JPH03130256A

JPH03130256A - スルフィドケトン誘導体およびその製造法

Info

Publication number: JPH03130256A
Application number: JP26621189A
Authority: JP
Inventors: Takumi Takeyasu; 巧竹安; Atsuo Hasato; 篤夫羽里; Yoshinori Kato; 加藤　喜規
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1989-10-16
Filing date: 1989-10-16
Publication date: 1991-06-04
Anticipated expiration: 2011-09-18
Also published as: JP2535419B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〈産業上の利用分野〉本発明は医薬品として有用なスルフィドケトン誘導体に
関する。さらに詳しくは、アラキドン酸カスクード代謝
産物に起因する疾患を治療するための作用を有するスル
フィドケトン誘導体およびその製造法に関する。

〈従来技術〉アラキドン酸は生体内においてリポキシゲナーゼの作用
により、種々のロイコトリエン（ＬＴ）類に変換される
。これらロイコトリエン類は種々の生理活性を有し、例
えば、Ｌ　Ｔ　Ｂ　４は白血球の化学走性活性、浸潤、
凝集、脱顆粒、スーパーオキシドアニオン産生、血管内
皮への粘着亢進等に関与し、Ｌ　Ｔ　ＣａやＬ　Ｔ　Ｄ
　ａは回腸、呼吸器系の平滑筋収縮、皮膚血管収縮、血
管透過性亢進、降圧などの生理活性を示す（Ｔｈｅ　Ｌ
ｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ、　ＡＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ　
Ｃｏｕｎｃｉｌ　Ｓｙｍｐｏｓｉｔｏｎ、　Ｐ、Ｊ、　
Ｐｉｐｅｒ。

Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓ　（Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ））。

現在これらの種々の生理活性を示すロイコトリエン類は
気管支喘息、鼻アレルギー、眼炎症、アトピー性皮膚炎
などのアレルギー性疾患や、浮腫、虚血性疾患、高血圧
症、虚血性脳障害等の循環器系疾患の症状発現の原因と
なることが知られている。また、乾病の病変中にＬ　Ｔ
　Ｂ　４が多量にみられることも最近の研究で明らかに
なっている。

従って、リポキシゲナーゼを阻害することが、上記した
アレルギー性疾患や循環器系疾患または乾病等およびそ
れに関連する炎症の治療に有効であると考えられる。

〈発明の目的〉本発明者らは、リポキシゲナーゼにより産生されるロイ
コトリエン類の生合成を阻害する物質に関して鋭意研究
した結果、本発明におけるスルフィドケトン誘導体がか
かる目的を達成し得ることを見出し、本発明に到達した
ものであり、本発明の目的はかかるスルフィドケトン誘
導体およびその製造法を提供することにある。

〈発明の構成及び効果〉すなわち本発明は、下記式［ＩＩＡｒ−Ｘ　−（ＣＨ２）　、　−ＣＯＯＲＩ　　−−−
［Ｉ　］で表わされるハロケトン化合物を塩基存在下も
しくは塩基性溶媒下で反応せしめることを特徴とする下
記式［Ｉ　−ａｌ１Ａｒ−８−ＣＨ２−Ｃ−（Ｃ）（２）ｎ−ＣＯＯＲＩ・
・・　［Ｉ−ａコ肥大［ＩＩ−ａｌＡｒ−３Ｈ・・・［ＩＩ−ａｌ［式中、Ａｒは上記式［工］の定義に同一である。］で
表わされるチオール化合物と下記式［ＩＩ［−ａｌＨａ
ｌ　−ＣＨ２−Ａ　−（ＣＨ２’）　、　−ＣＯＯＲＩ
・・・［ＩＩ［−ａｌおよび下記式［ＩＩ−ｂｌ［式中、Ａｒは上記式［ＩＩの定義に同一である。コで
表わされるスルフィドケトン化合物と下記式％式％［［［ＩＩ［−ｅ］しめることよる下記式［Ｉ−ｂ］（ＣＨ２）ユＣ０ＯＲ１Ｒ２Ｎ　−ＯＲ２・・・［ＩＩＩ−ｅ］Ｌ式中、Ａｒは
置換もしくは非置換のナフチル基を表わす。］で表わさ
れるヒドロキシルアミン誘導体またはその塩酸塩を反応
せしめることよりなる下記式［ニーｃ］Ａｒ　　　Ｑ　　　　（ＣＨ２）　　、　　−ＣＯＯＲ
ｊ　　　　　・＝　　［Ｉ−ｃ］および下記式［ＩＩ−
ｅ］Ａｒ−Ｚ　−（ＣＨ２）ｎ−ＣＯＯＲｊ・・・［■−Ｃ
］関する。

上記式［ＩＩで表わされるスルフィドケトン誘導体化合
物において、Ａｒは置換もしくは非置換のナフチル基を
表わす。置換基としては水酸基、アミノ基、アセチル基
、アルキル基などが挙げられるが、好ましくは水酸基も
しくはメトキシ基であり、アルキル基としては０１〜Ｃ
４の低級アルキル基、なかでもメチル基が好ましい。置
換基の位置は６位または６位および７位が好ましい。

Ｒ１は水素原子もしくはその非毒性塩またはＣ１〜Ｃ４
のアルキル基を表わす。Ｒ１がアルキル基の場合は例え
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔ
−ブチルなどの基を挙げることができるが、好ましくは
メチル基を挙げることができる。またＲ１が水素原子で
あるとき、適当な無機または有機の塩基とから生成され
る非毒性塩も挙げることができる。かかる塩基のうち、
無機塩基としては、例えばナトリウム、カリウム、カル
シウム、マグネシウムなどのアルカリ金属もしくは、ア
ルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩５重炭酸塩などが挙
げられる。

また有機塩基としては例えば、メチルアミン、ジメチル
アミン、トリメチルアミン、エチルアミン、ジエチルア
ミン、トリエチルアミンなどの第１級、第２級もしくは
第３級アルキルアミン類；エタノールアミン、ジェタノ
ールアミン、トリエタノールアミンなどの第１級、第２
級もしくは第３級アルカノールアミン類；エチレンジア
ミン、ヘキサメチレンジアミンなどのジアミン類；ピロ
リジン、ピペリジン、モルホリン、ピペラジン、Ｎ−メ
チルモルホリン、ピリジンなどの環状飽和もしくは不飽
和アミン類などが挙げられる。

Ｘは基：／Ｓ＼ノ＼もしくは基、Ｓ、ＩＩ＼を表わＡｒ
は置換もしくは非置換のナフチル基を表わす。

ｎは］〜４の整数である。

上記式［Ｉ−ａ］で表わされる化合物は、塩基存在下も
しくは塩基性溶媒下、上記式［ｌｌ−３］で表わされる
チオール化合物と上記式［１ｆｆ−ａ］で表わされるハ
ロケトン化合物を反応せしめることにより得られる。上
記式［ｎ−ａｌで表わされるチオール化合物と上記式［
ＩＩＩ−ａｌで表わされるハロケトン化合物の反応では
、塩基性溶媒として例えばジエチルアミン、トリエチル
アミン、ピリジン、エチレンジアミン、ピロリジンなど
が挙げられるが、好ましくはピリジンが挙げられる。ま
た代わりに種々の固体有機塩基あるいは無機塩基を用い
ることもできる。例えば、その１つに無機塩基として炭
酸カリウムが挙げられる。この場合反応に用いる溶媒と
しては、アセトン、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ジ
メチルホルムアミドなどがあげられ、また反応系に水を
加：て、反応を行ってもよい。

ブオール化合物［Ｉｒ−ａｌに対してハロケトン化合物
［ＩＩ［−ａｌは０．５〜１０倍当量、好ましくは０．
９〜２．０倍当量、塩基を用いる場合には、チオール化
合物［ＩＩ−ａｌに対してそれを０．５〜１５倍当量、
好ましくは１．０〜３．０倍当量用いればよい。反応温
度は０〜１５０℃の範囲で行なわれ、好ましくは２０〜
１２０℃である。反応時間は化合物により異るが１０分
〜２４時間程度である。反応終了後、抽出やカラムクロ
マトグラフィーなどの通常の後処理により、前記スルフ
ィドケトン誘導体が得られる。

上記式［Ｉ−ｂｌで表わされるスルフィドケトン誘導体
は、上記式［■−ｂｌで表わされるスルフィトゲトン化
合物と、上記式［ＩＩ［−ｂｌで表わされるハロゲン化
合物を塩基存在下で反応せしめることにより得られる。

用いられる塩基としては、水素化ナトリウム、リチウム
ジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）などの塩基が用いられ
るが、好ましくは水素化ナトリウムである。反応に用い
る溶媒はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメ
チルスルホキシド、ベンゼンなどが挙げられるが、好ま
しくはジメチルホルムアミドである。

スルフィドケトン化合物［ＩＩ−ｂｌに対して、ハロゲ
ン化合物［ＩＩＩ−ｂｌは０．５〜ｌＯ倍当量、好まし
くは０．９〜５倍当量、塩基は０．５〜１５倍当量、好
ましくは０．９〜５倍当量用いればよい。反応温度は０
〜１００℃の範囲で行なわれ、好ましくは２０〜８０℃
である。反応時間は化合物により異るが２０分〜２４時
間程度である。反応終了後、抽出やカラムクロマトグラ
フィーなどの通常の後処理により、前記スルフィドケト
ン誘導体［Ｉ−ｂｌが得られる。

上記式［Ｉ−ｃ］で表わされる化合物は、上記式［ＩＩ
−ｃ］で表わされるスルフィドケトン化合物と上記式［
ＩＩ［−ｃ］で表わされるヒドロキシルアミン誘導体ま
たはその塩酸塩を反応せしめることにより得られる。こ
の時、化合物によっては塩酸塩を中和するために、炭酸
ナトリウムなどの無機塩基を用いるとよい結果が得られ
る。反応させるスルフィドケトン（上記式［１１ｒ−ｃ
］　）に対してヒドロキシルアミン類［ＩＩＩ−ｃ］は
１．０〜２０倍当量、好ましくは５．０〜１０倍当量用
い、無機塩基を加える場合には、ヒドロキシルアミン類
に対して、０．５〜１．０倍当量用いる。反応溶媒は、
全ての化合物を溶解させ均一で反応が行なえるものであ
ればよく、例えば、エタノール−水、メタノール−水な
どアルコール−水の二相系が挙げられる。反応−温度は
０〜１００℃の範囲で行なわれ、好ましくは２０〜５０
℃である。反応時間は１時間〜３６時間程度である。

反応終了後、抽出やカラムクロマトグラフィーなどの通
常の後処理により、上記式［ニーＣ］で表わされる、ス
ルフィドケトン誘導体が得られる。

かかるスルフィドケトン誘導体［Ｉ−ｅ］は、次いで必
要に応じて加水分解反応に付すことができる。すなわち
、式［Ｉ］におけるエステル基［ＣＯＯＲ１，Ｒ１はＣ
１〜Ｃ４の低級アルキル基］を加水分解反応に付すこと
ができる。かかる加水分解反応はそれ自体公知の方法、
例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リ
チウムなどの塩基性化合物の存在下に加水分解する方法
が採用され、かくして相当するカルボン酸体が得られる
。目的物の単離精製は通常の方法、すなわち抽出、クロ
マトグラフィーなどの手段により行なうことができる。

カルボン酸体の非毒性塩は塩生成反応によって得られ、
かかる塩生成反応は適当な溶媒中で、上記した方法で得
られるカルボン酸と、例えばアルカリ金属の水酸化物あ
るいは炭酸塩、水酸化アンモニウム、炭酸アンモニウム
、アンモニアあるいはアミンなどを反応させて得られる
。

本発明のスルフィドケトン誘導体［Ｉ］の具体例として
は、例えば以下の化合物が例示される。

（１１４−（６−メドキシー２−ナフチルチオ）３−オ
キソブタン酸メチル＜２　　５−（６−メドキシー２−ナフチルチオ）６−
オキソヘプタン酸メチル＋３）　　　５−（６−メドキシー２−ナフチルチオ）
６−ヒドロキシイミノへブタン酸メチル＜４）　　４−
＜６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）３−オキソブタ
ン酸メチル＋５）　　４−（６−メドキシー２−ナフチルチオ）３
−メトキシイミノブタン酸メチル（６）　　４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）
３−メトキシイミノブタン酸メチル（７１５−（６−メドキシー２−ナフチルチオ）４−オ
キソペンタン酸メチル（８５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ〉４−オ
キソペンタン酸メチル（９）　　　５−＜６−メドキシー２−ナフチルチオ）
−４−ヒドロキシイミノペンタン酸メチル（１０）　　
５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−４−ヒド
ロキシイミノペンタン酸メチル（１１）　　６−（６−
ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−５−オキソヘキサン
酸メチル（１２）　　６−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ
）−５−ヒドロキシイミノヘキサン酸メチル（１３）　
　６−＜６−メドキシー２−ナフチルチオ）−５−オキ
ソヘキサン酸メチル（＋４＋　　６−（６−メドキシー２−ナフチルチオ）
−５−ヒドロキシイミノヘキサン酸メチル（１５）　　
４−（２−ナフチルチオ）−３−オキソブタン酸メチル
　　　　　、。

＋１６）　　４−（２−ナフチルチオ）−３−メトキシ
イミノブタン酸メチル（１７１５−＜２−ナフチルチオ）−４−オキソペンタ
ン酸メチル（１８）　　５−（２−ナフチルチオ）−４−メトキシ
イミノペンタン酸メチル（１９＋　　６−（２−ナフチルチオ〉−５−オキソヘ
キサン酸メチル（２０＋　　６−（２−ナフチルチオ）−５−メトキシ
イミノヘキサン酸メチル＜２１）　　５−（２−ナフチルチオ）−４−ヒドロキ
シイミノペンタン酸メチル（２２）　　６−（２−ナフチルチオ）−５−ヒドロキ
シイミノヘキサン酸メチル＜２３１　５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）
−６・オキソヘプタン酸メチル（２４＋　　５−＜６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ
）−６−ヒドロキシイミノへブタン酸メチル（２５＋　
　５−＜２−ナフチルチオ）−６−オキソヘプタン酸メ
チル（２６１５−（２−ナフチルチオ）−６−ヒドロキシイ
ミノへブタン酸メチル（２７）　　４−（６−メドキシー２−ナフチルチオ）
−５−オキソヘキサン酸メチル（２８＞　　４−（６−メドキシー２−ナフチルチオ）
−５−ヒイドロキシイミノヘキサン酸メチル＜２９１　
４−＜６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−゛５−オ
キソヘキサン酸メチル＋３０１　４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）
−５−ヒドロキシイミノヘキサン酸メチル（３１）　　
４−（２−ナフチルチオ）−５−オキソヘキサン酸メチ
ル（３２）　　４−（２−ナフチルチオ）−５−ヒドロキ
シイミノヘキサン酸メチル（３３−（６−メドキシー２−ナフチルチオ）４−オキ
ソペンタン酸メチル（３）３−（６−メドキシー２−ナフチルチオ）４−ヒ
ドロキシイミノペンタン酸メチル＜３＋３−（６−ヒド
ロキシ−２−ナフチルチオ）４−オキソペンタン酸メチ
ル（３１３−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）４−
ヒドロキシイミノペンタン酸メチル（３３−（２−ナフ
チルチオ）−４−オキソペタン酸メチル＜３　　３−（２−ナフチルチオ）−４−ヒドロキイミ
ノペンクン酸メチル（３５−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）６−メ
ドキシイミノへブタン酸メチル（４０）　　５−＜２−ナフチルチオ）−６−メドキシ
イミノヘブタン酸メチル＜４１１　５−（６−メドキシー２−ナフチルチオ）−
６−メドキシイミノへブタン酸メチル＋４２）　　４−
（６−メドキシー２−ナフチルチオ）−５−メトキシイ
ミノヘキサン酸メチル（４３＋　　４−（６−ヒドロキ
シ−２−ナフチルチオ）−５−メトキシイミノヘキサン
酸メチル＋４４＋　　４−（２−ナフチルチオ）−５−
メトキシイミノヘキサン酸メチル（４５）　　３−（２−ナフチルチオ）−４−メトキシ
イミノペンタン酸メチル＋４６１　３−（６−メドキシー２−ナフチルチオ）−
４−メトキシイミノペンクン酸メチル＋４７＞　　３−
（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−４−メトキシ
イミノペンタン酸メチル（４８）　　化合物（１）〜（
４７）のカルボン酸体（４９）　　化合物（４８）のエ
チルエステル体（５０）化合物（４８）のナトリウム塩
かくして得られた本発明におけるスルフィドケトン誘導
体は、リポキシゲナーゼに対する阻害活性を示し、抗５
Ｒ３−Ａ活性を有することが見出された。従って本発明
化合物は気管支喘息、鼻アレルギー、アレルギー性眼炎
症、アトピー性皮膚炎などのアレルギー性疾患や浮腫、
虚血性疾患、高血圧症、虚血性脳障害などの循環器系疾
患あるいは、乾病などの疾病の治療または予防、ウィル
ス性疾病の治療または予防に有用である。

以下、本発明を実施例により更に詳細に説明する。

実施例１ツブタン酸メ　ルの合成６−メドキシナフタレンー２−チオール１５４ｍｇ（０
，８１ｍｍｏｌ）のピリジン５ｍｌ溶液を氷冷し、クロ
ロアセト酢酸メチル９４μ、ｌｌ　　（０，８１ｍｍｏ
ｌ）を加えて、室温で２０分間攪拌した。さらに油浴で
約１００℃で１時間反応を続けた。希塩酸を加えて、反
応を終結させ、エーテルにて抽出した。有機層を無水硫
酸マグネシウムにて乾燥させた。減圧上溶媒を留去し、
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより目的物のス
ルフィドケトン誘導体を得た。収量１２３ｍｇ　　（５
０％） ”ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ３　）δ／ｐｐ
ｍ３．６４（ｇ、２Ｈ）、　　３．６６（ｇ、３Ｈ）、
　　３．８２（ｓ、２Ｈ）。

３．８８（ｓ、３Ｈ）、　？、０７−７、２６　（ｍ、
　６Ｈ）　。

１３ＣＮＭＲ（２２，５ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ３　）δ
／ｐｐｍ４４．５０．４６．２ｇ、　５２．２３．５５
．１９．１０５．６６゜１１９．３２．１２７．６２．
１２８．０６．１２８．３９．１２８．７３゜１２８．
９７　１２９．３４．１３３．５１．１５７．８９．１
６７．１９゜１９７、４４Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）　　１７５０ｃｍ”　（ｖ　Ｃ＝Ｏ
）　。

１７２０ｃｍ”　（ｖ　Ｃ＝ｏ）Ｍａｓｓ（ＥＩ）　　ｍ／ｅ　＝３０４　　（Ｍ”　）
実施例２６−メドキシナフタレンー２−チオール１．００４ｇ（
５，２６ｍｍｏｌ）　、炭酸カリウム１．７８ｇ　　（
１２，９ｍｍｏｌ）アセトン６０ｍ１を水浴下で混合し
攪拌した。

ブロモアセトン０．７２ｍ１　（８，５７ｍｍｏｌ）を
少しずつ加え、室温で１時間４５分間攪拌した。

濾過で炭酸カリウムを除去した後、減圧下アセトンを留
去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより目的
物であるスルフィドケトン誘導体を得た。収量７６３ｍ
ｇ　　（５９％）、ｍ、ｐ、　　７４．５−７６．０℃ ”ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ！　）δ／ｐｐ
ｍ２．２８（ｇ、３Ｈ）、　３．７１（５，２Ｈ）、　
３．９１＜５，３Ｈ）。

７、０８−７．７４　（ｍ、　６Ｈ）。

実施例３オキソヘプタン酸メチルの合成１−（６−メドキシー２−ナフチルチオ）−２−オキ’
７／７０パン２３７ｍｇ　　（０，９６ｍｍｏｌ）の乾
燥ジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液の中に水素化ナトリ
ウム５３ｍｇ　（６０％ｉｎ　ｏｉｌ、　　１ｊ３ｍｍ
ｏｌ）を入れ、しばらく撹拌した。

２０分後４−ブロモ酪酸メチル２０２ｍｇ　（１，１２
ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液を少しず
つ加え、３時間６０℃で加熱攪拌した。希塩酸を加えて
反応を終え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥させた。減圧上溶媒を留去し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより目的物である
、スルフィドケトン誘導体を得た。

収量９０ｍｇ　（２５％） ”ＨＮＭＲ（９０Ｍｌ（Ｚ　、　ＣＤＣｌ３　）δ／ｐ
ｐｍ１、６４−１．９３（ｍ、４）１）、　２．２７（
ｓｊＨ）。

２、１４−２．３４　（ｍ、　２Ｈ１、３，６４（ｂｒ
、　ｓ、　４Ｈ）　。

３．８９（Ｓ、３Ｈ）、　７．０８−７．８０（ｍ、６
）１）。

１３ＣＮＭＲ（２２，５ＭＨｚ　　、ＣＤＣｌ３　　）
　　δ／ｐｐｍ２２．５８．２７．００．２９．５０．
３３．４８．５１．４７゜５５．２５．５７．６１．１
０５．６２．　１１９．２９．１２６．６１゜１２７．
４３．１２８．９４．１２８．９７．１３０．５９．１
３２．４５゜１３４．００．１５８．１２．１７３．１
８．２０４．４３゜Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）　　１７１０ｃ
ｍ”　　＜　νｃ＝ｏ）。

１７４０ｃｍ−”　（ｖ　Ｃ＝Ｏ）Ｍａｓ！１（ＥＩ）　　ｍ／ｅ　＝３４６　　（Ｍ”　
）実施例４５−（６−メドキシー２−ナフチルチオ）−６−ヒドロ
キシイミノへブタン酸メチルの合成７、０’ｒ７．７８
　（ｍ、　６Ｈ）　。

実施例５ヒドロキシルアミン塩酸塩８．４ｍｇ　（０，１２ｍｍ
ｏｌ）に水を少し加え、これに５−（６−ノドキシ−２
ナフチルチオ）−６−オキソヘプタン酸メチル２０ｍｇ
　（０，０５８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液を、水浴中
加え攪拌した。このとき不溶物が析出するので、水、エ
タノールを加えていって、均一で反応が進むようにした
。４時間室温で反応の後、１５分間６０°Ｃに加熱した
。

エーテルにより抽出し、分収用薄層クロマトグラフィー
にて目的物のスルフィドケトン誘導体を得た。収量１１
．２ｍｇ　（５４％）！４　　’　ＮＭＲ（９０ＭＨｚ　　、ＣＤＣｌ３　　
）　　δ／ｐｐｍ１、７３−１．９０　（ｍ、　４Ｈ）
　、　　１．９６　（ｓ、　３Ｈ）。

２．２７−２．４０（ｍ、２Ｈ）、　３．６６（ｓ、３
）１）３．８９（Ｓ、３Ｈ）、　　６．３−６．４　（
ｂｒ、　６Ｈ）４−（６−メドキシー２−ナフチルチオ
）−３−オキソブタン酸メチル１０２．８ｍｇ　（０，
３４ｍｍｏｌ）の乾燥塩化メチレン溶液を一７８℃に冷
却した。三臭化ホウ素１００　μ（Ｊ　　（０，９７ｍ
ｍｏｌ）を加え、２時間７８°Ｃから室温で反応させた
。乾燥メタノール３ｍｌを加え、室温で一昼夜攪拌を続
けた。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で、
洗浄の後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。減圧上
溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より、目的物のスルフィドケトン誘導体を得た。収１８
１、８＋ｎｇ　（８３％）１８　　ＮＭＲ（９０ＭＩ（Ｚ　、　ＣＤＣｌ３　）δ
／ｐｐｍ３．６７（ｓ、３Ｈ）、　３．７０（＋１，２
Ｈ）、　３．７９（ｓ、２Ｈ）。

５．６−６．４（ｂｒ、ＩＨ）、　　６．９２−７．７
０（ｍ、６Ｈ）。

実施例６メトキシイミノブタン酸メチルの合成４−（６−メドキシー２−ナフチルチオ）−３−オキソ
ブタン酸メチル６０ｍｇ　（０，２０ｍｍｏｌ）　０−
メチルヒドロキシルアミン塩酸塩２５ｍｇ　（０，３０
ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム１２．４ｍｇ　（０，１５
ｍｍｏｌ）にエタノールおよび水を適当量入れ、反応混
合物が均一になるようにして一晩室温で攪拌した。

反応混合物に飽和食塩水を加え、エーテルによる抽出し
た。減圧下エーテルを留去し、７０ｍｇの粗生成物を得
な。

炭酸ナトリウムを入れずに同様の反応を行ない、この場
合は６８ｍｇの粗生成物を得、これら両方を合わせてシ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより目的物のスル
フィドケトン誘導体が得られた。

収！７９ｍｇ　（４０％） ”ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、　ＣＤＣｌ３　）　　（シ
ン、アンチ混合物）３．５１．３．３６（ｓ、２Ｈ）、　３．５５（ｓ、３
Ｈ）。

３．７３（５，３Ｈ）、　３．８２．３．９８（Ｓ、２
Ｈ）。

３．９１（ｇ、３ｔ（）、　　７．０９（ｍ、６Ｈ，Ａ
ｒ）。

Ｉ　Ｒ（ｎｅａｔ）　１７４０ｃｍ”　（ｖ　Ｃ＝Ｏ）
　。

１６２５ｃｍ−’　（νＣ＝Ｎ）Ｍａｓｓ（ＥＩ　）　　ｍ／ｅ　＝３３３　　（Ｍ”　
）実施例７一メドキシイミノブタン酸メチルの合成均一な溶液にし
て２時間室温で攪拌した。酢酸エチルで抽出し、減圧上
溶媒を留去した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより目的物のスルフィトゲトン誘導体を得た。収ｆ
ｔ５５ｍｇ　（５６％）”ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ　、　
ＣＤＣｌ３　＞　　（シン、アンチ混合物）３．３７．　３．５２（ｓ、２Ｈ）、　　３．６７（！
１，３Ｈ１゜３．７３（！１，３Ｈ）、　　３．８１．
　３．９８（ｇ、２Ｈ１゜５．６０（ｂｒ、ＩＨ）、　
７．００−７．７９（ｍ、６Ｈ１゜実施例８オキソペンタン酸メ　ルの合成４−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−３−オキ
ソブタン酸メチル８５ｍｇ　（０，２９ｍｍｏｌ）　、
。

−メチルヒドロキシルアミン３３ｍｇ　（０，４０ｍｍ
ｏｌ）、炭酸ナトリウム１７ｍｇ　（０，２０ｍｍｏｌ
）を適当量のエタノールおよび水（それぞれ約２〜３ｍ
１）を加え、６−メドキシナフタレンー２−チオール３
０４ｍｇ（１，６ｍｍｏｌ）のピリジン１０ｍ１溶液を
水浴上攪拌した。

５−ブロモレブリン酸メチル３４２ｍｇ　（１，６４ｍ
ｍｏｌ）の２ｍｌピリジン溶液を一気に加え、水浴下で
２０分間、約１００℃に加熱して４０分間攪拌した。室
温まで冷却後、希塩酸を加えて中和し、酢酸エチルにて
抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥しな。

減圧上溶媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより、目的物であるスルフィドケトン誘導体を得
た。収量２５５ｍｇ　（５０％）ｌＨＮＭＲ（９０ＭＨ
ｚ　、　ＣＤＣｌ３　）δ／ｐｐｍ２、５３　（ｔ、　
２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈ７）、　２．８７　（ｔ、　２Ｈ，
Ｊ＝６．５Ｈｚ）　。

３、６０　（ｓ、　３Ｈ）、　　３゜７３（Ｓ、２Ｈ）
、　　３．８４（Ｓ、３Ｈ１゜７゜０４−７．７３　（
ｍ、　６）１）。

実施例９一オキソペンタン酸メチルの合成６−ヒトロキシナフタレンー２−チオール１０４ｍｇ（
０，５９ｍｍｏｌ）、ピリジン５ｍｌを水浴下で攪拌し
た。

５−ブロムレブリン酸メチル１３０ｍｇ　（０，６２ｍ
ｍｏｌ）のピリジン２ｍｌ溶液を水浴下で加えそのまま
１時間攪拌した。希塩酸を加えて中和し、酢酸エチルに
て抽出しな。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。減圧下有機溶媒を濃縮後、シリカゲルカラムクロマト
グラフィーにより、目的物のスルフィドケトン誘導体を
得た。収量７９ｍｇ　（４４％）”ＨＮＭＲ＜９０ＭＨ
ｚ　　、ＣＤＣｌ３　　）　　δ／ｐｐｍ２、５２　ｆ
ｔ、　２Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、　２．９６　（ｔ、　
２Ｈ，Ｊ＝６．５８Ｚ）。

３．５７（ｓ、３Ｈ）、　３．９１（ｓ、２Ｈ）。

７．１０−７．９７（ｍ、６Ｈ１，８，６０（ｂｒ、Ｉ
Ｈ）実施例１０５−（６−メドキシー２−ナフチルチオ）−４−ヒドロ
キシイミノペンタン酸メチルの合成５−（６−メドキシ
ー２−ナフチルチオ）−４−オキソペンタン酸メチル４
５ｍｇ　ｆＯ，１４ｍｍｏｌ）　、ヒドロキシアミン塩
酸塩１４ｒｎｇ　（０，２０＋＋＋ｍｏｌ）　、炭酸ナ
トリウム１２ｍｇ　（０，１１ｍｍｏｌ）を約２ｍｌず
つのエタノールおよび水の混合溶液に溶かし均一になる
ようにして、室温で一晩、約６０℃に加熱して一晩反応
させた。エーテルにて抽出し、飽和食塩水で洗浄した後
、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥しな。減圧上溶
媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーによ
り目的物のスフレフイドケトン誘導体を得な。収量２７
ｍｇ　（５７％）”Ｈ−ＮＭＲ＜９０ＭＨｚ　、　ＣＤ
Ｃｈ　）δ／ｐｐｍ（シス、トランス混合物）２．５１−２．７５（ｍ、４Ｈ１，３，６１，３，６６
（ｇ、　３Ｈ１３，８５，３，７０（ｓ、２ｆ（）、　
３゜８９（ｓ、　３）１ｔ。

７、０６−７、８０　（ｍ、　７Ｈ）実施例１１一ヒドロキシイミノペンタン酸メチルの合成５−（６−
ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）４−オキソベンクン酸
メチル４１ｍｇ　（０，１３ｍｍｏ　Ｉ　）、ヒドロキ
シルアミン塩酸塩１４ｍｇ　　　（０，２０ｍｍｏｌ）
を適当量のエタノール−水混合溶媒に溶かしくそれぞれ
４ｍｌ程度）、室温で一晩攪拌した。エーテルにて抽出
し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より目的物であるスルフィドケトン誘導体を得た。収量
２５ｍｇ　（５８％）”ＨＮＭＲ（９０Ｍ）ＩＺ　、　
ＣＤＣｌ３　）δ／ｐｐｍ（シス、トランス混合物）２．５１−２．７８（ｍ、４Ｈ）、　３．６５．３．８
７（５，２Ｈ）。

３．６７、　３．６０（ｓ、３）り、　６．４９−７．
７１（ｍ、ＳＨ）。

実施例１２一オキソヘキサン酸メチルの合成６−ヒトロキシナフタレンー２−チオール２０５ｍｇ　
（１，１６ｍｍｏｌ）にピリジン５ｍｌを入れ、水浴下
撹拌した。６−ブロモ−５−オキソヘキサン酸メチル３
１５ｍｇのピリジン２ｍｌ溶液を加え、１時間水浴下で
攪拌しな。さらに室温で４時間、９０℃に加熱して４時
間反応させ、ひき続き室温で終夜攪拌を続けた。反応混
合物を希塩酸で中和し、酢酸エチルにて抽出した。有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。

減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより目的物であるスルフィドケトン誘導体を得た
。収量１７０ｍｇ　　（４６％）”ＨＮＭＲ（９０Ｍ）
ＩＺ　、　ＣＤＣｌ３　）δ／ｐｐｍ１．８９（ｔｔ、
２Ｈ，Ｊ＝７ｊＨ２，６，ＳＨｚ）。

２．３２（ｔ、２８．Ｊ＝６．ＳＨ２）ｎ　２．７２（
ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．３Ｈ２）ｎ３．６４（ｓ、３Ｈ）、
　３．６８（ｓ、２Ｈ）、　６．０９（ｂｒｓ、ＩＨ）
。

６、９５−７．７３　（ｍ、　６Ｈ）。

実施例１３６−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−５−ヒド
ロキシイミノヘキサン酸メチルの合成”　ＨＮ　Ｍ　Ｒ
（９０ＭＨｚ、　ｄ　６−アセトン）δ／ｐｐｍ（シス
・トランス混合物）１．７２−２．０９（ｍ、２Ｈ）、　２．２１−２．６
２（ｍ、４Ｈ）。

３．５７．３．６０（ｓ、３Ｈ）、　３．９３．３．７
４（！１，２Ｈ）。

７、０７−７、８２　（ｍ、　６Ｈ１、８，５９（ｂｒ
ｓ、　ＩＨＩ。

９．９０．９．７２（ｂｒｓ、ＩＨ）。

実施例１４６−（６−ヒドロキシ−２−ナフチルチオ）−５−オキ
ソヘキサン酸メチル３２ｍｇ　（０，１０ｍｍｏｌ）ヒ
ドロキシルアミン塩酸塩１０ｍｇ　（０，１４ｍｍｏｌ
）にエタノール−水の混合溶媒（それぞれ約５ｍｌ程度
〉を加えて溶かし、室温で一昼夜攪拌した。酢酸エチル
にて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し
た。減圧下溶媒を留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーにより目的物であるスルフィドケトン誘導体を
得た。収量１５ｍｇ　＜４４％）６−（６−ヒドロキシ
−２−ナフチルチオ〉−５オキソヘキサン酸メチル４８
ｍｇ　（０，１５ｍｍｏｌ）にテトラヒドロフラン１ｍ
ｌとメタノール２ｍｌを入れて攪拌した。０．４Ｎ　Ｌ
ｉ０１（水溶液Ｏｊ８ｍｌ　（０，１５ｍｍｏｌ）を加
え、１時間撹拌した。

さらに０．４Ｎ　ＬｉＯＨ水溶液０．３８ｍ１加え、二
昼夜、ふたたび０．４Ｎ　ＬｉＯＨ水溶液０．３８ｍ１
加え１時間攪拌しな。飽和硫酸水素カリウム水溶液を加
え、エーテルにて抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧上有機溶媒を留去後、分収用薄層ク
ロマトグラフィーにより目的物のスルフィドケトン誘導
体を得な。収量３１ｍｇ　（６７％）”Ｈ−ＮＭＲ（９
０ＭＨｚ　、　ＣＤ３０Ｄ）δ／ｐｐｍ１．８６（ｔｔ
、２Ｈ，Ｊ＝６．６１（ｚ、　？、０Ｈｚｌ。

２．１５ｆｔ、２Ｈ，Ｊ＝６．６Ｈｚ）、　２．６７ｆ
ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．０ｆｂ）。

３．３４（ｓ、２Ｈ１，７，０３−７，７１（ｍ、７Ｈ
１゜９、６１−９．８０　（ｂｒ、　ＩＨ）実施例１５６−（６，７−シヒドロキシー２−ナフチルチオ）−５
−オキソヘキサン酸メチルの合成６．７−シヒドロキシナフタレンー２−チオール２０２
．７ｍｇ　（１，０５ｍｍｏｌ）にピリジン３ｍｌを入
れ水浴上攪拌した。６−ブロモ−５−オキソヘキサン酸
メチル２８４．３ｍｇ　（１，２７ｍｍｏｌ）のピリジ
ン２ｍｌ溶液を加え、水浴下で３０分室温で一昼夜攪拌
した。希塩酸を加え、混合物を中和し、酢酸エチルにて
抽出、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下、有機溶媒をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より目的物であるスルフィドケトン誘導体を得た。収量
１７３ｍｇ　（４９％） ”　ＨＮ　Ｍ　Ｒ（９０ＭＨｚ、　ｄ　ｓ−アセトン）
δ／ｐｐｍ１．８４（ｔｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ、　
６．ＳＨｚ）。

２．２８（ｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈ２）ｎ　２．７２（
ｔ、２Ｈ，Ｊ＝６゜ＳＨｚ）。

３．５８（ｓ、３Ｈ）、　３．８４＜５，２Ｈ１゜７．
１１−７．６１（ｍ、６Ｈ）、　　７．９３−８．９４
（ｂｒｍ、２Ｈ）。

実施例１６ヒト全血でのりポキシゲナーゼ産生抑制活性の評価投薬していない健常人のヘパリン処理静脈血２ｍ１に、
第１表記載のスルフィドケトン誘導体を被検薬とする検
体のＤＭＳＯ溶液２μｐを加え（ｆｔｎａｌ　１０−’
Ｍｌ、３７℃で５分間処理した後、Ａ２３１８７のＤＭ
ＳＯ溶液１０μｇを加え（ｆｉｎａｌ　２５μＭ）、３
７℃で１５分間処理し、氷冷した。定量用内部標準物質
として１５−ＨＥＴＥ　１１００ｎのＤＭＳＯ溶液１０
μρを加えた後、アセトニトリル０．８ｍｌを加え、生
じた沈殿を遠心分離して除いた。上清中のＬＴＢ４゜５
−ＨＥＴＥ、　１２−ＨＥＴＥを１−（Ｐ　Ｌ　Ｃ分離
・定量した。

結果をリポキシゲナーゼ産生抑制率（％）として第１表
に示した。

第１表

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記式［ I ］Ａｒ−Ｘ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯＯＲ＾１・・・［
I ］［式中、Ａｒは置換もしくは非置換のナフチル基を
表わし、Ｘは基：▲数式、化学式、表等があります▼ま
たは基： ▲数式、化学式、表等があります▼を表わす（Ｙは酸素
原子または基：Ｎ▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、Ｒ
＾２は水素原子またはメチル基を表わす。）。ｎは１〜
４の整数であり、Ｒ＾１は水素原子もしくはその非毒性
塩またはＣ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキル基を表わす。］
で表わされるスルフィドケトン誘導体。
（２）Ａｒが６位にＯＲ＾３（Ｒ＾３は水素原子または
メチル基を表わす。）を有する２−ナフチル基である請
求項１記載のスルフィドケトン誘導体。
（３）Ａｒが６位および７位にＯＲ＾４（Ｒ＾４は水素
原子またはメチル基を表わす。）を有する２−ナフチル
基である請求項１記載のスルフィドケトン誘導体。
（４）Ｒ＾１が水素原子またはメチル基である請求項１
〜３のいずれか１項に記載のスルフィドケトン誘導体。
（５）下記式［II−ａ］Ａｒ−ＳＨ・・・［II−ａ］［式中、Ａｒは置換もしくは非置換のナフチル基を表わ
す。］で表わされるチオール化合物と下記式［III−ａ］▲数
式、化学式、表等があります▼・・・［III−ａ］［式中、ｎは１〜４の整数であり、Ｒ＾１は水素原子も
しくはその非毒性塩、またはＣ＿１〜Ｃ＿４の低級アル
キル基を表わす。Ｈａｌはハロゲン原子を表わす。］で表わされるハロケトン化合物を塩基存在下もしくは塩
基性溶媒下で反応せしめることを特徴とする下記式［
I −ａ］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I −ａ］［式中、Ａｒ、Ｒ＾１、ｎは上記式［II−ａ］、［III
−ａ］の定義に同一である。］で表わされるスルフィドケトン誘導体の製造法。
（６）上記式［III−ａ］において、Ｘが塩素原子もし
くは臭素原子である請求項５記載のスルフィドケトン誘
導体の製造法。
（７）下記式［II−ｂ］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［II−ｂ］［式中、Ａｒは置換もしくは非置換のナフチル基を表わ
す。］で表わされるスルフィドケトン化合物と、下記式［III
−ｂ］Ｈａｌ−（ＣＨ＿２）−ｎＣＯＯＲ＾１・・・［III−
ｂ］［式中、Ｈａｌはハロゲン原子を表わし、Ｒ＾１は
水素原子もしくはその非毒性塩、またはＣ＿１〜Ｃ＿４
の低級アルキル基を表わす。ｎは１〜４の整数である。］で表わされるハロゲン化合物を塩基存在下反応せしめる
ことよりなる下記式［ I −ｂ］ ▲数式、化学式、表等があります▼・・・［ I −ｂ］［式中、Ａｒ、Ｒ＾１、ｎは上記式［II−ｂ］、［III
−ｂ］の定義に同一である。］で表わされるスルフィドケトン誘導体の製造法。
（８）上記式［III−ｂ］において、Ｘが塩素原子もし
くは臭素原子である請求項７記載のスルフィドケトン誘
導体の製造法。
（９）下記式［II−ｃ］Ａｒ−Ｚ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯＯＲ＾１・・・［I
I−ｃ］［式中、Ａｒは置換もしくは非置換のナフチル
基を表わし、Ｚは基：▲数式、化学式、表等があります
▼もしくは基： ▲数式、化学式、表等があります▼を表わす。ｎは１〜
４の整数であり、Ｒ＾１は水素原子もしくはその非毒性塩または
Ｃ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキル基を表わす。］で表わさ
れるスルフィドケトン化合物と、下記式［III−ｃ］Ｈ＿２Ｎ−ＯＲ＾２・・・［III−ｃ］［式中、Ｒ＾２は水素原子またはメチル基を表わす。］
で表わされるヒドロキシルアミン誘導体またはその塩酸
塩を反応せしめることよりなる下記式［ I −ｃ］Ａｒ−Ｑ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯＯＲ＾１・・・［
I −ｃ］［式中、Ｑは基：▲数式、化学式、表等があり
ます▼もしくは基：▲数式、化学式、表等があります▼を表わし、Ｒ＾
２は上記式［III−ｃ］の定義に、Ａｒ、Ｒ＾１、ｎは上記式［II
−ｃ］の定義に同一である。］で表わされるスルフィドケトン誘導体の製造法。