DE2319016A1 - Neue derivate des 1-(4'-fluorphenyl) -4-piperazinyl-butan-1-ons, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen - Google Patents
Neue derivate des 1-(4'-fluorphenyl) -4-piperazinyl-butan-1-ons, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungenInfo
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- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
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Description
v.'i. 1A-K ·:■;; L.-CHiM. WALTER BEiI
•Mf-Rtri) '1.J-^VH-JtR F/MZ
i-k. 1112. ύ&..-αϊ!'λ. H-J-WOIfF
CR. JuSi. KA.-S CsN. BEIL
623 FRANKFURT AM MASN-HÖCHST '2. April 1973
Unsere Nr. 18
6lk
Andre BUZAS
Bievres, Essonne/Frankreich und
LES LABORATOIRES BRUWEAU ET CIE Paris/Frankreich
1-ons, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende
pharmazeutische Zubereitungen
Zusatz zu Patent (Patentanmeldung P 22 57 639.2}
(i)
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in der
X ein Halogen, insbesondere Chlor oder Flour,
R1 einen gegebenenfalls durch eine tertiäre Äminogruppe
substituierten niederen aliphatischen Rest, einen Älkylearbö£iyl=s
AFaIIc^ I carbonyl,, Aralkenylcarbonyl·=·, Phenyl=-
carbonyl-, Füi-asiy !carbonyl·= oder Pyridylearbonylrest, wobei sämtliche Alkyl= und Alkeny!gruppen niedere Gruppen
sind,
Rp einen linearen oder verzweigten aliphatischen Rest mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen und
R., einen ary!aliphatischen oder aromatischen Rest darstellen;
und deren pharmakologisch verträgliche Size mit Mineral- und organischen Säuren.
Gegenstand vorliegender Zusatzanmeldung sind nun Verbindungen vorgenannter allgemeiner Formel,· in der
X ein Flouratom,
R1 einen Allyl-, ß-Diäthylaminoäthyl-, ß-Morpholinäthyl-,
3,ii,5-Trimethoxybenzol- oder 2-Chlornicotinoylrest,
R2 einen (CHp)-r-Propylenrest und
IU einen 2-Pyridyl» oder 2-Pyrimidinylrest darstellen,
und derennSäureadditionssalze mit pharmakologisch verträglichen
Mineral- oder organischen Säuren sowie die Zwischenprodukte zu deren Herstellung, welche vorgenannterFormel
entsprechen, in der R1 ein Wasserstoffatom ist und R2 und
R, die vorgenannte Bedeutung besitzen.
Geeignete Salze sind vor allem die Hydrochloride und Maleate.
Die Anlagerungssalze der neuen Derivate mit einer
phsrmakologiseh verträglichen organischen Säure, wie beispielsweise
Zitronensäure, Maleinsäure oder Methansulfonsäure, oder mit einer Mineralsäure, wie beispielsweise
Salzsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure sind kri-
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stallisierte Produkte, die beständig und in Wasser löslich sind.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind schwach toxisch und weisen eine pharmakologische, insbesondere eine analytische,
entzündungshemmende und spasmolytische Wirksamkeit auf.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann nach dem im Hauptpatent beschriebenen Verfahren durchgeführt
werden, indem man ein Oxim der allgemeinen Formel
(II)
in der X, R? und R.. die vorstehend angegebene Bedeutung
haben, mit.einer Verbindung umsetzt, die, je nach Bedeutung von R1, ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylhalogenid
oder ein Säurehalogenid der Formel
Hal - R1
ist, wobei Hai ein Halogen-, vorzugsweise Chloratom, bezeichnet
.
Stellt HaI-R1 ein Alykl-, Alkenyl- oder Alkinylhalogenid
dar, so kann man das Oxim in Form seines Natrium- oder Kaliumsalzes verwenden und die Umsetzung in einem alkoholischen
Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Äthanol oder tertiärem Butylalkohol, durchführen. Stellt HaI-R1
ein Säurechlorid dar, so kann man die Umsetzung in einem
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_ I1 _
231907 6
Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Pyridin, durchführen und erhält nun direkt das Hydrochlorid der Base.
Die Oxime der Formel II sind neue Verbindungen, die als Zwischenprodukte.zur Herstellung der pharmakologisch aktiven
Derivate verwendet werden können.
Diese Oxime können auf herkömmlichem Wege, ausgehend von
einem Hydrooxylamin, in Form eines Hydrochlorids und des entsprechenden Ketons, vorzugsweise in einem hydroalkoholischen
Medium, gegebenenfalls in Gegenwart von Natriumhydroxid, hergestellt werden.
Das Keton kann seinerseits dadurch hergestellt werden, daß man das Chlorketon der allgemeinen Formel
mit einem Piperazin der allgemeinen Formel
r~\
H-N / ~ R3
vorzugsweise in einem organischen Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Chloroform, umsetzt.
Die nachstehenden Beispielejsrläutern die Herstellung der
neuen Verbindungen näher.
Die Beispiele 1 und 2 erläutern die Herstellung der Oxime, und die Beispiele 1 bis 8 erläutern die Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen. * '
In Tabelle I werden die Kenndaten der als Ausgangsmäterialien
verwendeten beiden Oxime und in Tabelle II die Kenndaten der erfindungsgemäßen Endprodukte angegeben.
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_ tz _
Die zu Herstellung der erfindungsgemäßen Endprodukte verwendeten Oxime werden nach der Methode A hergestellt f die
unter Präparat 1 in dem Hauptpatent beschrieben wird.
Tabelle I
Verbin dung Nr. |
X | R2 | R3 | Schmelzpunkt ... (°c) '(Köfler) |
I II |
P F |
-(CH2 )3 -CH2)3 |
N—x N—\ <$. |
160 128 |
Hydrochlorid des l-(3,4,5~ rIrimethoxybenzoyloxy)-l-(4-fluo.rphenyl)-4-/"*4-(2-pyridyl)-l-piperazinyl7-butans.
Zu einer Suspension von 34,2 g (o,l Mol) des Oxims I
in 15o ml trockenem Methylenchlorid, die bei 00C gehalten
wurde, gab man langsam und unter Rühren eine Lösung von 27,5 g (o,12 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurechlorid in
loo ml trockenem Methylenchlorid. Nach Abschluß der Zugabe ließ man sich das Gemisch auf Umgebungstemperatur
erwärmen und rührte es acht Stunden lang. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Methylenchlorid gewaschen und anschließend
in einem Methanol-Äthanol-Gemisch (1;5) umkristallisiert. Man erhielt 44 g (8235) weiße Kristalle
mit Schmelzpunkt bei 21o°C (Köfler) unter Zersetzung.
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Dimaleat des l-(2-Morpholinoäthoxy)-imino-l-(4-fluorphenyl)-4-/~4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl7-butans.
Zu einer siedenden Lösung von 22,44 g (o,2 Mol) Kalium-tertbutylat
in 5oo ml tert-Butylalkohol gab man unter Rühren
37,95 g (o,l Mol) Hydrochlorid von Oxim II, erhitzte 2
Stunden unter Rückfluß und gab nun 14,95 ml (o,l Mol) 2-Morpholinoäthylchlorid zu. Man erhitzt erneut eine Stunde
am Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in Wasser
aufgenommen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde
mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der
ölige Rückstand wurde %Bo ml absolutem Äthanol gelöst,
35 g Maleinsäure wurdenzugegeben, und das Gemisch wurde
unter Rückfluß gebracht. Nach dem Erkalten wurden die gebildeten Kristalle abgesaugt. Man erhielt 53,3 g (7750
weiße Kristalle vom Schmelzpunkt l62°C (Köfler).
Das Verfahren wurde unter den gleichen Bedingungen wie in den Beispielen 1 und 2 durchgeführt, und man erhielt
bei Einsatz entsprechenden Verbindungen die in Tabelle II angegebenen Verbindungen.
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- 7 -Tabelle II
lev- lung |
X | R1 |
All
VyJ^ |
R2 | R3 | Salz | Fp. |
1 | F | -CH2-CH=CH2 | -(CH2)3 | Dimaieat | 140 | ||
ro. | F | -(CH2)2N^2 5 | -(CH2)3 | N—v | Trimaleat | 132; | |
3 | F | -(OT2)3 | HO | Trimaleat | |||
OCH | |||||||
4 | F | mm Vy Vy ^x 1 ' 'VyVyJl*^ | -(CH0),- | Ν-Λ | Monohydro- Chlorid. |
210 | |
OCH3 | |||||||
5 | F | >/n Cl |
-(CH2)3 | Monohydca- chlorid |
210 | ||
6 | F | λ JL—x -(CHg)2-N^O |
-(CH2)3 | Dimaieat | 162 | ||
7 | F | —OU-(/ j—ULrii-, | Monohydro- chlorid |
215 | |||
OCH3 | |||||||
8 | F | -(CH2)3 | Monohydro- chlorid |
185 | |||
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Die Verbindungen 1 bis 8 wurden folgenden pharmakologischen Testverfahren unterworfen:
- Akute Toxizität bei der Maus nach oraler Verabreichung unter Bestimmung einerToxizitätsgrenze oder Berechnung der
LD50 nach BEHRENS und KARBER /"Arch, exp. Pathol., Pharma- ■
kol., Bd. 177, S. 579 (193527;
-Aktimetrie nach BOISSIER /"Arch. int. Pharmacodyn., Pharmakol.,Bd. 158 a
S. 212 (196l27bei der Maus nach oraler Verabreichung;
- Bestimmung der krampflösenden Wirkung beim maximalen Elektroschock (ECM) und der Intoxikation mit Pentetrazol
(PTZ);
- Zugversuch nach BOISSIER /"Therapie, Bd. 13, S. Io7^
(19582/ an der Maus, orale Verabreichung;
- Potenzierung der Barbiturat-Narkose bei der Maus (Verabreichung der Verbindung oral 45 Minuten vor der Grenzdosis
an Natrium-Mebubarbital (25 mg/kg intraperitoneal),
wobei die Aktivität durch ο bis 3 Kreuze angegeben ist.
- Verfahren nach HENDERSHOT und FORSAITH /~J. Pharmakol. exp. Therap., Bd. 125, S. 237 (195927, wobei schmerzhafte
Bauchkrämpfe bei der Maus durch Phenylbenzochinon erzeugt wurden. Die Testverbindungen wurden oral 3o Minuten vor d
dem Phenylbenzochinon verabreicht, und die EDj- wurde bestimmt;
- Verfahren nach WINTER /~Proc. exp. Biol. Med., Bd. 3,
S. 515 (196227, wobei ein ödem unter der Pfote bei der
Ratte durch Injektion von Carragenin hervorgerufen wurde. Die Wirksamkeit der verschiedenartigen Verbindungen, die
oral verabreicht wurden, wurden mit der Wirksamkeit des Phenylbutazone verglichen;
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- Einwirkung auf das durch Histamin oder Bariumchlorid stimulierte
Ileum von Meerschweinchen in vitro und auf die durch Adrenalin stimulierten isolierten Samenbläschen von
Meerschweinchen. Die ED^0 wurde in jug/ml angegeben.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III angegeben,
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III
O CTI CD
Ver bin dung Nr. |
LD5o ■ (mg/kg) oral |
ECM ED5o', (mg/kg oral |
PTZ • ED 5a (rn«/kg) oral |
Aktime- trie ·. ED 5o . (mg/kg) oral |
; -Zug , Äse (mg/kg) oral |
·■ ■ . ■ ■ ■ , Narkose- Potenz Wirkg;'· v. 0 bis +++ |
Krämpfe ι Phenyl- benzoehl· non ^a (mg/kg? |
Ö-arrageenin, BeZUg1SSUb. Phenylbuta zon=! |
,Hi ED5o μ g/ml) |
Ba .ED5o (μ g/ml |
Ad' • ED5o ('μ S/ml |
"1 | 1200 | >400 | >4C0 | 40 | 200 | +++ | 50 | O1 | 0,5 | 50 | 0,5 |
2 | 1200 | >400 | >400 | 50 | >200 | ++ | 30 | 0 | >0,5 | 5 | 0,5 |
3 | 1200 | >400 | >400 | 90 | >200 | +++ | : so | 0,3 | >0,5 | 50 | 0,5 |
4 | >1600 | >400 | >400 | 50 | >200 | +++ | 90 | 0,5 | - | - | |
5 | 600 | >400 | >400 | 50 | 200 | +++ | 110 | 0,5 | >0,5 | 5 | 0,5 |
6 | 300 | >200 | >200 | 100 | >200 | +++ | 100 | 0,3 | >0,5 | >50 | 5 |
7 | '.1600 | >400 | > 400 | 100 | >200 | +++ | 100 | 0 | >0,5 | >50 ' | >5 |
8 | 1200 | >400 | >400 | 40 | >200 | ■ ++ | 40 , | 0,1 | >Ö,5 | 50 | 5 |
Aus der vorstehenden Tabelle ersieht man:
- Die meisten der untersuchten Verbindungen sind wenig
toxisch (LD,- mehr als 1 g/kg);
- alle untersuchten Verbindungen weisen analgetische Eigenschaften
auf, insbesondere die Verbindungen 2 und 8;
- die Verbindungen besitzen gleicherweise Antihistamin- und psychotrope Eigenschaften.
Aufgrund der obigen Eigenschaften sind die neuen Verbindungen brauchbar in der Human- und Veterinärmedizin, insbesondere
als analgetische Psychosedativa, Entzündungshemmer, Antiallergika, Krampflöser und Vasodilatatoren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Kapseln, Tabletten oder injizierbaren Lösungen verabreicht
werden.
Die Dosierungseinheit (Tablette oder Kapsel) kann 2o bis 2oo mg Wirkstoff enthalten. Eine Injektionslösung von 1
bis 5 ml kann Io bis loo mg Wirkstoff enthalten.
409832/1059
Claims (1)
- Patent ansprücheRx einen 2-Pyridyl- oder 2-Pyrimidinylrest bedeutenund deren Anlagerungssalze mit pharmakologisch brauchbaren Mineralsäuren oder organischen Säuren.2. 1-(Allyloxyimino)-1-(4-fluorphenyl)-4-/~4-(2-pyridyl)-l-piperazinyl7-butan; l-(2-Diäthylamino-äthoxy)-imino-l-(4-.fluorphenyl)-4-/~4-( 2-pyridyl )-l-piperazinyl7-butan; 1-(2-Morpholinoäthoxy)-imino-l-(4-fluorphenyl)-4-/~4~(2-pyridyl)-l-piperazinyl7-butan; l-(3,4,5-Trimethoxy-benzoyloxy) -imino-1- (4-fluo.rphenyl) -4-/~4- (2-pyridyl) -1-piperazinyl7-butan; 1-(2-Chlor-nicotinoyloxy)-imino-1-(4-f lu.orphenyl) -4-/~4- (2-pyridyl) -l-piperazinyl7-butan,A09832/10591- (2-Morpholinäthoxy)-imino-1- (k-ΐluorphenyl)-4-/~ί|-(2- . pyrimidinylH-piperazinyl7-butan; l-(3,4,5-Trimethoxybenzoy loxy) -imino-l- (4-fluorphenyl) —4-/~*4- (2-pyrimidinyl) l-piperazinyl7-butan und l-(2-Chlor-nicotinoyloxy)-imino-1-(4-fluorphenyl)-4-/"4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinylT-butan sowie deren Salze mit pharmakologisch brauchbaren Mineral- und organischen Säuren.3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Oxim der allggmeinen Formel- / N-Rx 3worin X, R_ und R, die vorgenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung umsetzt, die entsprechend der Bedeutung von R1 ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylhalogenid oder ein Säurehalogenid der PormalHai - R1ist, wobei Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chloratom, bedeutet.^. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man, wenn HaI-R. ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylhalogenid bedeutet, das Oxim in Form eines Natrium- oder Kaliumsalzes verwendet und die Umsetzung in einem Alkohol als Verdünnungsmittel durchführt.409832/105S5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man, wenn HaI-R1 ein Säurechlorid bedeutet, die Umsetzung in einem Verdünnungsmittel durchführt, wobei man' direkt das Hydrochlorid der Base erhält.6. Pharmazeutische Zubereitung mit einem Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 als Wirkstoff.7. Verbindungen der allgemeinen Formel des Anspruchs 1,OHin der R^ ein Wasserstoffatom bedeutet und Rp und R, die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen.8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydroxylamin in Form des Hydrochlorids mit einem Keton der allgemeinen Formel(CH_K N N-R,2 3 ^y 3N N-Iwobei R, die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutung hat, umsetzt.409832/1059IS9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem wässrig- alkoholischem Medium durchführt.10. Verfahren nach Anspruch 9> dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Natriumhydroxyd durchführt .Für: Andre BUZASBievres, Essonne/Frankreich undLES .LABORATOIRES BRUNEAU ET CIE Paris/Frankreich(Dr. H.$hf< Beil) Rechtsanwalt409832/1059
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FR7303925A FR2215953B2 (de) | 1973-02-05 | 1973-02-05 |
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FR (1) | FR2215953B2 (de) |
GB (1) | GB1384523A (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0400661A1 (de) * | 1989-06-01 | 1990-12-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Mittel zur Behandlung von zerebraler Ischämie |
EP0709378A3 (de) * | 1994-08-03 | 1996-10-02 | Hoechst Roussel Pharma | Aminoalkyloxime, Verfahren zur dessen Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente und Zwischenprodukte |
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WO1999065897A1 (en) | 1998-06-19 | 1999-12-23 | Chiron Corporation | Inhibitors of glycogen synthase kinase 3 |
-
1973
- 1973-02-05 FR FR7303925A patent/FR2215953B2/fr not_active Expired
- 1973-04-14 DE DE19732319016 patent/DE2319016A1/de active Pending
- 1973-04-24 GB GB1930673A patent/GB1384523A/en not_active Expired
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0400661A1 (de) * | 1989-06-01 | 1990-12-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Mittel zur Behandlung von zerebraler Ischämie |
EP0709378A3 (de) * | 1994-08-03 | 1996-10-02 | Hoechst Roussel Pharma | Aminoalkyloxime, Verfahren zur dessen Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente und Zwischenprodukte |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB1384523A (en) | 1975-02-19 |
FR2215953A2 (de) | 1974-08-30 |
FR2215953B2 (de) | 1976-05-14 |
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Legal Events
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---|---|---|---|
OHN | Withdrawal |