CS200455B2 - Method of producing derivatives of benzoxazole - Google Patents
Method of producing derivatives of benzoxazole Download PDFInfo
- Publication number
- CS200455B2 CS200455B2 CS733508A CS350873A CS200455B2 CS 200455 B2 CS200455 B2 CS 200455B2 CS 733508 A CS733508 A CS 733508A CS 350873 A CS350873 A CS 350873A CS 200455 B2 CS200455 B2 CS 200455B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- group
- propionic acid
- benzoxazolyl
- hydroxyphenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical class C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 6
- -1 hydroxy, amino Chemical group 0.000 claims abstract description 55
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 15
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000000355 1,3-benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims abstract description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 63
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 43
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 40
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 36
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 8
- BUJKJUXMIZZWJH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-phenyl-1,3-benzoxazol-6-yl)propanoate Chemical compound O1C2=CC(C(C)C(=O)OCC)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 BUJKJUXMIZZWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- PHTPBESCCSTRDQ-UHFFFAOYSA-N 6-(bromomethyl)-2-phenyl-1,3-benzoxazole Chemical compound O1C2=CC(CBr)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 PHTPBESCCSTRDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- HNTGXYVCUNUJGL-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-phenyl-1,3-benzoxazole Chemical compound O1C2=CC(C)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 HNTGXYVCUNUJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- DMJBUAAUSMMJFJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-amino-3-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C1=CC=C(N)C(O)=C1 DMJBUAAUSMMJFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- LZYBWGQSJULAEZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3-hydroxyphenyl)propanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(C)C1=CC=C(N)C(O)=C1 LZYBWGQSJULAEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- BTNSSVRIZUUYGM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)propanenitrile Chemical compound N#CC(C)C1=CC=C(O)C=C1 BTNSSVRIZUUYGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- HCPJEHJGFKWRFM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(N)C(O)=C1 HCPJEHJGFKWRFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 abstract description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 abstract description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 abstract description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 150000000183 1,3-benzoxazoles Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004755 (C2-C7) acylamino group Chemical group 0.000 abstract 1
- UFTUPBWIOQDUTI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzamido-4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(O)C(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 UFTUPBWIOQDUTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- RZSVLKAIDMAXLB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)propanenitrile Chemical compound N#CC(C)C1=CC=C(N)C=C1 RZSVLKAIDMAXLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- YLOVYLOYLHRGAG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)propanenitrile Chemical compound N#CC(C)C1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 YLOVYLOYLHRGAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- MCHCNXYRQZROHI-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(2-chlorobenzoyl)amino]-4-hydroxyphenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(O)C(NC(=O)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1 MCHCNXYRQZROHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CVXCGRGLUOUZIE-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[(4-chlorobenzoyl)amino]-4-hydroxyphenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(O)C(NC(=O)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 CVXCGRGLUOUZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical class [H]OC([H])([H])* 0.000 abstract 1
- RRMMMLKTSSCJNL-UHFFFAOYSA-N n-[5-(1-cyanoethyl)-2-hydroxyphenyl]benzamide Chemical compound N#CC(C)C1=CC=C(O)C(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 RRMMMLKTSSCJNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000002560 nitrile group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 abstract 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 abstract 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Substances CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 63
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 58
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 53
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 30
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 29
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 26
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N n-propyl alcohol Natural products CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 17
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- YDGAYOGFRQLWOH-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzoxazol-6-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2N=COC2=C1 YDGAYOGFRQLWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 11
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- WITADPXDGQIEMJ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzoxazol-6-yl)acetamide Chemical compound NC(=O)CC1=CC=C2N=COC2=C1 WITADPXDGQIEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 5
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 description 5
- WZZFSFRRNAKILX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenyl-1,3-benzoxazol-6-yl)acetic acid Chemical compound O1C2=CC(CC(=O)O)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 WZZFSFRRNAKILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 4
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 4
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- NGFBZTMAKWKGLF-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzoxazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(C(C(O)=O)C)=NC2=C1 NGFBZTMAKWKGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GEJDTYYMHJURCY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenyl-1,3-benzoxazol-6-yl)acetonitrile Chemical compound O1C2=CC(CC#N)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 GEJDTYYMHJURCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NCWBFAPXFARNEF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-benzoxazol-6-yl]propanoic acid Chemical compound O1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 NCWBFAPXFARNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- NYRJACZZPCHARO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-phenyl-1,3-benzoxazol-6-yl)acetate Chemical compound O1C2=CC(CC(=O)OCC)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 NYRJACZZPCHARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRXUWMOGFBHGOZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-benzoxazol-6-yl]propanoate Chemical compound O1C2=CC(C(C)C(=O)OCC)=CC=C2N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 JRXUWMOGFBHGOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- QFHJRGYAPLZITA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenyl-1,3-benzoxazol-5-yl)acetic acid Chemical compound N=1C2=CC(CC(=O)O)=CC=C2OC=1C1=CC=CC=C1 QFHJRGYAPLZITA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUPORFCHKEHRJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenyl-1,3-benzoxazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=CC=C1 KIUPORFCHKEHRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPJAIYJPNFTBRV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenyl-1,3-benzoxazol-6-yl)propanoic acid Chemical compound O1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 CPJAIYJPNFTBRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IESVGUSNDICIGM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-dichlorophenyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IESVGUSNDICIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- IVAATAQAFOAALG-UHFFFAOYSA-N 2h-cyclopenta[c]pyridine Chemical class C1=CNC=C2C=CC=C21 IVAATAQAFOAALG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYHQRIMWWIIVLE-UHFFFAOYSA-N N-(1,3-benzoxazol-6-yl)propanamide Chemical compound CCC(=O)Nc1ccc2ncoc2c1 VYHQRIMWWIIVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 1
- WMAKXTBAGPCPMU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-butyl-1,3-benzoxazol-6-yl)propanoic acid Chemical compound C1=C(C(C)C(O)=O)C=C2OC(CCCC)=NC2=C1 WMAKXTBAGPCPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVVHVWQIHSLCP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyclohexyl-1,3-benzoxazol-5-yl)acetic acid Chemical compound N=1C2=CC(CC(=O)O)=CC=C2OC=1C1CCCCC1 VWVVHVWQIHSLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOHAMUPCQAUKH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyclohexyl-1,3-benzoxazol-5-yl)acetonitrile Chemical compound N=1C2=CC(CC#N)=CC=C2OC=1C1CCCCC1 OFOHAMUPCQAUKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMIJJTZEIZWIIQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyclohexyl-1,3-benzoxazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1CCCCC1 MMIJJTZEIZWIIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJPQYRSNQVZBNQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyclohexyl-1,3-benzoxazol-6-yl)acetic acid Chemical compound C1(CCCCC1)C=1OC2=C(N1)C=CC(=C2)CC(=O)O RJPQYRSNQVZBNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFONNHMHOYERHF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-1,3-benzoxazol-6-yl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C1=CC=C2N=C(C)OC2=C1 HFONNHMHOYERHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROZRMLVDMACJMT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenyl-1,3-benzoxazol-5-yl)acetonitrile Chemical compound N=1C2=CC(CC#N)=CC=C2OC=1C1=CC=CC=C1 ROZRMLVDMACJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFOCIWCOHSRRKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenyl-1,3-benzoxazol-5-yl)propanenitrile Chemical compound N=1C2=CC(C(C#N)C)=CC=C2OC=1C1=CC=CC=C1 YFOCIWCOHSRRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEPWZFHUFGQYMV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-pyrazin-2-yl-1,3-benzoxazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CN=CC=N1 JEPWZFHUFGQYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFIGBQKUTYOIJK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-pyrazin-2-yl-1,3-benzoxazol-6-yl)acetic acid Chemical compound N1=C(C=NC=C1)C=1OC2=C(N1)C=CC(=C2)CC(=O)O AFIGBQKUTYOIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSNYORFPSOPMQY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-pyridin-2-yl-1,3-benzoxazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=CC=N1 ZSNYORFPSOPMQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGWKMBLGNLYZNM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-pyridin-2-yl-1,3-benzoxazol-6-yl)acetonitrile Chemical compound O1C2=CC(CC#N)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=N1 WGWKMBLGNLYZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBGNJXLWHRZTNZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-pyridin-4-yl-1,3-benzoxazol-5-yl)acetic acid Chemical compound N=1C2=CC(CC(=O)O)=CC=C2OC=1C1=CC=NC=C1 RBGNJXLWHRZTNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVBINIQZKBXOHX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(N)C(O)=C1 ZVBINIQZKBXOHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGOLVGGDNSGQMM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-chlorophenyl)-1,3-benzoxazol-6-yl]propanoic acid Chemical compound O1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1Cl JGOLVGGDNSGQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWPLCPUZKITHTL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-diethylphenyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C(CC)C(CC)=CC=C1C1=NC2=CC(C(C)C(O)=O)=CC=C2O1 OWPLCPUZKITHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQDLJCDVQLHYOK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,5-dichlorophenyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 WQDLJCDVQLHYOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEFRPGHOOMZHRC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-chlorophenyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=CC(Cl)=C1 GEFRPGHOOMZHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTCJZIPSBZZCOV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-ethoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]-N-hydroxyacetamide Chemical compound C(C)OC=1C=C(C=CC1)C=1OC2=C(N1)C=C(C=C2)CC(=O)NO QTCJZIPSBZZCOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJRVPQZLARJGF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-fluorophenyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=CC(F)=C1 QPJRVPQZLARJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RINYHQOSGRLIMH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-acetylphenyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(C(C)=O)C=C1 RINYHQOSGRLIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAAYJMFOLATIBK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-aminophenyl)-1,3-benzoxazol-6-yl]acetic acid Chemical compound NC1=CC=C(C=C1)C=1OC2=C(N1)C=CC(=C2)CC(=O)O QAAYJMFOLATIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLOMGORQFPPRCE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromophenyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Br)C=C1 GLOMGORQFPPRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULVITXBBPWOWQL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]butanenitrile Chemical compound N=1C2=CC(C(C#N)CC)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 ULVITXBBPWOWQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARPYQKTVRGFPIS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-fluorophenyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(F)C=C1 ARPYQKTVRGFPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYPQWXCEFPLTKJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-nitrophenyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]acetic acid Chemical compound [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C=C1)C=1OC2=C(N1)C=C(C=C2)CC(=O)O RYPQWXCEFPLTKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOBLCPCVVJJFPM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(furan-2-yl)-1,3-benzoxazol-5-yl]propanenitrile Chemical compound N=1C2=CC(C(C#N)C)=CC=C2OC=1C1=CC=CO1 QOBLCPCVVJJFPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OGCCEWUSWOPOFB-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylcyclohexa-1,5-dien-1-ol Chemical compound CC1(C)CC=C(O)C=C1 OGCCEWUSWOPOFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JCLFHZLOKITRCE-UHFFFAOYSA-N 4-pentoxyphenol Chemical compound CCCCCOC1=CC=C(O)C=C1 JCLFHZLOKITRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPUNYGUYZBSAKA-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(CC=1C=CC2=C(N=C(O2)C=2OC=CC2)C1)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(CC=1C=CC2=C(N=C(O2)C=2OC=CC2)C1)=O WPUNYGUYZBSAKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NITXNGVAYYEVBV-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCOC(CC=1C=CC2=C(N=C(O2)C2CCCCC2)C1)=O Chemical compound CN(C)CCOC(CC=1C=CC2=C(N=C(O2)C2CCCCC2)C1)=O NITXNGVAYYEVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- AVZIYZHXZAYGJS-UHFFFAOYSA-N Difenidol hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCCN1CCCCC1 AVZIYZHXZAYGJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- COFGNCOUABJUCV-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-2-(2-thiophen-3-yl-1,3-benzoxazol-5-yl)acetamide Chemical compound S1C=C(C=C1)C=1OC2=C(N1)C=C(C=C2)CC(=O)NO COFGNCOUABJUCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound OCC(CO)(CO)NCCS(O)(=O)=O JOCBASBOOFNAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004721 Polyphenylene oxide Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 229920001938 Vegetable gum Polymers 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- UDVSKCGZPUWRIT-UHFFFAOYSA-M [Na+].C(CCC)C1=CC=C(C=C1)C=1OC2=C(N1)C=C(C=C2)CC(=O)[O-] Chemical compound [Na+].C(CCC)C1=CC=C(C=C1)C=1OC2=C(N1)C=C(C=C2)CC(=O)[O-] UDVSKCGZPUWRIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid;phthalic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GAMPNQJDUFQVQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005001 aminoaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- ZZKLBPLJHJQUJL-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.OC(=O)C1=CC=CC=C1 ZZKLBPLJHJQUJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 150000001989 diazonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004188 dichlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 238000002389 environmental scanning electron microscopy Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVMZRRSPRPGDLD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1,3-benzoxazol-5-yl]propanoate Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C=2OC3=CC=C(C=C3N=2)C(C)C(=O)OCC)=C1 LVMZRRSPRPGDLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000012184 mineral wax Substances 0.000 description 1
- MIQLPFWSTBVVPR-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-4-methylphenyl)benzamide Chemical compound OC1=CC(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 MIQLPFWSTBVVPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004767 nitrides Chemical group 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000570 polyether Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000004672 propanoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- UENZAQFJJDOROP-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-(4-bromophenyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]propanoate Chemical compound [Na+].N=1C2=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Br)C=C1 UENZAQFJJDOROP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
- C07D263/57—Aryl or substituted aryl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových benzoxazolových derivátů, o nichž bylo zjištěno, že mají cennou farmakologickou účinnost nebo jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu takových účinných sloučenin.
Nové benzoxazolové deriváty vyráběné způsobem podle vynálezu mají obecný vzorec I
3 12 v něwŽ skupina -GR R R je v poloze 5 nebo 6 benzoxazolového jádra, R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, řP znamená nitrilovou skupinu, karboxyskupinu nebo její sůl s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy nebo hliníkem nebo amonnou sůl, nebo alkylester a R^ je cyklohexylová nebo furylová; thienylová, pyridylová Či fenylová skupina, popřípadě substituovaná v kterékoliv dostupné poloze jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinu, popřípadě substituovanou ve dvou sousedních polohách methylendioxyskupinou.
Termín alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, jak je zde použít, znamená takovou alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který obsahuje od 1 do 4 atomů uhlíku, jako je methyl, ethyl, isopropyl, n-butyl, sek. butyl a terč, butyl. Podobně termín alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku znamená výše uvedené alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku vázané přes atom kyslíku. Termín halogenalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, rovněž znamená shora uvedené alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, substituované alespoň jedním atomem halogenu, jako například chlormethyl, brommethyl, trifluormethyl, 2-chlorethyl, pentafluorethyl, 3-brompropyl, 2-chlorbutyl a 4-brombutyl.
Sloučeniny vyráběné způsobem podle vynálezu byly testovány na farmakologickou účinnost a toxicitu použitím standardního postupu testování na zvířatech.
Jako příklady sloučeniny vyráběných způsobem podle tohoto vynálezu lze uvést:
2-(2-methyl-6-benzoxazolyl)máselná kyselina, ethylester 2-(2-terč.butyl-5-benzoxazolyl)propionová kyseliny,
2-(2-isopropyl-5-benzoxazolyl)propionamid,
2-(5-benzoxazolyl)propylalkohol,
2-(2-n-butyl-6-benzoxazolyl)propionová kyselina,
2-cyklohexyl-5-benzoxazolyloctová kyselina,
2-cyklohexyl-5-benzoxazolylacetonitril,
2-cyklohexyl-6-benzoxazolyloctová kyselina, methylester 2-(2-cyklohexyl-5-benzoxazolyl)propionové kyseliny, dimethylaminoethylester 2-cyklohexyl-5-benzoxazolyloctové kyseliny, draselná sůl 2-(2-cyklohexyl-5-benzoxazolyl)máselné kyseliny, 2-C2-(fur-2-yl)-5-benzoxazolylJ-2-methylpropionová kyselina,
2- [2-(fur-2-yl)-6-benzoxazoly]Jpropionová kyselina, terc.butylester 2-(fur-2-yl)-5-benzoxazolyloctové kyseliny, ·
2- [2-(fur-3-yl)-5-benzoxazoly]J ethylalkohol,
2- [2-(fur-2-yl)-5-benzoxazolyl] propionitril,
2-[2-(thien-2-yl)-5-benzoxazolyl] propylalkohol,
2-[2-(thien-2-yl)-6-benzoxazolyl]-1-ethylpropionová kyselina, ethylester 2-(thien-3-yl)-5-benzoxazolyloctové kyseliny,
2-(thien-3-yl)-5-benzoxazolylacethydroxamová kyselina,
2- (pyrid-4-yl)-5-benzoxazolyloctová kyselina,
2-(pyrid-2-yl)-6-benzoxazolylacetonitril,
2- [2-(pyrid-2-yl)-5-benzoxazolyl] propionová kyselina, isopropylester 2-[2-(pyrid-2-yl)-6-benzoxazolyí| propionové kyseliny,
2-[2-(pyrid-2-yl)-6-benzoxazolyl] propylalkohol,
2-(pyrazin-2-yl)-6-benzoxazolyloctová kyselina,
2-(pyrazin-2-yl)-6-benzoxazolylethylalkohol,
2-[2-(pyrazin-2-yl)-5-benzoxazolyl] propionová kyselina, ethylester 2- [2-(pyrazin-2-yl)-5-benzoxazolylj propionová kyseliny,
2-[2-(4-chlorfenyl-5- a 6-benzoxazolyJ propionitrii,
2-(4-nitrofenyl)-5-benzoxazolyloctová kyselina,
2-(4-aminofenyl)-6-benzoxazolyloctová kyselina, ethylester 2-^2-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-benzoxazolyí] -propionové kyseliny
2- |}?-(4-3-chlorethylfenyl)-6-benzoxazolyíj propionová kyselina,
2- [2-(3,4-diethylfenyl)-5-benzoxazolyl] propionová kyselina,
2-(3-ethoxyfenyl)-5-benzoxazolylacethydroxamová kyselina, ethylester 2-(4-dimethylaminofenyl)-5-benzoxazolyloctové kyseliny,
2- j2-(4-terc.butoxyfenyl)-6-benzoxazolyíjmáselná kyselina,
2- [2-(4-chlorfenyl)-5-benzoxazolyl] butyronitril, die thylaminoetbylester 2-(2-me thoxyfenyl)-5-benzoxazolyloctové kyseliny,
2- [2-(2,4-dinitrof enyl)-5-benzoxazolyí] propylalkohol,
2- j2-(4-aminofenyl )-6-benzoxazolyí] propionylhydroxamová kyselina, sodná sůl 2-(4-n-butylfenyl)-5-benzoxazolyloctové kyseliny.
Příklady preferovaných sloučenin tohoto vynálezu jsou
А I) 2-fenyl-5- a 6-benzoxazolyloctová kyselina
2-(4-chlorfenyl)-5- a 6-benzoxazolyloctová kyselina ·
2-(4-methylfenyl)-5- a 6-benzoxazolyloctová kyselina,
2-(4-trifluormethylfenyl)-5- a 6-benzoxazolyloctová Kyselina,
2-(4-methoxyfenyl)-5- a 6-benzoxazolyloctová kyselina,
2-(4-bromfenyl) -5- a 6-benzoxazolyloctová kyselina, *
2-(4-fluorfenyl)-5- a 6-berzoxazolyloctová kyselina,
2-(3-chlorfenyl)-5- a 6-benzoxazolyloctová kyselina, a 6-benzoxazolyloctová kyselina,
2-(3-trifluormethylfenyl)-5- a 6-benzoxazolyloctová kyselina, 2-(3,4-dichlorfenyl)-5- a 6-benzoxazolyloctová kyselina, 2-(2“mmehhlffnnl)-5- a 6-benzoxazzoyloctová kyselina, 2-(2-chlorfenyl)-5- a 6-bnnzoxazoiyloctová kyselina, 2-(2-methoxylinyl)-5- a 6-bnnzoxazzoyloctová kyselina, 2-(3,4-dimethylfnnyl)-5- a 6-benzoxazolyloctová kyselina,
A (II) sodné, draselné, hlinité a amonooé soli kyselin AI) uvedených výše,
A (III) alkyl-, aminooaiyli, dimethylaminooakyl- a diethylaminoolkylestery kyselin AI) uvedených výše, kde všude jde o a^yl s 1 až 4 atomy uhlíku,
B 2-fenyl-5- a 6-beozoxazolylacetamid,
2-fenyl-5- a 6-benzlxazllylace0hhydloam^ová kyselina,
2-(4-chlorfnnyl)-5- a 6-benzoxazllylacethyduoamllvá kyselina, 2-(4-chllr.feoyl)-5- a 6-benzoxazolylacntamid, 2-(4-bromennl)-5- a 6-bnnzoxazolylacetamid, 2-(4-flllrfeoyl)-5- a 6-benzoxazolylacntamid, 2-(4-methhlfenyl)-5- a 6-benzoxazzoylacetemid, 2-(4-ш^1^]^(^)^5^У€^!'^5^У)-5- a 6~benzoxazooylacetamid, 2-(2-methoxyУfnnl)-5- a 6-bnnzoxazolylacetamid, 2-)2-chlzrftnyl)--5- a 6-benzoxazooylacetamid, 2-(3,4-dichllrftoyl)-5- a 6-benzoxazolylacetamid, 2-(3-chlorftnyl)-5- a 6-beozoxazolylacetamid, 2-(3-methhlfenyl)-5- a 6-benzoxxzolylacntamid, .
2-(4-trifloormtthylftoll)-5- a 6-benzoxazolylacetemid, 2-(4-trilloormtthllftnll)-5- a .6-benzlxazlУllacellyduxaamová. kyselina, 2-(4-bromferyI)-5- a 6-benzlxazolylacethyduoaмllvá kyselina, 2-(4-flllrftoyl)-5- a 6-benzoxazolylacethyduoaamová kyselina, 2-(3,4-dimethylftnyl)-5- a 6-btnzoxazllylacethydloaamlvá kyselina, 2-(4-methoxxlfnnl)-5“ a 6-benzoxazolylacethyrooamlOvá kyselina, 2--(4-methhlfenyl)-5- a 6-benzoxazulllacetlydloaamlvá kyselina, 2-(3-chlorftnyl)-5- a 6-benzlxazolllacellχduxamlvá kyselina, 2-[2-(3-chlorftnyl)-5- a 6-benzoxazolyJ propionilhydroxmová kyselina, 2-Q2(44Chiiofennl)-5- a 6-beozoxazolyJ propionilhydroxmová kyselina, 2-[2-(2-chlorfnnxl)-5- a 6-benzoxazoly3 propiunylhχdroχamuvá kyselina, 2-[2-(3 ,^dicHorfnoy!^- a 6-bnozoxazoli)j propionylhydroxamová kyselina, 2- [-^-trifluorme thylftnyl)-5- a 6-benzoxazoli); prupionllhyduoxamuvá kyselina, 2- [^-(4-metř^y^l!^enol)-5- a 6-bnozoxazoliíJ prlpiunllhydroxmlvá kyselina, 2-[2-44-methox.ylinnl)-5- a 6-benzoxazoly3 propionilhydroxamová kyselina, 2- [-(3-methooχlinnl)-5- a 6-beozoxazolyJ propionamid, 2- [-(4-methhlУennl)-5- a 6-benzoxazolyJ propionamid,
2- [22(44(τ·ifllormethhlfenУl)-5- a 6-benzoxazolyJ propionamid, 2-[-(4-methooxlfnnl)-5- a 6-benzoxazolyJ propionamid,
2- [--4-chlorftny 1.)-5- a 6-benzoxazolyJ propionamid,
2-[--(4^ηιηΓΕίηο1)-5- a 6-benzoxazolyJ propionamid,
2- ^-^-Ημ^ιοι!)^- a 6-bnnzoxazolliS propionamid,
C (I) 2-ftoyl-5- a 6-benzolaeoOylethylalkolol,
2-(4-chlorfnnyl)-5- a 6-btnzolxeoOylethylaУkohol,
2-(4-methhlfennl)-5- a 6-benzooxeoOylethylalkohol, ,
--(4-triУloormttlylfnnyl)-5- a 6-benzooxazoyle tl^la^oho!, 2-(4-methoxxlfnnl)-5- a '6-benzoxxazoylethylaУkohol, 2-(4-bromffnnl)-5- a 6-be.nzolxazOyletlylaУkohol,
2-^-^иг^оу!)^- a 6-benzolaaz0ylethylalkohol, --(3-chlorfnnyl)-5- a 6-benzolxez0ylethylaУkohol, 2-(3-men)^^l)renyl)-5- a 6·(benzolxeo0yletlylaУkohol, --(3,4-diclllrfnnyl·)-5- a 6-benzolxeo0ylethyleУkohol, 2-(2-methylfennl)-5- a 6-benzouxez0yletlylaУklhol,
2OÓ455
2-(2-methoxyfenyl)-5- a 6-benzoxazolylethylalkohol,
2-(2-chlorfenyl)-5- a 6-benzooazolylethylaykohol,
2- (2-(2-chlorfenyl)-5- a б-ЬепооааооУуЗ propylalkohol,
2- S-(3-chlorfenyl)-5- a 6-bnnooxazolyJ propylalkohol,
2- [2(4-chlorfenyD-5- a 6-bnnooyaooyy)] propylalkohol,
2- (2-(3,4-dichlorfenyl)-5- a 6-bnnzoaazolyJ propylalkohol, 2-[-(3,4-dimeehylfenyl)-5- a 6-bnnooaazolyJ propylalkohol, 2- [2(3-meehhlУennl)-5- a 6-beno1Уao1УyJ propylalkohol, 2- [2(4-trifluormetyylfenyl)--- a б-bnnzoaazooyy] propylalkohol, --[?-(4-meehУlyУeenl)-5- . a 6-benooyao1ly)] p^py^a-kolho, 2- [2-(4-bromfennl)-5- a 6-bnnooyaoolyJ propylalkohol, 2- [[--(4-eУuoreenyl)--- a 6-bnnzoxazolylJ propylalkohol, 2- {’--(4-mee^ylfenyl)-5- a ó-bnnooyaool^i^í] propylalkohol, 2- [’~(2-meehylУennl)-5- a 6-bnnolyaolУyΐ propylalkohol, 2- [2(2-meehУlyУeenl)-5- a 6-bnnzoaazooyyj propylalkohol,
C (II) alky^st^! alkoholů uv^dnných výSn pod C(I), kdn alkyl má 1 až 4 atomy uhlíku,
Příklady nejpreeerovznёjších sloučnnin vynálnou jsou:
D (1)2- [2(nyl-5- a 6-bnnolyaolУl)] propionová kyselina, |2(3-dimethoxyleenl)-5- a 6-bnnooaazolyJ propionová kyselina,
2- |2-(3,4-methylendioxyfennD-5- a 6-bnnooaazolyJ propionová kyselina,
2- [2(2-chУorfeny1)-5- a ^-bni^i^ť^j^a^a^c^o^.^Ží propionová kyselina,
2- [2(22fluorfenyl)-5- a 6-benolaaolly)j propionová kyselina,
2- .j--(--meehy1fenyУ)--- a 6-bnnooaazolyJ propionová kyselina,
2.[?-(3,4-dichlorfenyl)-5- a 6-bnnooaaoolyjJ propionová kyselina,
2- [2-3 i.c!^].o ífnni^2.)-5- a 6-bnnooaaoolyíj propionová kyselina,
2- [2(2,4-(dicУloreenyl)-5- a 6-bnnooaaoolyi] propionová kyselina, '
2- [2-3-0h2.о^пиу!)--- a 6-bnnooyaool.ylj propionová kyselina,
2- [2(3-trifΊuormetУylfenyl)-5- a 6-bnnooyaoolylj propionová kyselina,
2- [2( 3·(eУuoreenyl)-5- a 6-bnnzoxazooyÍJ propionová kyselina, [22(3-meehylУennl)-5- a 6-bnnooaaooly)] propionová kyselina,
2- [2-4-jodennyl)--- a 6-bnno1Уao1Уyl} propionová kyselina,
2- £-(4-chhο^'ο^Ι)--- a 6-bnnooyaooly2j propionová kyselina.
2- a 6-benooazo1Уyj propionová kyselina,
2- [2(4-nitroeeyyl)--- a 6-beno1aaooУyíy propionová kyselina,
2- [2-4-fi^^nny^--- a 6-benooyao1Уyϊ] propionová kyselina,
2- [--(3-nitro-4-eУloreenyl)-5- a 6-beno1yao1Уyj propionová kyselina,
2- [2-(--methy1feny1)-5- a 6-benooyaooly.] propionová kyselina,
2- [--(--zcetyiennyl)--- a 6-beno1aaooУy.y propionová kyselina,
2- [2-((4-trffl1ormetУyleenyl)--- a 6-benooaazoOy2 propionová kyselina,
2- [2-(4-meeho1yУeeyl)--- a 6-beno1УaooУyí] propionová kyselina,
2- [2(4-meehhlyuUfonnlf‘enyl)--- a 6(benooaazoУyJ propionová kyseyina, 2- [2-^^611^^^(^1.)--- a 6-beno1aaooylí0 propionová kyseMnz,
D (II) sodné, drasnlné, hlinité a amonné soDi kyseyin uvndenýcУ výán pod .Dl) a
D (III) alkyl-, zminooZУk1y, dimethylaminooZkyl- a dietУ1lzminooZky1estnr1 kyseyin uvndnných . výšn pod D(D , kdn všudn jdn o alkyl s 1 až 4 atomy uhiíku.
Podstata výroby derivátů bnnooazzoZu shora uvndenéУ1 ohncného voorcn I opůsobnm podln obncného voorcn I opůsobem podZn vynáinou jn v tom, žn sn cyklioujn sloučnnina obncného voorcn Illb
H<X>
2 3 ' 4 ' ‘ v němž R ., R a R mZí shora uvndnný výonam a Y jn skupina obncn^o voorcn R CONH- nnbo R4CH=N-, v nichž r4 má uvndnný výonzm, oa dn]yydrztzδnícy podmínn^
Ccykiozcn sloučnnin obncného voorcn Illb lon provádět působnnim.tnplz a/nnbo oa kysnlých podmínek, například v přítomiooti kyseliny chlorovodíkové nnbo kyseliny polyeosforečné.
V případě, že У je R4CH=N-, lze cyklizaci snadno provést působením oxidačního Činidla jako například octanem olovičitým nebo peroxidem niklu.
Jak bylo již uvedeno, může být převecleno mnoho různých typů skupin na funtoe R3 v žádaných sloučeninách vyráběných způsobem podle tohoto vynálezu. Sloučenina získaná z cykli. začni reakce se může nechat reagovat mnoha způsoby, . čímž se dosáhne její přeměny na jinou sloučeninu obecného vzorce I. Například nitrii se může necba-t reagovat s vhodným alkoholem za kyselých ^^ίη^! takže se získá sloučenina otecn^o vzorce ve kterém R3 je karboxylová skupina. Hyddolýza nitrilu silnou bézí nebo kyselinou, například kyselinou chlorovodíkovou, vede ke vzniku sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém RR je karboxylová skupina. Produkt obecného vzorce I, ve kterém R3 je karboxylová skupina, se může převést na derivát kyseliny hydroxamové působením hydroxylaminu.
Z kyselin obecného vzorce I mohou.být připraveny jejich soli působením příslušných basí, jako jsou hydroxide amonia, alkylamonna, arylaHylsmonia, hliníku, alkalických kovů nebo kovů alkalických zernn, a samozřejmě so.i obecného vzorce I mohou být okanžžtě převedeny na volné kyseliny působením kyse.liny, jako třeba kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové. Kysseina obecného vzorce I nebo její sůl může být převedena na ester působením příslušného alkoholu nebo působením haiogenidu příslušné esterové části nebo so.i tohoto halogenidu, jestliže esterová část obsahuje basický dusíkový atom. Ester obecného vzorce I může být ovšem.hydrolysován na odpooíddjící kyselinu nebo alkohol obecného vzorce I působením vhodného hydrolysačního činidla, jako je organická base nebo kyselina.
Produkt obecného vzorce I, ve kterém R a/nebo R je vodík, může být slkalován za vzniku odpooídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R1 a/nebo R2 je alkyl s 1 a 4 atomy uhlíku. Alkylace může být prováděna vzájenn^m působením derivátu alkalického kovu příslušného benzoxazolového derivátu a alkylhalogenidu, například mcehyl- nebo ethyl-jodi-du.
Sloučeniny obecného vzorce Hlb jsou nové sloučeniny. Násseduuící reakční schéma ukazuje přípravu těchto nitoomeziproduktů ze známých nebo snadno o'řioraííteintch chemiШИ.
V uvedeném schématu se stupeň (a) provádí diazotací, kterou následuje reakce vzniklé diazoniové sloučeniny se zředěnou.kyselinou sírovou. Stupeň (b) se provádí nitrecí, například působením kyseliny dusičné na. roztok nitrilu v ledové kyselině octové. Stupně (c), (d) a (e) soou popsány výše v souvislosti s^^edenním R 3Ή ->R3=haoogen -->R3cCN) Suupeň. (f) se provádí obvyklou acetylací za pouití přísuušného acylačního činidla jako acylhalogenidu nebo anhydridu kyseliny.
Jak vyplývá z předcházejícího popisu, jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R3 je nitridová skupil.-, ^užite^é jako meeiprodukty pro přeměnu na jiné sloučeniny obecného vzorce I. Tyto jiné sloučeniny, tj. ty, ve kterých ) značí karboxyl nebo jeho sůl, jsou důležité, neboí jsou farmakologicky účinné. Zvláště se ukázalo, že tyto sloučeniny mají nízkou toxicitu a analgetickou, antipyretickou a/nebo protizánětlivou účinnost. V jistých případech mmaí téi schopnost inhiboiat syntézu nebo uvolňování prostaglandinu.
Předcházzjící účinnosti byly prokázány testem provedeným na zvířatech obyčejně s dálkami 0,1 až 250 mg/kg. Při léčení lidí mohou být například podávány léky i rozmezí 0,1 ai 25 mg/kg, ovšem i dávky mimo toto rozmezí mohou být použity na předpis lékaře, který pacienta léčí. Farmakologicky aktivní sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány enterální nebo parenterální cestou, a proto se obvykle upravují jako farmaceutické přípravky obsahující aktivní složku ve spojení s nejméně jedním farmaceuticky přijaeelýým nosičem. Takové přípravky budou normálně sestávat z aktivní složky smíšené s nosičem nebo uzavřené nebo obklopené nosičem ve formě kapsle, sáčku, tobolky nebo jiného pouzdra. Nosič může být tuhý, polotuhý nebo kapalný matteiál, který slouží jako transportér, exotpi^cium, krycí prostředek nebo prostředí pro aktivní složku. Některé příklady nosičů, * které mohou být použity jsou: l^tosa, dextrosa, sacha^rosa, sorbitol, maniiol, škrob, klovatim, fosforečnan vápenatý, kapalný parafin, kakaové méíslo a olej, п^^шу, t^ganí, želatina, meethylceulosa, monnolurát polyoxyythylensobitnlu, meehyl- ·nebo propyl-áydioxyiénzoát, octan-ftalát ethylcelulosy, nízkoviskosní acetát acetylcelulosy, parafinový vosk, * mirnrální vosky, iostllnný vosk, rostlinná klovatim, siltkololé kaučuky jako například kapalný polydime ^у^ШохэпслУ kaučuk, zmmkčený^ebo nezměkčený ppOeУVnlУeháerid, změkčený pooyyjháУeeleeietatet^ moOifikolnlý kolagen, zesítěné hydíroilní polyetherové gely, zesítě- , ný polyvilylnlkoáol nebo zesítěný částečně hydroeysovalý polyvinydacetát.
Přípravky se s výhodou připravují ve formě dávkových jednotek obsahuuících 1 až
000 mg (s výhodou 25 až 500 mg) aktivní složky. Příklady vhodných forem dávkových jednotek jsou tabletky, tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, mikrokapsle a čípky stejně jako systémy disperguuící · léčiva, zahrnuuící aktivní složku obsaženou ve flexibilním, p^rforo- , vaném polymerním maaeeiálu, skrz který se léčiva mohou pomalu uvolňovat difúzi. OObenněl se pod termínem forma dávkové jednotky, jak je zde používána, rozumí fyzikálně oddělená jednotka, která obsahuje aktivní složku, obecně ve směsi s a/nebo obklopenou farmaceutCtlým nosičem, kde mrnožtví aktivní složky je takové, že pro jednooiivé terapeutické podání, se normálně používá jedné nebo více jednotek.
Vedle aktivní, složky obecného vzorce I, mohou přípravky obsahovat též jednu nebo více farmaceuticky účinných složek, například nceeyestlicyOovou kyselinu a její s^o^zi, kofein, fosfát kodeinu, f e^l^^zou, placet amol, djχeiopropoxyiel a indomeehacin.
Přípravky lze samozřejmě přizpůsobit způsobu podávání. Tak pro orální podávání lze používat tabletky, pilulky, kapsle, roztoky nebo suspenze; pro podávání parenterální se může používat sterilního injekčního roztoku nebo suspenze; pro rektální podávání mohou být použity čípky; pro podávání povrchové mohou být použity krémy, roztoky nebo maati. Jakýkoliv z předchozích přípravků může být ovšem·upraven ve zpommlené nebo udržované uvolňovací formě způsobem, který · je odborníkovi dobře znám.
NáásedLuící příklady dále ilustrují přípravu nových meziproduktů a nových konečných produktů obecného vzorce I.
Přikladl '
2-(2-Felyl-5-ienzoxazolyl)proρionová kyselina (a) 2-(4-·HycldooχУielУ)ppooPonltril
Jemně rozemletý 2-(4-nminl0iell)ppipPonlttil (73 g, 0,5 mol) byl suspendován v končentravané kyselině chlorovodíkové (125 ml). Mchaná ·suspense byla dinzotolána·při 0 až 5 °C roztokem dusitanu sodného (36,23 g, 0,525 mol) ve vodě (60 ml), který byl přikapán·během * až 2 hodin. Téměř čirý roztok byl míchán dalších 10 minut při 5 až 10 °C, potom byl vlit do· míchaného, vroucího roztoku koncentrované· kyseliny sírové (250 ml) ve vodě (2,5 ml).
Po 6 minutách byl ochlazen v ledové lázni a potom extrahován etherem (4x). Spojené etherové extrakty byly extrahovány 2 N roztokem hydroxidu sodného (6x). Spojené nltnlicté extrak- ty byly ochlazeny v ledové lázni, okyseleny koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a ex- . trebovány etherem (3x). Spojené etherové extrakty byly probyty roztokem chloridu sodného (3x), vysušeny (NajSO^) a o^j^í^i^eny, čímž byl získán tmavohnědý olej (66,7 kg), který dešti7 lácí poskytl 2-(4--hydroxyfenyl)propionitrii (59,58 g), t. v.
až 46 °C. ’
112 až 122 °C/16,6 Pa, t. t.
Analýza:
vypočteno: 73,44 % C, 6,16 % H, 9,51 % N;
nalezeno: 73,19 % C, 5,91 % H, 9,31 % N.
(b) 2-(3-Nitro-4-lyydopxyfenyy)prppionitoil
Roztok 2-(4-hydopxyeenyl) prppionit.rilu (7,79 g, 0,053 mol) v kyselině octové (10 bL) byl přidán během 40 minut při 7 až 10 °C za míchání k 12 N kyselině dusičné (8 ml). Během této doby byl přidán další objem ledové kyseliny octové (10 ml). Získaná žlutá suspenze byla míchána dalších 30 minut při 7 až 10 °C, potom dalších 30 minut při -10 až -15 °C. Suspense byla zředěna vodou (přibližně 90 ml).. Filtrace poskyHa 2-(3-nito<-4-^^y^c^i^c^x^yeenyl)~
| ^zp^pnítU | jako žlutou pevnou látku | (8,43 g), t. | t. 78 až 81 | ||
| AinlVza: | vypočteno: | 56,24 % % C, | 4,19 % H, | 14,57 | % N; |
| nalezeno: | 56,29 % C, | 4,24 % H, | 14,47 | % N. |
c) (1)2-( 3-Amiiio-4-hydroxye enyl lropiipitril
2-(3-Nitoρ-4-hydrooχteeitLpiOoiooittil (123,8 g, 0,64 mol) byl suspendován v absolutním ethanolu (950 ml) a přidán během 20 minut za chlazení k roztoku dihydrátu chloridu cínatého (437,8 g, 1,94 mol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (591 ml, 7 mo).' 'Přidávání probíhalo tak rychle, aby teplota oeakční směsi nepřestoupila 20' °C. Směs byla míchána dalších 19 hodin za pokojové teploty. Výsledný roztok smíchaný s ledem (1,75 kg) byl přidán během 1 hodiny k ochlazenému roztoku hydroxydu sodného (650 g) ve vodě (600 ml). Teplota reakční směsi během přidávání byla udržována na 15 až 20 °C. Směs byla míchána ještě jednu hodinu a pH bylo potom upraveno na 6 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. VVsledná suspense byla zfiltoována, filtrát byl nasycen chloridem sodným a potom extrahován etherem (6 x). Spojené etherové extrakty po vysušení (NagSO^) a odpaření poskytly pevnou látku (69,15 g), která byla suspendována v chloroformu a extrahována 2 N kyselinou chlorovodíkovou (6x). Spojené kyselé extrakty byly neutralizovány na pH 7 až 8 přidáním hydrogenuhličitariu sodného. VVsledná suspense byla extrahována etherem (4x). Spojené etherové extrakty byla dvakrát promyty vodou vysušeny (Na SO^) a po odpaření poskytly 2-(3-amino-4-htdroxyfenyl)ploplioitril jako světlehnědou pevnou látku (62,85 g), t. t. 110 až 112 °C.
AAnaýza:
vypoPteno: 66',64 % C, 6,21 % H, nalezeno: 66,45 % C, 6,09 % H,
17,27 % N;
16,99 % N.
(c) (I!) 2-(3-.Ainip4-hydroxyXteeitprl)pionitrr.1 byl také připraven následující metodou: 2-(3-Nitoo-4-htdroxyt‘eeitLploolooiitil (38,4 g, 0,2 mol) byl suspendován v absolutním ethanolu (250 ml) a hydrogenován při tlaku 4 atmoofer za pokojové teploty na 10% paladiu na uhlí. HyHrogenace byla ukončena za 3,8 hodiny. Kaaalyzátor byl odfiltrován. Odppřeni filtrátu poskytlo 2-(3-aminip-4-ltr□oyfenyitprooionitril (17 g), t. t, 110 °C.
(d) 2-(3-Beelzaaiddp4-hltroxyftnei-ypropiooittil
Beeioytchlorid (27,09 g, 0,19 mol) byl přidán během 20 minut za chlazení na 0 až 3 °C k míchanému roztoku 2-(3-aiinop4--htdooyf f]eil)ppooionitrtlu (28,35 g, 0,175 mol) v suchém pyridinu (200 ml). Když bylo přidávání ukončeno, reakční směs byla zahřívána'po dobu 1·hodiny na 100 °C. Po odpaření za sníženého · tlaku byl získán surový 2-(3-. enzaiido-4.-lydroxyeeiyl)ploplipitril ve formě oleje.
(e) 2-(2-Fenyt-5-benzooaazOytLpPOolonitri.l
Olej, výše uvedený pod (d), byl · vařen po dobu 30 minut tak, aby se teplota par nad olejem během této doby zvyýšla na 130 °C. Po ochlazení roztok ztuhl. Rek^^ta-isace-ztuhlé látky z methanolu poskyUa 2-(2-eeiyl-5-beniZpaazlyl)plOoionitrtl (27,65 g), t. t. 118 až 120 °C.AAnlyza:
vypočteno: 77,39 % C, 4,87 % H, 11,28 % N; nalezeno: 77,33 %C, 5,11 % H, 11,34 % N.
(f) 2-(2-Fenyl-5-benzoxazolyl)propionová kyselina
Roztok 2-(2-fenyl-5-benzoxazolyl)propionitrilu (24 g, 0,096 mol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (220 ml) byl vařen pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Směs byla vlita do ledu s vodou (1 litr). Vysrážená 2-(2-fenyl-5-benzoxazolyl)propionová kyselina byla odfiltrována a dobře promyta vodou. Suchá kyselina vážila 23 g a měla t. t. 177 až 179 ÓC.
| Analýza: | vypočteno: 71,89 % C, 4,90 % H, 5,24 % N; nalezeno: 72,13 % C, 4,95 % H, 5,39 % N. |
Příklad 2
Podobným způsobem jako v příkladu 1 byly syntetisovány následující sloučeniny:
(a) 2-(2-p-Fluorfenyl-5-benzoxazolyl)propionová kyselina, t. t. 162 až 164 °C.
| Analýza: vypočteno: nalezeno: | 67,36 % C, 67,58 % C, | 4,24 % H, 4,45 % H, | 4,91 % N; 5,07 % N. |
| (b) 2-(2-p-Chlorfenyl-5- | benzoxazolyl)propionová kyselina, t. t. 188 až 191 °C. | ||
| Analýza: vypočteno: | 63,68 % C, | 4,00 % H, | 4,64 % N; |
| nalezeno: | 63,50 % C, | 4,16 % H, | 4,72 % N. |
| (c) 2-(2-m-Chlorfenyl-5-benzoxazolyl)propionová kyselina, t. t. 173 až 175 °C. | |||
| Analýza: vypočteno: | 63,68 % C, | 4,00 % H | 4,64 % N; |
| nalezeno: | 63,50 « C, | 4,01 % H, | 4,75 % N. |
| (cl) 2-(2-p-Methylfenyl-5 | -benzoxazolyl)propionová | kyselina, t. t. 166 až 168 °C. | |
| Analýza: vypočteno: | 72,58 % C, | 5,37 % H, | 4,97 % N; |
| nalezeno: | 72,36 % C, | 5,46 % H, | 5,4 % N. |
| (e) 2-(2-m-Methylfenyl-5 | -benzoxazolyl)propionová | kyselina, t. t. 155 až 157 °C. | |
| Analýza: vypočteno: | 72,58 % C, | 5,37 % H, | 4,97 % N; |
| nalezeno: | 72,39 % C, | 5,61 % H, | 5,14 % N. |
| (f) 2-(2-o-Methylfenyl-5 | -benzoxazolyl)propionová | kyselina, t. t. 107 až 110 °C. | |
| Analýza: vypočteno: | 72,58 % C, | 5,37 « H, | 4,97 % N; |
| nalezeno: | 72,54 % C, | 5,59 % H, | 4,77 % N. |
| (g) 2-(2-p-Methoxyťenyl- | 5-benzoxa2olyl)propionová | kyselina, t. t. 180 až 191 °C | |
| Analýza: vypočteno: | 68,67 % C, | 5,08 % H, | 4,71 % N; |
| nalezeno: | 68,42 % C, | 5,36 % H, | 4,72 % N. |
| (h) 2-(2-p-chl.orfenyl-5-benzoxazclyl)propionitril | , t. t. 150 až 153 °C. | ||
| Analýza: vypočteno: | 67,96 % C, | 3,92 % H, | 9,90 % N; |
| nalezeno: | 67,57 % C, | 3,96 % H, | 9,25 % N. |
(i) 2-(2-p-Acetylfenyl-5-benzoxazolyl)propionová kyselina, t. t. .207 až 209 °C.
li
Analýza: vypočteno: 69,90 % C, 4,85 % H, 4,53 % N;
nalezeno: 69,72 % C, 4,75 % H, 4,50 % N.
Příklad 3 (a) 2-(2-p -Bromfenyl-5-benzoxazolyl)propionová kyselina z jedné třetiny hydrochlorid. Tato sloučenina byla připr&vena použitím postupu, který byl popsán v příkladu 1.
Produkt, t. t. 195 až 197 °C, obsahoval jednu třetinu molekuly chlorovodíku.
Analýza: vypočteno: 53,60 % C, 3,46 % H, 3,90 % N;
nalezeno: 53,25 %C, 3,37 % H, 3,88 % N.
(b) Sodná sůl 2-(2-p-Bromfenyl-5-benzoxazolyl)propionová kyseliny 2-(2-p-Bromfenyl-5-benzoxazolyl)propionová kyselina, z jedné třetiny hydrochlorid (4,3 g, 0,012 mol) byla rozemleta v 1 N hydroxydu sodném.(20 ml). К suspenzi byl přidán stejný objem chloroformu. Suspense byla míchána, potom zfiltrována. Rekrystalisací pevného zbytku z vodného ethanolu byla získána sodná sůl 2-(2-p-bromfenyl-5-benzoxazolyl)-propionové kyseliny, t. t. vyšší než 316 °C.
Analýza: vypočteno: 52,19 % C, 3,01 % H, 3,8 % N;
nalezeno: 51,99 %C, 3,17 % H, 4,07 % N.
Příklad 4
2-Fenyl-5-benzoxazolyloctová kyselina
Roztok 2-fenyl-5-benzoxazolylacetonitrilu (8,9 g) připravený podle metody popsané v příkladě 1 (e) - v koncentrované kyselině chlorovodíkové (80 ml) byl zahříván na parní lázni po dobu 2,5 hodiny. Roztok byl potom zředěn směsí ledu a vody a ponechán stát. Pevný produkt byl krystalován z toluenu, čímž poskytl bílé krystaly 2-fenyl-5-benzoxazolyloctové kyseliny, t. t. 175 °C.
Analýza: pro C15H11NO3 vypočteno: 71,1 %C, 4,4 % H, 5,5 % N; nalezeno: 7),0%C, 4,4 % H, 5,6 % N.
P ř í к 1 a d 5
2-Fenyl-6-benzoxazolyloc tová kyselina (a) 6-Methyl-2-fenylbenzoxazol
Benzoylchlorid (79 ml) byl pomalu přidán к míchané suspensi 6-amino-m-kresolú (83 g) v pyridinu (600 ml). Teplota byla udržována pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, potom po odpaření do sucha poskytl olej. Tento olej byl extrahován vodným 2 N roztokem hydroxydu sodného. Vodná vrstva byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Pevná látka N-(2'-hydroxy-4*-methylbenzanilid), t. t. 170 °C, byla odfiltrována. Tento produkt byl zahříván pokud se uvolňovala voda. Získaná kapalina byla ochlazena, pevný produkt byl rozetřen na prach a vsypán do petroletheru. Roztok byl smíchán s aktivním uhlím a filtrát po odpaření do sucha poskytl 6-methyl-2-fenyl-benzoxazol, t. t. 93 °C.
(b) 6-Brommethyl-2-fenylbenzoxazol
N-Bromsukcinimid (25,9 g) byl přidán к ochlazenému roztoku 6-methyl-2-fenylbenzoxazolu (30 g) v tetrachlormethanu (250 ml). Po přidání benzoylperoxydu (500 mg) byla směs vařena pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin za přítomnosti ultrafialového světla. Pevný zbytek. byl odfiltrován. Filtrát byl poněkud odpařen, odbarven aktivním uhlím a ochlazen. Krystaly, které se vytvořily, byly rekrystalovány z benzenu, čímž byl získán 6-brommethyl-2-fenylbenzoxazol, t. t. 162 °C.
(c) 2-Fenyl-6-benzoxazolylacetonitrii
Směs 6-brommethyl-2-fenylbenzoxazolu (40 g) a kyanidu sodného (7,4 g) v suchém dimethyl200455 formamidu (800 ml) byla zahřívána na parní lázni po dobu 3 hodin. Směs byla zfiltrována a filtrát odpařen do sucha. Pevná látka rekrystáližací poskytla 2-fenyl-6-benzoxazolylacetonitril jako bílé krystaly, t. t. 144 °C.
(d) 2-Fenyl-6-benzoxazolyloctová kyselina
Roztok 2-fenyl-6-benzoxazolylacetonitrilu (11 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (100 ml) byl zahříván na parní lázni po dobu 1 hodiny. Pak byl roztok ochlazen. Získaná pevná látka byla odfiltrována a roztřepána mezi vodný roztok kyselého uhličitanu sodného a chloroform. Vodná vrstva byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou a extrahována chloroformem. Chloroformový extrakt byl odpařen do sucha. Rekrystalizací z toluenu poskytl zbytek
| bílé krystaly 2-fenyl-6-benzoxazolyloctové | kyseliny, t. | t. 170 °C | |||
| Analýza: pro C^H^NO^ | |||||
| vypočteno: | 71,1 % C, | 4,4 | % H, | 5,4 % | N; |
| nalezeno: | 71,0 % C, | 4,4 | % H, | 5,5 % | N. |
Přikládá
Ethylester 2-fenyl-6-benzoxazolyloctové kyseliny
Roztok 2-fenyl-6-benzoxazolyloctové kyseliny (20 g) v ethanolu, (200 ml) byl vařen pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, během této doby byl do roztoku zaváděn plynný chlorovodík. Olej, který byl získán po odpaření roztoku byl extrahován etherem a tento roztok byl odpařen do sucha. Vytvořená pevná látka rekrystalisací ze směsi toluen/petrolether poskytla bílé krystaly ethylesteru 2-fenyl-6-benzoxazolyloctové kyseliny, t. t. 76 °C.
Analýza: pro C^H^NO^ vypočteno: 72,6 % C, 5,4 % H, 5,0 % N; nalezeno: 72,3 %C, 5,4 % H, 4,8 % N.
Příklad 7
Ethylester 2-(2-fenyl-6-benzoxazolyl)propionové kyseliny,
Roztok ethylesteru 2-fenyl-6-benzoxazolyloctové kyseliny (34 g) v etheru (200 ml) byl přidán к míchanému roztoku NaN^ (ze 3,2 g sodíku) v kapalném amoniaku (500 ml). Tato Červená směs byla míchána po dobu 15 minut, potom byl rychle přidán roztok methyljodidu (8,5 ml) v etheru (10 ml). Když se reakční směs odbarvila, byla reakce zastavena přidáním nadbytku chloridu amonného. Směs byla odpařena do sucha zbytek byl extrahován etherem. Etherický roztok byl odpařen do sucha, čímž poskytl bílé krystalky ethylesteru 2-(2-fenyl-6-benzoxazolyl)propionové kyseliny, t. t. 46 °C.
Analýza: pro C18H17N°3 vypočteno: 73,2 %C, 5,8 % H, 4,7 % N; nalezeno: 73,0 % C, 5,7 % H, 5,0 % N.
Příklad 8
2-(2-Fenyl-6-benzoxazolyl)propylalkohol
Roztok hydridu lithnohlinitého (asi 2 g) v etheru (50 ml) byl pomalu přidán к roztoku ethylesteru 2-(2-fenyl-6-benzoxazolyl)propionové kyseliny (5 g) v etheru (40 ml). Směs byla vařena pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny, potom byl pomalu přidáván octan ethylnatý pokud se nezastavilo unikání plynu. Potom byla přidána 6 N kyselina chlorovodíková a etherická vrstva byla oddělena a vysušena. Chromátografie na silikagelu poskytla čistý 2-(2-fenyl~ -6-benzoxazolyl)propylalkohol, t. t. 98 °C.
| Analýza: pro vypočteno: | 75,9 % C, | 6,0 % H, | 5,5 % N; | |
| nalezeno: | 76,0 % C, | 5,8 % H, | 5,5 | « N. |
Příklad 9
2-(2-Fenyl-6-benzoxazolyl)propionamid
Směs ethylesteru 2-(2-fenyl-6-benzoxazolyl)propionová kyseliny (4,4 g) a amoniakálního glycerolu (40 ml) byla zahřívána na 150 °C v autoklávu po dobu 18 hodin. Směs byla zředě na dvojnásobným množstvím vody, vzniklá pevná bílá látka byla odfiltrována a rekrystalována z octanu ethylnatého za vzniku bílých krystalů 2-(2-fenyl-6-benzoxazolyl)propionamidu, t. t. 193 °C.
Analýza: pro C
| vypočteno: nalezeno: | 72,2 % C, 72,1 % C, | 5.3 % H, 5.4 % H, | 10,5 % N; 10,7 % N. | |
| Stejnou metodou byly | připraveny následující | sloučeniny: | ||
| (a) 2-(2-fenyl-5-benzoxazolyl)propionamid, t. t. | 202 až 204 °C | |||
| Analýza: | vypočteno: | 72,2 % C, | 5,3 % H, | 10,5 % N; |
| nalezeno: | 72,0 % C, | 5,1 % H, | 10,4 % N. | |
| (b) 2-(2- | -p-Chlorfenyl-5-benzoxazolyl)propionamid, | , t. t. 245 až | ||
| Analýza: | vypočteno: | 63,89 % C, | 4,35 % H, | , 9,31 % N; |
| vypočteno: | 63,64 % C, | 4,30 « H, | , 9,22 % N. |
246 °C
Příklad 10
2-(2-Fenyl-6-benzoxazolyl)propionová kyselina
Roztok ethylesteru 2-(2-fenyl-6-benzoxazolyl)propionové kyseliny (15 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (150 ml) byl zahříván na parní lázni po dobu 6 hodin. Roztok byl ochlazen a vytvořené krystaly byly odfiltrovány. Tyto po krystalizaci se směsi ethanol-voda poskytly 2-(2-fenyl-6-benzoxazolyl)propionovou kyselinu, t. t. 132 °C.
Analýza: pro H13NO3 vypočteno: 71,9 % C, 4,9 % H, 5,2 % N; nalezeno: 71,7 % C, 5,0 % H, 5,3 % N.
Příklad 11
2-(2-p-Chlorfenyl-6-benzoxazolyl)propionová kyselina (a) Hydrochlorid 2-(3-hydroxy-4-aminofen.yl) propionová kyseliny
Roztok ethylesteru 2-(2-fenyl-6-benzoxazolyl)propionové kyseliny (10 g) v koncentrované kyselině, chlorovodíkové (150 ml) byl zahříván na 160 °C po dobu 24 hodin. Získaná směs byla odpařena do sucha a zbytek byl rozpuštěn ve vodě. Tento roztok byl promyt chloroformem, potom byl odpařen do sucha, Čímž se získal hydrochlorid 2-(3-hydroxy-4-aminofenyl)propionové kyseliny jako bílý prášek, t. t. 170 °C (rozkl.).
(b) Ethylester 2-(3-hydroxy-4-aminofenyl)propionová kyseliny
Roztok 2-(3-hydroxy-4-aminofenyl)propionová kyseliny (5 g) v ethanolu (100 ml) byl nasycen chlorovodíkem a získaný roztok byl vařen pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Roztok byl odpařen do sucha, zbytek byl rozpuštěn v ethanolu a tento roztok neutralizován roztokem hydroxydu sodného. Zbytek po odpaření byl rozpuštěn v chloroformu a roztok byl promyt vodou. Odpaření chloroformového roztoku poskytlo ethylester 2-(3-hydroxy-4-aminoI
| fenyDpropionovéx kyseliny, | t. t. 114 | až 115 °C. |
| nalýza: pro C^H^NO^ | ||
| vypččteno: | 63,1 56 C, | 7,2 56 H, 6,7 * N; |
| nelezeno: | 63,2 56 C, | 7,2 56 H, 6,9 56 N. |
(c) Ethylester 2-(2-p-chlorfenyl-.6-benzoxazolyl) propionové kyseliny
Roztok ethylesteru 2-(3-hydroxy-4-aminofenyl)propionové kyseliny (2,5 g) v pyridinu (15 ml) byl smíchán s p-chlorbenzoylchloridem (1,65 ml) při 5 °C. Po 2 hodinách míchání za pokojové teploty byl roztok odpařen do sucha.
Zbytek byl zahříván na 220 °C dokud se uvolňovala voda, potom byl ochlazen. Tím byl získán ethylester 2-(2-p-chlorfenyl-6-benzoxazolyl)propionové kyseliny.
(d) 2-(p-Chlorfenyl-6-benzoxazolyl)propionová kyselina
Roztok ethylesteru 2-(2-p-chlorfenyl-6-benzoxazolyl)-propionové kyseliny (4 g) ve vodném hydroxidu sodném (30 ml) byl zahříván na parní lázni po dobu 1/2 hodiny. Po ochlazení byl černý roztok promyt chloroformem. Po okyselení černého roztoku kyselinou chlorovodíko- <
vou byla směs extrahována chloroformem. Tento roztok po odpaření poskytl 2-(2-p-chlorfenyl-6-benzoxazolyl)propionovou kyselinu, t. t. 196 °C.
Analýza: pro C^H^CINO^ vypočteno: 63,7 % C, 4,0 % H, 4,6 % N, 11,8% Cl; nalezeno: 63,9 % C, 4,2 % H, 4,8 % N, 12,0% Cl.
Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:
(a) Ethylester 2- (£-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-benzoxazolyíj propionové kyseliny, t. t. 76 až 79 °C.
Analýza: vypočteno: 67,25 56 0, 5,0 56 H, 4,1 56 N;
nalezeno: 67,1 56 C, 5,05 56 H, 4,4 % N.
(b) 2- ¢2-(3,4-Methylendioxyfenyl)-5-benzoxazoly 1}propionová kyselina, t. t. 185 až 188 °C.
Analýza: vypočteno: 65,5 56 C, 4,2 % H, 4,5 96 N;
nalezeno: 65,4 56 0, 3,9 56 Η, 4.7 56 N.
(c) 2-|2-(3 ,4-Dichlorfenyl)-5-benzoxazolyj] propionová kyselina, t. t. 169 až 173 °C.
Analýza: vypočteno: 57,1 56 C, 3,3 56 H, 4,2 56N;
nalezeno: 56,9 56 C, 3,4 56 H, 4,1 56N.
(d) 2-[2-(3,4-Dichlorfenyl)-5-benzoxazolyJ propionová kyselina, t. t., 151 až 153 °C.
Analýza: vypočteno: 57,1 56 C, 3,3 56 H, 4,2 56N;
4 nalezeno: 57,1 56 C, 3,3 56 H, 4,4 56N.
(e) Ethylester 2-(2-p-methylsulfonylfenyl-5-benzoxazolyl)propionové kyseliny, t. t.
141 až 142 °C.
| Analýza: | vypočteno: | 61 ,1 56 C, | 5,1 % H, | 3,75 56 N; | * |
| nalezeno: | 61 ,2 56 C, | 5,1 % H, | 3,6 56 N. |
(f) 2- U-(2-Furyl)-5-benzoxazoly3 propionová kyselina, t. t. 160 až 162 °C.
Analýza:
vypočteno: 65,4 % C, 4,3 56 H, 5,4 56 N; nalezeno: 65,3 % C, 4,4 56 H, 5,4 56 N.
(g) 2-(2-Cyklohexyl-5-benzoxazolyL)propionová kyselina, t. t. 115 až 117 °C.
Analýza: vypočteno: 70,30 % C 7,00 % H, 5,12 % N;
nalezeno: 70,58 % C, 6,86 % H, 5,35 % N.
(h) 2-(2-m-Trřfluormeehyyfenyl-5-brnzoxazolyl)propionová k^eina, t. t. 144 až 147 °C.
Ainlýza: vypoěteno: 60,89 % C, 3,60 % H, 4,17 % N;
nalezeno: 61,05 % C, 3,87 % H, 4,41 % N.
(i) 2-/2-(2?-rhien,yl)T.5-benzoxezolyJ propionová kyselina, t. t. 161 až 163 °Ó.
Anslýza: vypooteno: '61 ,52 % C, 4· 05 % H, 5,12 % . N;
nalezeno: 61,72 % C, · 4,19 % H, 5,07 % N.
(j) 2-(2-oTChloofenylT5TbenzOXB7Oiy)propionová kyselina, t. t. 101 až 103 °C. .
, Annlýza: vypočteno: 63,68 % C, 4,01 % H, 4,64 % N;
nalezeno: 63,80 % C, 4,22 % H, 4,82 % N.
• (k) 2-(2-p-rrifluormethylfenyl-5-benzoxazolyl)propionová kyselina, t. t. 165 až 168 °C.
AAelýza: vypoěteno: 60,89 % C, 3,60 % H, 4,17 % N;
nalezeno: 60,76 % C, 3,88 % H, 4,34 % N.
(l) 2T(2-p-TJodfenylT5Tbenzoxazolyl)propionová kyselina, 't. t. 205 až 208 °C.
Annlýza: vypočteno: 48,87 % C, 3,07 % H, 32,27 % I, 3,56 % N;
nalezeno: 48,91 % C, 2,93 % H, 32,51 % I, 3,26 % N.
(m) 2-(2-m-Tluorfenyl-5Tbenzoxazolyl)propionová kyselina, t. t. 135 až 141 0C.
| Analýza: | vypočteno: 67-36 % C, 4,24 % H, 4,91 % N; nalezeno: 67,46 % C, 4,37 % H, 5,11 « N, |
(n) 2- [>-(3,5-Dichlorfenyl)-5-benzoxazolyJ propionová kyselina, t. t. 161 až 165 °C.
| Aialýza: | vypočteno: 57,16 % C, 3,29 % H, 4,16 % N; nalezeno: 57,13 % C, 3,51 % H, 4,22 % N. |
(o) 2T(2-o-Floorfenyl-5-benzoxazolyl)propionová kyselina, t. t. 180 až 183 °C.
AAnlýza:
vypočteno: 67,36 % C, 4,24 % H, 4,91 % N;
nalezeno: 67,16 % C, 4,50 % H, 4,91 « N.
(p) 2-(2-pτlloorfenyl(-6-benzoxlzolyl)propionová kyselina, t. t. 147 °C.
| Analýza: | vypočteno: | 67-,4 % C, | 4,2 % H, 4,9 % N, | 6,7 % F; | |
| nalezeno: | 67,2 % C, | 4,4 % H, 4,9 % N, . | 6,8 % Ί. | ||
| (q) 2-(2- | p-Chlorfenyl-5“ | be^r^zoxaz^^yl)^f^]^^Pi^c^n^ová tyselina, U | t. 188 až | ||
| * | Ainlýza: | vypočteno: | 63,68 % C, | 4,00 % H, ' 4,64 % N; | |
| nalezeno: | 6^3 5^0 « C . | 4-116 % H. 4>72 % N. |
Příklad 12
2-(2-o-Chlorfenyl-6-benzoxazolyl)propionová kyselina (a) Ethd-sster 2-(2-o-chlorfenyl-6-eenzoxazolyDpoopionové kyseliny
Roztok o-chlorbenzaldehydu (4,3 g) a ethylesteru 2~(3-hydroxy-4“eminofenyl)propionové kyseliny (6 g) byl zahříván v toluenu (100 ml), přičemž voda, která se tvořila během zadívání, byla shromažďována za použití Deen-Starkova přístroje. Po 30 minutách byl roztok odpařen do.sucha. .
Zbytek byl rozpuStěn v kyselině octové (100 ml), byl přidán octan olovičitý (15 g) a roztok byl zahříván na parní lázni po . dobu 1 hodiny. Roztok byl vlit do směsi ledu .s vodou a po extrakci etherem poskytl olej, ethylester 2-(2-o-chlorfenyl---eenzoxazolyl)poopionové kyseliny, jejíž vzorek · postytl uspckooující mikroanalýzu.
(b) 2-(2-t-Chlirrenyl-6-beeztxlztlyl)propioeová kyselina
Ethylester 2-(2-i-chlirfenyl-6-benzoxazolyl)poopionivé kyseliny, připravený podle bodu (a), byl míchán s roztokem hydroxydu sodného (50 m). Po 1 1/2 hodině byl roztok odpařen do sucha. Ok^y^É^lení^m a rekrystalizací z etheru byla získána 2-(2-i-chlirreell-6-ieezixazziyl)prtpioetvá kyselina, t. t. 108 až 110 °C. .
Annlýza: pro C^H^ClNOj vypočteno: 63,7 %C, 4,0 % H, 4,6 % N, 11,8% Cl;
nalezeno: 63,5 % C. 4J %H . 4,8 % N · 12,0% Cl.
Příklad 13
2- β-(3-Nitri-4-chloreenyl)bentoxazi>l-5-yS propionová kyselina
Roztok 3-nitro-4chhtrreenzaldehydj (0,925 g) a 2-(3-lmino-4-hydrixyreeyl)propiontvé kyseliny (0,900 g) v ethan^u (25 m.) byl vařen pod zpětným chladičem 3,5 hodiny. Ro z tok po odpaření, poskytl pevnou Schirrovu bázi, která byla rozpuštěna v horké kyselině octové (50 ml). Po přidání octěnu olov^itého (2,8 g) byla reakČní směs nechána stát za pokojové teploty. Druhý den ráno byla přidána voda (200 ml), což způsobilo, že se z reakční směsi vyloučila lepkavá pevná látka. Teto byla vysušena ·a rozetřena s malým mnnostvím chloroformu, Čímž posl^t-la čistou benzoxazolovou kyselinu (0,5 g) · t. t. 210 až 213 °C.
Annlýza: vypočteno: 55,4%C, 3,2 % H, 8.1 % N;
nalezeno: 55,2 %C, 3,2 % H, 8 05 % N.
Podobným způsobem byla připravena následnicí sloučenina: 2-(2-p-Nitrtfenyl-5ibenztxazilyl)propiontvá -kyselina, t. t. 211 až 217 °C.
Anna^a: vypočteno: 61,53 %C, 3,87 % H, 8,97% N;
nalezeno: 61,29 %C, 3,75 % H, 8,68 % N.
V následujících příkladech farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu je termín medikament používán k označení 2-(2-p-chlorrenyl-5-beeztxaztlyl)propioetvé kyseliny. Tato sloučenina může být ovšem nahrazena jakoukoliv jinou aktivní sloučeninou o vzorci I i množív! medikamentu může být zvýšeno nebo sníženo podle stupně účinnooti toho kterého medikamentu.
P ř í k 1 i d 14
Tabbety, z nichž každá obsahuje 100 mg medikamentu, se připravují následujícím postupem.
medikament bramborový škrob lakton
100 mg mg mg ethylcelulosa (jako . 20½ roztok v surovém alkoholu) 2 mg kyselina alginová ·7 mg stearan.hořečnatý · 1 mg talek · · · 2 mg . celkem . 175 mg
Medikianent, škrob a laktose se prosejí sítem No. 44 mesh B.S.S. a smíchají dohromady.
Se získar^m prachem se smíchá . roztok ethylcelulózy a vše se proseje sítem No. 12 mesh B.S.S. Získané granule jsou vysušeny při 50 až 60 °C a potom. -prosety síeem No. 16.mesh BS.S. Ksseina alginová, stearan hořečnatý a talek, které se napřed prosejí síeem No. 60 mesh B.S.S., jsou přidány ke granulím, vše se smísí a na tableoovacím stroji se vpisují tablety o hmoonooti 175 mg· í Příklad 15
Kapple, z nichž každá obsahuje 200 mg medikamentu, se připravují následujícím způsobem.’ medikament 200mg laktosa 443mg stdarao hořečnatý 2mg
Medikшneno, laktosa a stea^n hořečnatý se prosejí síeem No. 44 mesh B.S.S. a naplní v mrnžseví po 250 mg do kapslí z tvrdé želatiny.
Příklad 16 ' Injekční roztoky, z nichž každý obsahuje 100 mg medikameneu v 5 ml roztoku, se připravují následujícím způsobem:
medikament 100 ' mg hydroxyd sodný (1(9? roztok) q.s.
voda pro · injekci do 5 ml
K medikamentu suspendovanému ve vodě se přidává po kapkách za míchání roztok hydroxidu sodného dokud medikament nepřejde do roztoku. pH roztoku se upraví na 8,0 až 8,5, roztok se sterilizuje filtrací bakteriálním filteem a naplní do předem sterilizovaných skleněných ammplek, které jsou potom hermeticky zataveny za aseptických podmínek.
Příklad 17
Čípky, z nichž každý obsahuje 250 mg medikamentu, se připravují následujícím. způsobem:
250 mg kakaové měislo do 2 000 mg
МесИк^ет!, po prosetí síeem No. 60 mesh B.S.S., se suspenduje v kakaovém mmsle předem roztátém za použití co nejmenšího množlv! tepla. Směs se potom vlije do čípkové formy o ош^11^0^]^п1 kapsactě 2 g a ponechá vychladnout.
Příklad 18
Test použitý na · ' stanovení prztiiánёtliot aktivity byl upraven z testu edému nohy krysy podle autorů Wiiner, Risley a koo., Proč. Soc. exp. Bizl. Med. 1 1 1, 544 (196;?).
Skupinám 4 krys Wil^a:r o hmoZnozti 140 až 170 g byly orálně dávkovány sloučeniny 3 hodi* ny v 0,5 hodiny před vstříknutím 0,1 ml 1% suspenze kαragddolou (Gelozzod ST-1) v 0,9% solném roztoku do plantá^ího povrchu pravé zadní nohy každé krysy. Celková dávka každé po*· dané sloučeniny nepřesáhla přibližně jednu čtvrtinu orální LD50’ předem stanovené u m^í grafickou metodou, až do maxima 200 mg/kg.· Dvě v půl hodiny . po injekci karagdeolnu byly rtuloým přetlakovým pletysmogrefem měřeny objemy (pravých) . noh, do nichž byl vstříknut korageenin, a objemy (levých) noh, do nichž karageenin vstřiknut nebyl. · Rooddl byl uvažován jako stupeň vyvolaného zánětu. Bylo vypočteno průměrné zvětěení objemu pro každou skupinu a · výsledky byly vyjádřeny jako procento zamezení otékání ve srovnání s kontrolní skupinou deseti krys, · jimž byl dávkován solný roztok ·.a jež byly soulhLasně testovány.
Tooiiita předmětných sloučenin byla zkoumána na myěích použitím testů určených ke stanovení hladiny, při·níž · nebylo možné pozorovat u neunestesováných zvířat žádné jasné fumakologické účinky, a přibližné LD^q. Skupinám mySí o hmoonnoti přibližně 20 g byla současně podávána sloučenina orálně nebo ittrlperi,koneálňě při hladinách plynule se zvyyujících o dvojnásobek. Orální dávky jemně rozmělněných drog v inertním suspenzním prostředí byly 1.600, 800, 400, 200 e 100 mg/kg a intraperitoneální dávky byly 800, 400, 200, 100 a 50 mg/kg. Byla uskutečněna řada testů, aby se zjistily změny v autonomní konzole, reflexech a-koordinaci, těkokikrát během prvních 4 hodin po podání, · znovu příětí den a popřípadě 2 dny nebo dnů nato.
Výsledky jsou shrnuty dó následující tabulky:
CHU^K3
| Příklad č. | Poloha CHR2R3 | R2 | R3 | R4 | T. t. °C | Přibližná LD5k mg/kg , | Protizánětlivá aktivi! vzhlddmrn ke karageeninu | ||
| Dávka, nm/ik? x2 · | Inhibice edému % | ||||||||
| 1 | 5- | Mě | CO2H | Ph | 177-179 | 800 | 50 | 55 | |
| 2(a) | 5- | Me | co2H | p-F.Ph | 162-164 | 1 | 200 | 100 | 41 |
| 2(b) | 5- | Me | co2H | p-Cl.ph | 189-190 | 800 | 50 | 78 | |
| 2(c) | 5- | Me | co2H | m-d.Ph | 173-175 | 1 | 200 | 100 | 40 |
| 2(d) | 5- | Me | CO2H | p-Me Ph | 166-168 | 1 | 600 | 100 | 69 |
| 2(e) | 5- | Me | COgH | m-Me,Ph | 155-157 | 1 | 200 | 100 | 40 |
| 2(f) | 5- | Me | CO2H | o-Me,Ph | 107-110 | 600 | 100 | 70 | |
| 2(g) | 5- | Me | CO.H . | p-OME,Ph | 189-191 | >1 | 600 | 100 | 40 |
| 2(h) | 5- | Me | CN | p-Cl.Ph | 150-153 | meziprodukt | |||
| 2(1) | 5- | Me | CO2H | p-Ac.Ph | 207-209 | 1 | 600 | NT | |
| 3(b) | 5- | Me | CO2Na | p-Br.Ph | >316 | 1 | 200 | 100 | 58 |
| 4( | 5- | Me | CO2Et | Ph | 45-46 | >1 | 600 | 100 | 29 |
| ( | 5- | Me | HOgEt | p-Cl.Ph | 59-62 | 1 | 600 | 100 | 51 |
| 5 | 5- | Me | CH2OH | Ph | 99-103 | 800 | 100 | 44 | |
| 6 | 5- | H | COgH | Ph | 175 | 1 | 200 | 100 | 68 |
| 7 | 6- | H | CO2H | Ph . | 170 | 1 | 200 | 100 | 61 |
| 8 | 6- | H | CO2Et | Ph | 76 | 1 | 200 | 100 | 61 |
| 9 | 6- | H | CO2Et | Ph | 46 | NT | NT | ||
| 10 | 6- | Me | CHgOH | Ph | 98 | 800 | 100 | 61 | |
| 1 1 | 6- | Me | CONH2 | Ph | 193 | NT | NT | ||
| (a) | 5- | Me | CONH2 | Ph | 202-204 | >1 | 600 | 100 | 50 |
| (b) | 5- | Me | C0NH2 | p-H.Ph | 245-246 | >1 | 600 | 50 | 46 |
| 12 | 6- | Me | CO2H | Ph | 132 | 600 | 50 | 60 | |
| 13 | 6- | Me | CO2H | p-Cl.Ph | 196 | 1 | 200 | 50 | 28 |
| (a) | 5- | Me | CO2Et | 3,4-OMeO. | 76-79 | NT | . NT | ||
| .Ph | |||||||||
| (b) | 5- | Me | CO2H | 3,4-OMeO. | 185-188 | 800 | 100 | 48 | |
| .Ph | |||||||||
| (c) | 5- | Me | CO2H | 3,4-diCl. | 169-173 | 600 | 50 | 37 | |
| .Ph | |||||||||
| (4). | 5- | Me | CO2H | 2,4-diCl. | 151-153 | 800 | 100 | 74 | |
| .Ph | |||||||||
| (e) | 5- | .· Me | COzgEt | p-MeSO-. | 141-142 | NT | NT | ||
| .Ph |
| Příklad č. | Poloha chr2r3 | R2 | R3 | R4 | T. t. °C | Přibližná Protizánětlivá | |||
| LD50 mg/kg | aktivita vzhledem ke karageeninu | ||||||||
| Dávka, mg/kg x2 | Inhibice edému % | ||||||||
| I3(f) | 5- | Me | co2h | 2-furyl | 160-162 | 600 | 50 | 23 | |
| (g) | 5- | Me | co2h | cyklohexyl | 115-117 | 1 200 | NT | ||
| (h) | 5- | Me | CO2H | m-CF-pPh | 144-147 | 1 200 | 100 | 0 | |
| (i) | 5- | Me | CO2H | 2-thienyl | 161-163 | 400 | 50 | 24 | |
| (3) | 5- | Me | C02H | o-Cl.Ph | 101-103 | 1 200 | 100 | 52 | |
| (k) | 5- | Me | C02H | p-CFyPh | 165-168 | 300 | 100 | 27 | |
| (1) | 5- | Me | C02H | p-I.Ph | 205-208 | 1 200 | 100 | 40 | |
| (m) | 5- | Me | CO2H | m-F. Ph | 135-U1 | 800 | 100 | 41 | |
| (n) | 5- | Me | C02H | 3,5-diCl. .Ph | 161-165 | 600 | 50 | 56 | |
| (o) | 5- | Me | C02H | o.F.Ph | 180-183 | 1 600 | 100 | 50 | |
| (p) | 6- | Me | C02H | p-F.Ph | 147 | 1 200 | 50 | 48 | |
| (Q) | 5- | Me | CO2H | p-Cl.Ph | 188-191 | 800 | 50 | 78 | |
| 14 | 6- | Me | CO2H | o-Cl.Ph | 108-110 | 1 200 | 50 | 60 | |
| 15 | 5- | Me | CO2H | 3-pyridyl | 197-200 | 600 | 50 | 37 | |
| . (a) | 5- | Me | C02H | 4-pyridyl | 247-250 | 600 | 50 | 15 | |
| (b) | 5- | Me | CO2H | 2-pyriayl | ’ 177-179 | 600 | 50 | 36 | |
| (c) | 5- | Me | CO2H | p-Cl.Ph | 188 | 800 | 50 | 78 | |
| 16 | 5- | Me | CONEt | Ph | 108-110 | >1 600 | 100 | 0 | |
| 17 | 5- | Me | CONHOH | Ph | 204-205 | NT | NT | ||
| 18 | 5- | H | CO2H | p-Cl.Ph | 241-242 | >1 600 | 50 | 31 | |
| 19 | 5- | Me | CO2Na | p-Cl.Ph | 312-314 | 1 200 | 50 | 52 | |
| 20(b) | 5- | Me | C02Et | Me | NT | ||||
| (c) | 5- | Me | co2h | Me | 1 15-П7 | 1 600 | 100 | 4 | |
| 21* | 5- | Me2 | co2h | Ph | 92-95 | NT | NT | ||
| 22 | 5- | Me | co2h | 3-no2. .4-Cl.Ph | 210-213 | NT | NT | ||
| 23 | 6- | H | CH20H | Ph | 69 | >1 600 | 100 | 47 | |
| Vysvětlivky: | Me = | methyl | Ph = fenyl | ||||||
| Et = | ethyl | Ас = асеtyl | |||||||
| NT = | netestováno | ||||||||
| * kyselina | isomáselná | ||||||||
| Z uvedené | • tabulky vyplývá, | že deriváty | benzoxazolu | vyráběné | způsobem | podle |
vynálezu mají vynikající protizánětlivou aktivitu a nízkou toxicitu.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob výroby derivátů benzoxazolu obecného vzorce I12 3 12 v němž skupina -CR R RJ je v poloze 5 nebo 6 benzoxazolového jádra, R a R znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, R3 znamená nitrilovou skupinu, karboxyskupinu nebo její sůl s alkalickým kovem nebo kovem alkalické zeminy nebo hliníkem nebo amonnou sůl, nebo C| alkylester a R je cyklohexylová nebo furylová thienylová, pyridylová Či fenylová skupina, popřípadě substituovaná v kterékoliv dostupné poloze jedním nebo ' dvěma substituenty vybranými ze skupiny zathrnující atom halogenu, . alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkyl s 1 až 4 atomy uhLíku nebo aminoskupinu, popřípadě substiluovanou ve dvou sousedních polohách methylendioxyskupinou, vyznačující se tím, že se cyklizuje sloučenina obecného Vzorce IHb „OO·— (Illb),12 3 4L v němž R , R a RJ mají shora uvedený význem a Y je skupina obecného vzorce ' R*CONHnebo Β4ΟΗ=Ν-, v nichž R4 má uvedený význam, za dehfdrataUních podmínek.J
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS763951A CS200456B2 (cs) | 1972-05-18 | 1976-06-15 | Způsob výroby derivátů benzoxazolu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2340972A GB1435721A (en) | 1972-05-18 | 1972-05-18 | Benzoxazole derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200455B2 true CS200455B2 (en) | 1980-09-15 |
Family
ID=10195157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS733508A CS200455B2 (en) | 1972-05-18 | 1973-05-16 | Method of producing derivatives of benzoxazole |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3912748A (cs) |
| JP (6) | JPS5912672B2 (cs) |
| KR (1) | KR780000234B1 (cs) |
| AR (4) | AR230991A1 (cs) |
| AT (1) | AT333752B (cs) |
| BE (1) | BE799790A (cs) |
| BG (1) | BG21408A3 (cs) |
| CA (1) | CA1029019A (cs) |
| CH (5) | CH595362A5 (cs) |
| CS (1) | CS200455B2 (cs) |
| CY (1) | CY1016A (cs) |
| DD (1) | DD105229A5 (cs) |
| DE (1) | DE2324443A1 (cs) |
| DK (1) | DK140340B (cs) |
| ES (1) | ES414863A1 (cs) |
| FR (2) | FR2184966B1 (cs) |
| GB (1) | GB1435721A (cs) |
| HK (1) | HK72579A (cs) |
| HU (1) | HU167933B (cs) |
| IE (2) | IE37564B1 (cs) |
| IL (2) | IL42102A (cs) |
| KE (1) | KE2975A (cs) |
| MY (1) | MY8000063A (cs) |
| NL (1) | NL170145C (cs) |
| PH (3) | PH9685A (cs) |
| PL (3) | PL94208B1 (cs) |
| RO (2) | RO66800A (cs) |
| SE (3) | SE386174B (cs) |
| SU (3) | SU574157A3 (cs) |
| YU (3) | YU130473A (cs) |
| ZA (1) | ZA732791B (cs) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3888864A (en) | 1973-06-29 | 1975-06-10 | Hoffmann La Roche | Amino lower alkyl ether derivatives of opium alkaloids |
| GB1495488A (en) * | 1976-06-23 | 1977-12-21 | Ippco Int Pharma Patents Co Es | Optically active 2-(2-phenyl-5-benzoxazolyl)propionic acids |
| US4087437A (en) * | 1976-09-07 | 1978-05-02 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-5-benzoxazolylalkanoic acid purification process |
| GB1590587A (en) * | 1977-06-28 | 1981-06-03 | Lilly Industries Ltd | Benoxaprofen |
| IT1099589B (it) * | 1978-08-04 | 1985-09-18 | Ravizza Spa | Processo per la preparazione di derivati dell'acido benzoxazolil propionico |
| CA1125768A (en) * | 1978-10-31 | 1982-06-15 | Hoffmann-La Roche Limited | Benzoxazole derivatives |
| GB2058381B (en) | 1979-07-18 | 1983-01-19 | Fuji Photo Film Co Ltd | Colour photographic light-sensitive material containing dye-releasing redox compound |
| GR75153B (cs) * | 1981-03-27 | 1984-07-13 | Lilly Co Eli | |
| IT1157295B (it) * | 1982-07-19 | 1987-02-11 | Ravizza Spa | Processo perfezionato per la preparazione di derivati dell'acido benzoxazolil propionico |
| DE3413875A1 (de) * | 1984-04-12 | 1985-10-17 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | Benzothiazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltendes arzneimittel |
| IT1177017B (it) * | 1984-10-22 | 1987-08-26 | Ravizza Spa | Processo per la preparazione dell'acido 2(4-flurofenil)alfa-metil-5-benzox azoloacetico |
| US4873259A (en) * | 1987-06-10 | 1989-10-10 | Abbott Laboratories | Indole, benzofuran, benzothiophene containing lipoxygenase inhibiting compounds |
| US4822809A (en) * | 1987-11-13 | 1989-04-18 | Abbott Laboratories | Benzazole lipoxygenase inhibiting compounds |
| IT1233836B (it) * | 1988-01-13 | 1992-04-21 | Euroresearch Srl | Sali idrosolubili dell'acido (+)2-(4 fluorofenil)-alfa-metil-5 benzoxazolo acetato. |
| UA83620C2 (ru) * | 2001-12-05 | 2008-08-11 | Уайт | Замещенные бензоксазолы и их аналоги как эстрогенные агенты |
| WO2004046122A2 (en) * | 2002-11-16 | 2004-06-03 | Oxford Glycosciences (Uk) Ltd | Benzoxazole, benzthiazole and benzimidazole acid derivatives and their use as heparanase inhibitors |
| US7652036B2 (en) * | 2003-02-25 | 2010-01-26 | Topotarget Uk Limited | Carbamic acid compounds comprising a bicyclic heteroaryl group as HDAC inhibitors |
| ATE423760T1 (de) * | 2004-12-15 | 2009-03-15 | Dompe Pha R Ma Spa Res & Mfg | 2-arylpropionsäurederivate und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese enthalten |
| EP2325171B1 (en) | 2005-05-26 | 2013-10-09 | Aldexa Therapeutics, Inc. | Quinoline derivatives for treating retinal diseases |
| JP5369854B2 (ja) * | 2008-04-21 | 2013-12-18 | 住友化学株式会社 | 有害節足動物防除組成物および縮合複素環化合物 |
| KR102435676B1 (ko) | 2013-01-23 | 2022-08-24 | 알데이라 테라퓨틱스, 아이엔씨. | 독성 알데히드 관련된 질병 및 치료 |
| JP6266023B2 (ja) | 2013-01-25 | 2018-01-24 | アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド | 黄斑変性症の処置における新規トラップ |
| EP3178810A4 (en) * | 2014-08-08 | 2018-07-04 | Kasuma Partners Inc. | Condensed heterocyclic compound |
| WO2017035077A1 (en) | 2015-08-21 | 2017-03-02 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Deuterated compounds and uses thereof |
| CA3022665A1 (en) | 2016-05-09 | 2017-11-16 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Combination treatment of ocular inflammatory disorders and diseases |
| CA3054811A1 (en) | 2017-03-16 | 2018-09-20 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Polymorphic compounds and uses thereof |
| CN111356451A (zh) | 2017-10-10 | 2020-06-30 | 奥尔德拉医疗公司 | 炎性病症的治疗 |
| WO2020033344A1 (en) | 2018-08-06 | 2020-02-13 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Polymorphic compounds and uses thereof |
| US11197821B2 (en) | 2018-09-25 | 2021-12-14 | Aldeyra Therapeutics, Inc. | Formulations for treatment of dry eye disease |
| JP2022526917A (ja) | 2019-03-26 | 2022-05-27 | アルデイラ セラピューティクス， インコーポレイテッド | 眼科用製剤およびその使用 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DD70860A (cs) * | ||||
| BE625278A (cs) * | 1961-11-27 | |||
| CH516339A (de) * | 1969-03-03 | 1971-12-15 | Ciba Geigy Ag | Verwendung von Azolverbindungen als Antioxydantien |
| DE2118315C3 (de) * | 1970-04-20 | 1975-04-03 | Sumitomo Chemical Co., Ltd., Osaka (Japan) | 2-(1H)-Chinazolinonderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| IL37633A (en) * | 1970-09-10 | 1975-08-31 | Merck & Co Inc | 2-(4-(2-benzoxazolyl)phenyl)alkanoic acid derivatives |
| DE2115926C3 (de) * | 1971-04-01 | 1978-05-03 | C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim | 1 -(4-Hydroxy-3-dimethylaminosuIfamidophenyI)-2-aminoäthanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Mittel |
| GB1491863A (en) * | 1973-10-23 | 1977-11-16 | Lilly Industries Ltd | 2,5-or 2,6-disubstituted benzoxazoles |
| GB1590587A (en) * | 1977-06-28 | 1981-06-03 | Lilly Industries Ltd | Benoxaprofen |
-
1972
- 1972-05-18 GB GB2340972A patent/GB1435721A/en not_active Expired
-
1973
- 1973-04-25 IE IE1898/76A patent/IE37564B1/xx unknown
- 1973-04-25 ZA ZA732791A patent/ZA732791B/xx unknown
- 1973-04-25 IL IL42102A patent/IL42102A/en unknown
- 1973-04-28 IE IE648/73A patent/IE37563B1/xx unknown
- 1973-05-01 US US356251A patent/US3912748A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-05-01 CA CA170,186A patent/CA1029019A/en not_active Expired
- 1973-05-07 PH PH14592*UA patent/PH9685A/en unknown
- 1973-05-11 AR AR247979A patent/AR230991A1/es active
- 1973-05-15 CY CY1016A patent/CY1016A/xx unknown
- 1973-05-15 DE DE2324443A patent/DE2324443A1/de not_active Ceased
- 1973-05-16 CS CS733508A patent/CS200455B2/cs unknown
- 1973-05-16 KR KR7300790A patent/KR780000234B1/ko active
- 1973-05-16 HU HULI244A patent/HU167933B/hu not_active IP Right Cessation
- 1973-05-16 DD DD170872A patent/DD105229A5/xx unknown
- 1973-05-17 CH CH1298576A patent/CH595362A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-05-17 SE SE7307005A patent/SE386174B/xx unknown
- 1973-05-17 CH CH1621275A patent/CH595361A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-05-17 ES ES414863A patent/ES414863A1/es not_active Expired
- 1973-05-17 YU YU01304/73A patent/YU130473A/xx unknown
- 1973-05-17 CH CH703673A patent/CH592071A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-05-17 FR FR7317894A patent/FR2184966B1/fr not_active Expired
- 1973-05-17 JP JP48055110A patent/JPS5912672B2/ja not_active Expired
- 1973-05-17 DK DK274673AA patent/DK140340B/da not_active IP Right Cessation
- 1973-05-17 AT AT432573A patent/AT333752B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-05-17 SU SU7301916802A patent/SU574157A3/ru active
- 1973-05-17 CH CH1621375A patent/CH587834A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-05-17 CH CH1298676A patent/CH594643A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-05-18 RO RO7384621A patent/RO66800A/ro unknown
- 1973-05-18 PL PL1973183011A patent/PL94208B1/pl unknown
- 1973-05-18 BG BG23657A patent/BG21408A3/xx unknown
- 1973-05-18 NL NLAANVRAGE7307018,A patent/NL170145C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-05-18 PL PL1973182614A patent/PL92565B1/pl unknown
- 1973-05-18 PL PL1973162653A patent/PL89247B1/pl unknown
- 1973-05-18 RO RO7374829A patent/RO66278A/ro unknown
- 1973-05-18 BE BE6044169A patent/BE799790A/xx not_active IP Right Cessation
-
1974
- 1974-11-21 PH PH16541A patent/PH11718A/en unknown
- 1974-11-21 PH PH16542A patent/PH10704A/en unknown
- 1974-11-29 SU SU7402079274A patent/SU580837A3/ru active
- 1974-11-29 SU SU7402079273A patent/SU582762A3/ru active
-
1975
- 1975-01-01 AR AR257863A patent/AR205021A1/es active
- 1975-01-01 AR AR257862A patent/AR207857A1/es active
- 1975-06-12 FR FR7518361A patent/FR2284592A1/fr active Granted
- 1975-08-22 SE SE7509387A patent/SE434399B/xx not_active IP Right Cessation
- 1975-12-23 IL IL48711A patent/IL48711A0/xx unknown
-
1976
- 1976-03-06 AR AR257861A patent/AR212010A1/es active
-
1977
- 1977-09-21 SE SE7710602A patent/SE435838B/xx not_active IP Right Cessation
-
1979
- 1979-05-17 YU YU01170/79A patent/YU117079A/xx unknown
- 1979-05-17 YU YU1171/79A patent/YU36298B/xx unknown
- 1979-07-03 KE KE2975A patent/KE2975A/xx unknown
- 1979-10-11 HK HK725/79A patent/HK72579A/xx unknown
-
1980
- 1980-12-31 MY MY198063A patent/MY8000063A/xx unknown
-
1981
- 1981-05-13 JP JP7212281A patent/JPS56167674A/ja active Pending
- 1981-05-13 JP JP7212181A patent/JPS56167673A/ja active Pending
- 1981-05-13 JP JP56072123A patent/JPS5929185B2/ja not_active Expired
- 1981-05-13 JP JP7212481A patent/JPS56167675A/ja active Pending
-
1984
- 1984-02-02 JP JP59017637A patent/JPS6021976B2/ja not_active Expired
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS200455B2 (en) | Method of producing derivatives of benzoxazole | |
| CA2219115C (en) | N-benzyl-3-indoleacetic acids as cyclooxygenase-2-inhibitors and antiinflammatory drugs | |
| US4783487A (en) | N-(1-carboxy-2-hydroxy-5-phenyl)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionamide and anti-inflammatory use thereof | |
| US3810906A (en) | N1-heteroacylated phenylhydrazines | |
| FR2505835A1 (fr) | Nouvelles 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones, leur procede de preparation et composition pharmaceutique les contenant | |
| JPS62501703A (ja) | アミノ−サリチル酸誘導体、その塩、それらの製法およびそれらを含有する医薬組成物 | |
| US4851443A (en) | Carboxylic acid amides, compositions and medical use thereof | |
| JPH11509540A (ja) | アミジン誘導体とシクロオキシゲナーゼ阻害剤との塩、その製造方法、医薬としての応用及びそれを含有する製薬組成物 | |
| RU2194043C2 (ru) | Производные 2-(3h)-оксазолона, способы его получения, фармацевтическая композиция на его основе и способ ингибирования активности сох-2 | |
| US3962452A (en) | Benzoxazole derivatives as therapeutics | |
| US4694018A (en) | Substituted 1,5-diphenyl-2-pyrrolepropionic acids and derivatives | |
| US3564009A (en) | Process for producing 1-acylindole derivatives | |
| JPH0717589B2 (ja) | 新規１，３―ジカルボニル化合物およびその組成物 | |
| JPS5841862A (ja) | 複素環式酢酸化合物および骨疾患の治療用組成物 | |
| UA57031C2 (uk) | Фармацевтична композиція та похідні 4-оксобутанової кислоти | |
| JPH0374668B2 (cs) | ||
| JPH02223548A (ja) | リポキシゲナーゼ抑制化合物およびそれを用いたリポキシゲナーゼの抑制方法 | |
| JPS6044304B2 (ja) | フエニルプロピオン酸誘導体の製造方法 | |
| JPH01228975A (ja) | ベンゾチアジン―１，１―ジオキシド誘導体及びそれを含有する医薬組成物 | |
| JPS5951954B2 (ja) | インド−ル酢酸イソベンゾフラニルエステル、その製造方法及びそれを含有する鎮痛及び抗炎症剤 | |
| JPH0859458A (ja) | インダン誘導体を含有する高脂血症治療剤 | |
| US3891765A (en) | Anti-inflammatory and analgesic L-hydroxyproline derivatives | |
| USRE29608E (en) | Benzoxazole derivatives | |
| US4021450A (en) | Thiophene derivatives and their preparation | |
| US4021440A (en) | Cyanomethyl substituted benzoxazoles |