DE2319016A1

DE2319016A1 - Neue derivate des 1-(4'-fluorphenyl) -4-piperazinyl-butan-1-ons, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen

Info

Publication number: DE2319016A1
Application number: DE19732319016
Authority: DE
Inventors: Jacques Dr Bruneau; Andre Buzas
Original assignee: Bruneau & Cie Lab
Current assignee: Bruneau & Cie Lab
Priority date: 1973-02-05
Filing date: 1973-04-14
Publication date: 1974-08-08
Also published as: GB1384523A; FR2215953B2; FR2215953A2

Description

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623 FRANKFURT AM MASN-HÖCHST '2. April 1973

Unsere Nr. 18 6lk

Andre BUZAS

Bievres, Essonne/Frankreich und

LES LABORATOIRES BRUWEAU ET CIE Paris/Frankreich

Neue Derivate des !-

1-ons, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende

pharmazeutische Zubereitungen

Zusatz zu Patent (Patentanmeldung P 22 57 639.2}

Gegenstand des Hauptpatents (Patentanmeldung P 22 57 639.2) sind Verbindungen der allgemeinen Formel

(i)

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in der

X ein Halogen, insbesondere Chlor oder Flour,

R₁ einen gegebenenfalls durch eine tertiäre Äminogruppe substituierten niederen aliphatischen Rest, einen Älkylearbö£iyl=_s AFaIIc^ I carbonyl,, Aralkenylcarbonyl·=·, Phenyl=- carbonyl-, Füi-asiy !carbonyl·= oder Pyridylearbonylrest, wobei sämtliche Alkyl= und Alkeny!gruppen niedere Gruppen sind,

Rp einen linearen oder verzweigten aliphatischen Rest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und

R., einen ary!aliphatischen oder aromatischen Rest darstellen; und deren pharmakologisch verträgliche Size mit Mineral- und organischen Säuren.

Gegenstand vorliegender Zusatzanmeldung sind nun Verbindungen vorgenannter allgemeiner Formel,· in der X ein Flouratom,

R₁ einen Allyl-, ß-Diäthylaminoäthyl-, ß-Morpholinäthyl-, 3,ⁱi,5-Trimethoxybenzol- oder 2-Chlornicotinoylrest, R₂ einen (CHp)-r-Propylenrest und

IU einen 2-Pyridyl» oder 2-Pyrimidinylrest darstellen,

und derennSäureadditionssalze mit pharmakologisch verträglichen Mineral- oder organischen Säuren sowie die Zwischenprodukte zu deren Herstellung, welche vorgenannterFormel entsprechen, in der R₁ ein Wasserstoffatom ist und R₂ und R, die vorgenannte Bedeutung besitzen.

Geeignete Salze sind vor allem die Hydrochloride und Maleate. Die Anlagerungssalze der neuen Derivate mit einer phsrmakologiseh verträglichen organischen Säure, wie beispielsweise Zitronensäure, Maleinsäure oder Methansulfonsäure, oder mit einer Mineralsäure, wie beispielsweise Salzsäure, Salpetersäure oder Schwefelsäure sind kri-

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stallisierte Produkte, die beständig und in Wasser löslich sind.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind schwach toxisch und weisen eine pharmakologische, insbesondere eine analytische, entzündungshemmende und spasmolytische Wirksamkeit auf.

Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann nach dem im Hauptpatent beschriebenen Verfahren durchgeführt werden, indem man ein Oxim der allgemeinen Formel

(II)

in der X, R_? und R.. die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit.einer Verbindung umsetzt, die, je nach Bedeutung von R₁, ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylhalogenid oder ein Säurehalogenid der Formel

Hal - R₁

ist, wobei Hai ein Halogen-, vorzugsweise Chloratom, bezeichnet .

Stellt HaI-R₁ ein Alykl-, Alkenyl- oder Alkinylhalogenid dar, so kann man das Oxim in Form seines Natrium- oder Kaliumsalzes verwenden und die Umsetzung in einem alkoholischen Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Äthanol oder tertiärem Butylalkohol, durchführen. Stellt HaI-R₁ ein Säurechlorid dar, so kann man die Umsetzung in einem

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_ I₁ _

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Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Pyridin, durchführen und erhält nun direkt das Hydrochlorid der Base. Die Oxime der Formel II sind neue Verbindungen, die als Zwischenprodukte.zur Herstellung der pharmakologisch aktiven Derivate verwendet werden können.

Diese Oxime können auf herkömmlichem Wege, ausgehend von einem Hydrooxylamin, in Form eines Hydrochlorids und des entsprechenden Ketons, vorzugsweise in einem hydroalkoholischen Medium, gegebenenfalls in Gegenwart von Natriumhydroxid, hergestellt werden.

Das Keton kann seinerseits dadurch hergestellt werden, daß man das Chlorketon der allgemeinen Formel

mit einem Piperazin der allgemeinen Formel

r~\

H-N / ~ ^R3

vorzugsweise in einem organischen Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Chloroform, umsetzt. Die nachstehenden Beispielejsrläutern die Herstellung der neuen Verbindungen näher.

Die Beispiele 1 und 2 erläutern die Herstellung der Oxime, und die Beispiele 1 bis 8 erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. * '

In Tabelle I werden die Kenndaten der als Ausgangsmäterialien verwendeten beiden Oxime und in Tabelle II die Kenndaten der erfindungsgemäßen Endprodukte angegeben.

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_ tz _

Beispiele 1 und 2

Die zu Herstellung der erfindungsgemäßen Endprodukte verwendeten Oxime werden nach der Methode A hergestellt _f die unter Präparat 1 in dem Hauptpatent beschrieben wird.

Tabelle I

Verbin dung Nr.	X	R₂	^R3	Schmelzpunkt ... (°c) '(Köfler)
I II	P F	-(CH₂ )₃ -CH₂)₃	N—x N—\ <$.	160 128

Beispiel 1

Hydrochlorid des l-(3,4,5~ ^rIrimethoxybenzoyloxy)-l-(4-fluo.rphenyl)-4-/"*4-(2-pyridyl)-l-piperazinyl7-butans.

Zu einer Suspension von 34,2 g (o,l Mol) des Oxims I in 15o ml trockenem Methylenchlorid, die bei 0⁰C gehalten wurde, gab man langsam und unter Rühren eine Lösung von 27,5 g (o,12 Mol) 3,4,5-Trimethoxybenzoesäurechlorid in loo ml trockenem Methylenchlorid. Nach Abschluß der Zugabe ließ man sich das Gemisch auf Umgebungstemperatur erwärmen und rührte es acht Stunden lang. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Methylenchlorid gewaschen und anschließend in einem Methanol-Äthanol-Gemisch (1;5) umkristallisiert. Man erhielt 44 g (8235) weiße Kristalle mit Schmelzpunkt bei 21o°C (Köfler) unter Zersetzung.

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Beispiel 2

Dimaleat des l-(2-Morpholinoäthoxy)-imino-l-(4-fluorphenyl)-4-/~4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinyl7-butans.

Zu einer siedenden Lösung von 22,44 g (o,2 Mol) Kalium-tertbutylat in 5oo ml tert-Butylalkohol gab man unter Rühren 37,95 g (o,l Mol) Hydrochlorid von Oxim II, erhitzte 2 Stunden unter Rückfluß und gab nun 14,95 ml (o,l Mol) 2-Morpholinoäthylchlorid zu. Man erhitzt erneut eine Stunde am Rückfluß. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wurde mit Wasser gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet, und der Äther wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der ölige Rückstand wurde %Bo ml absolutem Äthanol gelöst, 35 g Maleinsäure wurdenzugegeben, und das Gemisch wurde unter Rückfluß gebracht. Nach dem Erkalten wurden die gebildeten Kristalle abgesaugt. Man erhielt 53,3 g (7750 weiße Kristalle vom Schmelzpunkt l62°C (Köfler).

Beipiele 3-bis 8

Das Verfahren wurde unter den gleichen Bedingungen wie in den Beispielen 1 und 2 durchgeführt, und man erhielt bei Einsatz entsprechenden Verbindungen die in Tabelle II angegebenen Verbindungen.

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- 7 -Tabelle II

lev- lung	X	^R1	All VyJ^	R₂	^R3	Salz	Fp.
1	F	-CH₂-CH=CH₂	-(CH₂)₃		Dimaieat	140
ro.	F	-(CH₂)₂N^^{2 5}	-(CH₂)₃	N—v	Trimaleat	132_;
3	F		-(_OT2)₃	HO	Trimaleat
		OCH
4	F	^mm Vy Vy ^x 1 ' 'VyVyJl*^	-(CH₀),-	Ν-Λ	Monohydro- Chlorid.	210
		OCH₃
5	F	>/n Cl	-(CH₂)₃		Monohydca- chlorid	210
6	F	λ JL—^x -(CHg)₂-N^O	-(CH₂)₃		Dimaieat	162
7	F	—OU-(/ j—ULrii-,			Monohydro- chlorid	215
		OCH₃
8	F		-(CH₂)₃		Monohydro- chlorid	185

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Die Verbindungen 1 bis 8 wurden folgenden pharmakologischen Testverfahren unterworfen:

- Akute Toxizität bei der Maus nach oraler Verabreichung unter Bestimmung einerToxizitätsgrenze oder Berechnung der LD₅₀ nach BEHRENS und KARBER /"Arch, exp. Pathol., Pharma- ■ kol., Bd. 177, S. 579 (193527;

-Aktimetrie nach BOISSIER /"Arch. int. Pharmacodyn., Pharmakol.,Bd. 158 _a S. 212 (196l27bei der Maus nach oraler Verabreichung;

- Bestimmung der krampflösenden Wirkung beim maximalen Elektroschock (ECM) und der Intoxikation mit Pentetrazol (PTZ);

- Zugversuch nach BOISSIER /"Therapie, Bd. 13, S. Io7^ (19582/ an der Maus, orale Verabreichung;

- Potenzierung der Barbiturat-Narkose bei der Maus (Verabreichung der Verbindung oral 45 Minuten vor der Grenzdosis an Natrium-Mebubarbital (25 mg/kg intraperitoneal), wobei die Aktivität durch ο bis 3 Kreuze angegeben ist.

- Verfahren nach HENDERSHOT und FORSAITH /~J. Pharmakol. exp. Therap., Bd. 125, S. 237 (195927, wobei schmerzhafte Bauchkrämpfe bei der Maus durch Phenylbenzochinon erzeugt wurden. Die Testverbindungen wurden oral 3o Minuten vor d dem Phenylbenzochinon verabreicht, und die EDj- wurde bestimmt;

- Verfahren nach WINTER /~Proc. exp. Biol. Med., Bd. 3, S. 515 (196227, wobei ein ödem unter der Pfote bei der Ratte durch Injektion von Carragenin hervorgerufen wurde. Die Wirksamkeit der verschiedenartigen Verbindungen, die oral verabreicht wurden, wurden mit der Wirksamkeit des Phenylbutazone verglichen;

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- Einwirkung auf das durch Histamin oder Bariumchlorid stimulierte Ileum von Meerschweinchen in vitro und auf die durch Adrenalin stimulierten isolierten Samenbläschen von Meerschweinchen. Die ED^₀ wurde in jug/ml angegeben.

Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III angegeben,

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Tabelle

III

O CTI CD

Ver bin dung Nr.	^LD5o ■ (mg/kg) oral	ECM ^ED5o', (mg/kg oral	PTZ • ^ED ₅a (rn«/kg) oral	Aktime- trie ·. ^ED ₅o . (mg/kg) oral	; -Zug , ^Äse (mg/kg) oral	·■ ■ . ■ ■ ■ , Narkose- Potenz Wirkg;'· v. 0 bis +++	Krämpfe ι Phenyl- benzoehl· non ^a (mg/kg?	Ö-arrageenin, BeZUg¹SSUb. Phenylbuta zon=!	,Hi ^ED5o μ g/ml)	Ba .^ED5o (μ g/ml	Ad' • ^ED5o ('μ S/ml
"1	1200	>400	>4C0	40	200	+++	50	O¹	0,5	50	0,5
2	1200	>400	>400	50	>200	++	30	0	>0,5	5	0,5
3	1200	>400	>400	90	>200	+++	: so	0,3	>0,5	50	0,5
4	>1600	>400	>400	50	>200	+++	90	0,5	-	-
5	600	>400	>400	50	200	+++	110	0,5	>0,5	5	0,5
6	300	>200	>200	100	>200	+++	100	0,3	>0,5	>50	5
7	'.1600	>400	> 400	100	>200	+++	100	0	>0,5	>50 '	>5
8	1200	>400	>400	40	>200	■ ++	40 ,	0,1	>Ö,5	50	5

Aus der vorstehenden Tabelle ersieht man:

- Die meisten der untersuchten Verbindungen sind wenig

toxisch (LD,- mehr als 1 g/kg);

- alle untersuchten Verbindungen weisen analgetische Eigenschaften auf, insbesondere die Verbindungen 2 und 8;

- die Verbindungen besitzen gleicherweise Antihistamin- und psychotrope Eigenschaften.

Aufgrund der obigen Eigenschaften sind die neuen Verbindungen brauchbar in der Human- und Veterinärmedizin, insbesondere als analgetische Psychosedativa, Entzündungshemmer, Antiallergika, Krampflöser und Vasodilatatoren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Kapseln, Tabletten oder injizierbaren Lösungen verabreicht werden.

Die Dosierungseinheit (Tablette oder Kapsel) kann 2o bis 2oo mg Wirkstoff enthalten. Eine Injektionslösung von 1 bis 5 ml kann Io bis loo mg Wirkstoff enthalten.

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Claims

Patent ansprüche

R_x einen 2-Pyridyl- oder 2-Pyrimidinylrest bedeuten

und deren Anlagerungssalze mit pharmakologisch brauchbaren Mineralsäuren oder organischen Säuren.

2. 1-(Allyloxyimino)-1-(4-fluorphenyl)-4-/~4-(2-pyridyl)-l-piperazinyl7-butan; l-(2-Diäthylamino-äthoxy)-imino-l-(4-.fluorphenyl)-4-/~4-( 2-pyridyl )-l-piperazinyl7-butan; 1-(2-Morpholinoäthoxy)-imino-l-(4-fluorphenyl)-4-/~4~(2-pyridyl)-l-piperazinyl7-butan; l-(3,4,5-Trimethoxy-benzoyloxy) -imino-1- (4-fluo.rphenyl) -4-/~4- (2-pyridyl) -1-piperazinyl7-butan; 1-(2-Chlor-nicotinoyloxy)-imino-1-(4-f lu.orphenyl) -4-/~4- (2-pyridyl) -l-piperazinyl7-butan,

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1- (2-Morpholinäthoxy)-imino-1- (k-ΐluorphenyl)-4-/~ί|-(2- . pyrimidinylH-piperazinyl7-butan; l-(3,4,5-Trimethoxybenzoy loxy) -imino-l- (4-fluorphenyl) —4-/~*4- (2-pyrimidinyl) l-piperazinyl7-butan und l-(2-Chlor-nicotinoyloxy)-imino-1-(4-fluorphenyl)-4-/"4-(2-pyrimidinyl)-l-piperazinylT-butan sowie deren Salze mit pharmakologisch brauchbaren Mineral- und organischen Säuren.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Oxim der allggmeinen Formel

- / N-R_x ³

worin X, R_ und R, die vorgenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung umsetzt, die entsprechend der Bedeutung von R₁ ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylhalogenid oder ein Säurehalogenid der Pormal

Hai - R₁

ist, wobei Hai ein Halogenatom, vorzugsweise Chloratom, bedeutet.

^. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man, wenn HaI-R. ein Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylhalogenid bedeutet, das Oxim in Form eines Natrium- oder Kaliumsalzes verwendet und die Umsetzung in einem Alkohol als Verdünnungsmittel durchführt.

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5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß man, wenn HaI-R₁ ein Säurechlorid bedeutet, die Umsetzung in einem Verdünnungsmittel durchführt, wobei man' direkt das Hydrochlorid der Base erhält.

6. Pharmazeutische Zubereitung mit einem Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2 als Wirkstoff.

7. Verbindungen der allgemeinen Formel des Anspruchs 1,

OH

in der R^ ein Wasserstoffatom bedeutet und Rp und R, die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen.

8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydroxylamin in Form des Hydrochlorids mit einem Keton der allgemeinen Formel

(CH_K N N-R,

2 3 ^y 3

N N-I

wobei R, die in Anspruch 7 angegebenen Bedeutung hat, umsetzt.

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IS

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in einem wässrig- alkoholischem Medium durchführt.

10. Verfahren nach Anspruch 9> dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Gegenwart von Natriumhydroxyd durchführt .

Für: Andre BUZAS

Bievres, Essonne/Frankreich und

LES .LABORATOIRES BRUNEAU ET CIE Paris/Frankreich

(Dr. H.$hf< Beil) Rechtsanwalt

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