DE2450053A1 - 1,2-benzisoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungen - Google Patents
1,2-benzisoxazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in pharmazeutischen zubereitungenInfo
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Description
α? 49 654-
Ί r2-Benziso::azolderivatei Verfahren zu ihrer
Herstellung und ihre Verwendung in pharmazeutischen
Zubereitungen
Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen, insbesondere neue 1,2-Bcnzii.soxazolderivate,
die eine wertvolle pharniakologische Aktivität besitzen
und/oder als Zwischenprodukte für die Herstellung solcher aktiver Verbindungen verwendet v/erden
können, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung in pharmazeutischen Zubereitungen,
die in wirksamen Dosen an Menschen und Tiere verabreicht werden können.
Gegenstand der Erfindung sind neue 1,2-Benzisoxazolderivate
der allgemeinen Formel
509817/1171
worin bedeuten:
R einen oder mehrere Substituenten in einer mehreren der verfügbaren Positionen in den üonzolring,
ausgewählt aus einem (einer) od-jr mehreren
der Atome oder Gruppen Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, C1^-Alkyl, vorzugsweise
Methyl, C,,-C^,-Alkoxy, vorzugsweise iuethoxy, IMtro
und Trifluormethyl und
R einen Substituenten in der 5-, 6- oder 7--Position
des 1,2-Benzisoxazolkerns, ausgewählt ;.;.us der Gruppe
Wasserstoff, C^^-Alkyl, vorzugsweise Methyl,
Carboxy-C^ ^-alkyl, vorzugsweise Carboxymethyl,
Cyano-C,,__^-alkyl, vorzugsweise Cyanoiuethyl odor
1-Cyanoäthyl, -CH(R^)-COOH, -OH5-COOJ?5 υηα -CH(H5)-COOR5,
worin R5 C^_^-Alkyl ist, mit der
daß dann, wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet,
R kein Wasserstoffatom ist.
Die Verbindungen, in denen R Halogen-C/j_/^-alkyl bedeutet,
stellen wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von phariaakologisch aktiven Verbindungen
dar.
Unter den hier verwendeten Ausdrücken "C^^y
und "C,^-Alkoxy" sind geradkettige (unverzweigte)
oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkoxygruppen uit
1 bis 4· Kohlenstoffatomen, d.h. Methyl-, ithyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, s-Butyl- oder t-Butyl-Gruppen
zu verstehen. Unter dem hier verwendeten
Ausdruck "Carboxymethyl" ist selbstverständlich die Gruppe -CHpCOpH zu verstehen.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen der Formel I
>d<
- 3
2
sind solche, in denen R eine Carboxynethylgruppe oder
sind solche, in denen R eine Carboxynethylgruppe oder
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BAD ORIGINAL
eine Gruppe der Formel -CH(R^)COOH bedeutet. Innerhalb
dieser bevorzugten Klasse gibt es noch eine stärker bevorzugte Klase, nämlich solche Verbindungen, in
λ
denen R einen Halogensubstituenten, insbesondere einen p-Halogensubstituenten, bedeutet. Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist die a-Methyl-3-p-chlorphenyl-1,2-benzisoxazol-7-yl-essigsäure,
denen R einen Halogensubstituenten, insbesondere einen p-Halogensubstituenten, bedeutet. Eine besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindung ist die a-Methyl-3-p-chlorphenyl-1,2-benzisoxazol-7-yl-essigsäure,
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung der neuen 1,2-Benzisoxazolderivate der
oben angegebenen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R Hydroxy oder Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom, insbesondere Brom), X und Y jeweils R und R ,
wie oben definiert, oder unabhängig voneinander einzeln oder beide eine Gruppe bedeuten, die in die gewünschte
1 ?
Gruppe R oder R~ umwandelbar ist,
Gruppe R oder R~ umwandelbar ist,
cyclisicrt und anschließend dann, wenn eine oder beide
Gruppen X und Y eine in die gewünschte Gruppe R oder
ρ
R umwandelbare Gruppe bedeuten, die Gruppe X und/oder Y auf übliche Weise in die Gruppe R und/oder R überführt .
R umwandelbare Gruppe bedeuten, die Gruppe X und/oder Y auf übliche Weise in die Gruppe R und/oder R überführt .
Alternativ kann ein übliches chemisches Äquivalent des Oxins, beispielsweise ein Hydrazon, für die Ring-
5 0 9 3 1 7 / J i 7 1
BAD ORIGINAL
Schlußreaktion verwendet werden.
Zweckmäßig handelt es sich bei einem Vorläufer für das Oxim der Formel II oder für das Hydrazon um das
entsprechende Benzophenonderivat, das nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden kann., Das
Benzophenon kann mit Hydroxylamin unter Bildung des Oxims umgesetzt werden oder es kann mit einem geeigneten
Hydrazin unter Bildung des Hydrazone umgesetzt werden. Diese Umsetzung kann durch das folgende Reaktionsschema
dargestellt werden:
III
Hydroxylamin oder ein Hydrazin
IV
worin Q eine Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeutet. Die obige Umwandlung ist, wenn X nicht Wasserstoff
bedeutet, neu und stellt daher einen weiteren Aspekt
der Erfindung dar. In entsprechender Weise sind dann,
wenn X nicht Wasserstoff bedeutet, die Zwischenprodukte der Formel IV neu. Die Zwischenprodukte der Formel
IV, worin R Hydroxyl bedeutet, sind besonders wertvoll,
da sie sowohl in erfindungsgemäße Benzisoxazole als auch (durch Auswahl geeigneter Reaktionsbedingungen)
in die in der belgischen Patentschrift 799
509817/1171
ORIGINAL INSPECTED
oder in der US-Patentanmeldung Nr. 356 25"I beschriebene
Klasse "von Benzoxazolen überführbar sind. Die geeigneten Reaktionsbedingungen, die angewendet
werden müssen, wenn es erwünscht ist, ein Benzoxazol anstelle eines Benzisoxazols herzustellen, sind an
sich bekannt (vgl. z.B. das Kapitel 6 von "Heterocyclic Compounds", Band 5» herausgegeben von Elderfield, veröffentlicht
von John Wiley, 1957). Zur Herstellung des Benzoxazols sollten saure Bedingungen (beispielsweise
durch Verwendung von Polyphosphorsäure) angewendet werden, um eine Beckmann-Umlagerung zu bewirken,
während dann, wenn die Herstellung eines Benzisoxazols erwünscht ist, basische Bedingungen (z.B. durch Verwendung
von Na2CO, in Triglyme) angewendet werden sollten.
/L
Wenn R Hydroxy bedeutet, wird durch Acylierung des geeigneten Oximstereoisomeren und anschließendes Erhitzen
erforderlichenfalls die Cyclisierung bewirkt, obgleich es auch möglich ist, das Oxim direkt einer
Ringschlußreaktion zu 'Unterwerfen. Das Wasserstoffatom
der R -Hydroxylgruppe kann durch ein Metall der Gruppe IA des Periodischen Systems der Elemente, beispielsweise
Natrium, ein Metall der Gruppe HA des Periodischen Systems der Elemente oder ein Ammoniumion
ersetzt werden.
Wenn die Verbindung der Formel VI, worin R Hydroxy bedeutet, zum Benzisoxazol cyclisiert wird, sollte die
Konfiguration des dabei erhaltenen Zwischenproduktes
VI
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ORIGINAL INSPECTED
— O
so sein, daß die Gruppe Q in anti-Stellung zu der phenolischen Hydroxygruppe steht. Wenn R Halogen
bedeutet, sollte die Gruppe in syn-Stellung dazu stehen.
Wenn aus dem Zwischenprodukt der Formel
ein Benzoxazol hergestellt werden soll, dann sollte die Gruppe Q in anti-Stellung zu der Hydroxylgruppe
stehen.
Wenn R Halogen bedeutet, erhält man beim Erhitzen mit einem Alkali, wie Kaliumhydroxyd, das Benzisoxazol,
das in allen Fällen die Formel hat
worin X und Y wie oben definiert sind.
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
5098 17/1171
!NSPECTED
Q - M = \ VI
worin X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben, · Q Hydroxyl, Amino, Acyloxy (vorzugsweise eine Gruppe
der Formel -0-C-R^, worin r3 c^^-Alkyl ist) oder
einen SuIfonyloxyrest und R Halogen oder eine Gruppe
der Formel -OM, worin M Wasserstoff, Ammonium oder
ein Metall der Gruppe IA oder HA des Periodischen Systems der Elemente ist, unter basischen Bedingungen
einer Ringschlußreaktion unterwirft und erforderlichenfalls anschließend X und/oder Y auf übliche Weise
1 2
in die gewünschten Gruppen R und/oder R überführt.
Wenn beispielsweise Y Alkyl bedeutet, kann die Alkylgruppe
unter Verwendung üblicher Halogenierungsmittel, wie Chlor, Sulfurylchlorid, Brom oder N-Bromsuccinimid,
vorzugsweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Tetrachlorkohlenstoff, halogeniert werden
und das Halogenaton kann anschließend durch eine Cyanogruppe
ersetzt werden. Durch Hydrolyse des Nitrile erhält man die entsprechende Carbonsäure, die gewünschtenfalls
verestert werden kann. Alternativ kann das Halogenatom über eine metallorganische Verbindung, beispielsweise
ein Grignard-Reagens, durch eine Carbonsäuregruppe ersetzt werden. Dieses Verfahren ist in Standard-Lehrbüchern
vollständig beschrieben, beispielsweise für die Grignard-Reaktion auf Seite 1172 des "Merck-Index",
8. Auflage, veröffentlicht 1968. Die Säuren
oder Ester der Formel I können an dem oc-Kohlenstoff-
509817/1171 " 8 "
ORIGINAL INSPECTED
atom unter Verwendung eines Alkylhalogenids, wie Methyl- oder Äthyljodid, alkyliert werden. Ein
Ester der Formel I kann auch durch Umsetzung mit Hydroxylamin in das Hydroxamidsaurederivat überführt
werden.
Eine Säure der Formel I kann durch Behandlung mit einer geeigneten Base, z.B. mit Ammoniumhydroxyd,
einem Alkylammonium-, Aralkylammonium-, Aluminium-,
einem Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd in ein Salz überführt werden und ein Salz der Formel
I kann natürlich leicht durch Behandlung mit einer Säure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure,
in die freie Säure überführt werden. Die Salze, z.B. das Natriumsalz, sind pharmazeutisch aktiv. Eine Säure
der Formel I oder ein Salz davon kann durch Behandlung mit einem geeigneten Alkohol oder durch Behandlung
mit einem Halogenid des geeigneten Esterrestes oder einem Salz dieses Halogenids, wenn der Esterrest ein
basisches Stickstoffatom enthält, in einen Ester umgewandelt werden. Ein Ester der Formel I kann durch
Behandlung mit einem geeigneten Hydrolysemittel, wie z.B. einer anorganischen Base oder Säure, natürlich
zu der entsprechenden Säure der Formel I hydrolysiert werden. Eine Säure der Formel I oder ein Ester davon
kann auch durch Umsetzung mit Ammoniak oder einem geeigneten primären oder sekundären Amin in ein Amid
der Formel I überführt werden.
Selbstverständlich ist das vorstehend beschriebene spezifische Cyclisierungsverfahren nicht das einzige
Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Verbindungen; es kann Jede übliche chemisch
äquivalente Cyclisierungsreaktion angewendet werden, d.h. es kann jede Reaktion oder Folge von Reaktionen
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angewendet werden, mit deren Hilfe es möglich ist, ein Stickstoffatom und/oder ein Sauerstoffatom in
die gewünschte Beziehung zu dem Benzophenonderivat
zu bringen unter Bildung einer Verbindung der Formel VII«
Wie oben angegeben, sind die Säuren der Formel I,
d.h. diejenigen Verbindungen, in denen R Carboxymethyl oder -CH(Ir)COOH bedeutet, bevorzugte erfindungsgemäße
Verbindungen. Diese Säuren können hergestellt werden durch Hydrolyse der entsprechenden
Nitrile der Formel VII, worin Y Cyano-C^^-a.lkyl bedeutet.
Wenn es erwünscht ist, die Säure herzustellen,
ρ
in der R Carboxymethyl bedeutet, muß natürlich die Cyanomethylgruppe hydrolysiert werden· Wenn es erwünscht ist, eine Säuregruppe der Formel -CH(R^)COOH herzustellen, muß dementsprechend eine Gruppe der Formel -CH(R^)CN hydrolysiert werden.
in der R Carboxymethyl bedeutet, muß natürlich die Cyanomethylgruppe hydrolysiert werden· Wenn es erwünscht ist, eine Säuregruppe der Formel -CH(R^)COOH herzustellen, muß dementsprechend eine Gruppe der Formel -CH(R^)CN hydrolysiert werden.
Alternativ kann die obige Klasse von Säuren hergestellt
ρ werden aus Derivaten der Formel I, worin R eine C^^-Halogenalkylgruppe bedeutet, unter Anwendung der
Grignard-Reaktion· Nach der Umsetzung mit Magnesium und nach der Behandlung mit Kohlendioxyd entsteht eine
2 1
Verbindung der Formel I, worin R die Gruppe -C-OMgX ·
Il
bedeutet, worin X ein Halogenatom ist. Diese Gruppe kann dann einfach durch Hydrolyse in eine Carbonsäuregruppe
überführt werden.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung einer Säure der Formel
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VIII
1 '5
worin R die oben angegebenen Bedeutungen hat und R^
Wasserstoff oder C^-Alkyl bedeutet, das dadurch
.gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel hydrolysiert
IX
worin Z eine Nitril-, Ester-, Carboxylat- oder Hydroxamidsäuregruppe■oder
eine Gruppe der Formel
- C
OMgX1
worin X ein Halogenatom ist, bedeutet.
worin X ein Halogenatom ist, bedeutet.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R
einen Carboxy- oder veresterten Carboxyrest bedeutet, haben, wie sich gezeigt hat, eine antiinflammatorische
Aktivität und in einigen Fällen auch eine andere pharmakologische Aktivität, während die übrigen neuen Verbindungen
der Formel I wertvolle Zwischenprodukte für die Synthese der oben genannten pharmakologisch aktiven
Verbindungen darstellen. Die pharmakologisehe
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ο /, et η η c: „
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Aktivität wurde nachgewiesenen an Hand von Versuchen, die mit Tieren durchgeführt wurden, in der Regel "bei
Dosen von 0,1 bis 500 mg/kg. Für die Behandlung von
Menschen kann die verabreichte Dosis beispielsweise zwischen 0,1 und 25 mg/kg liegen, sie kann aber auch
auf Anordnung des den Patienten behandelnden Arztes außerhalb dieses Bereiches liegen. Die pharmakologisch
aktiven Verbindungen der Formel I können auf enteralem oder parente ralem Wege verabreicht werden und zu diesem
Zweck werden sie normalerweise zu pharmazeutischen Zubereitungen formuliert, die den aktiven Bestandteil
in Verbindung mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür enthalten. Diese pharmazeutischen
Zubereitungen bilden ebenfalls einen Gegenstand der Erfindung und sie bestehen normalerweise aus dem
aktiven Bestandteil, gemischt oder verdünnt mit einem Träger oder eingeschlossen oder eingekapselt von einem
Träger in Form einer Kapsel, eines Briefchens, einer
Oblate oder in Form eines anderen Behälters. Der Träger kann ein festes, halbfestes oder flüssiges
Material sein, das als Verdünnungsmittel, Hilfsstoff,
Beschichtungsmittel oder als Medium für den aktiven Bestandteil dient. Einige Beispiele für verwendbare
Träger sind Lactose, Dextrose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Akaziengummi, Calciumphosphat, flüssiges
Paraffin, Kakaobutter, Theobromaöl, Alginate, Tragant, Gelatine j Methylcellulose, Polyoxyäthylensorbitanmonolaurat,
Methyl- oder Propylhydroxybenzoat, Äthylcelluloseacetatphthalat, Acetylcelluloseacetat mit niedriger
Viskosität, Paraffinwachs, Mineralwachs,Myrthenwachs
(Candelillawachs), Pflanzengummi, Siliconkautschuke, wie flüssiger Polydimethylsiloxankautschuk, plastifiziertes
oder nicht-plastifiziertes Polyvinylchlorid, plastifiziertes Polyathylenterephthalat, modifiziertes
Collagen, vernetztes hydrophiles Polyäthergel, vernetzter Polyvinylalkohol oder vernetztes, teilweise
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hydrolysiertes Polyvinylacetat.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen v/erden vorzugsweise in einer Dosierungseinheit formuliert, die
1 bis 1000 mg (vorzugsweise 25 bis 500 mg) des aktiven
Bestandteils enthält. Beispiele für geeignete Dosierungseinheitsformen sind Tabletten, harte oder
weiche Gelatinekapseln, Mikrokapseln und Suppositorien sowie Arzneimittelabgabesysteme, die den aktiven
Bestandteil in einem flexiblen, nicht-perforiorten polymeren Material enthalten, durch welches das Arzneimittel
langsam durch Diffusion abgegeben (freigesetzt) werden kann. Der hier verwendete Ausdruck
"Dosierungseinheitsform" steht für eine physikalisch diskrete Einheit, die den aktiven Bestandteil im allgemeinen
in Mischung mit und/oder eingeschlossen von einem pharmazeutischen Träger in einer solchen Menge
enthält, daß für eine einzelne therapeutische Verabreichung normalerweise eine oder mehrere Einheiten erforderlich
sind.
Neben dem aktiven Bestandteil der Formel I können die erfindungsgemäßen Zubereitungen auch noch einen oder
mehrere pharmakologisch aktive Bestandteile, wie Acetylsalicylsäure und Salze davon, Koffein, Codeinphosphat,
Phenylbutazon, Paracetamol, Dextropropoxyphen und Indomethazin, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können natürlich auf die jeweilige Verabreichungsart abgestimmt werden.
So können für die orale Verabreichung Tabletten, Pillen, Kapseln, Lösungen' oder Suspensionen, für die parenterale
Verabreichung sterile Injektionslösungen oder -suspensionen, für die rectale Verabreichung Suppositorien
und für die topische Verabreichung Cremes, Lotionen
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ORIGINAL INSPECTED
oder Salben verwendet v/erden. Jede der oben genannten Zubereitungen kann natürlich auch auf an sich bekannte
Weise zu einem Präparat mit verzögerter oder lang anhaltender Abgabe (Freisetzung) verarbeitet werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch darauf zu beschränken.
Darin sind keine Beispiele für die Herstellung von Säuren nach der Grignard-Reaktion angegeben, es ist
Jedoch für den Fachmann ohne weiteres klar, daß die darin angegebenen Halogenalkylzwischenprodukte gewünscht
enf alls nach diesem Verfahren in die entsprechenden Säuren überführt werden können.
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ORIGINAL INSPEQTED
2450063
13,5 S (0,0'55 Mol) 2-Hydrox.y-5-methyl-41-chlorbenzophenon
wurden mit einer Lösung von 4-4 g Kaliumh.ydiOx.7d
in 150 ml Wasser gerührt und dann wurden unter Eiskühlung
17»4 g (Oj25 "«Ιοί) HydroxylaminhydrOchlorid zubegeben.
Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurden 100 ml Wasser zugegeoen und die Mischung v.ur.ie
mit 5ß-Chlorv;asserstoffsäure angesäuert unter Eilaung
eines grauweißen Niederschlages, der abfiltriert, gewaschen
und getrocknet wurde (14,7 g)· Nach der Umkristallisation
des Produkts aus Eenzol erhielt man 7 g des Oxims, P. 163°C (dabei handelte es sich um das
Stereoisomere, in welchem die 0xim-0H-Gruppe und die
p-Chlorphenylgruppe in syn-Positionen zueinander vor-•liegen
und das deshalb das richtige Isomere für die nächste Stufe darstellte).
5 g (0,019 Mol) des obigen Oxims wurden auf einem Wasserdampfbad
mit 10 ml Essigsäureanhydrid erhitzt, bis alles gelöst war, dann wurde das Erhitzen noch 5 Minuten
fortgesetzt. Die Lösung wurde in Vakuum eingedampft und man erhielt ein klares Öl, das beim .Abkühlen
kristallisierte unter Bildung eines weißen "Feststoffes. Dieser wurde unter Stickstoff 5 Minuten lang
auf 290 bis 3000C erhitzt und Essigsäure wurde überdestilliert.
Das Produkt wurde im Vakuum destilliert und man erhielt 2,4 g 5-Methyl-3-(4-chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol,
Kp. 154· bis 158°C/0,2 mm. Nach der Reinigung
durch präparative TLC erhielt man einen grauweißen
Feststoff, F. 95°C. Diese Verbindung wurde auch durch
Kochen von 2-Brom-5-methyl-4 -chlorbenzophenonoxim mit
einer alkoholischen Kaliumhydroxydlösung erhalten.
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ORIGINAL INSPECTED
26 g H-Bromsuccinimid wurden zu einer kalten Lösung
von 35 g 5-?v!ethyl-3-(4-chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol
in 250 ml Tetrachlorkohlenstoff zugegeben. Es wurden 5OO mg Benzoylperoxyd zugegeben und die Mischung wurde
3 Stunden lang unter Rückfluß in Gegenwart von UV-Licht erhitzt. Der feste Rückstand wurde abfiltriert
und das Filtrat wurde eingedampft unter Bildung von 5-Brominethyl-3-(4-chlorphenyl)-1 ,2-benzisoxazol, F.
1420C.
Beispiel 3
3-(4-Chlorphenj;l2-1i2-benzisoxazol-5-ylacetonitril·
3-(4-Chlorphenj;l2-1i2-benzisoxazol-5-ylacetonitril·
Eine Mischung aus 45 g 5-Brommethyl-3-(4-chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol
und 7Λ S Natriumcyanid in 800 ml
trockenem Dimethylformamid wurde auf einem Wasserdampf bad 3 Stunden lang erhitzt. Die Mischung wurde filtriert
und das Filtrat wurde zur Trockne eingedampft unter Bildung von 3-(4-Chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol-5-ylacetonitril,
F. 1180C.
Eine Lösung von 11g des obigen Nitrils in 100 ml
konzentrierter Chlorwasserstoffsä'ure wurde 1 Stunde
lang auf einem Wasserdampfbad erhitzt. Die Lösung wurde
dann abkühlen gelassen, zur Trockne eingedampft und
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ORlGiNALlNSPECTED
24500Ü3
das Produkt wurde in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wurde wiederholt mit einer Natriumbicarbonatlösung
extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden angesäuert und man erhielt die ^-(4-Chlorphenyl)-1, 2-benzisoxazol-5-ylessigsäure,
F. 189°C.
Eine Lösung von 20 g 3-(4—Chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol-5-ylessigsäure
in 200 ml Äthanol wurde 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, wobei während dieser Zeit
trockener Chlorwasserstoff durch die Lösung geleitet wurde. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, der
Rückstand wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung behandelt
und das Produkt wurde mit Äther extrahiert. Der Extrakt ergab nach dem Trocknen über Ea-SO^ und
nach dem Eindampfen Äthyl-3-(4-chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol-5-ylacetat.
grogionat
Eine Lösung von 39 g Äthyl-3-(4— chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol-5-ylacetat
in 200 ml Äther wurde zu einer gerührten Lösung von Natriumamid (aus 3,2 g Natrium) in
500 ml flüssigem Ammoniak zugegeben. Diese Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt, dann wurde eine Lösung
von 8,5 ml Methyljodid in 10 ml Äther schnell zugegeben.
Nachdem die Reaktionsmischung farblos geworden war, wurde die Umsetzung durch Zugabe von überschüssigem
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ORiGfNAL /MSPECTED
Ammoniumchlorid gestoppt. Die Mischung wurde zur
Trockne eingedampft und der Rückstand, wurde mit Äther
extrahiert. Die ätherische Lösung wurde zur Trockne eingedampft und man erhielt Äthyl-.2-^3-(4-- chlorphenyl)·
1,2-benzisoxazol-5-ylJ propionat.
Eine Lösung von 15 g Äthyl-2-f3-(4-chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol-5-ylJpropionat
in 150 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure wurde 6 Stunden lang auf einem
Wasserdampfbad erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und
die sich bildenden Kristalle wurden abfiltriert und umkristallisiert, wobei man die 2-£3-(4-Chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol-5-yl]propionsäure,
F. 137 bis 139°C, erhielt. Unter Anwendung analoger Verfahren wurden die
folgenden Verbindungen hergestellt:
6-Methyl-3-(4~ chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol,
7-Methyl-3-(2,4-dichlorphenyl)-1,2-benzisoxazol, 5-Methyl-3-(4—bromphenyl)-1,2-benzisoxazol,
5-Methyl-3-(4~ methylphenyl)-1,2-benzisoxazol,
5-Methyl-3-(4~ methoxyphenyl)-1,2-benzisoxazol,
5-Methyl-3-(4— nitrophenyl)-1,2-benzisoxazol,
5-Methyl-3-(^-trifluormethylphenyl)-1,2-benzisoxazol,
6-Methyl-3-(4--bromphenyl)-1,2-benzisoxazol,
6-Methyl-3-(4-methylphenyl)-1,2-benzisoxazol,
6-Methyl-3-(/<--methoxyphenyl)-1,2-benzisoxazol,
6-Methyl-3-(/l— nitro phenyl )-1,2-benzisoxazol,
6-Methyl-3-(/i— trif luormethyl)-1,2-benzisoxazol.
Auf entsprechende Weise wurden auch die folgenden Essigsäuren und Propionsäuren und ihre Ester und
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ORlGlNALiNSPECTED
entsprecheridenNitrile hergestellt:
3-Phenyl-1,2-benzisoxazol-5-ylessigsäure,
3-(4—Broinphenyl)-1,2-benzisoxazol-5-ylessigsäure ,
3-(4-Methylphenyl)-1^-benzisoxazol^-ylessigsUure,
3-(4-Methoxyphenyl)-1,2-benzisoxazol-5-ylessi^säure,
3-(4~Mtrophenyl)-1,2-benzisoxazol-5-y!essigsäure ,
3-(^-Trifluormethylphenyl)-1,2-benzisoxazol-5-ylessig
säure,
2-f3-(4-Bromphenyl)-1,2-benzisoxazol-5-ylJ propionsäure,
2-£3-(4--Methylphenyl)-1,2-benzisoxazol-5-ylJ propionsäure,
2-f3-(4~Methoxyphenyl)-1,2-benzisoxazol-5-yl]propionsäure
,
2-f3-(4— Nitrophenyl)-1,2-benzisoxazol-5-ylJ propionsäure
,
2-f3-(4—Trifluormethylphenyl)-1,2-benzisoxazol-5-ylüpropionsäure,
2-f3-(4—Trifluormethylphenyl)-1,2-benzisoxazol-5-ylüpropionsäure,
2-£3-Phenyl-1,2-benzisoxazol-5-ylJpropionsäure,
3-(4—Chlorphenyl)-1^-benzisoxazol-e-ylessigsäure,
2-[3-(4-Chlorphenyl)-1^-benzisoxazol-e-ylj propionsäure
,
2-f3-Phenyl-1^-benzisoxazol-ö-yl]propionsäure,
2-f3-(4-Chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol-7-ylJpropionsäure
,
3-(2,^-Dichlorphenyl>)-1,2-benzisoxazol-?-ylessigsäure
3-(2,4~Dichlorphenyl)-1,2-benzisoxazol-7-ylpropionsäure.
Die richtigen Strukturen der oben angegebenen Verbindungen wurden durch TLG bestätigt.
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ORlGiHAL INSPECTED
12,2 g 3-(4-Chlorphenyl)-5-methyl-1,2-benzisoxazol und
9,6 g N-Bromsuccinimid wurden in 200 ml Tetrachlorkohlenstoff gemischt und unter Rückfluß in Gegenwart von
UV-Licht erhitzt (es wurde eine Hanovia-Mitteldrucklampe
von 125 Watt verwendet, die bei 254-, 265, 297,
313 und 366 mp emittierte). Nach dem Abkühlen wurde die Mischung filtriert und das Filtrat wurde zur Trockne
eingedampft. Der dabei erhaltene Feststoff wurde aus 150 ml einer 33 %igen Toluol/Petroläther(Kp. 60
bis 80°C)-Mischung umkristallisiert und man erhielt 10,0 g der oben angegebenen Verbindung in Form eines
weißen kristallinen Feststoffes, F. 142°C.
Mikroanalyse für C^^H
ber. C 52,1 H 2,8 N 4,3 Cl 11,0 Br 24,8 % gef. 51,9 3,0 4,6 10,7 24,7%.
6,5 g 5-Bromäthyl-3-(4-chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol,
1,1 g Natriumcyanid und 0,3 g trockenes Natriumiodid wurden 20 Stunden lang bei Umgebungstemperatur in 50
ml trockenem Dimethylformamid gemeinsam gerührt. Die
Mischung wurde in 500 ml Eiswasser gegossen, 1 Stunde
lang gerührt und der sich bildende braune Feststoff wurde abfiltriert, gewaschen und getrocknet (5,1 g).
Br wurde unter Verwendung von Aktivkohle aus 100 ml einer 50 %igen Toluol/Petroläther(Kp. 60 bis 800C)-Mischung
umkristallisiert und man erhielt 3,4 g der oben angegebenen Verbindung in Form eines grauweißen /
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Feststoffes, F. 118°C.
Mikroanalyse für C15HqCIN2O:
Mikroanalyse für C15HqCIN2O:
ber. C 67,0 H 3,4 N 10,4 Cl 13,2 % gef. 67,2 3,6 10,2 13,5 %.
Beispiel 10
3-(4-Chlorphenyl)-1i2-benzisoxazol-5-ylessigsäure
3-(4-Chlorphenyl)-1i2-benzisoxazol-5-ylessigsäure
4,7 g 3-(4-Chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol-5-ylacetonitril
wurden mit 40 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
und 20 ml Eisessig gemischt und 3 Stunden lang auf 8O0C erhitzt. Die Mischung wurde in 300 ml
Wasser gegossen und der Rückstand wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Dieser Feststoff wurde mit
200 ml einer 5 i%igen wässrigen Katriumcarbonatlösung
gerührt und die Lösung wurde dann filtriert. Das Filtrat wurde mit 2n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert
und man erhielt einen weißen Niederschlag, der abfiltriert, gewaschen und getrocknet wurde, und 4,2 g
der oben angegebenen Verbindung, F. 189°C, ergab.
Mikroanalyse für C1J-H1
ber. C 62,6 H 3,5 N 4,9 Cl 12,3 % gef. 62,5 3,7 5,0 12,6 %.
267 g Aluminiumchlorid wurden über einen Zeitraum von 30 Minuten in Portionen zu einer gerührten Lösung von
122,1 g 4-Äthylphenol und 140 ml 4-Chlor-benzoylchlorid
in 800 ml trockenem 1,1,2,2-Tetrachloräthan
zugegeben. Die Mischung wurde 22 Stunden lang unter
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ORIGlNAL INSPECTED
Rühren auf 105 C erhitzt und nach dem Abkühlen wurde langsam eine Mischung aus 600 g Eis und konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Es trat eine heftige
Reaktion auf und es ging etwas Material verloren. Das zurückbleibende Material wurde abgetrennt und die
wässrige Fraktion wurde zweimal mit 2Ö0 ml Chloroform extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden
bis zu einem dunklen öl eingedampft, das dann im Vakuum destilliert wurde, wobei man zwei Hauptfraktionen
erhielt: B (17,4· g) 150 bis 1600C bei 0,3 mmHg;
C (110,8 g) 160 bis 168°C bei 0,3 mmHg. Beide blieben beim Abkühlen flüssig.
Mikroanalyse für C^1-H ClOo:
Mikroanalyse für C^1-H ClOo:
ber. C 69,1 H 5,0 Cl 13,6 % gef>
69,0 5,0 13,9 %.
Beispiel 12
4^-Chlor-5-ätht7l-2-hydroxybenzophenonoxim
4^-Chlor-5-ätht7l-2-hydroxybenzophenonoxim
65,2 g 4 '-Chlor^-äthyl^-hydroxybenzophenon und 17Ο g
Kaliumhydroxyd in 7OO ml V/asser und I50 ml Äthanol
wurden mit 70,0 g Hydroxylaminhydrochlorid unter Kühlen behandelt und die dabei erhaltene Mischung wurde 18
Stunden lang bei Umgebungstemperatur gerührt. Während dieser Zeit bildete sich eine Lösung. Die Lösung wurde
mit 5n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann dreimal
mit 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen wurden zweimal mit 200 ml einer 10 %igen
wässrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen und zur Trockne eingedampft, wobei man einen grauweißen Feststoff
erhielt. Dieser Feststoff wurde aus einer 40 %igen Benzol/Petroläther(Kp. 60 bis 80°C)-Mischung umkristallisiert,
wobei man 29,9 g eines weißen kristallinen Feststoffes erhielt, die zweite Fraktion betrug
14,5 g, F. 117°C
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Mikroanalyse für G15H14ClNO2:
ber. C 65,3 H 5,1 N 5,1 Cl 12,9 %
gef. 65,3 4,9 ' 5,1 12,9 %.
(Stereoisomeres wie in Beispiel 1)
22,0 g'4'-Chlor-5-äthyl-2-hydroxybenzoph.enonoxim wurden
in 45 ml heißem Essigsäureanhydrid gelöst und sofort
abgekühlt, wobei das Oximmonoacetat auskristallisierte.
Dieses wurde abfiltriert und getrocknet (19,7 S, F. 105oC). 19,0 g des Oximmonoacetats und 15,3 g
Natriumcarbonat wurden in Triglyrne unter Rückfluß 30 Minuten lang miteinander erhitzt. Nach dem Abkühlen
wurde die Mischung in 1,0 1 V/asser gegossen, dann dreimal mit 250 ml Äther extrahiert. Die vereinigten
Ätherextrakte wurden drei-aal mit 250 ml Wasser gewaschen
und zur Trockne eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhielt, das bei Raumtemperatur auskristallisierte
(16,4 g"). Eine Probe (3,0 g) dieses Feststoffes wurde aus Methanol/Wasser umkristallisiert und man erhielt
1,5 g eines weißen Feststoffes, F. 42 bis 45°C. Mikroanalyse für C11-H12ClNO:
ber. C 69,9 H 4,7 N 5,4 Cl 13,8 % gef. 69,6 4,8 5,4 13,8 %.
5-(I -Bromäthyl) -3- (l^chlorpheny^-i^-benzisoxa zo 1
12,3 g 3-(4-Chlorphenyl)-5-äthyl-1,2-benzisoxazol wurden
ähnlich wie in Beispiel 8 bromiert und man erhielt
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-23 11,3 g der oben angegebenen Verbindung, F. 111 bis
Mikroanalyse für C15H11
ber. C 53,5 H 3,3 N 4,2 Cl 10,5 Br 23,7 %
gef. 53,6 3,5 4,0 10,3 24,0 %
nitril
9,0 g 5-(1-Bromäthyl)-3-(4-chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol
wurden auf ähnliche Weise wie in Beispiel 9 mit
Natriuincyanid behandelt und man erhielt 6,4 g der oben
angegebenen Verbindung in Form eines viskosen gelben Öles.
-^-jl]propion
6,4 g 2-[*3-(4-Chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol-5-yl]-propionitril
wurden ähnlich wie in Beispiel 10 hydrolysiert unter Bildung von 5,1 g eines grauweißen Feststoffes.
Dieser wurde unter Behandlung mit Aktivkohle aus Toluol umkristallisiert und man erhielt 3,9 g der
oben angegebenen Verbindung, F. 137 bis 139°C.
4^-Chlor-4-äth2l-2-hydr ox jbe nzophe not>
122,1 g 3-Äthylphenol wurden mit 140 ml 4-Chlorbenzoyl 5
0 9 8 17/1171 - 24 -
2 4 5 O O b 3
Chlorid ähnlich wie in Beispiel 11 umgesetzt, wobei man nach dem Destillieren zwei Hauptfraktionen erhielt
A (141,8 g) 155 bis. 1600C bei 0,09 mmHg, B (15,3 g)
150 bis 1700C bei 0,09 mmHg. Beide Fraktionen enthielten
etwa 80 % der oben angegebenen Verbindung plus 20 % des Isomeren 4l-Chlor-2-ätnyl-4-hydroxybenzophenon
und die in Beispiel 18 verwendete Mischung.
130,4 g 4'-Chlor-4-äthyl-2-hydroxybenzophenon wurden
wie in Beispiel 12 mit 140 g Hydroxylaminhydrochlorid behandelt, wobei man die oben angegebene Verbindung,
nur ein Isomeres, in einer Menge von 81,2 g erhielt, F. 159 bis 161°C.
Mikroanalyse für C15H14ClNO2:
Mikroanalyse für C15H14ClNO2:
ber. C 65,3 ' H 5,1 N 5,1 Cl 12,9 % gef. 65,6 5,1 5,4 12,8 %.
(Stereoisomeres wie in Beispiel 1)
) 36-äthyl-i ^2-benz is oxa zol
44,0 g 4'-Chlor-4-äthyl-2-hydroxybenzophenon wurden
wie in Beispiel 13 mit Essigsäureanhydrid behandelt, wobei man 42,7 g des Oximmonoacetats erhielt. Dieses
wurde sofort wie in Beispiel 13 in 34,7 g der oben angegebenen Verbindung'umgewandelt. 8,9 g dieser Verbindung
wurden aus Methanol/vVasser umkristallisiert und man erhielt 6,5 g eines weißen kristallinen Feststoffes,
F. 78 bis 79°C.
- 25 ORIGINAL INSPECTED 9 8 1 7 ' 1 1 7 1
Mikroanalyse für C15H12
ber. C 69,9 H"4,7 N 5,4 Cl 15,8 %
gef. 69,6 4,7 5,2 13,8
25,8 S 3-(4-Chlorphenyl)-6-äthyl-1,2-benzisoxazol wurden
wie in Beispiel 8 bromiert, wobei man 22,2 g der oben angegebenen Verbindung erhielt, die ohne weitere
Reinigung verwendet wurde.
2-f 3-(4-Chlor phenyl )-1Λ2-^βηζ isoxazol-.6-y l^propionitril
16,8 g 6-(1-Bromäthyl)-3-(4-chlorphenyl)-1,2-benzisoxazol
wurden ähnlich wie in Beispiel 9 mit Natriumcyanid
behandelt und man erhielt 10,0 g der oben angegebenen Verbindung in Form eines grauweißen Feststoffes,
der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
2-f3-(4-Chlorphenyl)-1x2-benzisoxazol-6-yl7propion- ·
säure
10,0 g 2-[*3-(4-Chlofphenyl)-1 t2-benzisoxazol-6-yl]-propionitril
wurden wie in Beispiel 10 hydrolysiert, wobei man 1,8 g der oben angegebenen Verbindung in
5 0 9 817/1171 0RIGINAL inspected26 -
Form eines weißen Feststoffes erhielt, F. 176 bis
1790C
Mikroanalyse für C^H^CINO,,:
ber. C 63,7 H 4,0 K 4,6 Cl 11,8 %
gef. 63,4 4,1 4,6 11,5 %.
24,4 g 3-Ä.t hy !phenol und 34,9 g 4-Fluorbenzoy !chlor id
wurden wie in Beispiel 11 miteinander umgesetzt, wobei drei Hauptfraktionen erhalten wurden: B (11,4 g),126
bis 129°C bei 0,0? mmHg; C (7,9 g)J29 bis 1320G bei
0,06 mmHg; D (5,9 g), 132 bis 1500G bei 0,06 mmHg, die
alle ungefähr 80 % des gewünschten Isomeren enthielten. 4,0 g der Fraktion B wurden durch präparative
Dünnschichtchromatographie (TLC) abgetrennt und man erhielt 2,6 g der oben angegebenen Verbindung (Titelverbindung),
F.- 44 bis 480C.
4-Äthy_l-4_!_-f luor-2-hydroxy_benzo£henonoxim
21,0 g 4-Äthyl~4'-fluor-2-hydroxybenzophenon (Reinheit
80 °/o) wurden wie in Beispiel 12 mit 24,0 g Hydroxylaminhydrochlorid
behandelt und nach der Umkristallisation aus Benzol erhielt man 10,7 g d.er oben angegebenen
Verbindung in Form eines weiüen kristallinen Feststoffes, F. 130 bis 1320C.
Mikroanalyse'für C15H142
ber. C 69,5 H 5,4 N 5,4 F 7,3 % gef. 69,2 5,5 5,2 7,2 %.
- 27 509817/1171
68!5iNÄL INSPECTED
-^-^-f luorphenyl)-1A2-Denzisoxazol
9»6 g 4-Äthyl-4'-fluor-2-hyaroxybenzophenonoxim wurden
wie in Beispiel 13 mit Essigsäureanhydrid behandelt,
wobei man 7,5 g des Oximmonoacetats erhielt. Dieses
wurde v/ie in Beispiel 19 sofort in 5,7 g der oben angegebenen Verbindung umgewandelt.
3,5 S 6—Äthyl-3-(4—fluorphenyl")-1,2-benzisoxazol wurden
wie in Beispiel 8 bromiert, wobei man 4,1 g der oben angegebenen Verbindung (Titelverbindung) erhielt,
die ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
nitril
4»1 g 6~(1-Bromäthyl)-3-0-fluorphenyl)-1,2-benzisoxazol
wurden ähnlich wie in Beispiel 9 mit Natriumcyanid behandelt, wobei man 3,8 g der oben angegebenen Verbindung
in Form eines braunen Feststoffes erhielt, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
- 28 -
50981 7/1171
Beiüuiei 28
,_'-£3-(/+-Fluorphenyl)-1i2-benzisoxazol-6-ylJ_i_'J_'2i__i2Gz
säure
3,8 g 2-[3-(/+-Fluorphenyl)-1 ,^-benzisoxazol-o-./lJ-propionitril
wurden wie in Beispiel 10 hydrolysiert
unter Bildung von 0,45 g der oben angegebenen Vertii-.-dung
in Form eines grauweißen Feststoffes, P. 151 bis
0,2 g V-Chlor-2-hydroxy-■'+-methylbenzophenonoxi.il und
0,2 g wasserfreies Natriumcarbonat wurden 50 Ä.inuten
lang unter ^ückflu^ in 5 ml Triglyme mit einander erhitzt.
Wach dem Abkühlen wurde die Mischung in 50 ml Wasser gegossen und filtriert. Beim Stehenlassen
schied sich ein Feststoff aus dem Piltrat ab, der abfiltriert, gewaschen, getrocknet und einer KMi-Analyse
unterworfen wurde. Das NMR-3pektrum stimmte mit der
Herstellung der Titelverbindung (ungefähr 50 ■&") überein.
Auch die TLC bestätigte die Anwesenheit von Benzisoxazol.
78,79 g (71 »6 ml = 0,7 Mol') Chlorbenzol, 14 g (0,105
Mol) AlCl, wurden miteinander gemischt, gerührt und
mit einer Lösung von 12 g (0,07 ..!öl) 2-Hydroxy-3-
- 29 -
5 0 9 8 17/1171 bad original
^450063 - 29 -
methylbenzoesäurechlorid in 20 ml Chlorbenzol behandelt.
Die iviischung wurde gerührt und über üacht auf. 100°C erhitzt. Die abgekühlte iviischung wurde zu 10 ml
konzentrierter .Schwefelsäure und Eis zugegeben, mit
Äther extrahiert und der Äther wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen,über Ka-SO^
getrocknet, filtriert und das Piltrat wurde destilliert, wobei nach der Entfernung des Äthers eine
Hauptfraktion (8,18 g) aus 2-Hydroxy-3-Jnethyl-4'-chlorbenzophenon,
Kp. 148 bis 152°C/O,5 mro, erhalten
wurde, die sich zu gelben Mikroplättchen verfestigte, F. 55 bis 58°C.
Analyse für C14H11ClO2:
Analyse für C14H11ClO2:
ber. C 68,16 H 4,49 Cl 14,37%
gef. 68,23 4,71 14,61 %.
7»5 g (0,03 Mol) des Ketons des Beispiels 30 in 18,ml
Äthanol wurden unter Rühren zu einer 85 %igen Lösung
von 20,74 g (0,3 Mol) Kaliumhydroxyd in 85 ml Wasser
bei 10 C zugegeben, diese kolloidale Lösung wurde mit 8,5^- g (0,12 Mol) festem Hydroxylaminhydrochlorid behandelt
und über Wacht gerührt. Die Lösung wurde mit 5nHCl angesäuert unter Bildung eines Feststoffes, der
filtriert, mit Wasser gewaschen und 45 Minuten lang gerührt, mit 30,5 ml einer 5 %igen NapCO-,-Lösung gewaschen
zur Entfernung des unerwünschten Oximstereoisomeren, filtriert, mit 100 ml einer 5 %igen NapCO,-Lösung
gewaschen und·dann mit Wasser bis zur-Alkalifreiheit
gewaschen wurde. Der getrocknete Feststoff hatte einen F. von I75 bis 177°C. Nach der Umkristallisation
aus einer 54 %igen Benzol/Petroläther(Kp.
bis 8O0C)-Mischung erhielt man 5,45 g des Oxims,
- 30 -
5 0 9 817/1171 original inspected
F. 178 C (gebundenes Isomeres).
Analyse für G14H12ClCO2:
Analyse für G14H12ClCO2:
ber. C 64,25 H 4,6 ' Cl 13,55 N 5,35 %
gef. 64,25 4,79 13,41 5,3 %.
~Z' -chlorbenzo^henonoxiinacetat
12 ml·Essigsäureanhydrid wurden auf 600C erwärmt und
mit 5,25 g (0,02 Mol) des Oxims des Beispiels 31 behandelt.
Die gex'ührte Mischung wurde auf 80 C erwär:nt,
um das Oxira zu lösen, dann wurde die Lösung sofort in einem Eisbad abgekühlt. Der ausgefallene Peststoff
wurde abfiltriert, mit Petroläther (Kp. 40 bis 600C) gewaschen und man erhielt 4,8 g des Acetats, P. 154
bis | 156°C. | Cl 1 | 1 | I | ,67 | N 4 | ,6 % |
Analyse für C, | 1 | 1 | ,5 | 4 | ,77 %. | ||
ber. | |||||||
gef. | zol | ||||||
BeiE | |||||||
3-p- | |||||||
, C 63,26 | |||||||
63,18 | |||||||
spiel 33 | |||||||
-Chlorp_hen;5 | |||||||
I6H14' | |||||||
H 4 | |||||||
4 | |||||||
rl-7-i | |||||||
ClNO. | |||||||
,64 | |||||||
,86 | |||||||
meth,5 | |||||||
4,36 g (0,014 Mol) des Oximacetats des Beispiels 32
wurden mit 3,3 g (0,031 Mol) Natriumcarbonat in 44 ml Triäthylenglykolaimethyläther 35 -Minuten lang unter
Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde in 200 ml V/asser gegossen, in Eis gekühlt, filtriert und mit Wasser
neutral gewaschen. Nach dem Trocknen erhielt man 3,4 g Benzisoxazol, F. 88 bis 90°C, nach der Umkristallisation
aus ÄtOH betrug der F. 97 bis 99°C
- 31 -
5 0 9 817/1171
- 51 -
:450053
Analyse für C^H^q
ber. C b8,99 H 4,14 Cl 14,55 K' 5,75 %
gef. 68,87 4,57 14,02 5,85 %.
28,9 g (0,1 Mol) des obigen Benzisoxazols des Beispiels 55 wurtten mit 19,59 g (0,11 Mol) fci-Bromsuccinimid
in 509 ml Tetrachlorkohlenstoff unter Belichtung mit einer UV-Lampe (Hanovia, Typ ''/,PC) unter Rühren 5
Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wurde
abgekühlt und das feste Succinirtid wurde abfiltriert
und mit CCl^ gewaschen. Das Filti^t wurde zur TrocKne
eingedampft una das Produkt wurde aus Petrol :i the r (¥-!'·
60 bis 8O°C)/CC14 umkristallisiert, wobei man 26,59 g
der Brommethylverbindung, F. 117 bis 120°C, erhielt
(die eine geringe Alenge der 7-^ethyl-AusgangsverDindung
enthielt).
Analyse für C14H9BrClNO:
Analyse für C14H9BrClNO:
ber. Br 24,77 Cl 10,99 N 4,54 % gef. 25,68 10,75 4,24 %.
20 g (0,062 λίοΐ) der Brommethylverbindung des Eeispiels
54 wurden bei. Raumtemperatur in I90 ml Dimethylformamid
mit 5,05 g (0,062 i'ol) isatriumcyanid und 0,95
g (0,00o.y -iol) KatriumjoiiJ 72 .Stunden lang gerührt.
Die Lösung wurde zur Trockne ein redampft und man erhielt
einen feststoff, der mit 7,'asser behandelt,
BAD ORIGINAL _ *P 5 0 9 8 17/1171 ^d "
:i ^ 5 O O b 3
aufgekocht, filtriert una mit Wasser gewaschen wurde,
bis das Filtrat frei von Halogenidionen war. Das getrocknete rohe Nitril (21,45 g) hatte einen ^. von
110 bis 125°C, das MR-Spektrum zeigte, da^i es 50 %
des gewünschten Produkts enthielt. 20,67 g (etwa 0,04
Mol) des rohen Mitrils wurden 4 Stunden lang in 207 ral
konzentrierter HCl und 103 ml Essigsäure unter Rückfluß
gekocht. Die Mischung wurde in 2 1 V/asser gegossen unter Bildung eines Feststoffes, der mit einer
Natriumcarbonatlösung extrahiert wurde, diese wurde mit Äther extrahiert und die Hatriumcarbonatlösung*3
wurde angesäuert unter Bildung der Essigsäure, die auü 50 %igem Methanol umkristallisiert wurde, -wobei 2,76
der Essigsäure erhalten wurden, F. 198 bis 2000G.
Analyse für C15H1
ber. C 62,62 H 3,5 Cl 12,32 N 4,87 %
gef. 62,84 3,56 12,55 5,07 %.
essigsäure
31 ml (46 mMol von 1,5 M) n-Butyllithium wurden unter
Stickstoff und unter Rühren auf -30°C abgekühlt und mit einer Lösung von 6,25 ml (4,65 S = ^6 ml/.ol) Diisopropylamin
in 38 ml Tetrahydrofuran behandelt, wobei die Temperatur bei -30 bis -500C gehalten wurde. Eine
Lösung von 4,5 g (15,64 miviol) der Essigsäure des Beispiels
35 in 38 ml THF und 38 ml Hexamethylphosphoramid
wurde zu der Bu-Li-Lösung zugetropft und die Lösung wurde 1,5 Stunden lang bei -30 bis -400C gerührt.
Dann wurde sie in 150 ml einer Methyljodidlösung, die
gerührt und in einem Eis bad auf 5°0 abgekühlt worden war, überführt. Die Mischung wurde in einem schmelzenden
50 9 8 17/1171 original inspected
- 33 -
•^450053
Eisbad 1,5 Stunden lang gerührt, mit etwas konzentrierter HCl angesäuert, auf ein geringes Volumen eingedampft
und mit 500 ml Wasser behandelt. Die Mischung wurde mit Chloroform extrahiert, das über Na2SO^ getrocknet
worden war, und eingedampft, wobei die ex-· Methylessigsäure in Form einer .\iischung mit ihrem
JVlethylester zurückblieb. Diese wurde mit 60 ml konzentrierter
HCl und 30 ml Essigsäure 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, mit Wasser verdünnt, mit Chloroform,
das über Na2SO^ getrocknet worden war, extrahiert,
eingedampft, wobei ein Harz zurückblieb, das durch präparative Dünnschichtchromatographie gereinigt wurde
unter Bildung von 0,85 g der oL-[vlethylessigsäure , F.
136 bis | 138 | 0C. | J1 ?c ι | NO5: | . Cl 1 | 3non | 1 | ,46 | N 4 | ,64 | % |
Analyse | für | 0Ie1 | H 4 | ,01 | 1 | 1 | 4 | ,65 | %. | ||
ber. C | 63 | ,69 | 4 | ,27 | |||||||
gef. | 63 | ,88 | |||||||||
Beispiel 2-Hy_drox |
37 | ||||||||||
44,67 g dieser Verbindung wurden hergestellt aus 172 g
(2,2 Mol) Benzol und 63,15 g (0,34 Mol) 2-Hydroxy-3-äthylbenzoesäurechlorid unter den gleichen Bedingungen
wie in Beispiel 30. Der Kp. der Verbindung betrug 123 bis 126°C/0,14 mm, n^2 = 1,6081, V (Film) 1630 cm"1
Unter Anwendung der Bedingungen des Beispiels 31 erga
ben 45,34 g (0,2 Mol) des Ketons des Beispiels 37 und
5 0 9 8 17/1171 original inspect
^^ί 5005 3
56 g (0,8 Mol) Hydroxylaminhydrochlorid 4-3,62 g des
Oxims, F. 146 bis 1480G, V fNujol), 3340, 1650,
s% IUcLjC
1608, 1600 cm.
39,76 g (0,185 Mol) des Oxims des Beispiels 38 ergaben
bei Anwendung der Bedingungen des obigen Beispiels
und anschließendem Eindampfen des Essigsäureanhyarias
und beim Waschen des Produkts mit Petroläther (Kp.
bis 600C) 40,45 g des Acetats, F. 63 bis 65°C, i>
s* Π13Χ
(Nujol) 1770 cm"1.
Bei Anwendung der Bedingungen des Beispiels 33 ergaben 39,34 g (0,145 Mol) des Acetats des Beispiels 39 mit
31,86 g (0,3 Mol) Natriumcarbonat in 425 ml Triäthylenglykoldimethyläther
27,32 g 3-Phenyl-7-äthyl-1,2-benzisoxazol,
Kp. 129 bis 13O°C/O,3 mm, n^° = 1,6045,
Vmax(Film) 1625, 1608; MME-Spektrum: <5 1,42 (3H),
S 3,05 (2H), ^ 7,0 bis 7,3 (8H).
Beispiel 41
3-Phen^l-7-fi1-bromäth,yl-1J_2-benzisoxazol
3-Phen^l-7-fi1-bromäth,yl-1J_2-benzisoxazol
2,23 g (10 mMol) der 7-Äthyl-Verbindung des Beispiels
40 in 30 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden mit 1,96 g
509817/1171 -35-
INSPECTED
(11 mMol) N-Bromsuccinimid und einer Spur Benzoylperoxyd oder cc-Azoisobutyronitril 2 Stunden lang unter
Bestrahlung mit UV-Licht gerührt und unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wurde filtriert und der
Tetrachlorkohlenstoff wurde abfiltriert, wobei 3,18 g der σ--Bromäthylverbindung in Form eines Öls zurückblieben,
njp =» 1,6280, V max(Film) 780, 1190 cm"1, NMR-Spektrum:
^ 1,22 (3. H), ä 5,62 (1 H), έ 7,0 bis 8,0
(8 H).
18,6 g (61,55 mMol) der ct-Bromäthylverbindung des
Beispiels 41 in 190 ml Dimethylformamid wurden mit 3,02 g (61,55 mMol) Natriumcyanid und 0,92 g (6,15 mMol)
Natriumiodid 22 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.
Die Lösung wurde auf ein geringes Volumen eingeengt, der Rückstand wurde mit 200-ml Wasser behandelt,
viermal mit 200 ml Chloroform extrahiert, das CHCIx wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung
gewaschen und über Na2SO^ getrocknet, filtriert und
eingedampft unter Bildung von 25 g des rohen ou-Cyanoäthylnitrils,
njp. = 1,5838, V ^x(FiIm) 750 cm"1. 25 g
des rohen Nitrile wurden in 125 ml Essigsäure und 250 ml konzentrierter HCl 4 Stunden lang gerührt und
unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung v/urde in 2500 ml Wasser gegossen, mit CHCIv extrahiert, dann mit einer
Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Letztere wurde angesäuert unter Bildung eines üls, das mit Chloroform
extrahiert, über Na5SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft
wurde unter Bildung von 5,94 g 3-Fhenyl-1,2-benzisoxazol-7-ylessigsäure
in Form eines üls, n^1 <*
- 1,5830, %ax(?ilm) 2620, 1710, 750, 700 cm"1, NMR-'
Spektrum: 6 1,7'1 (3 H), 4,42 (1 H), 7,12 bis 8,25 (8 H),
5098 17/1171 - 36 -
9,95 (1 H). Massenspektrum: Stammion m/e 267, andere
Ionen bei 223 (Verlust an CO2), 222 (Verlust an CO2H
208. (Verlust an CH5CO2), 195 (Verlust an CH*C . CO2H
32-£4-chlor phenyl ^be
Zu einer Lösung von 0,7 S Hydrazin und 0,36 ml Wasser
wurde eine Lösung von 2,6 g 4-'-Chlor-5-äthyl-2-hydroxybenzophenon
in 4 ml Äthanol zugegeben. Die Lösung wurde 1,5 Stunden lang unter Rückfluii erhitzt,
dann zur Trockne eingedampft unter Bildung des rohen
22 5 Hydrazons in Form eines 01s, η 'y = 1,624-5. Ein Teil
dieses Öls (0,27 s) wurde zu einer Lösung von 1,25 ml 90 %iger Schwefelsäure und 0,1 g Natriumnitrit unter
Kühlen und Rühren bei einer Temperatur unterhalb 15°C zugegeben. Es trat ein Aufschäumen auf und das Rühren
wurde unterhalb 15°C fortgesetzt, bis dieses aufhörte (etwa 30 Minuten). Die Mischung wurde zu Eis/Ammoniumhydroxyd
zugegeben und mit Chloroform extrahiert, die TLC zeigte, daß 5-Äthyl-ct-(4—chlorphenyl") benzoxazol
gebildet worden war.
Beispiel 44-(a) 2-(^-
4-95 g Polyphosphorsäure (Gewicht pro ml 2,1 g) wurden
auf einem Wasserdampfbad auf 85°C erwärmt und unter Rühren wurden in Portionen 25 g (0,09 Mol) 4'-Chlor-75-äthyl-2-hydroxybenzophenonoxim
zugegeben (die Temperatur stieg auf 1020C an). Die Reaktionsmischung wurde
30 Minuten lang auf einem Wasserdampfbad gerührt. Die Mischung wurde in 500 ml Wasser gegossen und 30 Minuten
5 0 9 8 17/1171 _ 37 _
ORIGINAL INSPECTED
lang gerührt und gekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert
(einige größere Klumpen des Feststoffes wurden zerbrochen) und mit 200 ml Wasser gewaschen. Der .
Feststoff wurde getrocknet und man erhielt 24 g Rohprodukt.
Dieses wurde unter Behandlung mit Kohle aus 250 ml Äthanol umkristallisiert und man erhielt 17,14
g (74- %) eines weißen Feststoffes, F. 111°C, bei dem
es sich um die oben angegebene Verbindung (Titelverbindung) handelte; GLC-Reinheit 99 %, die Verbindung
wurde durch KIvIR, GLC und TLC überprüft. Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt
und durch NMR und durch TLC charakterisiert:
(b) 2-(p-Fluorphenyl)-5-äthylbenzoxazol; .
(c) 2-(2,4- Dichlorphenyl)-5-äthylbenzoxazol; und
(d) 2-(p-Chlorphenyl)-6-ät"hyl benzoxazol.
200 g (0,776 Mol) des Oxazols des Beispiels 44- (a)
wurden in 2400 ml Tetrachlorkohlenstoff gerührt und es wurden 152 g (0,854 Mol) N-Bromsuccinimid zugegeben
und die gerührte Mischung wurde zum Sieden erhitzt. Die UV-Lampe (Hanovia, Typ MPC, 125 Watt", die im Innern
eines lyrex-Reaktionsgefäßes befestigt war) wurde eingeschaltet.
Der Fortschritt der Reaktion wurde durch Gaschromatographj-e überwacht und war nach 6 Stunden .
beendet. Die Lösung wurde über Nacht abkühlen gelassen und dann filtriert, um das Succiniiuid zu entfernen,
und das Filtrat wurde fast bis zur Trockne eingedampft und dann mit 0,5 bis 1 1 η-Hexan gerührt, filtriert,
mit 1/4 bis 1/2 1 Hexan gewaschen und bei 400C im
Hochvakuum getrocknet, wobei man 240,2 g (92 %) der Ot--Bromverbindung, F. 110 bis 1120C (schwache Erweichung
509817/1171 - 38 -
ORIGINAL INSPECTED
bei 1O7°C), erhielt, das NMR-opektrum stimmte mit der
erwarteten Struktur überein. Auf entsprechende V/eise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt und
durch NMR charakterisiert:
(b) 2-(p-Fluorphenyl)-5-&■-bromäthylbenzoxazol
(c) 2-(2,4-Dichlorphenyl)-5- cL-bromäthylbenzoxazol und
(d) 2-(p-Chlorphenyl)-6- cL-bromäthylbenzoxazol.
Beispiel 46
(a) 2-£2-£-
(a) 2-£2-£-
166,4- g (0,49 Mol) der et--Broinverbindung des Beispiels
45 (a) wurden in 1584 ml Dimethylformamid, das 0,32 %
HpO enthielt und durch Destillation über wasserfreiem
KoCOz getrocknet worden war, gerührt, bis sie gelöst
waren, dann wurde mit 7>^ ß (0,049 Mol) gepulvertem geschmolzenem
Natriumiodid und mit 24,22 g (0,4';} Mol)
teilweise gepulvertem Natriumcyanid unter Kühlen behandelt und die Temperatur bei 15 bis 200C gehalten.
Die Lösung wurde über Nacht stehengelassen und dann bis fast zur Trockne eingedampft, mit Wasser behandelt,
filtriert, mit Wasser gewaschen (etwa 5 bis '/ 1), bis
die Waschwässer nur eine schwache Trübung mit einer AgNOv-Lösung ergaben. Dann wurde bei 50°C im Hochvakuum
getrocknet und man erhielt die Titelverbindung in einer hohen Ausbeute, F. 1420C. Auf entsprechende
Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
(b) 2-(2-p-Fluorpheny1-5-benzoxazolyl)propionitril
(c) 2-£"2-(2,4-Dichlorphenyl)-5-benzoxazolyl] propionitril
und
(d) 2-(2-p-Chlorphenyl-6-benzoxazolyl)propionitril.
- 39 -
509817/1171
ORIGINAL INSPECTED
(a) 2-(2-p-Chlorphenyl-5-benzoxazol.yl)propionsäure
S (0,49 Mol) des Nitrils des Beispiels 46 (a)
wurden in 1390 ail konzentrierter Chlorwasserstoffsäure
gerührt und auf 80 + 5°C erhitzt. Die Mischung (die zu einer Lösung wurde) wurde 2 Stunden lang gerührt und
auf diese Temperatur erhitzt. Dann wurde sie in etwa 7 1 Wasser gegossen und die Mischung wurde in Eis auf
etwa 10°C abgekühlt..Der Niederschlag, der sich zu Beginn
gebildet hatte, wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen, dann bis zur Gewichtskonstanz bei 4-5 C im
Hochvakuum getrocknet. Bei dem Produkt handelte es sich um die Titelverbindung in roher Form (F. 165 bis
171OC). Nach der Umkristallisation aus Butylacetat erhielt
man die reine 2-(2-p-Chlorphenyl-5-benzoxazolyl)-propionsäure,
F. 190 G. Auf entsprechende Weise wurden
aus den Nitrilen der Beispiele 46 (b) und (c) die folgenden Verbindungen hergestellt:
(b) 2~(2-p-Fluorpheny1-5-beηζoxaζοIyI)propionsäure
(F. 163°C)
(c) 2-/"2-(2,4-Dichl or phenyl)-5-be nzoxazo Iy lj prop ionsäure
(F. 152OC) und
(d) 2-(2-p-Chlorphenyl-6-benzoxazolyl)propionsäure (F. 196°C).
In den folgenaen Beispielen für erf indungsgemäiie pharmazeutische
Zubereitungen steht dex* Ausdruck "Wirkstoff" für die Verbindung oL-Methyl-3-p-chlorphenyl-1,2-benzisoxazol-7-ylessigsäure.
Diese Verbindung kann natürlich durch irgendeine andere aktive Verbindung der oben angegebenen Formel (I) ersetzt werden und die
Menge des Wirkstoffs kann je nach Grad der Aktivität des verwendeten Wirkstoffs erhöht oder verringert wer-
ORIGINAL INSPECTED
5 0 9 8 17/1171
- 40 -
Es wurden Tabletten hergestellt, die jeweils 100 mg Wirkstoff enthielten:
Wirkstoff | 100 | mg |
Kartoffelstärke | 38 | mg |
Lactose | 25 | mg |
Äthylcellulose (als 20 %ige Lösung in technischem Alkohol) |
2 | mg |
Alginsäure | 7 | mg |
Magnesiumstearat | 1 | mg |
Talk | 2 | mg |
insgesamt 175 aig
Der Wirkstoff, die Stärke und die Lactose wurden durch
ein BSS-Sieb Nr. 44 (44 mesh) passiert und gründlich
miteinander gemischt. Die Äthylcelluloselösung wurde mit den dabei erhaltenen Pulvern gemischt, die dann
durch ein BSS-Sieb Kr. 12 passiert wurde. Die gebildeten Körnchen wurden bei 50 bis 600C getrocknet und
durch ein BSS-Sieb Kr. 16 passiert. Die Alginsäure, das Magnesiumstearat und der Talk, die vorher durch
ein BSS-Sieb Nr. 60 passiert worden waren, wurden den Körnchen zugesetzt, gemischt und in einer Tablettenherstellungsvorrichtung
zu Tabletten-mit einem Gewicht von jeweils 175 mg gepreßt.
Es wurden Kapseln hergestellt, die jeweils 200 mg Wirkstoff enthielten:
Wirkstoff | 200 mg |
Lactose | 48 rag |
Magnesiumstearat | 2 mg |
- 41
509817/1 171
ORiGlNAL INSPECTED
Der Wirkstoff, die Lactose und das Magnesiumstearat wurden durch, ein BSS-Sieb Wr. 44 passiert und in Men
gen von 250 mg in harte Gelatinekapseln eingefüllt.
Es wurden Injektionslösungen hergestellt, die pro 5
Lösung 100 mg Wirkstoff enthielten:
Wirkstoff 100 mg
Natriumhydroxyd (als
10 %i.ge Lösung) ausreichende Menge Wasser für die
Injektion ad 5
Der Wirkstoff wurde in dem Wasser suspendiert und die
Natriumhydroxydlösung wurde unter Rühren zugetropft, bis der Wirkstoff gelöst war. Der pH-Werk der Lösung
wurde auf einen Wert zwischen 8,0 und 8,5 eingestellt, die Lösung wurde durch Filtrieren durch ein bakteriendichtes
Filter sterilisiert und in vorher sterilisierte Glasampullen eingefüllt, die dann unter aseptischen
Bedingungen hermetisch verschlossen wurden.
Ss wurden Suppositorien hergestellt, die jeweils 250
mg Wirkstoff enthielten:
Wirkstoff 250 mg
Theobromaöl ad 2000 mg
Der Wirkstoff wurde durch ein B3S-Sieb Nr. 60 passiert und in dem Theobromaöl suspendiert, das vorher unter
Anwendung des erforderlichen Wärmeminimums geschmolzen
worden war. Die Mischung wurde dann in eine Suppositorienform mit einer nominellen Kapazität von 2 g gegossen
und abkühlen- gelassen. 0RlG!NAL lNSPECTED
.5098 17/1171 - 42 -
Claims (5)
- - 42 Patentansprücheeinen oder mehrere Substituenten, die sich in einer oder mehreren der verfügbaren Positionen an dem Benzolring befinden, ausgewählt aus einem (einer) oder mehreren der Atome oder Gruppen Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, C^_^-Alkyl, vorzugsweise Methyl, C^^-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Nitro und Trifluormethyl> undeinen Substituenten in der 5-» 6- oder 7-Position des Benz(Ls)oxazol-Kerns, ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, C^^-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Carboxy-C.*^- äLkyl, vorzugsweise Carboxymethyl, Cyano-C^^-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, -CH(R5)-COOH, -CHp-COOR5 und -CH(R5)-COOH5, worinc.R5 -C1 ,.-Alkyl ist, mit der Maßgabe, daß dann,^\ 2wenn R ein Wasserstoffatom bedeutet, R kein Wasserstoff atom ist,dadurch gekennzeichnet, daß man unter basischen Bedingungen eine Verbindung der allgemeinen Formel- 4-3 -5 0 9 8 17/1171 ORlGfmal INSPECTEDVIworin Q einen Hydroxyl-, Amino-, Acyloxy- oder SuI-fonyloxyrest, R Halogen oder eine Gruppe der Formel -OM, worin M Wasserstoff, Ammonium oder ein Metall der Gruppe IA oder IIA des Periodischen Systems der1 2 Elemente ist, und X und Y jeweils R und R , wie oben · definiert, sind oder unabhängig voneinander einzeln oder beide eine Gruppe bedeuten, die in die gewünschte12
Gruppe R oder R umwandelbar ist,oder.unter sauren Bedingungen eine Verbindung der allgemeinen Formelworin Q eine Hydroxyl- oder Aminogruppe bedeutet, d.h. ein Oxim oder HydrazonjCyclisiert^und anschließend die Gruppe X und/oder Y auf übliche V/eise in die12'
Gruppe R und/oder R überführt, wenn einer oder beideReste X und Y eine in die gewünschte Gruppe R oderρ
R umwandelbare Gruppe bedeuten. - 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von 1,2-Benzisoxazolderivaten der Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel ORIGINAL INSPECTED.509817/1171 .VIworin Q, R und X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, unter basischen Bedingungen eyeIisiert und anschließend X und/oder Y auf übliche Weise in die Gruppe R und/oder R überführt, wenn entweder eine oder beide Gruppen X und Y eine in die gewünschte1 2
Gruppe R oder R umwandelbare Gruppe bedeuten. - 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Q die Acylgruppe -OCOR^, worin R? C^^-Alkyl ist, insbesondere die Acetyloxygruppe, bedeutet.
- 4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Q eine Hydroxylgruppe bedeutet.
- 5. Verfahren nach Anspruch 2 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Hydroxylgruppe bedeutet.6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen PoraelXIoder ein Acylderivat davon, worin R einen Halogensubstituenten und R Hydroxy oder Halogen bedeuten und Y wie in Anspruch 1 definiert int, cyclisiert.7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 6, dadurch5 0 9 8 1 7 / Ί 1 7 1ORIGINAL INSPECTEDgekennzeichnet, daß man als Reaktionsprodukteρ eine Verbindung erhält, in der R Carboxymethyl oder -CHMeCOgH bedeutet.8· Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß Y eine C^^-Alkylgruppe bedeutet und daß diese Gruppe nach der Cyclisierung in die Gruppe -CH(R^)COOH, worin R wie in Anspruch 1 definiert ist, oder in eine Carboxymethylgruppe überführt wird.9· Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die oc~Methyl-3-p-chlorphenyl-1^-benzisoxazol-y-yl-essigsäure hergestellt -wird.10 . Verfahren nach Anspruch 2 zur Herstellung einer Säure der allgemeinen Formel 1CHR CO Hworin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, die -CHR^CO-H-Gruppe sich in der 5-, 6- oder 7-Position des Benzisoxazolkerns befindet, wobei R^ Wasserstoff oder C^_^-Alkyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel.1IX'50 98 177 11 7 1- 46 ORIGINAL INSPECTEDworin sich die Gruppe -CHR^Z in der 5-, 6- oder 7-Position des·Benzisoxazolkerns befindet und Z eine Nitril-, Ester-, Carboxylat- oder Hydroxamidsäuregruppe oder eine Gruppe der Formel bedeutetworin X' ein Halogenatom ist, hydrolysiert.11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß Z eine Nitrilgruppe ist.12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet,daß Z eine Gruppe der Formel y^^^ OMgX11
worin X ein Halogenatom ist, bedeutet.13 . Verfahren nach Anspruch 10 bis 12y dadurch gekennzeichnet, daß R ein Halogensubstituent ist.14 . Verfahren nach einem der Ansprüche 10 bis I3 , dadurch gekennzeichnet, daß Br Wasserstoff oder Methyl bedeutet.15 . Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines 5- oder 6-substituierten Benzoxazole der allgemeinen Formel ^^^S—ίΓ^)- 47 509817/1171INSPECTEDο O O b 3b 3Ί ?worin R und R- die in Anspruch Λ angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man unter sauren Bedingungen ein Oxim oder Hydrazon der allgemeinen Formel cyclisiert ■ . :worin χ und y die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und, Q eine Hydroxyl·-oder Aminogruppe bedeutet, und anschließend gev/ünochtenfalls X und/oder Y in die ge-1 2
wünschten Gruppen R und R überführt.16« Verfahren nach Anspruch"^ zur Herstellung" einer ; 5- oder 6-substituierten Benzoxazolsäure der allgemeinen FormelCHCO HXIIworin X einen p-Halogensubstituenten und R Wasserstoff oder CL V-Alkyl bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man unter sauren Bedingungen ein Oxim der allgemeinen Formel cyclisiertY XIIIworin Y- C^^-Alkyl, Halogen-C^_^-alkyl, alkyl oder Carboxy-C^^-Alkyl bedeutet, und Y in die■ 5 0 9 8 17/ Ί 1 7 1- 48 ORIGINAL INSPECTEDGruppe -CHB CO^H überführt, wenn Y keine • alkyl gruppe bedeutet.17 · Verfahren nach Anspruch 16 , dadurch gekennzeichnet, daß X Chlor bedeutet.18 . Verfahren zur Herstellung eines Oxims oder eines Hydrazons der allgemeinen FormelVIworin X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, Jedoch kein Wasserstoffatom bedeutet, Q Hydroxyl oder Amino bedeutet, Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutuncren hat und R Halogen oder Hydroxyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Benaophenon der allgemeinen Formelmit Hydroxylamin oder einem Hydrazin umsetzt.19· Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Halogensubstituent ist.20. Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung eines Oxiias der allgemeinen Formel• - 49 -5098 17/ 1 171 ORlGiNALiNSPECTEDflöXIVN- OHworin R" C-1 __^-Alkyl, Carboxy-C,* _^~alky 1, alkyl oder Cyano-C.^-alkyl bedeutet, das entsprechende Benzophenon mit Hydroxylamin umsetzt.?1. Verfahren nach Anspruch ,20, dadurch gekennzeichnet,ρ
daß R C^^-Alkyl, Carboxy-C.^-alkyl oder Cyano-C^ ^- alkyl bedeutet.22. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, ρdaß R C^^-Alkyl oder Cyano-C^^-alkyl bedeutet.23. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet,daß X Chlor bedeutet und R in der ^-Position desPheny!ringes steht.ORIGINAL INSPECTED509817/1171^4500-324·. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine FormelIXworin R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen hat, R^ Wasserstoff oder Cj^-Alkyl und Z eine Nitril-, Ester-, Carboxylat- oder Hydroxaifiidsäuregruppe oder eine Gruppe der Formel bedeutetworin X ein Halogenatom ist.25· Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeich-net, daß in der allgemeinen Formel R ein p-Halogensubstituent und Έ? Wasserstoff oder Methyl bedeuten.26. Verbindung nach Anspruch 24 oder 25, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel Z eine Nitrilgruppe bedeutet.509817/ Ί171- 51 -ORIGiSMAL INSPECTED27» Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine FormelVIworin X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, mit der Maßgabe, daß X kein Wasserstoffatom sein kann, Q einen Hydroxyl-, Anino-, Acylo:>:y- oder »Sulfonyloxyrest und R ein Halogenatom oder eine Gruppe der Formel -OM bedeuten, worin M Wasserstoff,einAmmonium oder/ Metall der Gruppe IA oder HA des Periodischen Systems der Elemente ist.28.. Verbindung, gekennzeichnet durch die allgemeine FormelXI11worin X ein Halogensubstituent und Y CL^-Alkyl, Cyano-C^_^-alkyl, Halogen-C^__^-alkyl oder Carboxyalkyl bedeuten.29 . Verbindung nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel X Chlor oder Brom und Y C^_^-Alkyl, Cyano-C^^-alkyl oder Carboxy-C^. „-alkyl bedeuten.- 52 -5 0 9 8 1 ? / Ί Ί 7 1 ORiQfNAL INSPECTED30. Verbindung nach Anspruch 29, dadurch gekennzeichnet, daß Y in der 5-Position des Phenylringes gebunden ist und X einen p-Chlorsubstituenten bedeutet.51. 1,2-Benzisoxazolderivat, gekennzeichnet durch die allgemeine Formelworin bedeuten:R einen oder mehrere Substituenten, die sich in einer oder mehreren der verfügbaren Positionen an dem Benzol-Ring befinden, ausgewählt aus einem (einer) oder mehreren der Atome oder Gruppen Wasserstoff, Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, C^^-Alkyl, vorzugsweise Methyl, C^_^-Alkoxy, vorzugsweise Methoxy, Nitro und Trifluormethyl^ undR einen Substituenten in der 5-, 6- oder 7-Position des 1,2-Benzisoxazolkerns, ausgewählt aus der Gruppe Wasserstoff, C^^-Alkyl, vorzugsweise Methyl, Carboxy-C^__^-alkyl, vorzugsweise Carboxymethyl, Cyano-C^^-alkyl, vorzugsweise Cyanomethyl, -CH(R5)-COOH, -CH2-COOR5 und -CH(R5)-COOR5, worin R5 -C^^-Alkyl ist, mit der Maßgabe, daß dann, wenn " R ein Wasserstoffatom bedeutet, R kein Wasserstoffatom ist.5 0 9 8 17/1171 ' , - 53 -INSPECTED245006332. Verbindung nach Anspruch 31» dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Halogenatom in der Formel I um Chlor oder Brom handelt.33. Verbindung nach Anspruch 31 oder 32, dadurchp gekennzeichnet, daß in der Formel I R Carboxy-Cj y[-alkyl,-CH(R^)COOH, -CHo-COOR5 oder -CH(R^)-COOR5 bedeutet, R-^ die in Anspruch 31 angegebene Bedeutung hat.Verbindung nach Anspruch 33» dadurch gekennzeich net, daß R2 -CH2COOH oder -CH(Me)COOH bedeutet.35. Verbindung nach einem der Ansprüche 31 bis 34-, dadurch gekennzeichnet, daß R einen p-Halogensubstituenten bedeutet.36· a-Methyl-3-p-chlorphenyl-1,2-benzisoxazol-7-yl-■e ssigsäure.37· Salz einer Säure gemäß einem der Ansprüche 31 bis 36.38· Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Bestandteil mindestens eine Verbindung nach den Ansprüchen 31 bis 37 zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger dafür enthält.39· Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktive Verbindung a-Methyl-3-p-chlorphenyl-i,2-benzisoxazol-7-yl-essigsäure enthält.5 0 9 8 1.77 1171
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