DE69125537T2 - Alpha-keto-amidderivate mit Protease inhibierender Aktivität - Google Patents

Alpha-keto-amidderivate mit Protease inhibierender Aktivität

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Description

    Hintergrund der Erfindung:
  • Peptidylaldehyde wie Leupeptin, Chymostatin und Elastatinal sind bekannt als niedrig-molekulare Enzyminhibitoren, die sich aus natürlichen Substanzen ableiten. Angesichts dieser wurden verschiedene Peptidylaldehyde als Inhibitoren synthetisiert. Es ist bekannt, daß, wenn Peptidylaldehyde Serinprotease oder Thiolprotease inhibieren, sie eine kovalente Bindung mit der Hydroxylgruppe oder Thiolgruppe des Enzyms bilden [vergleiche Thompson, R. C., Biochemistry, 12, 47 - 51 (1973)].
  • Da die Peptidylaldehyde eine Aldehydgruppe am C-Ende der Peptidkette aufweisen, beschränkt sich eine Änderung in der Aminosäuresequenz, die zur Verbesserung der Spezifität mit einem Enzym durchgeführt wird, auf dessen N-Ende. Poststatin, das zuvor durch die Erfinder entdeckt wurde, besitzt eine α- Ketoamidstruktur in der Peptidkette. Die Erfinder setzten ihre intensive Untersuchungen dänach an Verbiridungen fort, die unter diesen Gesichtspunkten eine enzymatische Spezifität besitzen.
  • Diese Protease-inhibierenden aktiven Substanzen sind nützlich als aktive Bestandteile, von denen man annimmt, daß sie klinisch zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, zur Verbesserung des (Blut)Kreislaufs im Gehirn und für die Behandlung von Amnesia anwendbar sind.
    • Zusammenfassung der Erfindung:
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Peptide, von denen man annimmt, daß sie eine Aktivität zur Inhibierung von Proteasen, insbesondere Serinprotease oder Thiolprotease besitzen. Die vorliegende Erfindung betrifft nämlich neue α-Ketoamidderivate oder Salze davon, die durch die Formel (1) dargestellt werden:
  • worin X einen Peptidrest oder einen Aminosäurerest, worin die funktionelle Gruppe geschützt sein kann, ein Wasserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe, wie Urethan oder Acyl, darstellt, Y einen Peptidrest oder einen Aminosäurerest darstellt, worin die funktionelle Gruppe geschützt sein kann, E einen Substituenten an Alkylen (CnH2n-1) bedeutet, der aus Halogen, Benzyloxy, einer Alkoxygruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält oder Wasserstoff ausgewählt ist, A eine Carbonylgruppe oder mono- oder di-substituiertes Methylen bedeutet (der Substituent ist Hydroxy, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylimino oder Benzylimino), und n eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet.
  • Die Verbindungen, die entsprechend der vorliegenden Erfindung synthetisiert werden, zeigen eine Wirkung zur Inhibierung von Prolylendopeptidasen und sind nützlich als aktiver Bestandteil eines Enzyminhibitors mit enzymatischer Spezifität.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung:
  • Die Aminosäurereste X oder Y oder der Aminosäurerest, der den Peptidrest von X oder Y in der Formel (1) bildet, schließt gewöhnlich einen α-Aminosäurerest ein, ist aber nicht auf einen α-Aminosäurerest beschränkt, sondern kann auch eine ß- Aminosäure, wie ß-Alanin, sein.
  • Die α-Aminosäuren schließen Aminosäuren der folgenden Formel (a) und diejenigen der folgenden Formel (b) ein:
  • worin R&sub2; ein Wasserstoffatom oder Niederalkyl darstellt (d.h. substituiertes oder unsubstituiertes Niederalkyl, wobei der Substituent eine Amino-, Hydroxyl-, Mercapto-, niedere Alkylthio-, Carboxyl-, Phenyl-, Hydroxyphenyl-, Imidazol- oder Indolyl-Gruppe ist), und
  • worin R&sub3; ein Wasserstoffatom oder eine (falls nötig geschützte) Hydroxylgruppe darstellt.
  • Beispiele der Aminosäuren schließen ein: Glycin (Gly) (R&sub2;=H), Alanin (Ala) (R&sub2;=CH&sub3;), Valin (Val) [R&sub2;=CH(CH&sub3;)&sub2;], Leucin (Leu) [R&sub2;=C&sub2;H&sub3;(CH&sub3;)&sub2;], Isoleucin (Ileu), Serin (Ser) (R&sub2;=CH&sub2;OH), Threonin (Thr) [R&sub2;=CH(OH),CH&sub3;], Cystein (CySH), (R&sub2;=CH&sub2;SH), Methionin (Met) [R&sub2;=CH&sub2;)&sub2;SCH&sub3;], Asparaginsäure (Asp) (R&sub2;=CH&sub2;COOH), Glutaminsäure (Glu) (R=CH&sub2;CH&sub2;COOH), Lysin [R&sub2;=(CH&sub2;)&sub4;NH&sub2;), Arginin (Arg) [R&sub2;=(CH&sub2;)&sub3;NHC(NH),NH&sub2;], Phenylalanin (Phe) (R&sub2;=CH&sub2;C&sub6;H&sub5;), Tyrosin (Tyr) (R&sub2;=CH&sub2;C&sub6;H&sub4;OH), Histidin (His) (R&sub2;=Imidazolylmethyl), Tryptophan (Try) (R&sub2;=Indolylmethyl), Homophenylalanin (hPhe) (R&sub2;=CH&sub2;CH&sub2;C&sub6;H&sub5;), Prolin (Pro) (R&sub3;=H), und Hydroxyprolin (Hypro) (R&sub3;=OH),. Diese Aminosäuren besitzen irgend eine der D, L oder DL-Konfiguration.
  • Ein bevorzugter Aminosäurerest der eine geschützte Aminogruppe in X aufweisen kann, ist Valin (Val), Prolin (Pro) oder Phenylalanin (Phe), die eine geschützte Aminogruppe aufweisen können.
  • Ein bevorzugter Aminosäurerest in Y, der eine geschützte Carboxylgruppe aufweisen kann, ist eine α-Carboxyalkyl-(C&sub1;- C&sub6;)aminogruppe, die eine geschützte Carboxylgruppe aufweisen kann, noch bevorzugter ein Leucin (Leu)- und ein Glycin (Gly)- Rest, die eine geschützte Carboxylgruppe aufweisen können.
  • Beispiele des Peptidrestes in X oder Y schließen gewöhnlich Oligopeptide ein, die ungefähr 2 bis 3 Moleküle der oben beschriebenen Aminosäuren umfassen.
  • Typische Beispiele des Peptidrestes in X schließen Dipeptidreste ein, wie Val-Val-, Val-Pro-, Val-Phe-, Phe-Val, Gly-Phe, Val-Thr-, Lys-Val- und Asp-Val-, die eine funktionelle Gruppe, wie eine geschützte Aminogruppe, aufweisen können.
  • Typische Beispiele des Peptidrestes in Y schließen Dipeptidreste ein wie -Leu-Val-OH und -Gly-Val-OH, die eine funktionelle Gruppe, wie eine Carboxylgruppe, geschützt aufweisen können.
  • Beispiele der Amino-Schutzgruppe (einschließlich nicht nur derjenigen in X, sondern auch diejenigen im Aminosäurerest und Peptidrest) in der vorliegenden Erfindung schließen Acylgruppen ein, einschließlich Phthalyl und Sulfonylgruppen; und Oxycarbonylgruppen, die die Aminogruppe durch Bildung einer Urethanbindung schützt.
  • Beispiele der Acylgruppen schließen niedere Alkylcarbonylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (die mit Halogen, Nitro, Niederalkoxy, Phenyl, etc. substituiert sein können), Benzoyl-, Phthalyl- und Arylsulfonylgruppen ein. Wenn die Acylgruppe eine Phenylgruppe enthält, kann die Phenylgruppe mit Niederalkyl, Halogen, Niederalkoxy oder einer Nitrogruppe substituiert sein. Besondere Beispiele der Acylgruppe schließen substituierte und unsubstituierte Kohlenwasserstoffcarbonylgruppen mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen ein, wie Acetyl, Trifluoracetyl, Phenylacetyl, Propionyl, Butanoyl, Isopropionyl, Isobutanoyl, Dimethylbutanoyl, Phenylbutanoyl, Phenylpropionyl und Benzoylgruppen, worunter die Kohlenwasserstoffcarbonylgruppen mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind.
  • Beispiele der Oxycarbonylgruppen, die die Aminogruppe durch Bildung einer Urethanbindung schützen, schließen ein: unsubstituierte Niederalkoxycarbonyl- und substituierte Niederalkyloxycarbonylgruppen (wobei die Substituenten die gleichen sind, wie diejenigen für die Acylgruppen), genauer Isopropyloxycarbonyl-, t-Butyloxycarbonyl-, Isopentyloxycarbonyl und Benzyloxycarbonylgruppen (die entweder substituiert oder unsubstituiert sein können, wobei die Substituenten die gleichen sind wie diejenigen für die Acylgruppen). Eine bevorzugte Gruppe ist Benzyloxycarbonyl.
  • Zusätzlich zu den oben beschriebenen Acylgruppen und oxycarbonylgruppen können Benzyl-, substituierte Benzyl- (deren Substituenten die gleichen wie diejenigen sind, die oben beschrieben sind), o-Nitrophenylthio-, Triphenylmethyl- und Tosyl-Gruppen als Schutzgruppen verwendet werden, wenn es die Gegebenheiten erfordern.
  • Y stellt einen Peptidrest oder Aminosäurerest dar, worin die funktionelle Gruppe geschützt sein kann. Die Peptidreste und Aminosäurereste von Y sind die gleichen Peptidreste und Aminosäurereste wie die bei X. Wenn Y einen Peptidrest oder einen Aminosäurerest mit einer geschützten Carboxylgruppe darstellt, schließt die Schutzgruppe für die Carboxylgruppe ein: Esterschutzgruppen (wie niedere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen), die niedere Alkylester mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bilden (wie Methyl-, Ethyl-, Isopropyl-, t-Butyl-, Dimethylbutyl- oder niedere Alkylester substituiert mit einer Phenylgruppe, z.B. ein Benzylester); und Amidschutzgruppen (wie Mono- oder Dialkylaminogruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Anilino oder Naphthylaminogruppe), die Amide bilden wie ein Mono- oder Di(niederalkyl(C&sub1; bis C&sub6;))amid, z.B. Methylamid, Diethylamid, t-Butylamid und i-Butylamid, Anilide und Arylamide, z.B. Naphthylamid.
  • E stellt einen Substituenten an Alkylen (CnH2n-1) dar, der ausgewählt wird unter Halogenen wie Fluor, Chlor, Brom und Iod, Benzyloxy-, Alkoxygruppen, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten (wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy oder Benzyloxy, das einen substituiertes niederes Alkoxy darstellt) und Wasserstoff.
  • A stellt eine Carbonylgruppe oder mono- oder di-substituiertes Methylen dar (wobei der Substituent Hydroxy, eine Alkoxygruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatone enthält, Phenylimino oder Benzylimino ist). Beispiele der substituierten Methylgruppen schließen Hydroxymethylen-, Di(C&sub1;-C&sub6; alkoxy)methylen-, Phenyliminomethylen- und Benzyliminomethylengruppen ein. n ist 2 bis 6.
  • Die Symbole für die Aminosäurereste, Schutzgruppen, etc., die hier verwendet werden, sind die folgenden:
  • Leu : Leucin
  • Phe : Phenylalanin
  • Val : Valin
  • Ac : Acetyl
  • Boc : t-Butyloxycarbonyl
  • t-Bu : t-Butyl
  • Bzl : Benzyl
  • Me : Methyl
  • pH : Phenyl
  • Z : Benzyloxycarbonyl
  • Typische Beispiele der Verbindungen der Formel (1) sind in den folgenden Tabellen gezeigt:
  • Bemerkung: Die Konfiguration der Aminosäuren kann irgend eine von D, L oder DL sein.
  • Die Verbindungen der Formel (1) der vorliegenden Erfindung können durch gewöhnliche Verfahren hergestellt werden, die auf dem Gebiet der Peptidchemie angewendet werden.
  • Z.B. können sie entsprechend der Reaktionsschemata (A) und (B) hergestellt werden, die unten angegeben sind.
  • Reaktionsschema (A): Formel (2) Formel (3) Formel (4) Formel (5) Formel (6) Formel (7) Formel (8)
  • In dem obigen Schema ist E wie oben definiert, und Xp stellt eine Aminoschutzgruppe dar. Ein Beispiel des Reaktionsschemas (A) ist die Reaktion zur Bildung von α-(N-Boc-2- pyrrolidinyl)-α-hydroxyessigsäure aus N-Z-Prolin (n ist 3 und E in dem obigen Schema ist H), (worin die Konfiguration entweder L oder DL sein kann) durch das in der Literatur beschriebene Verfahren [Rinzou Nishizawa und Tetsushi Saino, J. Med. Chem., 20, 513 (1977) oder die japanische Patentanmeldung mit der Offenlegungsnummer 221667/1987]. Andere gewünschte α-Hydroxyessigsäurederivate können aus Ausgangsmaterialien erhalten werden, die den gewünschten Verbindungen entsprechen, durch die Durchführung der Reaktion durch das in der obigen Literatur beschriebene Verfahren.
  • Reaktionsschema (B):
  • Formel (8) Formel (9) Formel (10) Formel (11) Formel (1')
  • In dem obigen Schema sind E, Y und n wie oben definiert, A' entspricht A in der Formel (1), ausgenommen für Hydroxymethin und X' entspricht X in der Formel (1), ausgenommen für Wasserstoff.
  • Es folgen detailierte Beschreibungen für die Schritte des Reaktionsschemas (B).
  • Ein Peptid der Formel (9) wird durch Reagieren eines α- Hydroxyessigsäurederivates der Formel (8) oder dessen aktiver Ester mit einer Verbindung der Formel H-Y' (wobei Y' eine Aminosäure oder ein Peptidrest ist, worin die Carboxylgruppe geschützt ist), falls nötig, in Gegenwart eines Peptidbindungsbildenden Mittel wie Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol.
  • Dann wird die Aminoschutzgruppe (Xp) des Peptids der Formel (9) entfernt, um eine Verbindung der Formel (10) zu ergeben. Die Schutzgruppe (Xp) wird durch ein gewöhnliches Verfahren entfernt. Z.B. wird, wenn die Schutzgruppe Boc ist, ein Schutzgruppen-Entfernungsreagens wie eine Salzsäure/Dioxan- Lösung oder Trifluoressigsäure verwendet.
  • Dann wird diese Verbindung mit einer Verbindung der Formel X¹-OH (worin X' wie oben definiert ist) umgesetzt, um X' einzuführen, wobei eine Verbindung der Formel (11) gebildet wird. Wenn X' eine Aminoschutzgruppe ist, wird die Reaktion durch ein gewöhnliches Verfahren zur Einführung einer Schutzgruppe in die Aminogruppe durchgeführt, während, wenn X' ein Aminosäurerest oder ein Peptidrest ist, und die Aminogruppe ungeschützt ist, die Aminogruppe, bevor X'-OH mit der Verbindung der Formel (c) in der gleichen Weise wie oben zur Bildung einer Peptidbindung umgesetzt wird, geschützt wird.
  • Eine Verbindung der Formel (1'), worin A' Mono(C&sub1;-C&sub6; alkoxy)methylen darstellt, kann durch O-Alkylierung der Verbindung der Formel (11) hergestellt werden, die wie oben beschrieben hergestellt wurde, mit einem Alkylierungsmittel wie Methyliodid, Dimethylsulfat oder Benzylbromid in Gegenwart eines basischen Katalysators wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid oder Kaliumcarbonat und, falls nötig, Entfernung der Schutzgruppe von der Carboxylgruppe. Eine Verbindung der Formel (1'), worin A' eine Carbonylgruppe (-CO-) darstellt, kann durch Oxidation der Hydroxylgruppe der Verbindung der Formel (11) mit einer Kombination eines geeigneten Oxidationsmittels wie Dimethylsulfoxid (DMSO)/Pyridin, Trifluoressigsäure/Carbodiimid [Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)- carbodiimid] und DMSO/Essigsäureanhydrid hergestellt werden. Die Reaktion wird gewöhnlich in einen inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur durchgeführt, die im Bereich zwischen -10ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels liegt.
  • Eine Verbindung der Formel (1'), worin A' eine Di-(C&sub1;-C&sub6; alkoxy)methylen darstellt, kann hergestellt werden durch Acetalisierung einer Verbindung der Formel (1'), worin A' eine Carbonylgruppe darstellt, mit einem Orthoformiat wie Trimethylorthoformiat oder Triethylorthoformiat in Gegenwart eines Katalysators wie p-Toluolsulfonsäure oder Amberlyst 15.
  • Eine Verbindung der Formel (1'), worin A Iminomethylen darstellt, kann hergestellt werden durch Reagieren der Carbonylgruppe mit einer Aminverbindung wie Anilin oder Benzylamin in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels wie Natriumsulfat, Magnesiumsulfat oder Molekularsieb.
  • Falls nötig können X oder Y der Verbindung der Formel (1') durch verschiedene Gruppen durch Entfernung der Schutzgruppen für X oder Y der Verbindung der Formel (1') oder durch Ersatz der Schutzgruppen durch ein gewöhnliches Verfahren ausgetauscht werden.
  • Die zweite Erfindung betrifft a-Hydroxyessigsäurederivate der Formel (12). Diese Verbindung ist nützlich als Zwischenprodukt, da, wenn die α-Hydroxygruppe der Verbindung oxidiert wird, ein α-Ketoamidderivat der Formel (1) mit einer potenten enzyminhibierenden Wirkung erhalten werden kann.
  • Formel (12):
  • worin X', Y' und n wie oben definiert sind.
  • Experimente wurden durchgeführt, um die enzyminhibierende Wirkung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung unter Verwendung von Prolylendopeptidase als Enzymmodell zu untersuchen. Sie sind in den folgenden Testbeispielen angegeben.
  • Testbeispiel 1
  • Testverfahren:
  • Verfahren zur Bestimmung der enzyminhibierenden Wirkung:
  • Benzyloxycarbonylglycylprolin-ß-naphthylamid (0,1 mM), das als Substrat verwendet wurde, wurde mit Prolylendopeptidase umgesetzt, die aus Schweinenieren erhalten wurde, das als Enzym in einer 0,025 M Tris(hydroxymethyl)methanamin-Salzsäurelösung (pH: 7,5) bei 37ºC der Reaktionsmischung für 30 Minuten verwendet wurde, und dann wurde die Extinktion des Produktes bei 525 nm gemessen. Die inhibitorische Wirkung wurde ausgedrückt als Konzentration, die für eine 50 %ige Inhibierung erforderlich ist (IC&sub5;&sub0;).
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gegeben. Tabelle 1
  • Folglich dient die vorliegende Erfindung um neue α- Ketoamidderivate der Formel (1) bereitzustellen, die nützlich als Enzyminhibitoren mit Spezifität für Enzyme sind oder von denen man annimmt, daß sie eine Prolylendopeptidase-inhibierende Wirkung besitzen.
  • Die folgenden Beispiele illustrieren die vorliegende Erfindung weiter, wobei sie die Erfindung auf keinen Fall beschränken. Sofern nichts anderes angegeben ist, ist die Konfiguration jeder der in den Beispielen angegebenen Aminosäuren L.
  • Referenzbeispiel 1
  • Synthese von 2-Hydroxy-2-(pyrrolidin-2-yl)essigsäure: N-Benzyloxycarbonyl-DL-prolin (4,98 g) wurde in trockenem Dichlormethan (100 ml) gelöst, und 3,5-Dimethylpyrazol (2,12 g) und Dicyclohexylcarbodiimid (4,5 g) wurden zu der Lösung bei -20ºC gegeben. Nach 30 Minuten wurde die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht, und die Lösung wurde für 20 h gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wurden 0,3 ml Essigsäure zu der Reaktionsmischung gegeben und der unlösliche Anteil durch Filtration entfernt. Nachdem das Lösungsmittel abdestilliert worden war, wurde der Rückstand in einer kleinen Menge an Ethylacetat gelöst. Unlösliche Anteile wurden durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde zur Trockene unter verringertem Druck eingedampft, um 6,0 g N-Benzyloxycarbonyl-DL-prolin-3,5- dimethylpyrazolid zu ergeben (Ausbeute: 91,7 %)
  • Lithiumaluminiumhydrid (1,37 g) wurde in wasserfreiem THF (20 ml) suspendiert, und die Suspension wurde auf -20ºC abgekühlt. Eine Lösung von N-Benzyloxycarbonyl-DL-prolin-3,5-Dimethylpyrazolid (5,66 g) in wasserfreiern THF (45 ml) wurden tropfenweise zu der Suspension für 30 Minuten hinzugegeben. Nach Abschluß der Zugabe wurde die Reaktion bei dieser Temperatur für 30 Minuten fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf -60ºC abgekühlt und mit Salzsäure neutralisiert. Celite wurde zu dem so gebildeten Niederschlag gegeben, und die Mischung wurde filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und in Methylacetat gelöst. Nachdem die organische Schicht mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen worden war, wurde eine Lösung von Natriumhydrogensulfit (1,8 g) in 2 ml Wasser hinzugegeben, und die Mischung wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in 16 ml Wasser gelöst, und Ethylacetat (32 ml) wurde zu der Lösung gegeben. Eine wäßrige Kaliumcyanidlösung (1,1 g/8 ml) wurde weiter zur Lösung gegeben, und für 3 h gerührt.
  • Ethylacetat (80 ml) wurde zur Reaktionsflüssigkeit gegeben, und die Mischung wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung und dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Natriumsulfat wurde abfiltriert, und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert, um ein öliges Produkt zu ergeben, das in konzentrierter Salzsäure (20 ml) und Dioxan (20 ml) gelöst wurde, und die Lösung wurde für 10 h unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde unter verringerten Druck eingeengt, und der Rückstand wurde mit Ether gewaschen, um 1,14 g 2-Hydroxy-2-(pyrrolidin-2-yl)essigsäurehydrochlond (Ausbeute: 35,0 %) zu ergeben.
  • Referenzbeispiel 2:
  • 2-Hydroxy-2-(N-t-butyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)essigsäure:
  • 2-Hydroxy-2-(pyrrolidin-2-yl)essigsäure (520 mg) wurde in Wasser (2 ml) und 1N NaOH (2,87 ml) gelöst. Dann wurde eine Lösung von Di-t-butyldicarbonat (940 mg) in 4 ml Dioxan zu der Lösung unter Kühlen mit Eis gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Nach Fortsetzen des Rührens bei Raumtemperatur für weitere 5 h wurde Ethylacetat (30 ml) und eine gesättigte wäßrige Natriumhydrogencarbonatlösung (30 ml) zu der Reaktionsmischung gegeben, und die so gebildete wäßrige Schicht wurde abgetrennt. Sie wurde auf einen pH-Wert von 3 mit Phosphorsäure eingestellt, und mit Ethylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde über wasserfreiern Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, um öliges 2-Hydroxy-2-(N-t-butyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)- essigsäure (800 mg) (52,0 %) zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
  • δ: 1. 47, 1. 48 (s, s, 9H),
  • 1. 7-2. 4 (m, 4H),
  • 3. 3-3. 6 (m, 2H),
  • 4. 1-4. 5 (m, 2H),
  • 4. 4-5. 2 (br, 2 H),
  • Beispiel (1)
  • [2-Hydroxy-2-(N-t-butyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)-acetyl]-D- leucylvalinbenzylester
  • 2-Hydroxy-2-(N-t-butyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)- essigsäure (390 mg) wurde in trockenen Dichlormethan (2 ml) gelöst, und 1-Hydroxybenzotriazol (200 mg) und Dicyclohexylcarbodiimid (40 mg) wurde zu der Lösung unter Kühlen mit Eis gegeben. Eine Lösung von D-Leucyl-L-valinbenzylestertrifluoracetat (690 mg) in Dichlormethan (2 ml) und Triethylamin (330 µl) wurde tropfenweise zu der Lösung gegeben, um eine Reaktion bei Raumtemperatur für 20 h durchzuführen. Die Reaktionsflüssigkeit wurde eingeengt und in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit 4 %iger Natriumhydrogencarbonatlösung, einer 1 %igen wäßrigen Zitronensäurelösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter verringertem Druck eingeengt, um 900 mg eines öligen Produktes zu erhalten, das der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen wurde, und das mit einer Chloroform/Aceton-Mischung (Volumenverhältnis: 15/1) entwickelt wurde. Die Fraktion, die die gewünschte Substanz enthielt, wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 590 mg eines weißen Pulvers zu ergeben (Ausbeute: 67,7 %)
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
  • δ : 0. 8-1. 0 (m, 12H),
  • 1. 0-2. 4 (m, 18H),
  • 3. 3-3. 5 (m, 2H),
  • 3. 8-4. 2 (m, 2H),
  • 4. 3-4. 6 (m, 2H),
  • 5. 15 (d, 2H, J=2. 76Hz),
  • 6. 6-6. 9 (br, 2H),
  • 7. 2-7. 4 (m, 5 H),
  • Beispiel (2)
  • [2-Oxo-2-(N-t-butyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)acetyl]-D- leucylvalinbenzylester
  • Pyridin-trifluoressigsäure (48,9 mg), 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid (214 mg), DMSO (1,2 ml) und Benzol (3 ml) wurden zu [2-Hydroxy-2-(N-t-butyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)-acetyl]-D-leucylvalinbenzylester (190 mg) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 20 h gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt und mit Wasser (10 ml) gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Die Reaktionsflüssigkeit wurde eingeengt. Die resultierende ölige Substanz wurde der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit einer Chloroform/Aceton-Mischung (20/1) entwickelt, und eine Fraktion der gewünschten Verbindung wurde eingeengt, um 69,8 mg (Ausbeute: 36,9 %) eines weißen Pulvers zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
  • δ : 0. 8-1. 0 (m, 12H),
  • 1. 3-1. 5 (m, 9H),
  • 1. 5-2. 5 (m, 9H),
  • 3. 4-3. 6 (m, 2H),
  • 4. 4-4. 6 (m, 2H),
  • 5. 0-5. 3 (m, 3H),
  • 6. 6-6. 8 (br, 1H),
  • 7. 3-7. 4 (m, 5H),
  • FAB-MS
  • m/z : 546 (M&spplus; + 1)
  • Beispiel (3)
  • [2-Hydroxy-2-(N-t-butyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)acetyl-D- leucylvalin
  • [2-Oxo-2-(N-t-butyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)acetyl)-D- leucylvalinbenzylester (30 mg) wurde in einer Mischung (5 ml) von Essigsäure, Methanol und Wasser (1/1/1) gelöst, und eine katalytische Reduktion wurde in Gegenwart von Palladiummohr (5 mg) unter einer Wasserstoffatmosphäre für 2 h durchgeführt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 23 mg von farblosen Kristallen zu ergeben (Ausbeute: 92 %)
  • ¹H-NMR (CD&sub2; OD)
  • δ : 0. 8-1. 1 (m, 12H),
  • 1. 2-2. 4 (m, 17H),
  • 3. 4-3. 6 (m, 2H),
  • 4. 2-4. 4 (m, 1H),
  • 4. 5-4. 7 (m, 1H),
  • 5. 0-5. 2 (m, 1H),.
  • FAB-MS
  • m/z : 456 (M&spplus; + 1),356
  • Beispiel (4)
  • [2-Oxo-2-(pyrrolidin-2-yl)acetyl]-D-leucylvalinbenzylester
  • [2-Oxo-2-(N-t-butyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)acetyl]-D- leucylvalinbenzylester (30 mg) wurde in Dichlormethan (0,5 ml) gelöst, und eine 4N Salzsäure/Dioxanlösung (0,5 ml) wurde zu der Lösung unter Kühlen mit Eis gegeben, um eine Reaktion bei Raumtemperatur für 2 h durchzuführen. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde mit n-Hexan mehrere Male gewaschen und getrocknet, um 21 mg (Ausbeute: 96,3 %) einer öligen Substanz zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3; OD)
  • δ : 0. 8 - 1. 1 (m, 12H),
  • 1. 5 - 2. 3 (m, 8H),
  • 3. 1 - 3. 4 (m, 2H),
  • 3. 5 - 3. 9 (m, 1H),
  • 4. 2 - 4. 4 (m, 1H),
  • 4. 6 - 4. 8 (m, 1H),
  • 5. 16 (s, 2H),
  • 7. 36 (s, 5H),
  • Beispiel (5)
  • [2-Oxo-2-(pyrrolidin-2-yl)acetyl]-D-leucylvalin
  • [2-Oxo-2-(N-t-butyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)acetyl]-D- leucylvalin (20 mg) wurde in Dichlormethan (0,5 ml) gelöst, und eine 4N Salzsäure/Dioxanlösung (0,5 ml) wurde zu der Lösung unter Kühlen mit Eis gegeben, um eine Reaktion bei Raumtemperatur für 2 h durchzuführen. Die Reaktionslösung wurde unter verringertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde mit n- Hexan gewaschen und eingeengt, um 15 mg (Ausbeute: 94,9 %) als farblose Kristalle zu ergeben.
    • ¹H-NMR (CD&sub3; OD)
  • δ : 0. 8 - 1. 1 (m, 12H),
  • 1. 5-2. 3 (m, 8H),
  • 3. 2-3. 4 (m, 2H),
  • 3. 6-4. 0 (m, 1H),
  • 4. 2-4. 5 (m, 1H),
  • 4. 6-4. 8 (m, 1H),
  • Beispiel (6)
  • N-Benzyloxycarbonyl-valylvalyl-[2-hydroxy-2-(pyrrolidin-2- yl)acetyl]-D-leucylvalinbenzylester
  • [2-Hydroxy-2-(N-t-butyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)acetyl]- D-leucylvalinbenzylester (200 mg) wurde zu trockenem Dichlormethan (1 ml) gegeben, und 4 N Salzsäure/Dioxan (1 ml) wurde zu der Lösung unter Kühlen mit Eis gegeben, um die Reaktion bei Raumtemperatur für 1,5 h durchzuführen. Die Reaktionsflüssigkeit wurde unter verminderten Druck eingeengt, und der Rückstand wurde mit n-Hexan gewaschen und getrocknet, um [2- Hydroxy-2-(pyrrolidin-2-yl)acetyl]-D-leucylvalinbenzylesterhydrochlorid zu ergeben.
  • N-Benzyloxycarbonylvalylvalin (130 mg) wurde in trockenen Dichlormethan (2 ml) gelöst, und 1-Hydroxybenzotriazol (62 mg) und Dicyclohexylcarbodiimid (92 mg) wurden zu der Lösung unter Kühlen mit Eis gegeben. Dann wurde eine Lösung von [2-Hydroxy- 2-(pyrrolidin-2-yl)acetyl]-D-leucylvalinbenzylester (180 mg) in trockenem Dichlormethan (2 ml) und Triethylamin (78 um) tropfenweise zur obigen Mischung gegeben, um die Reaktion bei Raumtemperatur für 20 h durchzuführen. Die Reaktionsflüssigkeit wurde unter verringertem Druck eingeengt und dann in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit 5 %iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, einer 5 %igen wäßrigen Zitronensäurelösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, um 300 mg eines öligen Produktes zu ergeben, das dann der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen wurde und mit einer Chloroform/Aceton- Mischung (Volumenverhältnis: 15/1) entwickelt wurde. Eine Fraktion, die die beabsichtigte Verbindung enthielt, wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 200 mg (Ausbeute: 69,4 %) eines weißen Pulvers zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3; OD)
  • δ : 0. 8 - 1. 1 (m, 24H),
  • 1. 2 - 2. 3 (m, 10H),
  • 3. 5 - 4. 6 (m, 8H),
  • 5. 0 - 5. 2 (m, 4H),
  • 7. 3 - 7. 4 (m, 10H),
  • Beispiel (7)
  • N-Benzyloxycarbonylvalylvalyl-[2-hydroxy-2-(pyrrolidin-2-yl)- acetyl]-D-leucylvalinbenzylester
  • Pyridin-Trifluoressigsäure (44,4 mg), 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (44,4 mg), DMSO (1,11 ml) und Benzol (3 ml) wurden zu N-Benzyloxycarbonylvalylvalyl-[2-hydroxy-2-(pyrrolidin-2-yl)acetyl]-D-leucylvalinbenzylester (245 mg) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 24 h gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt und mit Wasser (5 ml) gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat, gefolgt durch Filtration wurde die Reaktionsflüssigkeit eingeengt. Das so erhaltene ölige Produkt wurde der Silicagelchromatographie unterworfen und mit einer Chloroform/Aceton-Mischung (15/1) entwickelt. Eine Fraktion, die die gewünschte Verbindung enthielt, wurde eingeengt, um 180 mg (Ausbeute 73,6 %) eines weißen Pulvers zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3; OD)
  • δ : 0. 8 - 1. 1 (m, 24H),
  • 1. 6 - 2. 4 (m, 10H),
  • 3. 6 - 4. 1 (m, 3H),
  • 4. 3 - 4. 7 (m, 3H),
  • 5. 0 - 5. 3 (m, 5H),
  • 7. 2 - 7. 4 (m, 10H),
  • FAB-MS
  • m/z : 778 (M&spplus; + 1), 446
  • Beispiel (8)
  • Valylvalyl-[2-Oxo-2-(pyrrolidin-2-yl)acetyl]-D-leucylvalin
  • N-Benzyloxycarbonylvalylvalyl-[2-oxo-2-(pyrrolidin-2- yl)acetyl]-D-leucylvalinbenzylester (180 mg) wurde in einer Mischung (5 ml) von Essigsäure, Methanol und Wasser (1/1/1) gelöst, und eine katalytische Reduktion wurde in Gegenwart von Palladiummohr (30 mg) unter einer Wasserstoffatmosphäre für 3 h durchgeführt. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 110 mg farblose Kristallen zu ergeben (Ausbeute: 85,9 %)
  • ¹H-NMR (CD&sub3; OD)
  • δ : 0. 8 - 1. 2 (m, 24H),
  • 1. 5 - 2. 4 (m, 10H),
  • 3. 6 - 4. 0 (m, 3H),
  • 4. 2 - 4. 7 (m, 3H),
  • 5. 2 - 5. 4 (m, 1H),
  • FAB-MS
  • m/z : 554 (M&spplus; + 1)
  • Beispiel (9)
  • N-Benzyloxycarbonylphenylalanyl-[2-hydroxy-2-(pyrrolidin-2- yl)acetyl]-D-leucylvalinbenzylester
  • [2-Hydroxy-2-(N-t-butyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)acetyl]- D-leucylvalinbenzylester (100 mg) wurde in Dichlormethan (1 ml) gelöst, und 4N Salzsäure/Dioxan (1 ml) wurde zu der Lösung unter Kühlen mit Eis gegeben, um die Reaktion bei Raumtemperatur für 2 h durchzuführen. Die Reaktionsflüssigkeit wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde mit n-Hexan mehrere Male gewaschen und eingeengt, um [2-Hydroxy-2- (pyrrolidin-2-yl)acetyl]-D-leucylvalinbenzylesterhydrochlorid zu ergeben.
  • Dann wurde N-Benzyloxycarbonylphenylalanin (60,3 mg) in trockenem Dichlormethan (3 ml) gelöst, und 1-Hydroxybenzotriazol (36,8 mg) und Dicyclohexylcarbodiimid (43,5 mg) wurden zu der Lösung unter Kühlen mit Eis gegeben. Dann wurde eine Lösung von [2-Hydroxy-2-(pyrrolidin-2-yl)acetyl]-D-leucylvalinbenzylester-hydrochlorid (88 mg), das wie zuvor beschrieben hergestellt wurde, in Dichlormethan (2 ml) gelöst und Triethylamin (40 um) tropfenweise zur obigen Mischung gegeben und für 20 h gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde unter verringertem Druck eingeengt, und dann wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit 5 %iger wäßriger Natriurnhydrogencarbonatlösung, einer 5 %igen wäßrigen Zitronensäurelösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die so gebildete organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 120 mg eines öligen Produktes zu ergeben, das dann der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen wurde und mit einer Chloroform/Aceton-Mischung (Volumenverhältnis: 20/1) entwickelt wurde. Eine Fraktion, die die beabsichtigte Verbindung enthielt, wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 90 mg (Ausbeute: 59,6 %) eines weißen Pulvers zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3; OD)
  • δ : 0. 8 - 1. 0 (m, 12H),
  • 1. 1 - 2. 3 (m, 8H),
  • 2. 8 - 3. 0 (m, 2H),
  • 3. 3 - 3. 5 (m, 2H),
  • 3. 9 - 4. 8 (m, 5H),
  • 5. 0 - 5. 3 (m, 4H),
  • 7. 1 - 7. 5 (m, 15H),
  • FAB-MS
  • m/z : 727 (M&spplus; + 1)
  • Beispiel (10)
  • [2-Hydroxy-2-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin-2-yl)-acetyl]-D- leucylvalinbenzylester
  • 2-Hydroxy-2-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin-2-yl)-essigsäure (88 mg) wurde in trockenem Dichlormethan (3 ml) gelöst und 1-Hydroxybenzotriazol (57 mg) und Dicyclohexylcarbodiimid (84 mg) wurde zu der Lösung unter Kühlen mit Eis gegeben. Eine Lösung von D-Leucylvalinbenzylestertrifluoracetat (148 mg) in trockenem Dichlormethan (2 ml) und Triethylamin (72 µl) wurde tropfenweise zu der Lösung unter Eiskühlung gegeben. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur erhöht, und die Mischung wurde für 20 h gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde eingeengt und in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit 5 %iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, 5 %iger wäßriger Zitronensäurelösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, um 130 mg einer öligen Substanz zu ergeben, die der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen wurde und mit einer Chloroform/Aceton-Mischung (Volumenverhältnis: 10/1) entwickelt wurde. Die Fraktion, die die gewünschte Verbindung enthielt, wurde eingeengt, um 95 mg eines weißen Pulvers zu ergeben (Ausbeute: 49,7 %).
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
  • δ : 0. 8 - 1. 0 (m, 12H),
  • 1. 0 - 2. 3 (m, 19H),
  • 3. 3-3. 6 (m, 2H),
  • 3. 9 - 4. 2 (m, 2H),
  • 4. 3 - 4. 6 (m, 3H),
  • 4. 9 - 5. 3 (m, 3H),
  • 6. 8 - 7. 0 (m, 1H),
  • 7. 3 5 (s, 5H),
  • Beispiel (11)
  • N-Benzyloxycarbonylvalylvalyl-[2-hydroxy-2-(piperidin-2- yl)acetyl]-D-leucylvalinbenzylester
  • [2-Hydroxy-2-(N-t-butyloxycarbonylpiperidin-2-yl)acetyl]- D-leucylvalinbenzylester (85 mg) wurde in Dichlormethan (1 ml) gelöst, und eine 4N Salzsäure/Dioxan-Lösung (1 ml) wurde zu der Lösung unter Kühlen mit Eis gegeben, um die Reaktion bei Raumtemperatur für 2 h durchzuführen. Die Reaktionsflüssigkeit wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde mit n-Hexan mehrere Male gewaschen und getrocknet, um [2- Hydroxy-2-(piperidin-2-yl)acetyl]-D-leucylvalinbenzylesterhydrochlorid zu ergeben.
  • Dann wurde N-Benzyloxycarbonylvalylvalin (52,6 mg) in trockenem Dichlormethan (2 ml) gelöst, und 1-Hydroxybenzotriazol (25,3 mg) und Dicyclohexylcarbodiimid (37,1 mg) wurden zu der Lösung unter Kühlen mit Eis gegeben. Eine Lösung von [2- Hydroxy-2-(pyrrolidin-2-yl)acetyl]-D-leucylvalinbenzylesterhydrochlorid in trockenem Dichlormethan (1 ml) und Triethylamin (32 µl) wurde tropfenweise zur obigen Mischung gegeben und für 20 h gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde eingeengt und es wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit 5 %iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, 5 %iger wäßriger Zitronensäurelösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die so gebildete organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, um 120 mg eines öligen Produktes zu ergeben, das der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen wurde und mit einer Chloroform/Aceton-Mischung (Volumenverhältnis: 20/1) entwickelt wurde. Eine Fraktion, die die gewünschte Verbindung enthielt, wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 600 mg (Ausbeute: 50,4 %) eines weißen Pulvers zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CD&sub3; OD)
  • δ : 0. 8 - 1. 0 (m. 24H),
  • 1. 1 - 2. 3 (m, 12H),
  • 3. 6 - 3. 8 (m, 4H),
  • 3. 9 - 4. 2 (m, 2H),
  • 4. 2 - 4. 4 (m, 2H),
  • 5. 0 - 5. 2 (m, 4H),
  • 7. 2 - 7. 4 (m, 10H),
  • Beispiel (12)
  • [2-Hydroxy-2-(N-t-butyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)acetyl-D- leucin-t-butylester
  • [2-Hydroxy-2-[N-(t-butyloxycarbonyl)pyrrolidin-2-yl]- essigsäure (180 mg), D-Leucin-t-butylester-hydrochlorid (83 mg) und Triethylamin (74 ul) wurden in trockenem Dichlormethan (3 ml) gelöst, und 1-Hydroxybenzotriazol (84 mg) und Dicyclohexylcarbodiimid (109 mg) wurden zu der Lösung unter Eiskühlung gegeben. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur erhöht, und das Rühren wurde für 20 h durchgeführt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und es wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, 5 %iger wäßriger Zitronensäurelösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die so behandelte Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit einer Chloroform/Aceton-Mischung (15/1) entwickelt. Die Fraktion, die die gewünschte Substanz enthielt, wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 140 mg eines weißen Pulvers (Ausbeute: 84,3 %) zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
  • δ : 0. 9 - 1. 0 (m, 6H)
  • 1. 4 - 2. 5 (m, 25H)
  • 3. 2 - 3. 6 (m, 2H)
  • 3. 9 - 4. 6 (m, 3H)
  • 6. 0 - 6. 3 (br, 2H)
  • 7. 2 - 7. 4 (br, 1H)
  • Beispiel (13)
  • [2-Oxo-2-(N-t-butyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)acetyl]-D-leucin- t-butylester
  • Pyridin-Trifluoressigsäure (16,9 mg), Dicyclohexylcarbodiimid (80 mg), DMSO (0,5 ml) und Benzol (2 ml) wurden zu [2- Hydroxy-2-(t-butyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)acetyl]-D-leucint-butylester (48 mg) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 20 h gerührt. Nach Abschluß der Reaktion wurde die Reaktionsflüssigkeit mit Ethylacetat (30 ml) verdünnt und mit Wasser (10 ml) gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde die Reaktionsflüssigkeit eingeengt. Das so erhaltene ölige Produkt wurde der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit einer Chloroform/Aceton-Mischung (15/1) entwickelt. Die Fraktion, die die gewünschte Verbindung enthielt, wurde eingeengt, um 30,0 mg (Ausbeute: 63 %) eines weißen Pulvers zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
  • δ : 0. 9 5 (d, 6H, J= 5. 6Hz)
  • 1. 3 - 1. 5. (m, 18H),
  • 1. 5 - 2. 5 (m, 7H),
  • 3. 3 - 3. 7 (m, 2H),
  • 4. 4 - 4. 6 (m, 1H),
  • 5. 1 - 5. 3 (m, 1H),
  • 7. 2 - 7. 4 (br, 1H),
  • FAB-MS : m/z 413 (M&spplus; + 1)
  • Beispiel (14)
  • [2-Oxo-2-(N-(3,3-dimethylbutanoyl)pyrrolidin-2-yl)-acetyl]-D- leucin-t-butylester
  • Eine 1,5 N-Salzsäure/Dioxanlösung (1,5 ml) wurde zu [2- Hydroxy-2-(N-t-butyloxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl)acetyl]-D- leucin-t-butylester, das in Beispiel (12) hergestellt worden war, unter Eiskühlung gegeben, und dann wurde die Reaktion bei Raumtemperatur für 6 h durchgeführt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde mehrere Male mit n-Hexan gewaschen, getrocknet und in trockenem Dichlormethan (1 ml) gelöst. Triethylamin (16 µl), t- Butylessigsäure (11 mg) und 1-Hydroxybenzotriazol (16 mg) wurden zu der Lösung gegeben, und dann wurde Dicyclohexylcarbodiimid (21 mg) unter Eiskühlung zugegeben. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur erhöht, und die Mischung wurde für 20 h gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde unter vermindertem Druck eingeengt und es wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigter wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung, einer 5 %igen wäßrigen Zitronensäurelösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die so behandelte Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat unter verringertem Druck eingeengt und der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit einer Chloroform/Aceton-Mischung (Volumenverhältnis: 15/1) entwickelt. Die Fraktion, die die gewünschte Verbindung enthielt, wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 27 mg [2-Hydroxy- 2-(N-(3,3-dimethylbutanoyl)-pyrrolidin-2-yl)acetyl]-D-leucin-t- butylester zu ergeben. Dann wurde Pyridin-trifluoressigsäure (9 mg), Dicyclohexylcarbodiimid (43 mg), DMSO (0,3 ml) und Benzol (1 ml) zu dem Produkt gegeben, um es in der gleichen Weise wie bei Beispiel (13) zu oxidieren, um 21 mg eines gereinigten weißen Pulvers zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
  • δ : 0. 85 - 1. 0 (m, 6H)
  • 1. 06 (s, 9H)
  • 1, 46 (s, 9H)
  • 1. 5 - 2. 4 (m, 9H)
  • 3. 4 - 3. 8 (m, 2H),
  • 4. 4 - 4. 6 (m, 1H)
  • 5. 2 - 5. 5 (br, 1H),
  • 7. 1 - 7. 4 (br, 1 H),
  • FAB-MS m/z : 411 (M+ +1)
  • Beispiel (15)
  • [2-Oxo-2-(N-t-benzyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)acetyl-D-leucin- t-butylester
  • 2-Hydroxy-2-(N-benzyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)-essigsäure (200 mg), das in der gleichen Weise wie in Referenzbeispiel (2) hergestellt worden war, D-Leucin-t-butylesterhydrochlorid (134 mg) und Triethylamin (120 µl) wurden in trockenem Dichlormethan (3 ml) gelöst und 1-Hydroxybenzotriazol (136 mg) und Dicyclohexylcarbodiimid (177 mg) wurden zu der Lösung unter Eiskühlung gegeben. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur erhöht, und das Rühren wurde für 20 h durchgeführt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und es wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit gesättigter wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, einer 5 %igen wäßrigen Zitronensäurelösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die so behandelte Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, der Säulenchromatographie an Silicagel unterworfen und mit einer Chloroform/Aceton-Mischung (15/1) entwickelt. Die Fraktion, die die gewünschte Substanz enthielt, wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 250 mg [2-Hydroxy-2-(N-benzyloxycarbonyl-pyrroidin-2-yl)-acetyl]-D-leucin-t-butylester zu ergeben. Dann wurden 60 mg dieser Verbindung in Benzol (2 ml) gelöst, mit Pyridin-Trifluoressigsäure (21 mg), Dicyclohexylcarbodiimid (100 mg) und DMSO (0,5 ml) oxidiert und in der gleichen Weise wie in Beispiel (13) gereinigt, um 42 mg eines weißen Pulvers zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
  • δ : 0. 8 5 - 1. 0 (m, 6H),
  • 1. 4 - 2. 1 (m, 15H)
  • 2. 2 - 2. 5 (m, 1H)
  • 3. 4 - 3. 7 (m, 2 H),
  • 4. 3 - 4. 6 (m, 1H)
  • 5. 0 - 5. 4 (m, 3H),
  • 7. 1 - 7. 5 (m, 6H),
  • FAB-MS m/Z : 447 (M+ + 1)
  • Beispiel (16)
  • N-Benzyloxycarbonylphenylalanyl-[2-oxo-2-(pyrrolidin-2-yl)- acetyl]-D-leucin-t-butylester:
  • 190 mg [2-Hydroxy-2-(N-benzyloxycarbonyl-pyrrolidin-2yl)acetyl]-D-leucin-t-butylester, das in Beispiel (15) hergestellt worden war, wurde in einer Mischung von Essigsäure, Methanol und Wasser (1/1/1) (10 ml) gelöst, und in Gegenwart von Palladiummohr unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 6 h reduziert. Der Katalysator wurde abfiltriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 120 mg eines weißen Pulvers zu ergeben. 97 mg dieser Verbindung wurden in trockenem Dichlormethan (3 ml) gelöst, und Triethylamin (40 µl) und N-Benzyloxycarbonyl-phenylalanin-N- succinimidester (97 mg) wurden zu der Lösung unter Kühlen mit Eis gegeben. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur erhöht, und die Mischung wurde für 20 h gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde unter vermindertem Druck eingeengt und in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, einer 5 %igen wäßrigen Zitronensäurelösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die so behandelte Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und der Silicagelchromatographie unterworfen und mit einer Chloroform/Aceton-Mischung (15/1) entwickelt. Die Fraktion, die die gewünschte Verbindung enthielt, wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 80 mg N-Benzyloxycarbonylphenylalanyl-[2- hydroxy-2-(pyrrolidin-2-yl)acetyl]-D-leucin-t-butylester zu ergeben. Dann wurden 72 mg dieser Verbindung in Benzol (2 ml) gelöst, mit Pyridin-trifluoressigsäure (17 mg), Dicyclohexylcarbodiimid (80 mg) und DMSO (0,5 ml) in der gleichen Weise wie in Beispiel (13) oxidiert und gereinigt, um 53 mg eines weißen Pulvers zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
  • δ : 0. 9 6 (d, 6 H, J= 5. 9 Hz)
  • 1. 2 - 1 . 4 (m, 9H)
  • 1. 46, 1. 47 (s, s, 9H)
  • 2. 0 - 2. 4 (m, 7H)
  • 2. 8 - 3. 7 (m, 4H)
  • 4. 1 - 4. 4 (m, 1H)
  • 4. 5 - 4. 8 (m, 1H)
  • 5. 0 - 5. 1 (s, s, 2H)
  • 5. 04, 5. 05 (s, s, 2H),
  • 5. 2 - 5. 8 (m, 2H),
  • 7. 1 - 7. 5 (m, 11H),
  • FAB-MS m/z :594 (M&spplus; +1)
  • Beispiel (17)
  • N-Benzyloxycarbonylphenylalanyl-[2-oxo-2-(pyrrolidin-2yl)acetyl)-D-leucin
  • Trifluoressigsäure (0,5 ml) wurde zu der Verbindung (22 mg), die in Beispiel (16) hergestellt worden war, gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 1,5 h gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde mit n-Hexan mehrere Male gewaschen und getrocknet, um 17 mg eines weißen Pulvers zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
  • δ : 0. 8 - 1. 0 (m, 6H)
  • 1. 4 - 2. 4 (m, 7 H)
  • 2. 7 - 3. 9 (m, 4H)
  • 4. 0 - 4. 8 (m, 2H),
  • 4. 9 - 5. 1 (m, 2H)
  • 5. 1 - 6. 1 (m, & br 3H)
  • 7. 1 - 7. 4 (m, 11H),
  • FAB-MS m/z 538 (M+ +1)
  • Beispiel (18)
  • [2-Oxo-2-(N-t-butyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)-acetyl]-D- leucin-t-butylamid:
  • 2-Hydroxy-2-(N-t-butyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)-essigsäure (137 mg), das in Referenzbeispiel 2 hergestellt worden war, wurde in trockenem Dichlormethan (3 ml) gelöst, und D- Leucin-t-butylamid-hydrochlorid (160 mg) und Triethylamin (78 µl) wurden zu der Lösung gegeben. 1-Hydroxybenzotriazol (95 mg) und Dicyclohexylcarbodiimid (127 mg) wurden zu der Mischung unter Eiskühlung gegeben. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur erhöht, und die Mischung wurde für 20 h gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde unter vermindertem Druck eingeengt und in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, einer 5 %igen wäßrigen Zitronensäurelösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die so behandelte Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, der Silicagelchromatographie unterworfen und mit einer Chloroform/Aceton-Mischung (15/1) entwickelt. Die Fraktion, die die gewünschte Verbindung enthielt, wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 180 mg [2-Hydroxy-2-(N-t- butyloxycarbonyl-pyrrolidin-2-yl)acetyl]-D-leucin-t-butylamid zu ergeben. Dann wurden 30 mg dieser Verbindung in Benzol (2 ml) gelöst, mit Pyridin-trifluoressigsäure (10 mg), Dicyclohexylcarbodiimid (48 mg) und DMSO (0,5 ml) in der gleichen Weise wie in Beispiel (13) oxidiert und gereinigt, um 21 mg eines weißen Pulvers zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
  • δ : 0. 94 (d, 6H, J = 6. 1 Hz)
  • 1. 35 & 1. 45 (s, s, 18H)
  • 1. 5 - 2. 4 (m, 7H),
  • 3. 4 - 3. 7 (m, 2 H),
  • 3. 9 -. 4. 4 (m, 1 H),
  • 5. 1 - 5. 2 (m, 1H),
  • 5. 5 - 6. 0 (br, 1H),
  • 7. 1 - 7. 5 (br, 1H),
  • FAB-MS m/z 412 (M+ +1)
  • Beispiel (19)
  • N-Benzyloxycarbonylphenylalanyl-[2-oxo-2-(pyrrolidin-2-yl)- acetyl]-D-leucin-t-butylamid:
  • 2-Hydroxy-2-(N-t-butyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)acetyl]- D-leucin-t-butylamid (144 mg), das in der gleichen Weise wie in Beispiel (18) hergestellt worden war, wurde in Dichlormethan (1 ml) gelöst, und eine 4N-Salzsäure/Dioxanlösung (1 ml) wurde zu der Lösung unter Eiskühlung gegeben, um eine Reaktion bei Raumtemperatur für 2 h durchzuführen. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde mit n-Hexan mehrere Male gewaschen, getrocknet und in trockenem Dichlormethan (3 ml) gelöst. Triethylamin (59 µl) und N- Benzyloxycarbonylphenylalanyl-N-succinimidester (152 mg) wurden nacheinander zu der Lösung gegeben. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur erhöht, und die Mischung wurde für 20 h gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde unter vermindertem Druck eingeengt und in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, einer 5 %igen wäßrigen Zitronensäurelösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die so behandelte Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, der Silicagelchromatographie unterworfen und mit einer Chloroform/Aceton-Mischung (30/1) entwickelt. Die Fraktion, die die gewünschte Verbindung enthielt, wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 178 mg N-Benzyloxycarbonylphenylalanyl-[2-hydroxy-2-(pyrrolidin-2- yl)acetyl]-D-leucin-t-butylamid zu ergeben. Dann wurden 148 mg dieser Verbindung in Benzol (4 ml) gelöst, mit Pyridin-trifluoressigsäure (35 mg) oxidiert, Dicyclohexylcarbodiimid (164 mg) und DMSO (1 ml) und in der gleichen Weise wie in Beispiel (13) gereinigt, um 110 mg eines weißen Pulvers zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
  • δ :0. 95 (d, 6H, J=6. 0Hz)
  • 1. 35 (s, 9H)
  • 1. 5 - 2. 4 (m, 7H),
  • 2. 8 - 3. 7 (m, 4H),
  • 4. 1 - 4. 4 (m, 1H),
  • 4. 6 - 4. 8 (m, 1H),
  • 5. 0 5 (s, s, 2H),
  • 5. 2 - 5. 8 (m, 3H),
  • 7. 2 - 7. 4 (m, 11H)
  • FAB-MS m/z 593 (M+ +1)
  • Beispiel (20)
  • N-Benzyloxycarbonylprolyl-[2-oxo-2-(pyrrolidin-2-yl)-acetyl]-D- leucinvalin-benzylester
  • 2-Hydroxy-2-(N-t-butyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)-acetyl]- D-leucinvalin-benzylester (200 mg), das in Beispiel (1) hergestellt worden war, wurde in Dichlormethan (1 ml) gelöst, und eine 4N-Salzsäure/Dioxanlösung (1 ml) wurde zu der Lösung unter Eiskühlung gegeben, um eine Reaktion bei Raumtemperatur für 2 h durchzuführen. Die Reaktionsflüssigkeit wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde mit n-Hexan mehrere Male gewaschen, getrocknet und in trockenem Dichlormethan (3 ml) gelöst. Triethylamin (52 ul) und N-Benzyloxycarbonylprolyn-N-succinimidester (141 mg) wurden nacheinander zu der Lösung gegeben. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur erhöht, und die Mischung wurde für 20 h gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde unter vermindertem Druck eingeengt und in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, einer 5 %igen wäßrigen Zitronensäurelösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die so behandelte Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen und mit einer Chloroform/Aceton-Mischung (30/1) entwickelt. Die Fraktion, die die gewünschte Verbindung enthielt, wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um N-Benzyloxycarbonylprolyl-[2- hydroxy-2-(pyrrolidin-2-yl)acetyl]-D-leucinvalin-benzylester (120 mg) zu ergeben. Dann wurden 70 mg dieser Verbindung in Benzol (2 ml) gelöst, mit Pyridin-Trifluoressigsäure (60 mg) Dicyclohexylcarbodiimid (180 mg) und DMSO (0,5 ml) in der gleichen Weise wie in Beispiel (13) oxidiert und gereinigt, um 23 mg eines weißen Pulvers zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
  • δ : 0. 8 - 1. 0 (m, 12H),
  • 1. 4 - 2. 3 (m, 12H),
  • 3. 3 - 4. 1 (m, 4H),
  • 4. 3 - 4. 6 (m, 3H),
  • 4. 9 - 5. 3 (m, 5H),
  • 6. 4 - 7. 5 (m, 12H),
  • FAB-MS m/z 677 (M+ +1)
  • Beispiel (21)
  • N-Benzyloxycarbonylphenylalanyl-[2-oxo-2-(pyrrolidin-2-yl)- acetyl]-glycin-t-butylester:
  • 2-Hydroxy-2-(N-benzyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)essigsäure (163 mg), das in der gleichen Weise wie bei Referenzbeispiel (2) hergestellt worden war, Glycin-t-butylesterhydrochlorid (103 mg) und Triethylamin (98 µl) wurden in trockenem Dichlormethan (2 ml) gelöst, und 1-Hydroxybenzotriazol (110 mg) und Dicyclohexylcarbodiimid (144 mg) wurden zu der Lösung unter Eiskühlung gegeben. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur erhöht, und die Mischung wurde für 20 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und unter vermindertem Druck eingeengt und in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, einer 5 %igen wäßrigen Zitronensäurelösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die so behandelte Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, der Silicagelsäulenchromatographie unterworfen und mit einer Chloroform/Aceton-Mischung (15/1) entwickelt. Die Fraktion, die die gewünschte Verbindung enthielt, wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 200 mg [2-Hydroxy-2-(N-benzyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)acetyl]-glycin-t-butylester zu ergeben. Dann wurden 231 mg dieser Verbindung in Methanol (10 ml) gelöst, und die katalytische Reduktion wurde in Gegenwart von Palladiummohr unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 6 h durchgeführt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 151 mg eines weißen Pulvers zu ergeben. Die Verbindung wurde in trockenem Dichlormethan (2 ml) gelöst, und N- Benzyloxycarbonylphenylalanin-N-hydroxysuccinimid-ester (267 mg) wurden zu der Lösung unter Eiskühlung gegeben. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur erhöht, und die Mischung für 20 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und mit Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, einer 5 %igen wäßrigen Zitronensäurelösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die so behandelte Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, der Silicagel-Chromatographie unterworfen und mit einer Chloroform/Aceton-Mischung (15/1) entwickelt. die Fraktion, die die gewünschte Verbindung enthielt, wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 265 mg N-Benzyloxycarbonylphenylalanyl-[2-hydroxy-2-(pyrrolidin-2-yl)acetyl]-glycin-t- butylester zu ergeben. Dann wurden 133 mg dieser Verbindung oxidiert und gereinigt in der gleichen Weise wie in Beispiel (13), um 78 mg eines weißen Pulvers zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
  • δ 1.49 (S, 9H)
  • 1. 7-2.4 (m, 4H)
  • 2. 8-3.7 (m, 4H)
  • 3. 90, 4. 07 (dd, dd, 2H, J = 18.4, 5. 9Hz)
  • 4. 5-4. 8 (m, 1H)
  • 5. 04, 5.05 (s, s, 2H),
  • 5. 2-5.7 (m, 2H),
  • 7. 1-7. 5 (m, 11H),
  • Beispiel (22)
  • N-Benzyloxycarbonylphenylalanyl-[2-oxo-2-(pyrrolidin-2-yl)- acetyl]glycin:
  • Trifluoressigsäure (0,5 ml) wurde zu der Verbindung, die in Beispiel (21) hergestellt worden war, (33 mg) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur bei 1,5 h gerührt. Die Reaktionsflüssigkeit wurde unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde mit n-Hexan mehrere Male gewaschen und getrocknet, um 24 mg eines weißen Pulvers zu ergeben.
  • ¹H-NMR(CDCl&sub3;)
  • δ 1. 7 - 2. 4 (m, 4H)
  • 2. 8 - 3.85 (m, 4H)
  • 3. 9 - 4. 2 (m, 2H)
  • 4. 6 - 4. 8 (m, 1H)
  • 5. 03, 5. 0 4 (s, s, 2H)
  • 5. 2 - 5. 4 (m, 1H)
  • 5. 9 - 6. 05 (m, 1H)
  • 7. 1 - 7. 7 (m, 12H)
  • Beispiel (23)
  • N-Benzyloxycarbonylphenylalanyl-[2-oxo-2-(pyrrolidin-2- yl)acetyl]-leucin-t-butylester:
  • 2-Hydroxy-2-(N-benzyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl-essigsäure (202 mg), Leucin-t-butylesterhydrochlorid (162 mg) und Triethylamin (106 µl) wurden in trockenem Dichlormethan (4 ml) gelöst, und 1-Hydroxybenzotriazol (196 mg) und 1-Ethyl-3-(3- dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (196 mg) wurden zu der Lösung unter Eiskühlung gegeben und für 2 h gerührt. Die Temperatur wurde auf Raumtemperatur erhöht und die Mischung für 6 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit einer 4 %igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, einer 5 %igen wäßrigen Zitronensäurelösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die so behandelte Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach der Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, mittels Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt, und [2-Hydroxy-2-(N-benzyloxycarbonylpyrrolidin-2-yl)acetyl]-leucin-t-butylester (310 mg) wurden erhalten. Dann wurden 310 mg dieser Verbindung in Methanol (10 ml) gelöst, und die katalytische Reduktion wurde in Gegenwart von Palladiummohr unter Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 6 h durchgeführt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um 217 mg eines weißen Pulvers zu ergeben. Die erhaltene Verbindung wurde in DMF (3 ml) gelöst, und 1-Benzyloxycarbonylphenylalanin (217 mg) und N-Hydroxybenzotriazol (187 mg) wurden zu der Lösung gegeben. Nachdem 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (185 mg) zu dieser Mischung unter Eiskühlung gegeben worden war, wurde die Temperatur auf auf Raumtemperatur erhöht, und die Mischung für 5 h gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Ethyläcetat gelöst.
  • Die Lösung wurde mit einer 4 %igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung, einer 5 %igen wäßrigen Zitronensäurelösung und einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die so behandelte Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt, der Silicagel-Säulenchromatographie unterworfen und mit einer Dichlormethan/Methanol- Mischung (100/1) entwickelt. Die Fraktion, die die gewünschte Verbindung enthielt, wurde unter vermindertem Druck eingeengt, um N-Benzyloxycarbonylphenylalanyl-[2-hydroxy-2-(pyrrolidin-2- yl)acetyl]-leucin-t-butylester (393 mg) zu ergeben. Dann wurden 317 mg dieser Verbindung mit Pyrridin-Trifluoressigsäure (51 mg), Dicyclohexylcarbodiimid (330 mg) und DMSO (4 ml) in der gleichen Weise wie in Beispiel (13) oxidiert und gereinigt, um 265 mg eines weißen Pulvers zu ergeben.
  • ¹H-NMR (CDCl&sub3;)
  • δ 0. 87 - 1. 02 (m, 6H)
  • 1. 48 (s, 9H)
  • 1. 5-2.05 (m, 6H)
  • 2. 29 (m, 1H)
  • 2. 90 ( dd 1H, J = 14. 0. 7. 0Hz)
  • 3. 0 - 3. 2 (m, 2H)
  • 3. 65 (m, 1H)
  • 4. 69 (ddd, 1H, 3 = 7. 0, 7. 0. 7. 0Hz)
  • 5. 02, 5. 06 (d, d, 2H. J = 11. 0, 11. 0Hz)
  • 5. 29 (dd, 1H J = 9. 0. 5. 6Hz)
  • 5. 48 (br, 1H)
  • 7. 1-7.4 (m, 11H)

Claims (19)

1. α-Ketoamidderivat oder ein Salz davon, dargestellt durch die Formel (1):
worin X (1) einen Peptidrest oder einen Aminosäurerest, worin die funktionelle Gruppe geschützt sein kann, (2) ein Wasserstoffatom oder (3) eine Aminoschutzgruppe darstellt, Y einen Peptidrest oder einen Aminosäurerest darstellt, worin die funktionelle Gruppe geschützt sein kann, E einen Substituenten an Alkylen (CnH2n-1) bedeutet, und Halogen, Benzyloxy, eine Alkoxygruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält oder Wasserstoff darstellt, A eine Carbonylgruppe oder mono- oder di-sübstituiertes Methylen bedeutet (der Sübstituent ist Hydroxy, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenylimino oder Benzylimino), und n eine ganze Zahl von 2 bis 6 bedeutet.
2. Verbindung nach Anspruch 1, worin X (1) Niederalkyl (C&sub1; bis C&sub6;) carbonyl, (2) einen α-Aminosäurerest, worin die Aminogruppe geschützt sein kann, oder (3) einen Dipeptidrest bedeutet, der eine α-Aminosäure umfaßt, worin die Aminogruppe geschützt sein kann, E Wasserstoff darstellt und n 3 ist.
3. Verbindung nach Anspruch 2, worin Y einen Aminosäurerest, dessen funktionelle Gruppe geschützt sein kann, oder einen Dipeptidrest darstellt, dessen funktionelle Gruppe geschützt sein kann.
4. Verbindung nach Anspruch 2, worin X (1) verzweigtes Alkyl(C3 bis CE)carbonyl, (2) α-Aminoalkyl(C&sub1; bis C&sub5;)- carbonyl, worin die Aminogruppe geschützt ist, (3) N- geschütztes-2-Pyrrolidinylcarbonyl oder (4) einen Dipeptidrest darstellt, der eine α-Aminosäure (C&sub2; bis C&sub1;&sub0;) umfaßt, worin die Aminogruppe geschützt sein kann.
5. Verbindung nach Anspruch 2, worin Y eine α-Carboxyalkyl- (C&sub1; bis C&sub6;)aminogruppe darstellt; worin die α-Carboxygruppe geschützt sein kann.
6. Verbindung nach Anspruch 4, worin X (1) verzweigtes Alkyl(C&sub3; bis C&sub6;)carbonyl, (2) Z-Phe-, (3) Z-Pro- oder (4) Z-Val-Val darstellt und Y (1) einen Leucin- oder Glycinrest, worin die Carboxylgruppe geschützt oder ungeschützt sein kann oder (2) -Leu-Val darstellt, worin die Carboxylgruppe geschützt ist.
7. Verbindung nach Anspruch 4, worin A eine Carbonylgruppe darstellt.
8. Verbindung nach Anspruch 5, worin Y (1) einen Leucin- oder Glycinrest, worin die Carboxylgruppe ungeschützt ist, oder (2) einen Leucin- oder Glycinrest, worin die Carboxylgruppe geschützt ist, oder -Leu-Val darstellt, worin die Carboxylgruppe durch eine Esterschutzgruppe oder eine Amidschutzgruppe geschützt ist.
9. Verbindung nach Anspruch 5, worin die Carboxylgruppe durch eine Alkyl(C&sub1; bis C&sub6;)gruppe oder eine Alkyl(C&sub1; bis C&sub6;)- amid gruppe geschützt ist.
10. Verbindung nach Anspruch 6, worin X (CH&sub3;)&sub3;CCH&sub2;CO- oder Z- Phe- darstellt.
11. Verbindung nach Anspruch 10, worin Y -Leu-OH, -Leu-NH(t-Bu), -Leu-0 (t-Bu), -Leu-OBzl, -Gly-OH oder -Gly-0 (t-Bu) darstellt.
12. Verbindung ausgewählt aus
oder ein Salz davon.
13. α-Hydroxyessigsäurederivat der Formel:
worin X' (1) einen Peptidrest oder ein Aminosäurerest, wo in die funktionelle Gruppe geschützt sein kann, oder (2) eine Aminoschutzgruppe darstellt, Y' einen Peptidrest oder Aminosäurerest darstellt, worin die funktionelle Gruppe geschützt ist, und n eine ganze Zahl von 2 bis 6 darstellt.
14. Verfahren zur Herstellung eines α-Ketoamidderivates oder dessen Salz, dargestellt durch die Formel (1'):
worin X (1) einen Peptidrest oder einen Aminosäurerest, worin die funktionelle Gruppe geschützt sein kann, (2) ein Wasserstoffatom oder (3) eine Aminoschutzgruppe darstellt, Y einen Peptidrest oder einen Aminosäurerest darstellt, worin die funktionelle Gruppe geschützt sein kann, E einen Substituenten an Alkylen (CnH2n-1) bedeutet, und Halogen, Benzyloxy, eine Alkoxygruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält oder Wasserstoff darstellt, A' eine Carbonylgruppe oder mono- oder di-substituiertes Methylen bedeutet (der Substituent ist eine Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatonen, Phenylimino oder Benzylimino), und n eine ganze Zahl von 2 bis 6 darstellt, das hergestellt wird durch (1) Oxidation eines α-Hydroxyessigsäurederivates der Formel:
worin X' (1) einen Peptidrest oder einen Aminosäurerest, worin die funktionelle Gruppe geschützt ist, oder (2) eine Aminoschutzgruppe darstellt, Y' einen Peptidrest oder einen Aminosäurerest darstellt, worin die funktionelle Gruppe geschützt ist, E einen Sübstituenten an Alkylen (CnH2n-1) darstellt, und Halogen, Benzyloxy, eine Alkoxygruppe, die 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthält, oder Wasserstoff ist, und n wie oben definiert ist, und falls erforderlich (2) Eliminierung der Schutzgruppe.
15. Verfahren zur Herstellung eines α-Ketoamidderivates oder dessen Salz nach Anspruch 14, worin E Wasserstoff und n 3 darstellt.
16. Verfahren zur Herstellung eines α-Ketoamidderivates oder dessen Salz nach Anspruch 15, worin die Reaktion durch Oxidation der Hydroxylgruppe in Gegenwart eines Oxidationsmittels durchgeführt wird.
17. Verfahren zur Herstellung eines α-Ketoamidderivates oder dessen Salz nach Anspruch 16, worin die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur im Bereich von -10ºC bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt wird.
18. Verwendung eines α-Ketoamidderivates oder dessen Salz nach Anspruch 1 für die Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen, zur Verbesserung der (Blut)Zirkulation im Gehirn oder zur Behandlung von Amnesia.
19. α-Ketoamidderivat oder dessen Salz zur Verwendung als Medikament.
DE69125537T 1990-07-27 1991-07-16 Alpha-keto-amidderivate mit Protease inhibierender Aktivität Expired - Fee Related DE69125537T2 (de)

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