CS200456B2 - Způsob výroby derivátů benzoxazolu - Google Patents
Způsob výroby derivátů benzoxazolu Download PDFInfo
- Publication number
- CS200456B2 CS200456B2 CS763951A CS395176A CS200456B2 CS 200456 B2 CS200456 B2 CS 200456B2 CS 763951 A CS763951 A CS 763951A CS 395176 A CS395176 A CS 395176A CS 200456 B2 CS200456 B2 CS 200456B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- benzoxazolyl
- propionic acid
- acid
- solution
- found
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 14
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole Chemical class C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 65
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 48
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000355 1,3-benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 75
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 54
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 51
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 41
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- -1 methylenedioxy groups Chemical group 0.000 description 39
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 34
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YDGAYOGFRQLWOH-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzoxazol-6-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C2N=COC2=C1 YDGAYOGFRQLWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 11
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N benzoxaprofen Natural products N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 MITFXPHMIHQXPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 10
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 10
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YOCRMABISPGUSN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-4-hydroxyphenyl)propanenitrile Chemical compound N#CC(C)C1=CC=C(O)C(N)=C1 YOCRMABISPGUSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- YLOVYLOYLHRGAG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxy-3-nitrophenyl)propanenitrile Chemical compound N#CC(C)C1=CC=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 YLOVYLOYLHRGAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- LPHWCEHIGYXCSG-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-amino-4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C1=CC=C(O)C(N)=C1 LPHWCEHIGYXCSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DMJBUAAUSMMJFJ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(4-amino-3-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C1=CC=C(N)C(O)=C1 DMJBUAAUSMMJFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- YFOCIWCOHSRRKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenyl-1,3-benzoxazol-5-yl)propanenitrile Chemical compound N=1C2=CC(C(C#N)C)=CC=C2OC=1C1=CC=CC=C1 YFOCIWCOHSRRKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KIUPORFCHKEHRJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenyl-1,3-benzoxazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=CC=C1 KIUPORFCHKEHRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTNSSVRIZUUYGM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)propanenitrile Chemical compound N#CC(C)C1=CC=C(O)C=C1 BTNSSVRIZUUYGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JGOLVGGDNSGQMM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-chlorophenyl)-1,3-benzoxazol-6-yl]propanoic acid Chemical compound O1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1Cl JGOLVGGDNSGQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NCWBFAPXFARNEF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-benzoxazol-6-yl]propanoic acid Chemical compound O1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 NCWBFAPXFARNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- BUJKJUXMIZZWJH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-phenyl-1,3-benzoxazol-6-yl)propanoate Chemical compound O1C2=CC(C(C)C(=O)OCC)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 BUJKJUXMIZZWJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIDASCAIIKCLKD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(3-acetamido-4-hydroxyphenyl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C1=CC=C(O)C(NC(C)=O)=C1 UIDASCAIIKCLKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IQHRIJHTBTYGJP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(2-chlorophenyl)-1,3-benzoxazol-6-yl]propanoate Chemical compound O1C2=CC(C(C)C(=O)OCC)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1Cl IQHRIJHTBTYGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JRXUWMOGFBHGOZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-benzoxazol-6-yl]propanoate Chemical compound O1C2=CC(C(C)C(=O)OCC)=CC=C2N=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 JRXUWMOGFBHGOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HRYFKWATXKFOBY-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzoxazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C2OC=NC2=C1 HRYFKWATXKFOBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWQUBAJJVXXBGN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methyl-1,3-benzoxazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C2OC(C)=NC2=C1 CWQUBAJJVXXBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNANQWCCWFQRMM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenyl-1,3-benzoxazol-4-yl)acetic acid Chemical compound N=1C=2C(CC(=O)O)=CC=CC=2OC=1C1=CC=CC=C1 RNANQWCCWFQRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZZFSFRRNAKILX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenyl-1,3-benzoxazol-6-yl)acetic acid Chemical compound O1C2=CC(CC(=O)O)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 WZZFSFRRNAKILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GEJDTYYMHJURCY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenyl-1,3-benzoxazol-6-yl)acetonitrile Chemical compound O1C2=CC(CC#N)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 GEJDTYYMHJURCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LZYBWGQSJULAEZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3-hydroxyphenyl)propanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(C)C1=CC=C(N)C(O)=C1 LZYBWGQSJULAEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IESVGUSNDICIGM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,4-dichlorophenyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 IESVGUSNDICIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HSOYOFCGMNEMFR-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(2-phenyl-1,3-benzoxazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=CC=C1 HSOYOFCGMNEMFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 2
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 2
- PHTPBESCCSTRDQ-UHFFFAOYSA-N 6-(bromomethyl)-2-phenyl-1,3-benzoxazole Chemical compound O1C2=CC(CBr)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 PHTPBESCCSTRDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNTGXYVCUNUJGL-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-phenyl-1,3-benzoxazole Chemical compound O1C2=CC(C)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 HNTGXYVCUNUJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- BITOWVANMZADQQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-methyl-1,3-benzoxazol-5-yl)propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)C1=CC=C2OC(C)=NC2=C1 BITOWVANMZADQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N ethyl propionate Chemical compound CCOC(=O)CC FKRCODPIKNYEAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046892 lead acetate Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 2
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UENZAQFJJDOROP-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[2-(4-bromophenyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]propanoate Chemical compound [Na+].N=1C2=CC(C(C([O-])=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Br)C=C1 UENZAQFJJDOROP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Chemical compound O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N (4r,4ar,7s,7ar,12bs)-9-methoxy-3-methyl-2,4,4a,7,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-7-ol;phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC.C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC DKSZLDSPXIWGFO-BLOJGBSASA-N 0.000 description 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- IRDBTINULKINKY-UHFFFAOYSA-N 2-(1,3-benzoxazol-6-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C2N=COC2=C1 IRDBTINULKINKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDUUQYYSHBWPJC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-1,3-benzoxazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C2OC(N)=NC2=C1 HDUUQYYSHBWPJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMIJJTZEIZWIIQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyclohexyl-1,3-benzoxazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1CCCCC1 MMIJJTZEIZWIIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFHJRGYAPLZITA-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenyl-1,3-benzoxazol-5-yl)acetic acid Chemical compound N=1C2=CC(CC(=O)O)=CC=C2OC=1C1=CC=CC=C1 QFHJRGYAPLZITA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROZRMLVDMACJMT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenyl-1,3-benzoxazol-5-yl)acetonitrile Chemical compound N=1C2=CC(CC#N)=CC=C2OC=1C1=CC=CC=C1 ROZRMLVDMACJMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMXIXOVYHZPNGJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-pyridin-3-yl-1,3-benzoxazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=CN=C1 GMXIXOVYHZPNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTCUEOFKJBWLOO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-pyridin-4-yl-1,3-benzoxazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=NC=C1 DTCUEOFKJBWLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYKAQGDSWHCXDP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-thiophen-2-yl-1,3-benzoxazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=CS1 QYKAQGDSWHCXDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBRNHUSCZGYNLG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-4-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(O)C(N)=C1 ZBRNHUSCZGYNLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVBINIQZKBXOHX-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=C(N)C(O)=C1 ZVBINIQZKBXOHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZSVLKAIDMAXLB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-aminophenyl)propanenitrile Chemical compound N#CC(C)C1=CC=C(N)C=C1 RZSVLKAIDMAXLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GYPZUNUCQUOPSL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1,3-benzoxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C=2OC3=CC=C(C=C3N=2)C(C(O)=O)C)=C1 GYPZUNUCQUOPSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYMZJNOJZPUILD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-chlorophenyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=CC=C1Cl QYMZJNOJZPUILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVDKGYHINGQDRF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-fluorophenyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=CC=C1F LVDKGYHINGQDRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQDLJCDVQLHYOK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3,5-dichlorophenyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1 WQDLJCDVQLHYOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEFRPGHOOMZHRC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-chlorophenyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=CC(Cl)=C1 GEFRPGHOOMZHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPJRVPQZLARJGF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(3-fluorophenyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=CC(F)=C1 QPJRVPQZLARJGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RINYHQOSGRLIMH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-acetylphenyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(C(C)=O)C=C1 RINYHQOSGRLIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLOMGORQFPPRCE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromophenyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Br)C=C1 GLOMGORQFPPRCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBGOLZYAUJDSGL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-chlorophenyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]propanenitrile Chemical compound N=1C2=CC(C(C#N)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(Cl)C=C1 RBGOLZYAUJDSGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARPYQKTVRGFPIS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-fluorophenyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(F)C=C1 ARPYQKTVRGFPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAABAGKZLZNWAC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-fluorophenyl)-1,3-benzoxazol-6-yl]propanoic acid Chemical compound O1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2N=C1C1=CC=C(F)C=C1 FAABAGKZLZNWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHILVRBEZGPKBY-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-iodophenyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=C(I)C=C1 RHILVRBEZGPKBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNOGHZOSBMLFTR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-methoxyphenyl)-1,3-benzoxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC(C(C)C(O)=O)=CC=C2O1 YNOGHZOSBMLFTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTKUNYWJQABGPM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(furan-2-yl)-1,3-benzoxazol-5-yl]propanoic acid Chemical compound N=1C2=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C2OC=1C1=CC=CO1 KTKUNYWJQABGPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCPJEHJGFKWRFM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(N)C(O)=C1 HCPJEHJGFKWRFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C=O FPYUJUBAXZAQNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FOUVZOPMSBTRNJ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(2-phenyl-1,3-benzoxazol-5-yl)propanenitrile Chemical compound N=1C2=CC(C(C)(C#N)C)=CC=C2OC=1C1=CC=CC=C1 FOUVZOPMSBTRNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000005764 Theobroma cacao ssp. cacao Nutrition 0.000 description 1
- 235000005767 Theobroma cacao ssp. sphaerocarpum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229920001938 Vegetable gum Polymers 0.000 description 1
- SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N [(2R,3S,4S,5R,6R)-5-acetyloxy-3,4,6-trihydroxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H]([C@@H](O1)O)OC(=O)C)O)O SMEGJBVQLJJKKX-HOTMZDKISA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000001046 cacaotero Nutrition 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000005392 carboxamide group Chemical group NC(=O)* 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960004415 codeine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- NYRJACZZPCHARO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-phenyl-1,3-benzoxazol-6-yl)acetate Chemical compound O1C2=CC(CC(=O)OCC)=CC=C2N=C1C1=CC=CC=C1 NYRJACZZPCHARO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 injectable suspension Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L magnesium (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol octadecanoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O QXUAFCKBYYPTPQ-ZWKAXHIPSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical group COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000012184 mineral wax Substances 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;ethanol Chemical compound CCO.CN(C)C=O QAXZWHGWYSJAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIQLPFWSTBVVPR-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxy-4-methylphenyl)benzamide Chemical compound OC1=CC(C)=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 MIQLPFWSTBVVPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRMMMLKTSSCJNL-UHFFFAOYSA-N n-[5-(1-cyanoethyl)-2-hydroxyphenyl]benzamide Chemical compound N#CC(C)C1=CC=C(O)C(NC(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 RRMMMLKTSSCJNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N oic acid Natural products C1CC2C3CC=C4CC(OC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)CC(O)C4(C)C3CCC2(C)C1C(C)C(O)CC(C)=C(C)C(=O)OC1OC(COC(C)=O)C(O)C(O)C1OC(C(C1O)O)OC(COC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrate Chemical compound O.[Na] NASFKTWZWDYFER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012956 testing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000012178 vegetable wax Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 101150061972 zur gene Proteins 0.000 description 1
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
(54) Způsob výroby derivátů benzoxazolu
Vynález se týká způsobu výroby nových benzoxazolových derivátů, o nichž bylo zjištěno, že mají cennou íarmakologickou účinnost nebo jsou použitelné jako meziprodukty pro přípravu takových účinných sloučenin.
Předmětem vynálezu je tedy způsob výroby nových benzoxazolových derivátů obecného vzorce I
12 ve kterém skupina -CR R -COOH je v poloze 5 nebo 6 benzoxazolového jádra, R a R značí jednotlivě atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a R4 značí cyklohexyl, furyl, thienyl, pyridyl či fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou v některé dostupné poloze jedním nebo dvěma atomy halogenu, alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku’, alkoxylem s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylem s 1 až 4 atomy uhlíku či aminoskupinou, nebo popřípadě substituovanou ve dvou sousedních polohách methylendioxyskupinami.
Termín alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku jak byl zde užit,znamená alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který obsahuje od 1 do 4 uhlíkových atomů, jako je methyl, ethyl, isopropyl, butyl, sek. butyl a terč. butyl. Podobně termíny alkoxyl s 1 až 4 atomy uhlíku značí alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku vázané přes kyslíkový aiom.
Termín halogenalkyl s 1 až 4 atomy uhlíku znamená zmíněné alkylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, substituované alespoň jedním atomem halogenu, jako je například chlormethyl, brommethyl, trifluormethyl, 2-chlorethyl, pentafluorethyl, 3-brompropyl, 2-chlorbutyl a 4-bromv butyl.
Ve zmíněné skupině sloučenin vzorce I je podskupina, preferovaná pro snadnou dostupnost nutných výchozích látek, která zahrnuje sloučeniny, ve kterých skupina -CR'r2-C00H je v polo200456 ze 5 nebo 6 benzoxazolového jádra, R4 je alkyl s t až 4 atomy uhlíku, cyklohexyl, furyl, thienyl, pyridyl nebo fenylová skupina popřípadě substituované v jakákoliv dostupné poloze jednou nebo dvěma skupinami vybranými mezi halogenem, aminoskupinou, alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylem, pentafluorethylem, monohalogenalkylem s 1 až 4 atomy uhlíku nebo popřípadě substituovaná ve dvou sousedních polohách methy lendioxy skupinou a R1 a R2 jsou nezávisle vodík, methyl nebo ethyl, jakož i jejich soli alkalických, kovů nebo kovů alkalických zemin, soli hlinité nebo amonné.
Sloučeniny uvedeného typu byly testovány na farmakologickou účinnost a toxicitu použitím standardního postupu testování na zvířatech. Takové testy odhalily dalěí skupinu sloučenin, ve kterých kombinace vysoké účinnosti, zvláětě protizánětlivé účinnosti, a nízké toxicity je nejvýznačnějěí. Tato zvláětě užitečná skupina sloučenin má obecný vzorec II * ΛΑζ*“0 ve kterém skupina -CH-COOH je v poloze 5 nebo 6 benzoxazolového jádra, R4 je fenylová skupina popřípadě substituovaná jednou nebo dvěma skupinami vybranými mezi halogenem, trifluormethylem, methylem, methoxylem, a R2 je vodík nebo nejvýhodněji methyl, a patří sem i netoxické soli těchto sloučenin.
Jako příklady sloučenin vyráběných způsobem podle tohoto vynálezu jsou: 2-(2-methyl-6-benzoxazolyl)máselná kyselina 2-(2-n-butyl-6-benzoxazolyl)propionová kyselina 2-cyklohexyl-5-benzoxazolyloctová kyselina 2-cyklohexyl-6-benzoxazolyloctové kyselina draselná sůl 2-(2-cyklohexyl-5-benzoxazolyl)máselné kyseliny 2-[2-(fur-2-yl)-5-benzoxazolyl]-2-methylpropionová kyselina 2-(2-(fur-2-yl) -6-benzoxazolyl]propionová kyselina 2-[2-(thien-2-yl)-6-benzoxazolyl] -2-ethylpropionová kyselina 2-(pyrid-4-yl)-5-benzoxazolyloctová kyselina 2-(2-(pyrid-2-yl)-5-benzoxazolyl] propionová kyselina 2-(pyrazin-2-yl)-6-benzoxazolyloctová kyselina 2-[2-(pyrazin-2-yl)-5-benzoxazolyl]propionová kyselina 2-(4-nitrofenyl)-5-benzoxazolyloctová kyselina 2-(4-aminofenyl- 6-benzoxazolyloctová kyselina 2- [2-(4-3-chlorethylfe.nyl)-6-benzoxazolyl] propionová kyselina 2- [2-(4-terc.butoxyfenyl)-6-benzoxazolyí]máselné kyselina sodná sůl 2-(4-n-butylfenyl)-5-benzoxazolyloctové kyseliny.
Příklady preferovaných sloučenin vyráběných způsobem podle tohoto vynálezu jsou:
A (I) 2-fenyl-5- a 6-benzoxazolyloctová kyselina
2-(4-chlorfenyl)-5 a 6-benzoxazolyloctové kyselina 2-(4-methylfenyl)-5- a 6-benzoxazolyloctová kyselina 2-(4-trifluormethylfenyl)-5- a 6-benzoxazolyloctové kyselina 2-(4-methoxyfenyl)-5- a 6-benzoxazolyloctová kyselina 2-(4-bromfenyl)-5- a 6-benzoxazolyloctová kyselina 2-(4-fluorfenyl)-5- a 6-benzoxazolyloctová kyselina 2-(3-chlorfenyl)-5- a 6-benzoxazolyloctová kyselina 2-(3-methylfenyl)-5- a 6-benzoxazolyloctová kyselina 2-(3-trifluormethylfenyl)-5- a 6-benzoxazolyloctové kyselina 2-(3,4-dichlorfenyl)-5- a 6-benzoxazolyloctová kyselina 2-(2-methylfenyl)-5- a 6-benzoxazolyloctová kyselina 2-(2-chlorfenyl)-5- a 6-benzoxazolyloctová kyselina 2-(2-methoxyfenyl)-5- a 6-benzoxazolyloctové kyselina 2-(3,4-dimethylfenyl)-5- a 6-benzoxazolyloctová kyselina
A (II) sodné, draselné, hlinité a amonné »oli kyselin A(I) uvedených výše.
Příklady ne jpreferovanějších sloučenin vyráběných způsobem podle vynálezu jsou:
Β (I) 2-(2-(fenyl-5- a 6-benzoxazolyl] propionová kyselina
2-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)-5- a 6-benzoxazolyl]propionová kyselina 2-(2-(3,4-methylendioxyfenyl)-5- a 6-benzoxazolyl)-propionová kyselina 2-(2-(2-chlorfenyl)-5- a 6-benzoxazolyl]propionová kyselina 2- [2-'(2-fluorfenyl)-5- a 6-benzoxazolyl] propionová kyselina 2-t2-(2-methylfenyl)-5- a 6-benzoxazolyl]propionová kyselina 2-[2-(3,4-dichlorfenyl)-5- a 6-benzoxazolyl]propionová kyselina 2-(2-(3,5-dichlorfenyl-5~ a 6-benzoxazolyl]propionová kyselina 2-(2-(2,4-dichlorfenyl)-5- a 6-benzoxazolyl]propionová kyselina 2- (2-(3-chlorfenyl)-5- a 6-benzoxazolyl]propionová kyselina 2-[2-(3-trifluormethylfenyl)-5- a 6-benzoxazolylJpropionová kyselina 2-(2-(3-fluorfenyl)-5- a 6-benzoxazolyl]propionová kyselina 2-(2-(3-methylfenyl)-5- a 6-benzoxazolyl]propionová kyselina 2-t2-(4-jodfenyl)-5- a 6- benzoxazolyl]propionová kyselina
2-(2-(4-chlorfenyl)-5- a 6-benzoxazolyl propionová kyselina
2- (2-(2-hydroxy-4-chlorfenyl)-5- a 6-benzoxazolyl]propionová kyselina 2- [2-(4-bromfenyl)-5- a 6-benzoxazolyl]propionová kyselina 2-[2-(4-nitrofenyl-5- a 6-benzoxazolyl]propionová kyselina 2-(2-(4-fluorfenyl)-5- a 6-benzoxazolyl]propionová kyselina 2-(2-(3-nitro-4-chlorfenyl)-5- a 6-benzoxazolyl]propionová kyselina 2-r2-(4-methylfenyl)-5- a 6-benzoxazolyl]propionová kyselina 2-(2-(2-acetylfenyl)-5- a 6-benzoxazolyl]propionová kyselina 2-(2-(4-trifluormethylfenyl)-5- a 6-benzoxazolyl]propionová kyselina 2-[2-(4-methoxyfenyl)-5- a 6-benzoxazolyl]propionová kyselina 2-(2-(4-methylsulfonylfenyl)-5- a 6-benzoxazolyl]propionová kyselina 2- (2-(2-methoxyfenyl)-5- e 6-benzoxazolyl] propionová kyselina
Β (II) sodné, draselné, hlinité a amonné soli kyselin uvedených výSe pod B(I).
Podstata výroby shora uvedených sloučenin obecného vzorce 1 způsobem podle vynálezu je v tom, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce III
R*
(III), v němž r', R^ a R^ mají shora uvedený význam a kovanou karboxylovou skupinu, a v případě, kdy . i p znamená R a/nebo R atom vodíku, se popřípadě 1 2 obecného vzorce I. v němž R a/nebo R znamená Sloučeniny obecného vzorce III jsou nové. jejich výroby v paralelní přihlášce vynálezu č nosti jen ve zkratce. V podstatě se sloučeniny sloučeniny obecného vzorce IV
A znamená skupinu nitrilovou nebo esterifive výsledném produktu obecného vzorce I produkt alkyluje na odpovídající sloučeninu alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
Jsou podrobně popsány spolu se způsobem 170 166, a proto zde jsou uvedeny podrobobecného vzorce-III vyrábějí cyklizací
X-O crV-z (XV) ve kterém Z je skupina A nebo skupina, kterou lze převést na A a Xje bu5 vodík nebo skupina R^CO- a Y je HjN-, nebo X je vodík a Y je skupina R^CO-NH- nebo R4CH=N-, přičemž v případě. že X je vodík a Y je skupina HgN-, provádí se cyklizaoe v přítomnosti cyklizačního činidla, které je schopno dodat požadovanou skupinu R* a potom, jestliže Z ve výsledné sloučenině není totožné se skupinou A, převede se na skupinu A obvyklým způsobem.
Při provádění předcházející cyklizace za použití sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém X je vodík a Y je skupina HgN-, bude třeba vzít v úvahu, že v případě, je-li také skupina Z schopna reagovat s cyklizačním činidlem, reakce může probíhat spíše za vzniku smě si produktů než samotné žádané sloučeniny vzorce I. Ačkoliv nežádoucí produkty by mohly být odděleny z reakční směsi, je zřejmě žádoucí použít sloučeniny o vzorci IV, ve kterém Z je skupina, které není schopna reagovat s cyklizačním činidlem. Proto v případě, kdy Z je sku200456 plna, kterou lze převést na A, je Z přednostně vodík nebo halogen a je-li Z jednou ze skupin zahrnutých va skupině A, je Z přednostně skupinou nitrilovou nebo esterlfikovaným karboxylem.
Cyklizace sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém X je vodík a Y je R4CO-NH- nebo ve kterém X je R4CO- a Ϊ je HgN-, může být provedena působením tepla a/nebo za kyselých podmínek, například v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny polyfosforečné.
V případě, že X je vodík a Y je R4CH=N-, lze cyklizacl snadno provést působením oxidačního činidla, jako například octanem olovičitým nebo peroxidem niklu.
Jestliže se použije sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém X je vodík a Y je HgN-, cyklizace se normálně provede smíěenim cyklizačního činidla se sloučeninou obecného vzorce IV, obvykle ve vhodném rozpouštědle, kterým může být voda nebo organické rozpouštědlo, napři klad pyridin, za teploty místnosti nebo nižší a následným zahřátím k dokončení reakce. Příklady vhodných cyklizačních činidel, které mohou být použity, jsou sloučeniny vzorce R4COOH, (R4C0)2O, R4COC1 R4CCKH2, R4CONHNH2, R4CN, R4C(OR')=NH a R4CC1=NR', kde R' je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
Jak bylo konstatováno výše, jestliže Z není skupina A, dokončení cyklizačního stupně musí být následováno přeměnou skupiny Z na žádanou skupinu A. Jak je odborníku dobře známo, mnoho různých typů skupin může být převedeno na funkce A v žádaných sloučeninách vyráběných podle tohoto vynálezu. Avšak pro účely tohoto vynálezu se dává přednost tomu, aby v případě, kdy Z není skupinou A, bylo vodíkem nebo halogenem. Jestliže Z je vodík, sloučenina získaná cyklizační reakcí může být halogenována konvenčním způsobem, například působením chloru, sulfurylohloridu, bromu nebo N-bromsukeinimidu, s výhodou za přítomnosti vhodného rozpouštědla jako tetrachlormethanu, čímž se získá odpovídající sloučenina, ve které Z je halogen. Tato sloučenina, nebo stejná sloučenina získaná přímo z výše uvedené cyklizační reakce, se může potom nechat reagovat s kyanidem alkalického kovu ve vhodném ředidle nebo rozpouštědle obvykle za působení tepla, čímž se získá sloučenina obecného vzorce III, ve kterém A je CN.
Posledně uvedená sloučenina, nebo stejná sloučenina získaná přímo z cyklizační reakce, se může nechat reagovat mnoha způsoby, aby se dosáhlo její přeměny na jinou sloučeninu obecného vzorce III. Například nitrii se může nechat reagovat s vhodným alkoholem za kyselých podmínek, takže se získá sloučenina obecného vzorce III, ve které A je esterifikovaná karboxylová skupina. Podobně může být nitril hydrolyzován například pomocí kyseliny sírové za vzniku sloučeniny obecného vzorce III, ve kterém A je karboxamidové skupina. Produkt obecného vzorce III, ve kterém A je esterifikovaná karboxylová skupina, se může převést na derivát hydroxymové kyseliny působením hydroxylaminu. Kyselinu obecného vzorce I nebo její sůl lze převést na ester působením příslušného alkoholu nebo působením halogenidu příslušné esterové části nebo solí tohoto halogenidu, jestliže esterová část obsahuje bazický dusíkový atom. Kyselina obecného vzorce I nebo její ester mohou být také převedeny na amid vzorce I reakcí s amoniakem nebo příslušným primárním nebo sekundárním aminem.
Ester obecného vzorce III lze samozřejmě hydrolyzovat na příslušnou kyselinu obecného vzorce I působením vhodného hydrolytiekého činidla, například anorganické zásady nebo kyseliny.
Hydrolýzou nitrilu nebo shora uvedeného karboxamidu se silnou bází nebo kyselinou, jako je koncentrovaná kyselina chlorovodíková, se získá sloučenina obecného vzorce I.
Kyselinu obecného vzorce I lze převést na sůl působením vhodné zásady, jako je hydroxid amonný, alkylamonný, aralkylamonný, hlinitý, hydroxid alkalického kovu nebo kovu alkalio ké zeminy, a samozřejmě sůl obecného vzorce I lze snadno převést na volnou kyselinu působením kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové ,nebo sírové.
2
Produkt obecného vzorce I, ve kterém R a/nebo R je vodík, může být alkylován za 1 2 vzniku odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R a/nebo R je alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku. Alkylace může být prováděna vzájemným působením derivátu alkalického kovu příslušného benzoxazolového deirávtu s alkylhalogenidem, například methyl- nebo ethyljodidem.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou užitečné tím, že jsou farmakologicky účinné.
.Zvláště se ukázalo, že tyto sloučeniny mají nízkou toxicitu a analgetickou, antipyretickou a/nebo protizánětlivou účinnost, stejně tak mají v jistých případech schopnost inhibovat syntézu nebo uvolňování prostaglandinu. Předcházející účinnosti byly demonstrovány v testu provedeném na zvířatech obyčejně s dávkami od 0,1 do 250 mg/kg. Při léčení lidí mohou být například podávány dávky v rozmezí 0,1 až 25 mg/kg, ovšem i dávky mimo toto rozmezí mohou být použity na předpis lékaře, který pacienta léčí. Farmakologicky aktivní sloučeniny obecného vzorce I mohou být podávány enterálni nebo parenterélní cestou a k tomuto účelu budou obvykle upravovány do farmaceutických přípravků obsahujících aktivní složku ve spojení s nejméně jedním farmaceuticky přijatelným nosičem. Takové přípravky budou normálně sestávat z aktivní složky smíšené s nosičem nebo zředěné nosičem, anebo uzavřené nebo obklopené nosičem ve formě, kapsle, sáčku, tobolky nebo jiného pouzdra. Nosič může být tuhý, polotuhý nebo kapalný materiál, který slouží jako transportér, excipiencium, krycí prostředek nebo prostředí pro aktivní složku. Některé příklady nosičů, které mohou být použity, jsou: laktosa, dextrosa, sacharosa, sorbitol, manitol, škrob, klovatina, fosforečnan vápenatý, kapalný parafin, kakakové máslo a olej, alginany, tragant, želatina, methylcelulosa, monolaurét polyoxyethylensorbitanu, methyl- nebo propyl-hydroxybenzoát, oetan-ftalát ethylcelulosy, nízkoviskosní acetát acetylcelulosy, parafinový vosk, minerální vosky, rostlinný vosk, rostlinná klovatina, silikonový kaučuk,jako například kapalný polydimethylsiloxanový kaučuk, změkčený nebo nezměkčený polyvinylchlorid, změkčený polyethylentereftalát, modifikovat ný kolagén, zesítěné hydrofilní polyetherové gely, zesítšný polyvinylalkohol nebo zesítěný částečně hydrolyzovaný polyvinylacetát.
Přípravky podle vynálezu jsou výhodně připravovány ve formě dávkových jednotek obsahujících 1 až 1 000 mg (s výhodou 25 až 500 mg) aktivní složky. Příklady vhodných forem dávkových jednotek jsou tablety, tvrdé nebo měkké želatinové kapsle, mikrokapsle a čípky stejně jako systémy dispergující léčiva, zahrnující aktivní složku obsaženou ve flexibilním neperforovaném polymerním materiálu, skrz který se léčiva mohou uvolňovat difúzí. Obecněji se pod termínem forma dávkové jednotky*; jak je zde užíván, rozumí fyzikálně oddělená jednotka, která obsahuje aktivní složku, obecně ve směsi s a/nebo obklopenou farmaceutickým nosičem, a kde množství aktivní složky je takové, že pro jednotlivé terapeutické podání je normálně požadována jedna nebo více jednotek.
Vedle aktivní složky obecného vzorce I, mohou přípravky podle vynálezu obsahovat též jednu nebo více farmaceuticky účinných složek, například acetylsalicylovou kyselinu a její soli, kofein, fosfát kodeinu, fenylbutazon, paracetamol, dextropropoxyfen a indomethacin.
Přípravky podle vynálezu lze ovšem přizpůsobovat způsobu podávéní. Pro orální podávání mohou být například použity tabletky, pilulky, kapsle, roztoky nebo suspenze; pro podávéní parenterální se může použít sterilního injekčního roztoku nebo suspenzfe; pro rektální podávání mohou být použity čípky; pro podáváni povrchové mohou být použity krémy, roztoky nebo masti. Jakýkoliv z předchozích přípravků může být ovšem formulován ve zpomalené nebo udržované uvolňovací formě způsobem, který je odborníkovi dobře znám.
Následující příklady dále ilustrují přípravu nových meziproduktů a nových konečných produktů obecného vzorce I.
Přikladl
2-(2-Fenyl-5-benzoxazolyl)propionové kyselina (a) 2-(4-Hydroxyfenyl)propionitril
Jemně rozemletý 2-(4-aminofenyl)propionitril (75 g, 0,5 mol) byl suspendován v koncentrované kyselině chlorovodíkové (125 ml). Míchaná suspenze byla diazotovéna při 0 °C až 5 °C roztokem dusitanu sodného (36,23 g, 0,525 mol) ve vodě (60 ml), který byl přikapán během 1 až 2 hodin. Téměř čirý roztok byl míchán dalších 20 minut při 5 až 10 °C, potom byl vlit do míchaného, vřícího roztoku koncentrované kyseliny sirové (250 ml) ve vodě (2,5 ml).
Po 6 minutách byl ochlazen v ledové lázni a potom extrahován (4x). Spojené etherové extrakty byly extrahovány 2N roztokem hydroxidu sodného (6x). Spojené alkalické extrakty byly ochlazeny v ledové lázni, okyseleny koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahovány etherem (3x). Spojené etherové extrakty byly promyty nasyceným roztokem chloridu sodného (3x), vysušeny (NagSO^) a odpařeny, čímž byl získán tmavohnědý olej (66,7 g), který destilaci poskytl 2-(4-hydroxyfenyl)propionitril (59,58 g), b. v. 112 až 122 °C, při tlaku 16,6625 Pa, b. t. 41 až 46 °C.
Analýza: vypočteno: 73,44 % C, 6,16 % H, 9,51 % N;
nalezeno: 73,19 « C, 5,91 # H, 9,31 % N.
(b) 2-(3-Nitro-4-hydroxyfenyl)propionitrii
Roztok 2-(4-hydroxyfenyl)propionitrilu (7,79 g, 0,053 mol) v kyselině octové (10 ml) byl přidán během 40 minut při 7 až 10 °C za mícháni k 12N kyselině dusičné (8 ml).
Během této doby byl přidán další objem ledové kyseliny ootové (10 ml). Získaná žlutá suspenze byla míchána dalších 30 minut při 7 až 10 °C, potom dalších 30 minut při -10 až -15 °C. Suspenze byla zředěna vodou (přibližně 90 ml). Filtrace poskytla 2-(3-nitro-4-hydroxyfenyl)propionitrii jako žlutou pevnou látku (8,43 g), b. t. 78 až 81 °C.
Analýza: vypočteno: 56,24 %C, 4,19 % H, 14,57 « N;
nalezeno: 56,29 % C, 4,24 % H, 14,47 % N.
(c) (I) 2-(3-amino-4-hydroxyfenyl)propionitril
2-{3-Nitro-4-hydroxyfenyl)propionitril (123,8 g, 0,64 mol) byl suspendován v absolutním ethanolu (950 ml) a přidán během 20 minut za chlazení k roztoku dihydrátu chloridu cínatého (437,8 g, 1,94 mol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (591 ml, 7 mol). Přidávání probíhalo tak rychle, aby teplota reakční směsi nepřestoupila 20 °C. Směs byla míchána dalších 19 hodin za pokojové teploty. Výsledný roztok smíchaný s ledem (1,75 kg) byl přidán během 1 hodiny k ochlazenému roztoku hydroxidu sodného (650 g) ve vodě (600 ml). Teplota reakční směsi během přidávání byla udržována na 15 až 20 °G. Směs byla míchána ještě jednu hodinu a pH bylo potom upraveno na 6 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Výsledná suspenze byla zfiltrovéna, filtrát byl nasycen chloridem sodným a potom extrahován etherem (6x). Spojené etherové extrakty po vysušeni (NagSO^) a odpaření poskytly pevnou látku (69,15 g), která byla suspendována v chloroformu a extrahována 2M kyselinou chlorovodíkovou (6x). Spojené kyselé extrakty byly neutralizovány na pH 7 až 8 přidáním kyselého uhličitanu sodného. Výsledná suspenze byla extrahována etherem (4x). Spojené etherové extrakty byly dvakrát promyty vodou, vysušeny (Na2S0^) a po odpaření poskytly 2-(3-amino-4-hydroxyfenyl)propionitrii jako světlehnědou pevnou látku (62,85 g), b. t. 110 až 112 °C.
Analýza: vypočteno: 66,64 % C, 6,21 % H, 17,27 % N;
nalezeno: 66,45 %C, 6,09 % H, 16,99 % N.
(c) (II) 2-(3-Amino-4-hydroxyfenyl)propionitril byl také připraven následující metodou:
2-(3-Nitro-4-hydroxyfenyl)propionitril (38,4 g, 0,2 mol) byl suspendován v absolutním ethanolu (250 ml) a hydrogenován při tlaku 0,4 MPa za pokojové teploty na 10% paladiu na uhlí. Hydrogenace byla ukončena za 3,8 hodiny. Katalyzátor byl odfiltrován. Odpaření filtrá tu poskytlo 2-(3-amino~4-hydroxyfenyl)propionitrii (17 g), b. t. ,10 °C.
(d) 2-(3-Benzamido-4-hydroxafenyl)propionitrii
Benzoyl chlorid (27,09 g, 0,19 mol) byl přidán během 20 minut za chlazení na 0 až 3 °C k míchanému roztoku 2-(3-amino-4-hydroxyfenyl)propionitrllu (28,35 g, 0,175 mol) v suchém pyridinu (200 ml). Když bylo přidáváni ukončeno, reakční směs byla zahřívána po dobu 1 hodi ny na ,00 °C. Po odpaření za sníženého tlaku byl získán surový 2-(3-benzamido-4-hydroxyfenyl)propionitrii ve formě oleje.
(s) 2-(2-Fenyl-5-benzoxazolyl)propionitrii
Olej, výše uvedený pod (d), byl vařen po dobu 30 minut tak, aby se teplota par nad olejem během této doby zvýšila na 130 °C. Po ochlazení roztok ztuhl. Rekrystalizace ztuhlé látky z methanolu poskytla 2-(2-fenyl-5-benzoxazolyl)propionitril (27,65 g), b. t. 118 až 120 °C.
Analýza: vypočteno: 77,39 %C, 4,87 « H, 11,28 % N;
nalezeno: 77,33 %C, 5,11 « H, 11,34 % N.
(f) 2-(2-Fenyl-5-benzoxazolyl)propionová kyselina
Roztok 2-(2-fenyl-5-benzoxazolyl)propionitrilu (24- g, QP96 mol) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (220 ml) byl vařen pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Směs byla vlita do ledu s vodou (1 litr). Vysréžená 2-(2-fenyl-5-benzoxazolyl)propionové kyselina byla odfiltrována a dobře promyta vodou. Suchá kyselina vážila 23 g a měla b. t. 177 až 179 °C.
Analýza: vypočteno: 71,89 % C, 4,90 % H, 5,24 96 N;
nalezeno: 72,13 «C, 4,95 % H, 5,39 % N.
Přiklad 2
Podobným způsobem jako v příkladu 1 byly syntetizovány následující sloučeniny:
| (a) 2-(2-p-Fluorfenyl-5-benzoxazolyl)propionové | kyselina, b. t. | 162 | až | 164 °C. | ||
| Analýza: vypočteno: | 67,36 % C, | 4,24 % H, | 4,91 % N; | |||
| nalezeno: | 67,58 % C, | 4,45 % H, | 5,07 % N. | |||
| (b) 2-(2-p-Chlorfenyl- | 5-benzoxazolyl)propionové | kyselina, b. t. | 188 | až | 191 °C. | |
| Analýza: vypočteno: | 63,68 % C | 4,00 % H, | 4,64 % N; | |||
| nalezeno: | 63,50 % C, | 4,16 % H | 4,72 % N. | |||
| (c) 2-(2-m-Chlorfenyl- | 5-benzoxazolyl)propionová | kyselina, b. t. | 173 | až | 175 °C. | |
| Analýza: vypočteno: | 63,68 % C, | 4,00 % H, | 4,64 % N; | |||
| nalezeno: | 63,50 % C, | 4,01 % H, | 4,75 % N. | |||
| (d) 2-(2-p-Methylfenyl | -5-benzoxazolyl)propionové | kyselina, b. t. | 166 | až | 168 °C. | |
| Analýza: vypočteno: | 72,58 % C, | 5,37 % H, | 4,97 % N; | |||
| nalezeno: | 72,36 % C, | 5,46 % H, | 5,40 96 N. | |||
| (e) 2-(2-m-Methylfenyl | -5-benzoxazolyl)propionové | kyselina, b. t. | 155 | až | 157 °C. | |
| Analýza: vypočteno: | 72,58 % C, | 5,37 % H, | 4,97 % M; | |||
| nalezeno: | 72,39 % C, | 5,61 % H, | 5,14 % N. | |||
| (f) 2-(2-o-Methylfenyl | -5-benzoxazolyl)propionové | kyselina, b. t. | 107 | až | 110 °C. | |
| Analýza: vypočteno: | 72,58 % C, | 5,37 % H, | 4,97 % N; | |||
| nalezeno: | 72,54 % C | 5,59 % H, | 4,77 % N. |
(g) 2-(2~p-Methoxyfenyl-5-benzoxazolyl)propionová kyselina, b. t. 189 až 191 °C.
| Analýza: | vypočteno: nalezeno: | 68,67 % C, 68,42 % C, | 5,08 % H, 5,36 % H, | 4.71 9 4.72 9 | ί N; 6 N. |
| Analýza: | • vypočteno: | 64,3 % C, | 3,7 % H, | 9,4 % | N; |
| nalezeno: | 64,1 % C, | 3,5 % H, | 9,5 % | N. | |
| Analýza: | vypočteno: | 60,5 % C, | 3,8 % H, | 4,4 % | N; |
| nalezeno: | 60,65 % C, | 4,06 % H, | 4,5 % | N. |
(h) 2-(2~p-Chlorfenyl-5-benzoxazolyl)propionitril, b. t. 150 až 153 °C.
Analýza: vypočteno: 67,96 % C, 3,92 % H, 9,90 % N;
nalezeno: 67,57 % C, 3,96 % H, 9,25 % N.
(i) 2-(2-p-Acetylfenyl-5-benzoxazolyl)propionové kyselina, b. t. 207 až 209 °C.
Analýza: vypočteno: 69,90 % C, 4,85 % H, 4,53 % N;
nalezeno: 69,72 % C, 4,75 % H, 4,50 % K.
(j) 2-(2-Amino-5~benzoxazolyl)propionová kyselina, b. t. 225 až 229 °C.
Příklad 3 (a) 2-(2-p-Bromfenyl-5-benzoxazolyl)propionová kyselina, z jedné třetiny hydrochlorid.
Tato sloučenina byla připravena použitím postupu, který byl popsán v příkladu 1. Produkt, b. t. 195 až 197 °C, obsahoval jednu třetinu molekuly chlorovodíku.
Analýza: vypočteno: 53,60 % C, 3,46 % H, 3,90 % N;
nalezeno: 53,25 % C, 3,37 % H, 3,86 % N.
(b) Sodné sůl 2-(2-p-bromfenyl-5~benzoxazolyl)propionové kyseliny
2-(2-p-Bromfenyl-5-bertzoxazolyl)propionová kyselina, z jedné třetiny hydrochlorid (4,3 g, 0,012 mol) byla rozemleta v 1N hydroxidu sodném (20 ml). K suspenzi byl přidán stejný objem chloroformu. Suspenze byla míchána, potom zfiltrovéna. Rekrystalizaci pevného zbytku z vodného ethanolu byla získána sodné sůl 2-(2-p-bromfenyl-5-benzoxazolyl)propionové kyseliny, b. t. vyšší než 316 °C.
Analýza: vypočteno: 52,19 %C, 3,01 % H, 3,8 % N;
nalezeno: 51,99 %C, 3,17 % H, 4,07 % N.
Příklad 4
2-(5-Benzoxazolyl)propionové kyselina (a) Ethylester 2-(3-amino-4-hydroxyfenyl)propionové kyseliny
Roztok 2-(3-amino-4-hydroxyfenyl)propionové kyseliny (13,82 g, 0,076 mol) v absolutním ethanolu (50 ml) byl nasycen plynným chlorovodíkem. Roztok byl vařen pod zpětným chladičem po dobu 5,5 hodiny. Během prvních 1,75 hodiny varu pod zpětným chladičem byl do roztoku zaváděn chlorovodík. Odpařením roztoku za sníženého tlaku byl získán olej. Olej byl rozpuštěn ve vodě (50 ml) a přidáním kyselého uhličitanu sodného bylo pH roztoku upraveno na 8. Roztok byl extrahován etherem (3x). Spojené etherové extrakty byly vysušeny a po odpaření poskytly olej. Destilací oleje byl získán ethylester 2-(3-amino-4-hydroxyfenyl)propionové kyseliny (8,43 g), b. v. 154 až 156 °C/33,3 Pa, b. t. 79 až 82 °C.
Analýza: vypočteno: 63,13 « C, 7,22 % H, 6,69 % K;
nalezeno: 62,48 %C, 7,24 % H, 6,79 % N.
(b) Ethylester 2-(3-formamido-4-hydroxyfenyl)propionové kyseliny
Roztok ethylesteru 2-(3-amino-4-hydroxyfenyl)propionové kyseliny (2 g, 0,01 mol) v 98% kyselině mravenčí (10 ml) byl vařen pod zpětným chladičem po dobu 1,5 hodiny. Roztok po odpaření za sníženého tlaku poskytl olej. Olej byl míchán v etheru (10 ml). Filtrace poskytla ethylester 2-(3-formamido-4-hydroxyfenyl)propionové. kyseliny jako bílou pevnou látku (0,8 g), b. t. 102 až 104 °C.
(c) Ethylester 2-(5-benzoxazolyl)propionové kyseliny
Ethylester 2-(3-formamido-4-hydroxyfenyl)propionové kyseliny (11,39 g, 0,048 mol) byl zahříván na 250 °C * 5 °C v olejové lázni po dobu 20 minut. Po ochlazení byl olej rozpuštěn v octanu ethylnatém. Roztok byl promyt 2N roztokem hydroxidu sodného (4x) a potom vodou (2x). Roztok po vysušení (Na2S04) a odpaření poskytl ethylester 2-(5-benzoxazolyl)propionové kyseliny jako olej (6,55 g). ‘ (d) 2-5-Benzoxazolyl)propionové kyselina
Suspenze ethylesteru 2-(5-benzoxazolyl)propionové kyseliny (5,75 g, 0,026 mol) v roztoku hydroxidu sodného (1,04 g, 0,026 mol) ve vodě (150 ml) byl míchána za pokojové teploty po dobu 4,4 hodiny. Získaný zakalený roztok byl čeřen trojnásobným promytím octanem ethylnatým dříve, než bylo pH roztoku upraveno na 4 přidáním koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Následující zakalený roztok byl nasycen chloridem sodným a potom extrahován octanem ethylnatým (3x). Spojené octanové extrakty byly jednou promyty vodným roztokem Chloridu sodného, vysušeny (NagSO^) a odpařeny. Zbylá pevná látka byla míchána ve vroucím tetrachlormethanu a horká suspenze byla filtrována. Filtrát odpařením poskytl 2-(5-benzoxazolyl )propionovou kyselinu jako pevnou látku (1,24 g), b. t. 126 až 128,5 °C.
Příklad 5
2-Fenyl-benzoxazolyloctová kyselina
Roztok 2-fenyl-5-benzoxazolylacetonitrilu (8,9 g) - připravený podle metody popsané v příkladě 1 (e) - v koncentrované kyselině· chlorovodíkové (80 ml) byl zahříván na parní lázni po dobu 2,5 hodiny. Roztok byl potom zředěn směsí ledu a vody a ponechán stát. Pevný produkt byl krystalován z toluenu, čímž poskytl bílé krystaly 2-fenyl~5-benzoxazolyloctové kyseliny, b. t. 175 °C.
Analýza: pro C^H, ,ΝΟ^ vypočteno: 71,1 %C, 4,4 % H, 5,5 % N; nalezeno: 71,0 %C, 4,4 % H, 5,6 % N.
Příklad 6
2-Fenyl-benzoxazolyloctová kyselina (a) 6-I4ethyl-2-fenylbenzoxazol
Benzoylchlorid (79 ml) byl pomalu přidán k míchané suspenzi 6-amino-m-kresolu (83 g) v pyridinu (600 ml). Teplota byla udržována pod 5 °C. Roztok byl vařen pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, potom po odpaření do sucha poskytl olej. Tento olej byl extrahován vodným 2N roztokem hydroxidu sodného. Vodná vrstva byla okyselena koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Pevná látka N-(2'-hydroxy-4*-methylbenzanilid), b. t. 170 °C, byla odfiltrována. Tento produkt byl zahříván, pokud se uvolňovala voda. Získaná kapalina byla ochlazená, pevný produkt byl rozetřen na prach a vsypán do petroletheru. Roztok byl smíchán s aktivním uhlím a filtrát po odpaření do sucha poskytl 6-methyl-2-fenyl-benzoxazol, b. t. 93 °C.
(b) 6-Brommethyl«-2-fenylbenzoxazol
N-Bromsukcinimid (25,9 g) byl přidán k ochlazenému roztoku 6-methyl-2-fenylbenzoxazolu (30 g) v tetrachlormethanu (250 ml). Po přidání benzoylperoxidu (500 mg) byla směs vařena pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin za přítomnosti ultrafialového světla. Pevný zbytek byl odfiltrován. Filtrát byl poněkud odpařen, odbarven aktivním uhlím a ochlazen. Krystaly, které se vytvořily, byly rekrystalovány z benzenu, čímž byl získán 5-brommethyl-2-fenyibenzoxazol, b. t. 162 °C.
(c) 2-Fenyl-6-benzoxazolylacetonitril
Směs 6-brommethyl-2-fenylbenzoxazolu (40 g) a kyanidu sodného (7,4 g) v suchém dimethylformamidu (800 ml) byla zahřívána na parní lázni po dobu 3 hodin. Směs byla zfiltrována a filtrát odpařen do sucha. Pevná látka rekrystalizaoi poskytla 2-fenyl-6-benzoxazolylacetonitril jako bílé krystaly, b. t, 144 °C.
(d) 2-Fenyl-6-benzoxazolyloctové kyselina
Roztok 2-fenyl-6-benzoxazolylaoetonitrilu (11 g) v koncentrované kyselině ehlorovodíko200456
1.0 vé (100 ml) byl zahříván na parní lázni po dobu 1 hodiny. Pak byl roztok ochlazen. Získaná pevná létka byla odfiltrována a roztřepána mezi vodný roztok kyselého uhličitanu sodného a chloroformu. Vodná vrstva byla okyselena kyselinou chlorovodíkovou a extrahována chloroformem. Chloroformový extrakt byl odpařen do sucha. Rekrystalizací z toluenu poskytl zbytek bílé krystaly 2-fenyl-6-benzoxazolyloctové kyseliny b. t. 170 °C.
Analýza: pro C^H^NO^ vypočteno: 71 ,1 % C, 4.4 % H, 5,4 % N; nalezeno: 71,0 % C 4,4 % H, 5,5 % N.
Příklad 7
Ethylester 2-(2-fenyl-6-benzoxazolyl)propionové kyseliny
Roztok ethylesteru 2-fenyl-6-benzoxazolyloctové kyseliny (34 g) v etheru (200 ml) byl přidán k míchanému roztoku KaNHg (ze 3,2 g sodíku) v kapalném amoniaku (500 ml).Tato červená směs byla míchána po dobu 15 minut, potom byl rychle přidán roztok methyljodidu (8.5 ml) v etheru (10 ml). Když se reakčni směs odbarvila, byla reakce zastavena přidáním nadbytku chloridu amonného. Směs byla odpařena do sucha a zbytek byl extrahován etherem. Etherický roztok byl odpařen do sucha, čímž poskytl bílé krystalky ethylesteru 2-(2-fenyl-6-benzoxazolyl)propionové kyseliny, b. t. 46 °C.
Analýza: pro Ο^θΗ^ΝΟ^ vypočteno: 73,2 % C, 5,8 % H, 4,7 * N; nalezeno: 73,0 %C, 5.7 % H. 5,0 % N.
Roztok posléze uvedené sloučeniny (15 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (150 ml) byl zahříván na vodní lázni 6 hodin. Roztok byl ochlazen a vzniklé krystaly odfiltrovány a překr.ystalovány ze směsi ethanol/voda, čímž se získala kyselina 2-(2-fenyl- 6-1 .'enzo.xazol.yl)propionová, b. t. 132 °C.
Analýza: pro vypočteno: 71,9 % C, 4,9 % H, 5,2 % N; nalezeno: 71,7 % C, 5,0 % H, 5,3 « N.
P ř í k '1 a d 8
2-(2-p-Chlorfenyl-6-benzoxazolyl)propionová kyselina (a) Hydrochlorid 2-( 3-h,ydroxy-4-aminofenyl)propionové kyseliny
Roztok ethylesteru 2-(2-fenyl-6 - benzoxazolyl)propionové kyseliny (10 g) v koncentrované kyselině chlorovodíkové (150 ml) byl zahříván na 160 °C po dobu 24 hodin. Získaná směs byla odpařena do sucha a zbytek byl rozpuštěn ve vodě. Tento roztok byl promyt chloroformem, potom byl odpařen do sucha, čímž se získal hydrochlorid 2-(3-hydroxy-4-aminofenyl)propionové kyseliny jako bílý prášek, b. t. 170 °C (rozkl.).
(b) Ethylester 2-(3-hydroxy-4-aminofenyl)propionové kyseliny
Roztok 2-(3-hydroxy-4-aminofenyl)propionové kyseliny (5 g) v ethanolu (100 ml) byl nasycen· chlorovodíkem a získaný roztok byl vařen pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Roztok byl odpařen do sucha, zbytek byl rozpuštěn v ethanolu a tento roztok neutralizován roztokem hydroxidu sodného. Zbytek po odpaření byl rozpuštěn v chloroformu a roztok byl promyt vodou. Odpaření chloroformového roztoku poskytlo ethylester 2-(3-hydroxy-4-aminofenyl)propionové kyseliny, b. t. 114 až 115 °C.
Analýza pro CjjH^NO^ vypočteno: 63,1 % C, 7,2 % H, 6,7 % N; nalezeno: 63,2 % C, 7,2 % H, 6,9 % N.
1 (c) Ethylester 2-(2-p-chlorfenyl-6-benzoxazolyl)propionové kyseliny
Roztok ethylesteru 2-(3-hydroxy-4-aminofenyl)propionové kyseliny (2,5 g) v pyridinu (15 ml) byl smíchán s p-chlorbenzoylchloridem (1,65 ml) při 5 °C. Po 2 hodinách mícháni za teploty místnosti byl roztok odpařen do sucha.
Zbytek byl zahříván na 220 °C, dokud se uvolňovala voda, potom byl ochlazen. Tím byl získán ethylester 2-(2~p~chlorfenyl-6-benzoxazolyl)propionové kyseliny.
(d) 2-(2~p-Chlorfeny.1~6-benzoxazol,yl)propionová kyselina
Roztok ethylesteru 2-(2-p-chlorfenyl-6-benzoxazolyl)propionová kyseliny (4 g) ve vodném hydroxidu sodném (30 ml) byl zahříván na parní lázni po dobu 1/2 hodiny. Po ochlazení byl černý roztok promyt chloroformem. Po okyselení černého roztoku kyselinou chlorovodíkovou byla směs extrahována chloroformem. Tento roztok po odpaření poskytl 2-(2~p-ehlor-fenyl-6-benzoxazolyl)propionovou kyselinu, b. t. 196 °C.
Analýza pro C^HjgNOj vypočteno: 63,7 %C, 4,0 % H, 4,6 % N, 11,8% Cl; nalezeno: 63,9 %C, 4,2 % H, 4,8 % N, 12,0% Cl.
Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:
(a) Ethylester 2-[.2-(3,4-methylendioxyfenyl)-5-benzoxazolyl3propionové kyseliny, b. t.
až 79 °C.
Analýza; vypočteno: 67,25 % C, 5,0 % H, 4,1 % N;
nalezeno: 67,1 % C, 5,05 % H, 4,4 % N.
(t) 2-[2-(3,4-Methylendioxyfenyl)-5-benzoxazol.yl]propionová kyselina, b. t, 185 až 188 °C.
Analýza: vypočteno: 65,5%C, 4,2 % H, 4,5 % N;
nalezeno: 65,4 % C, 3,9 % H, 4,7 % N.
(c) 2-[2-(3,4-Dichlorfenyl)-5-benzoxazolylJpropionová kyselina, b. t. 169 až 173 °C.
Analýza: vypočteno: 57,1 % C, 3,3 % H, 4,2 % N;
nalezeno: 56,9 % C, 3,4 % H, 4,1 % N.
(d) 2-[2-(3,4~Dichlorfenyl)-5-benzoxazolyl]propionove kyselina, b, t, 151 až 153 °C.
Analýza: vypočteno: 57,1 % 0. 3,3 % H, 4,2 % N;
nalezeno: 57,1 % C, 3,3 % H, 4,4 % N.
(e) Ethylester 2-(2-p-methylsulfonylfenyl-5-benzoxazolyl)propionové kyseliny, b. t. 141 až 142 °C.
Analýza: vypočteno: 61,1 % C, 5,1 % H. 3,75 % N;
nalezeno; 61,2 %C, 5,1 % H, 3,6 % N.
(f) 2-[2-(2-Furyl)-5-benzoxazolyl]propionová kyselina, b. t. 160 až 162 °C.
Analýza: vypočteno: 65,4 % C, 4,3 % H, 5,4 % N;
nalezeno: 65,3 % C, 4,4 % H, 5,4 % N.
(g) 2-(2-Cyklohexyl-5-benzoxazolyl)propionová kyselina, b. t. 115 až 117 °C.
Analýza: vypočteno: 70,30 %C, 7,00 % H, 5,12 % N;
nalezeno: 70,58 % C, 6,86 % H, 5,35 % N.
(h) 2-(2-m-Trifluormethylfenyl-5-benzoxazolyl)propionová kyselina, b. t. 144 až 147 °C.
Analýza: vypočteno: 60,89% C, nalezeno: 61,05 % C,
3,60 % H, 4,17 % N; 3,87 % H, 4,41 % N.
(i) 2-Í2-(2-Thienyl)-5-benzoxazolyl]propionové kyselina, b. t. 161 až 163 °C,
Analýza:
vypočteno:
nalezeno:
,52 % C, 61,72 % C,
4,05 % H, 4,19 % H,
5,12 % N; 5,07 % N.
(j) 2-(2-o-Chlorfenyl-5-benzoxazolyl)propionová kyselina, b. t. 101 až 103 °C.
Analýza:
vypočteno:
nalezeno:
63,68 % C, 63,80 % C,
4,01 % H, 4,22 % H,
4,64 % N; 4,82 % N.
(k) 2-(2-p-Trifluormethylfenyl-5-benzoxazolyl)propionová kyselina, b. t. 165 až 168 °C.
Analýza:
vypočteno: nalezeno;:
60,89 % C, 60,76 % C,
3,60 % H, 3,88 % H,
4,17 % N; 4,34 % N.
(1) 2-(2-p-Jodfenyl-5-benzoxazolyl)propionová kyselina, b. t
205 až 208 °C.
Analýza:
vypočteno: nalezeno:
48,87 % C, 48,91 % C,
3,07 % H, 2,93 % H,
32,27 % I, 32,51 % I,
3,56 % N; 3,26 % N.
(m) 2-(2-m-Fluorfenyl-5-benzoxazolyl)propionová kyselina, b
t. 135 až 141 °C.
Analýza:
vypočteno: nalezeno:
67,36 % C, 67,46 % C,
4,24 % H, 4,37 % H,
4,91 % N; 5,11 % N.
(n) 2-Í2-(3,5-Dichlorfenyl)-5~benzoxazolyl]propionovó kyselina, b, t
161 až 165 °C.
Analýza: vypočteno: 57,'6 % C, 3,29 % H, 4,16 % N;
nalezeno: 57,13 % C, 3,51 % H, 4,22 % N.
(o) 2-(2-o-Fluorfenyl-5-benzoxazolyl)propionová kyselina, b. t. 180 až 183 °C.
Analýza: vypočteno: 67,36 % C, 4,24 %*H, 4,91 % N;
nalezeno: 67,16 % C, 4,50 % H, 4,91 % N.
(p) 2-(2-p-Fluorfenyl-6-benzoxazolyl)propionová kyselina, b. t. 147 °C.
Analýza: vypočteno: 67,4 % C, 4,2 % H, 4,9 % N, 6,7 % F;
nalezeno: 67,2 %C, 4,4 % H, 4,9 % N, 6,8 % F.
(q) 2-(2-p-Chlorfenyl-5~benzoxazolyl)propionová kyselina, b. t. 188 až 191 °C.
Analýza: vypočteno:
nalezeno:
63,68 % C, 63,50 % 0,
4,00 % H, 4,16 % H,
4,64 % N; 4,72 % N.
Příklad 9
2-(2-o-Chlorfenyl-6-benzoxazolyl)propionová kyselina (a) .Ethylester 2-(2-o-chlorfenyl-6-benzoxazolyl)propionové kyseliny
Roztok o-ehlorbenzaldehydu (4,3 g) a ethylesteru 2-(3-hydroxy-4-aminofenyl)propionové kyseliny (6 g) byl zahříván v toluenu (100 ml), přičemž voda, která se tvořila během zahřívání, byla shromažáována za použití Dean-Starkova přístroje. Po 30 minutách byl roztok odpařen do sucha.
Zbytek byl rozpuštěn v kyselině octové (100 ml), byl přidán octan olovičitý (15 g) a roztok byl zahříván na parní lázni po dobu 1 hodiny. Roztok byl vlit do směsi ledu s vodou a po extrakci etherem poskytl olej, ethylester 2-(2-o-chlorfenyl-6-benzoxazolyl)propionové kyseliny, jejíž vzorek poskytl uspokojující mikroanalýzu.
(b) 2-(2-o-Chlorfenyl-6-benzoxazolyl)propionová kyselina
Ethylester 2-(2-o-ehlorfenyl-6-benzoxazolyl)propionové kyseliny, připravený podle bodu (a), byl michán s roztokem hydroxidu sodného (50 ml). Po 1/2 hodině byl roztok odpařen do sucha. Okyselením a rekrystalizací z etheru byla získána 2-(2-o-chlorfenyl-6-benzoxazolyl) propionová kyselina, b. t. 108 až 110 °C.
Analýza pro CjgH,gClNO^ vypočteno: 63,7 % C, 4,0 % H, nalezeno: 63,5 % C, 4,1 % H,
4,6 % N, 4,8 % N,
11,8% Cl; 12,0 % Cl.
Příklad 10
2-[2-(3-Pyridyl)-5-benzoxazolyl]propionová kyselina
Stejným postupem, jak bylo popsáno v příkladu 1, byla připravena shora uvedená kyselina a překrystalizována ze směsi dimethylformamid-ethanol, b. t. 197 až 200 °C.
Analýza: vypočteno: 67,2 % C, 4,5 % H, 10,4 % N.
nalezeno: 67,3 % C, 4,3 % H, 10,3 % N.
Stejným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:
(a) 2-[2-(4-Pyridyl)-5~benzoxazolyl]propionová kyselina, b. t. 247 až 250 °C.
Analýza:
vypočteno: nalezeno:
2 % C, 66,9 % C,
4,5 % H, 4,8 % H,
10,4 % N; 10,2 % N.
(b) 2-|<?-(2-Pyridyl)-5-benzoxazolyl3propionová kyselina, b. t. 177 až 179 °C.
Analýza:
vypočteno:
nalezeno:
67,2 % C, 67,0 % C,
4.5 % H,
4.5 % H,
10,4 % N; 10,2 % N.
(c) 2-(2-p-Chlorfenyl-5-benzoxazolyl)propionová kyselina, b. t. 241 až 242 °C.
Analýza: vypočteno: 62,61 % C, 3,50 % H, 4,86 % K;
nalezeno: 62,89 % C, 3,59 % H, 4,92 % N.
Přikladli
Monohydrát sodné soli 2-(2-p-chlorfenyl-5-benzoxazolyl)propionová kyseliny
Kyselý uhličitan sodný (1,95 g) byl přidán k roztoku 2-(2-p-chlorfenyl-5-benzoxazolyl)propionové kyseliny (7 g) ve směsi methanol (100 ml), chloroform (50 ml) a voda (60 ml).
Z výsledného roztoku byla odpařením získána pevná bílá látka. Tato pevná látka po promytí chloroformem (100 ml), odfiltrování a vysušení poskytla žádaný monohydrát sodné soli, b. t. 312 až 314 °C.
Analýza: vypočteno: 56,23 % C, 3,83 % H, 4,09 % N;
nalezeno: 56,65 % C, 3,50 % H, 3,99 % N.
Příklad 12
2-(2-Methyl-5-benzoxazolyl)propionové kyselina (a) Ethylester 2-(3-acetamido-4-hydroxyfe'hyl)propionové kyseliny
Roztok ethylesteru 2-(3-amino-4-hydroxyfenyl)propionové kyseliny (10.46 g) a anhydridu kyseliny octové (546 g) v suchém pyridinu (50 ml) byl zahříván na parní lázni po dobu 1 ,25 hodiny. Reakční směs byla vlita do vody (500 ml), přičemž vypadl olej. Po ochlazení olej ztuhl. Pevná látka byla odstraněna filtrací a promyta vodou. Po vysušení byl získán ethyles ter 2-(3-acetamido-4-hydroxyfenyl)propionové kyseliny (8,25 g), b. t. 137 až 141 °C.
Analýza: vypočteno: 62 13 % C, 6,82 % H, 5,57 % N nalezeno: 61,96%C. 6,63 % H, 5,81 % N.
(b) Ethylester 2-(2-methyl-5-benzoxazolyl)propionové kyseliny
Tato sloučenina byla připravena metodou popsanou v příkladu 4(c) z ethylesteru 2-(3-acetamido-4-hydroxyfenyl)propionové kyseliny.
(c) 2-(2-Methyl-5-benzoxazolyl)propionová kyselina
Tato sloučenina byla připravena z ethylesteru 2-(2-methyl-5-benzoxazolyl)propioncvé ky seliny použitím metody 4(d) , b. t. 115 až 117 °C.
Analýza: vypočteno: 64,37 % C, 5,40 % H, 6,82 % N nalezeno: 64,15 *C, 5,43 % H, 6,85 % M.
Příklad 13
2-(2-Fenyl-5-benzoxazolyl)isomáselná kyselina
Reakcí 2-(2-fenyl-5-benzoxazolyl)propionitrilu s methyljodidem, způsobem uvedeným . v příkladu 7, byl získán 2-(2-fenyl-5 benzoxazolyl)isobutyronitrii, který působením koncentrované kyseliny chlorovodíkové, t.ak jak bylo popsáno v příkladu 1 (f). poskytl 2-(2-fenyl-5-benzoxazolyl)isomáselnou kyselinu, b. t. 92 až 95 °C.
Analýza: vypočteno: 77,9 % C, 5,3 % H. 10,7 % N nalezeno: 77,6 % C, 5,3 % H, 10,45 % N.
V následujících příkladech farmaceutických přípravků podle tohoto vynálezu je termín medikament používán k označení 2-(2-p-chlorfenyl-5-benzoxazolyl)propionové kyseliny.
Tato sloučenina může být ovšem nahrazena jakoukoliv jinou aktivní sloučeninou obecného vzorce I a množství medikamentu může být zvýšeno nebo sníženo podle stupně účinnosti toho kterého medikamentu.
Příklad 14
Tablety, z nichž každá obsahuje 100 mg medikamentu, se připravují následujícím postupem:
| medikament | 100 mg |
| bramborový škrob | 38 mg |
| laktosa | 25 mg |
| ethylcelulosa (jeko 20% roztok v surovém alkoholu) | 2 mg |
| kyselina alginové | 7 mg |
| stearét hořečnatý | 1 mg |
| talek | 2 mg |
* celkem 175 mg
Medikament, škrob a laktosa se prosejí sítem č. 44 mesh B.S.S. e smíchají dohromady.
Se získaným prachem se smíchá roztok ethylcelulosy a vše se proseje sítem č. 12 mesh B.S,S.
Získané granule jsou vysušeny při 50 až 60 °C a potom prosety sítem č. 16 mesh B.S.S. Kyselina algínové, stearát hořečnatý a talek, které se napřed prosejí sítem č. 60 mesh B.S.S. se přidají ke granulím, vše se smísí a na tabletisačním stroji se vylisují tablety o váze 175 mg.
Příklad,5
Kapsle, z nichž každá obsahuje 200 mg medikamentu, se připravují následujícím způsobem medikament laktosa stearát horečnatý
200 mg mg 2 mg
Medikament . laktosa n stearát hořečnatý se prosejí sítem č. 44 mesh B.S.S. a naplní v množství po 250 mg do kapslí z tvrdé želatiny.
P ř í k 1 a d 16
Injekční roztoky, z nich? každý obsahuje 100 mg med i kamer.' u v 5 ml roztoku, se připravují následujícím způsoben·.
| me d i kamen | 1 00 mg | ||||
| h,v:~oxid | sodný (10% | roztok) | 0.3. | ||
| pro | injekci | do 5 ml | |||
| K m<· | tikám·; ntu usp^n to······ 'nu | ’e vodě je | přidáván po | kapkách za míchání | roztok b.yd |
| sodného. ; | oktid medikament nepřejde | do roztoku. | pH roztoku | je upraveno na 8,0 | až b.t. |
roztok j·.· «· criliso ·' filtrací bakteriálním filtrem a naplněn do předem stěžili: cvanýct. ski* r.čr.ýoh ampulek, které jsou potom hermeticky zataveny i· a as* pt -ických pcdxínek.
Pří k 1 od ‘7 čípky, z nichž každý obsahuje 25C mg medikamentu, se připravují následujícím způsobem!
medikament ?5C rag koksové máslo do 2 000 mg
Medikament, po prosetí sítem č. 60 mesh B.S.S., je suspendován v kakaovém másle předem roztátém za použití co nejmenšího množství tepla. Směs je potom vlita do čip,kove forny o normální kapacitě 2 g a ponechána vychladnout.
Claims (1)
- P 5 1 lí * T VYNÁLEZUZpůsob výroby derivátů benzoxazolu obecného vzorce IM— •A.«V—COOH12 12 v němž skupina -CR R“-COOH je v poloze 5 nebo 6 benzoxazolového jádra, R a R znamenají nezávisle atom vodíku nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku a R* znamená cyklohexyl, furyl, thienyl, pyridyl či fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou v kterékoliv volné poloze jedním nebo dvěma atomy halogenu, alkylem s 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxylem s 1 až 4 atomy uhlíku, halogenalkylem s 1 až 4 atomy uhlíku či aminoskupinou, nebo popřípadě substituovanou ve dvou sousedních polohách-methylendioxyskupinami, a jejich netoxických solí, vyznačuj200(156 jící se tím, že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce IIIN— cr’r2-a (III), | o A v němž R , R‘ a R4 mají shora uvedený význam a A znamená skupinu nitrilovou nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu, a v případě, kdy ve výsledném produktu obecného vzorce I zna1 2 mené S a/nebo R atom vodíku, se popřípadě produkt alkyluje na odpovídající sloučeninu 1 2 obecného vzorce I, v němž R a/nebo R znamená alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS763951A CS200456B2 (cs) | 1972-05-18 | 1976-06-15 | Způsob výroby derivátů benzoxazolu |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB2340972A GB1435721A (en) | 1972-05-18 | 1972-05-18 | Benzoxazole derivatives |
| CS733508A CS200455B2 (en) | 1972-05-18 | 1973-05-16 | Method of producing derivatives of benzoxazole |
| CS763951A CS200456B2 (cs) | 1972-05-18 | 1976-06-15 | Způsob výroby derivátů benzoxazolu |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS200456B2 true CS200456B2 (cs) | 1980-09-15 |
Family
ID=25745827
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS763951A CS200456B2 (cs) | 1972-05-18 | 1976-06-15 | Způsob výroby derivátů benzoxazolu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS200456B2 (cs) |
-
1976
- 1976-06-15 CS CS763951A patent/CS200456B2/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3912748A (en) | Benzoxazole derivatives | |
| US20210387941A1 (en) | Diphenyl-like Compound, Intermediate Thereof, Preparation Method Therefor, Pharmaceutical Composition Thereof And Uses Thereof | |
| US20100004301A1 (en) | Benzoxazoles Useful in the Treatment of Inflammation | |
| JPS582936B2 (ja) | ５↓−アロイルピロ−ル酢酸およびその塩類の製法 | |
| FR2707637A1 (fr) | Nouveaux dérivés d'acétamide, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique. | |
| JPS5924157B2 (ja) | 新規な化合物の製造法 | |
| CN102030700B (zh) | 苯甲酰胺基羧酸类化合物及其制法和药物用途 | |
| JP2009511559A (ja) | 炎症の治療に有用なベンゾオキサゾール類 | |
| CZ20014637A3 (cs) | Substituované fenoxyoctové kyseliny | |
| US3962452A (en) | Benzoxazole derivatives as therapeutics | |
| US4293549A (en) | Quinolinyl guanidines having antiinflammatory, analgesic or antipyretic activity | |
| FI96951C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten substituoitujen sulfonamidien ja läheisten yhdisteiden valmistamiseksi | |
| JPH01110682A (ja) | 抗アレルギー性活性を有する新規ベンゾチオフエン | |
| JP3140494B2 (ja) | 置換されたフエニルアセチレン、これを含有する薬剤、この化合物及び薬剤を製造する方法 | |
| JPH02223548A (ja) | リポキシゲナーゼ抑制化合物およびそれを用いたリポキシゲナーゼの抑制方法 | |
| CS200456B2 (cs) | Způsob výroby derivátů benzoxazolu | |
| CA2045257A1 (fr) | Acyl benzoxazolinones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JPWO2003024913A1 (ja) | ＮＦ−κＢ阻害作用を有する置換安息香酸誘導体 | |
| WO2003053976A1 (en) | PIPAZOLO [1,5-a] PYRIMIDINE DERIVATIVES AS MODULATORS OF PPAR | |
| USRE29608E (en) | Benzoxazole derivatives | |
| JPH06172333A (ja) | 新規のチオセミカルバゾン誘導体 | |
| WO2004046123A1 (en) | Benzoxazole, benzthiazole and benzimidazole derivatives useful as heparanase inhibitors | |
| US4021440A (en) | Cyanomethyl substituted benzoxazoles | |
| US3962441A (en) | Benzoxazole derivatives in treating inflammation, pain and fever | |
| US3715395A (en) | Substituted thiobenzanilides |