯或氟，
当R2和R4为H时，R3不是氯、氟、甲基、甲氧基、三氟甲基或-OH，
当R2和R3为H时，R4不是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、氟或羟基，以及
当R2为氟且R3为H时，R4不是氟；
前提是，如果L是O、A2是CR2、A3是N、A4是CR4、A5和A6是CH，那么：R2和R4中的至少一个不是H；以及
前提是，如果L是S、A2是CR2、A3是CR3、A4是CR4、A5和A6是CH，那么：
当R2和R3为H时，R4不是甲氧基、4-溴苯基或4-氟苯基，
当R2和R4为H时，R3不是4-溴苯基或4-氟苯基。
2.实施方式1的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，连接到Z1的虚线是双键，Z1是N，连接到Z2的虚线是单键，Z2是NR5。
3.实施方式1的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，连接到Z1的虚线是单键，Z1是NR5，连接到Z2的虚线是双键，Z2是N。
4.实施方式1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5为H。
5.实施方式1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5选自C2-7酰基、-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷基)和-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷氧基)构成的组。
6.实施方式1的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，具有式Ia的结构：
Figure BDA0002886058150001091
7.实施方式1或实施方式6的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L为O。
8.实施方式1或实施方式6的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L为S。
9.实施方式1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2和R3独立地选自H和卤素构成的组。
10.实施方式1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2是卤素并且R3是H。
11.实施方式10的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4为H。
12.实施方式1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2是H并且R3是卤素。
13.实施方式12的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4为H。
14.实施方式12的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4为卤素。
15.实施方式1-9中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2和R3是H。
16.实施方式15的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4选自卤素、C1-12烷基、C6-12芳基、3-至12-元杂环基和5-至12-元杂芳基构成的组，其各自均任选被一个或多个R4a取代。
17.实施方式16的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4选自苯基和联苯基构成的组，各自均任选被一个或多个R4a取代。
18.实施方式17的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4a选自C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、卤素、-CN、5-至12-元杂芳基和-C(O)N(Ra)2构成的组。
19.实施方式1的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A3为N。
20.实施方式19的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A2是CR2、A4是CR4、A5是CH和A6是CH。
21.实施方式19或实施方式20的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2为H。
22.实施方式19-21中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4是卤素。
23.实施方式1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1是H。
24.实施方式1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自未取代C1-6烷基和取代C1-6烷基构成的组。
25.实施方式1-22中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷基)和-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷氧基)构成的组。
26.实施方式25的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1是-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷氧基)。
27.实施方式1的化合物，其是本文所述的三唑、其互变异构体或其药学上可接受的盐。
28.药物组合物，包括实施方式1-27中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
29.一种用于治疗I型原发性高草酸尿症(PH1)的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据实施方式1-27中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或根据实施例28的药物组合物。
30.一种治疗肾结石的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据实施方式1-27中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或根据实施方式28的药物组合物。
31.一种用于治疗I型原发性高草酸尿症(PH1)的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据式II的化合物：
Figure BDA0002886058150001111
或其药学上可接受的盐，其特征在于：
L选自O和S构成的组；
A2选自CR2和N构成的组；
A3选自CR3和N构成的组；
A4选自CR4和N构成的组；
A5和A6独立地选自CH和N构成的组；
连接到Z1的虚线是双键，Z1是N，连接到Z2的虚线是单键，Z2是NR5；或
连接到Z1的虚线是单键，Z1是NR5，连接到Z2的虚线是双键，Z2是N；
R1选自H、未取代的C1-6烷基、取代的C1-6烷基、-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷基)和-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷氧基)构成的组；
R2选自H和卤素构成的组；
R3和R4独立地选自H、卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C6-12芳基、C3-8环烷基、3-至12-元杂环基和5-至12-元杂芳基构成的组；
R3任选被一个或多个R3a取代；
R4任选被一个或多个R4a取代；
每一个R3a和R4a独立地选自C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、卤素、-OH、-CO2H、-SO3、-CN、-NO2、-N3、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、(C6-12芳基)-M-、3-至12-元杂环基、5-至12-元杂芳基、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-OC(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2、-NRaC(O)Rb、-C(O)Rb、和-OC(O)Rb构成的组；
R5选自H、未取代的C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C2-7酰基、-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷基)和-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷氧基)构成的组；
每个M独立地选自共价键、NRa、O、S、C1-6亚烷基和2-至6-元杂亚烷基构成的组；
每一个Ra独立地选自H和C1-6烷基构成的组；以及
每一个Rb独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基构成的组；
前提是，如果L是S、A2是CR2、A3是CR3、A4是CR4、A5和A6是CH，那么：
当R2和R3为H时，R4不是甲氧基、4-溴苯基或4-氟苯基，
当R2和R4为H时，R3不是4-溴苯基或4-氟苯基。
32.一种治疗肾结石的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据式II的化合物：
Figure BDA0002886058150001121
或其药学上可接受的盐，其特征在于：
L选自O和S构成的组；
A2选自CR2和N构成的组；
A3选自CR3和N构成的组；
A4选自CR4和N构成的组；
A5和A6独立地选自CH和N构成的组；
连接到Z1的虚线是双键，Z1是N，连接到Z2的虚线是单键，Z2是NR5；或
连接到Z1的虚线是单键，Z1是NR5，连接到Z2的虚线是双键，Z2是N；
R1选自H、未取代的C1-6烷基、取代的C1-6烷基、-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷基)和-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷氧基)构成的组；
R2选自H和卤素构成的组；
R3和R4独立地选自H、卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C6-12芳基、C3-8环烷基、3-至12-元杂环基和5-至12-元杂芳基构成的组；
R3任选被一个或多个R3a取代；
R4任选被一个或多个R4a取代；
每一个R3a和R4a独立地选自C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、卤素、-OH、-CO2H、-SO3、-CN、-NO2、-N3、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、(C6-12芳基)-M-、3-至12-元杂环基、5-至12-元杂芳基、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-OC(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2、-NRaC(O)Rb、-C(O)Rb、和-OC(O)Rb构成的组；
R5选自H、未取代的C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C2-7酰基、-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷基)和-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷氧基)构成的组；
每个M独立地选自共价键、NRa、O、S、C1-6亚烷基和2-至6-元杂亚烷基构成的组；
每一个Ra独立地选自H和C1-6烷基构成的组；以及
每一个Rb独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基构成的组；
前提是，如果L是S、A2是CR2、A3是CR3、A4是CR4、A5和A6是CH，那么：
当R2和R3为H时，R4不是甲氧基、4-溴苯基或4-氟苯基，
当R2和R4为H时，R3不是4-溴苯基或4-氟苯基。
33.实施方式31或实施方式32的方法，其特征在于，R2和R3独立地选自H和卤素构成的组。
34.实施方式31-33中任一项的方法，其特征在于，L是O。
35.实施方式31或实施方式32的方法，其特征在于，所述化合物是本文所述的三唑化合物、其互变异构体或其药学上可接受的盐。
36.一种抑制乙醇酸氧化酶的方法，包括使乙醇酸氧化酶与有效量的如实施方式1-27和32-35中任一项所述的化合物接触。
尽管出于清晰理解的目的，已经通过图示和示例的方式详细地描述了前述内容，但是本领域的技术人员应理解在所附权利要求的范围内可以进行某些改变和修改。另外，本文提供的每个参考文献通过引用整体并入本文，其程度如同通过引用单独合并。

Claims (43)

1.式I化合物：
Figure FDA0002886058140000011
或其药学上可接受的盐，其特征在于：
L选自O和S构成的组；
A2选自CR2和N构成的组；
A3选自CR3和N构成的组；
A4选自CR4和N构成的组；
A5和A6独立地选自CH和N构成的组；
连接到Z1的虚线是单键，Z1是NR5，连接到Z2的虚线是双键，Z2是N；
连接到Z1的虚线是双键，Z1是N，连接到Z2的虚线是单键，Z2是NR5；或
R1选自H、未取代的C1-6烷基、取代的C1-6烷基、-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷基)和-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷氧基)；
R2选自H和卤素构成的组；
R3选自H、卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C6-12芳基、C3-8环烷基、3-至12-元杂环基和5-至12-元杂芳基构成的组；
R3是未取代的或被一个或多个R3a取代；
每一个R3a独立地选自C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、卤素、-OH、-CO2H、-SO3、-CN、-NO2、-N3、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、(C6-12芳基)-M-、3-至12-元杂环基、5-至12-元杂芳基、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-OC(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2、-NRaC(O)Rb、-C(O)Rb、和-OC(O)Rb构成的组；
R4选自C6-12芳基、H、卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C3-8环烷基、3-至12-元杂环基和5-至12-元杂芳基构成的组；
R4被一个或多个R4a取代或R4a是未取代的；
每一个R4a独立地选自C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、卤素、-OH、-CO2H、-SO3、-CN、-NO2、-N3、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、(C6-12芳基)-M-、3-至12-元杂环基、5-至12-元杂芳基、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-OC(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2、-NRaC(O)Rb、-C(O)Rb、和-OC(O)Rb构成的组；
R5选自H、未取代的C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C2-7酰基、-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷基)和-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷氧基)构成的组；
每个M独立地选自共价键、NRa、O、S、C1-6亚烷基和2-至6-元杂亚烷基构成的组；
每一个Ra独立地选自H和C1-6烷基构成的组；以及
每一个Rb独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基构成的组；
前提是，如果L是O、A2是CR2、A3是CR3、A4是CR4、A5和A6是CH，那么：
R2、R3和R4中至少一个不是H，
当R3和R4为H时，R2不是氯或氟，
当R2和R4为H时，R3不是氯、氟、甲基、甲氧基、三氟甲基或-OH，
当R2和R3为H时，R4不是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、乙酰氧基、氟或羟基，以及
当R2为氟且R3为H时，R4不是氟；
前提是，如果L是O、A2是CR2、A3是N、A4是CR4、A5和A6是CH，那么：R2和R4中的至少一个不是H；以及
前提是，如果L是S、A2是CR2、A3是CR3、A4是CR4、A5和A6是CH，那么：
当R2和R3为H时，R4不是甲氧基、4-溴苯基或4-氟苯基，
当R2和R4为H时，R3不是4-溴苯基或4-氟苯基。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，连接到Z1的虚线是单键，Z1是NR5，连接到Z2的虚线是双键，Z2是N。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，连接至Z1的虚线是双键，Z1是N，连接至Z2的虚线是单键，Z2是NR5。
4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5为H。
5.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5选自C2-7酰基、-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷基)和-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷氧基)构成的组。
6.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其具有根据式Ia的结构：
Figure FDA0002886058140000031
7.权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L是O。
8.权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2和R3独立地选自H和卤素构成的组。
9.权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2和R3为H。
10.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4选自C6-12芳基、卤素、C1-12烷基、3-至12-元杂环基和5-至12-元杂芳基构成的组，其中每个被一个或多个R4a取代。
11.权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4a选自C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、卤素、-CN、5-至12-元杂芳基和-C(O)N(Ra)2构成的组。
12.权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4选自苯基和联苯基构成的组，其中每个被一个或多个R4a取代。
13.权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4a选自C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、卤素、-CN、5-至12-元杂芳基和-C(O)N(Ra)2构成的组。
14.权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5为H。
15.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2和R3独立地选自H和卤素构成的组。
16.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2和R3为H。
17.权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4选自卤素、C1-12烷基、C6-12芳基、3-至12-元杂环基和5-至12-元杂芳基构成的组，其中每个被一个或多个R4a取代。
18.权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4选自苯基和联苯基构成的组，其中每个被一个或多个R4a取代。
19.权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4a选自C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、卤素、-CN、5-至12-元杂芳基和-C(O)N(Ra)2构成的组。
20.权利要求6所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，L是S。
21.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2是卤素，R3是H。
22.权利要求21所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4是H。
23.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2是H，R3是卤素。
24.权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4为H。
25.权利要求23所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4为卤素。
26.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A3是N。
27.权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，A2是CR2、A4是CR4、A5是CH，且A6是CH。
28.权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2为H。
29.权利要求26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4为卤素。
30.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为H。
31.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自未取代的C1-6烷基和取代的C1-6烷基构成的组。
32.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1选自-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷基)和-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷氧基)构成的组。
33.如权利要求32所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1是-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷氧基)。
34.权利要求1的化合物，其特征在于，选自下组：
Figure FDA0002886058140000051
Figure FDA0002886058140000061
Figure FDA0002886058140000071
Figure FDA0002886058140000081
Figure FDA0002886058140000091
Figure FDA0002886058140000101
Figure FDA0002886058140000111
Figure FDA0002886058140000121
Figure FDA0002886058140000131
及其互变异构体，其药学上可接受的盐。
35.一种药物组合物，包括根据权利要求1-34中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的赋形剂。
36.一种用于治疗I型原发性高草酸尿症(PH1)的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-34中任一项所述的化合物。
37.一种治疗肾结石的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-34中任一项所述的化合物。
38.一种治疗I型原发性高草酸尿症的方法(PH1)，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的式II化合物：
Figure FDA0002886058140000132
或其药学上可接受的盐，其特征在于：
L选自O和S构成的组；
A2选自CR2和N构成的组；
A3选自CR3和N构成的组；
A4选自CR4和N构成的组；
A5和A6独立地选自CH和N构成的组；
连接到Z1的虚线是双键，Z1是N，连接到Z2的虚线是单键，Z2是NR5；或
连接到Z1的虚线是单键，Z1是NR5，连接到Z2的虚线是双键，Z2是N；
R1选自H、未取代的C1-6烷基、取代的C1-6烷基、-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷基)和-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷氧基)构成的组；
R2选自H和卤素构成的组；
R3和R4独立地选自H、卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C6-12芳基、C3-8环烷基、3-至12-元杂环基和5-至12-元杂芳基构成的组；
R3任选被一个或多个R3a取代；和
R4任选被一个或多个R4a取代；和
每一个R3a和R4a独立地选自C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、卤素、-OH、-CO2H、-SO3、-CN、-NO2、-N3、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、(C6-12芳基)-M-、3-至12-元杂环基、5-至12-元杂芳基、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-OC(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2、-NRaC(O)Rb、-C(O)Rb、和-OC(O)Rb构成的组；
R5选自H、未取代的C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C2-7酰基、-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷基)和-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷氧基)构成的组；
每个M独立地选自共价键、NRa、O、S、C1-6亚烷基和2-至6-元杂亚烷基构成的组；
每一个Ra独立地选自H和C1-6烷基构成的组；以及
每一个Rb独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基构成的组；
前提是，如果L是S、A2是CR2、A3是CR3、A4是CR4、A5和A6是CH，那么：
当R2和R3为H时，R4不是甲氧基、4-溴苯基或4-氟苯基，
当R2和R4为H时，R3不是4-溴苯基或4-氟苯基。
39.一种治疗肾结石的方法，包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的根据式II的化合物：
Figure FDA0002886058140000141
或其药学上可接受的盐，其特征在于：
L选自O和S构成的组；
A2选自CR2和N构成的组；
A3选自CR3和N构成的组；
A4选自CR4和N构成的组；
A5和A6独立地选自CH和N构成的组；
连接到Z1的虚线是双键，Z1是N，连接到Z2的虚线是单键，Z2是NR5；或
连接到Z1的虚线是单键，Z1是NR5，连接到Z2的虚线是双键，Z2是N；
R1选自H、未取代的C1-6烷基、取代的C1-6烷基、-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷基)和-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷氧基)构成的组；
R2选自H和卤素构成的组；
R3和R4独立地选自H、卤素、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C6-12芳基、C3-8环烷基、3-至12-元杂环基和5-至12-元杂芳基构成的组；
R3任选被一个或多个R3a取代；和
R4任选被一个或多个R4a取代；
每一个R3a和R4a独立地选自C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12卤代烷基、C1-12卤代烷氧基、卤素、-OH、-CO2H、-SO3、-CN、-NO2、-N3、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-8环烷基、C3-8卤代环烷基、(C6-12芳基)-M-、3-至12-元杂环基、5-至12-元杂芳基、-N(Ra)2、-C(O)N(Ra)2、-OC(O)N(Ra)2、-S(O)2N(Ra)2、-NRaC(O)Rb、-C(O)Rb、和-OC(O)Rb构成的组；
R5选自H、未取代的C1-6烷基、取代的C1-6烷基、C2-7酰基、-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷基)和-(C1-6亚烷基)-OC(O)-(C1-6烷氧基)构成的组；
每个M独立地选自共价键、NRa、O、S、C1-6亚烷基和2-至6-元杂亚烷基构成的组；
每一个Ra独立地选自H和C1-6烷基构成的组；以及
每一个Rb独立地选自C1-6烷基和C1-6烷氧基构成的组；
前提是，如果L是S、A2是CR2、A3是CR3、A4是CR4、A5和A6是CH，那么：
当R2和R3为H时，R4不是甲氧基、4-溴苯基或4-氟苯基，和
当R2和R4为H时，R3不是4-溴苯基或4-氟苯基。
40.权利要求38或39所述的方法，其特征在于，R2和R3独立地选自H和卤素构成的组。
41.权利要求38或39所述的方法，其特征在于，L是O。
42.权利要求38或39所述的方法，其特征在于，所述化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0002886058140000161
Figure FDA0002886058140000171
Figure FDA0002886058140000181
Figure FDA0002886058140000191
Figure FDA0002886058140000201
Figure FDA0002886058140000211
Figure FDA0002886058140000221
Figure FDA0002886058140000231
Figure FDA0002886058140000241
其互变异构体，其药学上可接受的盐。
43.一种抑制乙醇酸氧化酶的方法，包括使乙醇酸氧化酶与有效量的如权利要求1-34中任一项的化合物接触。
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