PT92558B - Processo para a preparacao de derivados de aminoacidos inibidores de enzimas e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
A presente invenção refere-se a derivados de aminoãcidos inibidores de enzimas que contêm um elemento de estrutura ião nitro na posição P^-P^1, ao processo para a sua preparação, a meios farmacêuticos contendo estes compostos e à sua utilização.
São jã conhecidos inúmeros derivados de aminoãcidos, de dipeptídeos e de oligopeptídeos que estão em con dições de inibir aspartilproteases, como por exemplo o enzima re nina. Encontra-se uma panorâmica sobre estes compostos por exemplo em W. Greenlee, Pharmac. Res. 4 (1987) 364. Os mais eficazes destes compostos baseiam-se no princípio de análogos de estados ' de transição e contêm na posição correspondente (P.-P.1 na nota• -L-L • ção de Schechter e Berger, Biochem. Biophys. Res. Commun. 27
N.
(1967) 157) um hidroxi-isoéster, por exemplo na forma de um deri_ vado de estatina ou de norestatina, ou um dihidroxi-isoéster, por exemplo na forma de um derivado de aminodiol.
A presente invenção deriva do problema de se descobrirem novos compostos que se distingam dos de estrutura já conhecida, isto é, não possuam a função hidroxi, conside rada essencial, dos análogos de estados de transição já conhecidos, e que sejam no entanto inibidores altamente eficazes de aspartilproteases, como por exemplo a renina, e de proteases retro virais, como por exemplo a HlV-protease, in vitro e in vivo.
Este objectivo é solucionado de acordo com a invenção através dos compostos de fórmula geral I
0 R2 fõl1 v ' <4
R -A-D-CH-C-B-NH-CH-CH=N-R (I) +
na qual r! representa hidrogénio, alquilo com 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono que podem estar substituídos, cada um, por amino, hidroxi, mercapto, monoalquilamino ou dialquilamino, com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, fenoxi, fenil-alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, fenil-alcoxicar bonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, ou um ra dical -CONR R ; representa alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, arilo com 6 a 14 átomos de carbono, aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, aril-alcoxi com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, podendo o radical arilo estar substituído em cada caso por 1, 2 ou 3 radicais do grupo alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, amino, monoalquilamino ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, aminoalquilo com 1 a 4 átomos de carbono, hidroxialquilo com 1 a 4 átomos de carbono, mono ou dialquilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo individuais, hidro xi, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, halogéneo, formilo, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi,
carboxamido, mono ou dialquilaminocarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, ou nitro, ou por um radical metilenodioxi; representa Het ou Het-alquilo com a 4 átomos de carbono na parte alquilo, em que Het representa um anel heterocíclico com 5, 6 ou 7 membros, o qual po de estar condensado a um anel benzeno e pode ou ser aromático, hidrogenado total ou parcialmente, e que contém como heteroelementos 1 ou 2 radicais do grupo azoto, oxigénio, enxofre, NO, SO ou SOg, e que pode estar substituído por 1 ou radicais do grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, hidroxi, halogéneo, amino mono ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, ou representa um radical -NR^R®, em que
R^ e R^ são iguais ou diferentes e independentemente um do outro representam hidrogénio, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono que pode estar substituído por amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, hidroxi ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, representa cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, mercapto, alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, feniltio, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, carboxi, arilo com 6 a 14 átomos de carbono que pode estar substituído no radical arilo como é descrito para R1, Het ou Het-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, em que Het é de finido como é descrito para R1, ou em que
R^ e R^ em conjunto com os átomos de azoto que os transportam formam um anel de 5 a 12 membros que pode ser monocíclico ou bicíclico e que contém como outros membros de anel ainda 1 ou 2 átomos de azoto, 1 átomo de enxofre ou 1 átomo de oxigénio, e que pode estar substituído por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;
A representa um radical do grupo enxofre, SO, SOg, oxigénio,
CO, CS ou uma ligação directa;
7
D representa um grupo CHg ou um radical -NR -, em que R pode
representar hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;
representa arilo com 6 a 14 átomos de carbono, aril-alguilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, podendo o radical arilo estar substituído em cada caso por 1, 2 ou 3 radicais como é descrito para R1, representa tienilo ou tienil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, podendo o radical tiofeno estar substituído em cada caso por 1 ou 2 radicais do grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou halogéneo, representa 2-, 3- ou 4-piridilo ou 2-, 3- ou 4-piridil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, podendo o radical piridino estar subs tituído por 1 ou 2 radicais do grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou halogé neo;
B representa um radical acoplado em posição N-terminal através 8 13 de -NR - com R -A-D-CHR -CO- e em posição C-terminal através de -CO- com IÕ1 ~ ' 4
-NH-CHR -CH=N-R +
de um aminoácido da série fenilalanina, histidina, tirosina, triptofano, metionina, leucina, isoleucina, asparagina, ãcido aspárgico, (5-2-tienilalanina, β-3-tienilalanina , /3-2-furilalanina, (3-3-furilalanina, lisina, ornitina, valina, alanina, ãcido 2,4-diaminobutírico, arginina, 4-clorofenilalani. na, metioninasulfona, sulfóxido de metionina, 2-piridilalani. na, 3-piridilalanina, ciclohexilalanina, ciclohexilglicina, im-metilhistidina, O-metiltirosina, O-benziltirosina, O-t-bu tiltirosina, fenilglieina, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina,
4-nitrofenilalanina, norvalina,β-2-benzo[b]tienilalanina, β -3-benzo[b]tienilalanina, 2-fluorfenilalanina, 3-fluorfenilalanina, 4-fluorfenilalanina, norleucina, cisteina, S-metil-cisteina, ãcido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-3-carboxílico, homofenilalanina, DOPA, O-dimetil-DOPA, ãcido 2-amino-4-(2-tienil)-butírico, benzodioxol-5-il-alanina, N-metil-histidina, ãcido 2-amino-4-(3-tienil)-butírico, 3-(2-tienil_) -serina, (Z)-desidrofenilalanina, (E)-desidrofenilalanina,
(1,3-dioxolano-2-il)-alanina, N-pirrolilalanina, (1-, 3- ou
4-pirazolil)-alanina, (4-tiazolil)-alanina, (2-, 4- ou 5-pirimidil)-alanina, ciclopentilglicina, t-butilglicina ou fenilserina, p
e R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, formilo, alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono ou benziloxicarbonilo;
R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo com 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo com 4 a 7 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, arilo com 6 a 14 átomos de carbono, aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na par te arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, ou (heterociclil)-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, em que o heterociclo possui 4 a 7 membros de anel dos quais 1 ou 2 são átomos de enxofre e/ou átomos de oxigénio; e 4
R representa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo com 3 a 8 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, que podem estar substituídos, cada um, 1, 2 ou 3 vezes por amino, hidroxi, mercapto, halogéneo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, mono ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, carboxi, guanidino, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi ou por um radical -CONR^R^ no qual R^ e R^ são definidos como anteriormente; representa arilo com 6 a 14 átomos de carbono; aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, podendo o radical arilo estar substituído como é descrito em r! e a cadeia alquilo estar substituída como é des4 crito acima para R ; Het- ou Het-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, em que Het é definido como descrito em R1, e em que a cadeia alquilo pode estar substituída como e descrito acima para R ; assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
Os centros de quiralidade nos compostos de fórmula I podem possuir configurações R, S ou R-S.
Alquilo pode ter cadeia linear ou ramifi
cada. 0 mesmo ê válido analogamente para os radicais dele deriva dos, como por exemplo alcoxi, alquiltio, alquilamino, dialquilamino e alcanoilo.
Por cicloalquilo entendem-se também ra dicais substituídos por alquilo, como por exemplo 4-metilciclohe xilo ou 2,3-dimetilciclopentilo.
Halogêneo representa fluor, cloro, bro mo ou iodo, de preferência fluor ou cloro.
Arilo com 6 a 14 átomos de carbono ê por exemplo fenilo, naftilo, bifenililo ou fluorenilo; é preferi, do fenilo. 0 mesmo é válido analogamente para aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo. Os radicais preferidos deste tipo são por exem pio benzilo, 0C- e ^-naftilmetilo, halogenobenzilo e alcoxibenzilo .
Um radical Het no âmbito da definição anterior ê por exemplo pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidi nilo, indolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, ^3-carbolinilo ou um derivado, condensado com um anel benzeno, com um anel ciclopentano, ciclohexano ou cicloheptano, deste radical.
Os radicais Het preferidos são 2- ou
3-pirrolilo, fenil-pirrolilo, por exemplo 4- ou 5-fenil-2-pirrolilo, 2-furilo, 2-tienilo, 4-imidazolilo, metil-imidazolilo, por exemplo l-metil-2-, 4- ou 5-imidazolilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 2-,
3- ou 4-piridilo, l-óxido-2-, 3- ou 4-piridino, 2-pirazinilo, 24- ou 5-pirimidinilo, 2-, 3- ou 5-indolilo, 2-indolilo substitui do, por exemplo 1-metil-, 5-metil-, 5-metoxi-, 5-benziloxi-, 5-cloro- ou 4,5-dimetil-2-indolilo, l-benzil-2- ou 3-indolilo, 4,
5,6,7-tetrahidro-2-indolilo, ciclohepta/b/-5-pirrolilo, 2-, 3ou 4-quinolilo, 4-hidroxi-2-quinolilo, 1-, 3- ou 4-isoquinolilo, 1-oxo-l,2-dihidro-3-isoquinolilo,2-quinoxalinilo, 2-benzofuranilo, 2-benzoxazolilo, 2-benzotiazolilo, benzo/e7indol-2-ilo,β-car bolino-3-ilo, 2-oxazolinilo, 4-alquil-2-oxazolinilo ou 4,5-dialquiloxizolinilo.
Por sais dos compostos de fórmula I en tendem-se especialmente os sais farmaceuticamente aceitáveis ou
os sais não tóxicos.
Estes sais são preparados por exemplo a partir de compostos de fórmula I que contêm grupos ácidos, por exemplo carboxi, com metais alcalinos ou alcalinoterrosos, tais como sódio, potássio, magnésio e cálcio, assim como com aminas orgânicas fisiologicamente aceitáveis, como por exemplo trietilamina e tri-(2-hidroxi-etil)-amina.
Os compostos de fórmula I que contêm grupos básicos, por exemplo um grupo amino, formam sais com ácidos inorgânicos, por exemplo com ãcido clorídrico, sulfúrico ou fosfórico, e com ãcidos orgânicos tanto carboxílicos como sulfónicos, como por exemplo os ãcidos acético, cítrico, benzoico, ma leico, fumarico, tartárico e p-toluenossulfónico.
São preferidos os compostos de fórmula
I nos quais r! representa metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo,
2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, carboximetilo, 2-carboxietilo metoxicarbonilmetilo, 2-metoxicarboniletilo, etoxicarbonilme tilo, 2-etoxicarboniletilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 2-aminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-morf olinoetilo, am_i noisobutilo, 2-piperidinoetilo, aminopropilo, dimetilaminopropilo, metilaminopropilo, piperidinopropilo, morfolinopropilo, metilaminoisobutilo, dimetilaminoisobutilo, piperidino isobutilo, morfolinoisobutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, c_i clopentilo ou ciclohexilo, fenilo, 1 ou 2-naftilo, o-, m- ou p-metilfenilo, o-, m- ou p-hidroxifenilo ou o-, m- ou p-aminofenilo, benzilo, 2-feniletilo ouK- ou ^9-naftilmetilo, heteroarilo insubstituído ou substituído, por exemplo 2 ou 3-pirrolilo, 2-furilo, 2-tienilo, 2 ou 4-imidazolilo, 1-metil. -2-, -4- ou -5-imidazolilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 2-, 3- ou 4-pirrodilo, l-óxido-2-, -3- ou -4-piridínio, 2-pirazinilo, 2-, 4- ou 5-pirimidinilo, 2-, 3- ou 4-quinolilo, 1-, 3- ou
4-isoquinolilo, ou 2-benzoxazolilo, metoxi, etoxi ou n-butoxi, ou um radical -NR^R^, em que
R e R são iguais ou diferentes e independentemente um do outro representam hidrogénio, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, aminoetilo, aminopro ™SRSojanse».
pilo, metilaminoetilo, dimetilaminoetilo, metilaminopropi. lo, dimetilaminopropilo, hidroxietilo, metoxietilo, ciclo hexilmetilo, mercaptoetilo, metiltioetilo, benzilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, 2-(3,4-dimetoxi)-fenetilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, ou em que r5 e em conjunto com os átomos de azoto a que estão ligados formam um anel pirrolidino, piperidino, azpino, aocino, morfolino, piperazino, 4-metil-piperazino, 4-etil-piperazino, homopiperazino ou tiomorfolino;
A representa um radical do grupo enxofre, SO, S02, oxigénio,
CO ou CS;
D representa um grupo CH2, um grupo NH ou um grupo NÍCH^);
representa fenilo, 2-tienilo, 2-piridilo, 1-naftilo, fenilalquilo, 2-tienil-alquilo, 2-piridil-alquilo, 1-naftil-alqu lo, com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alqu lo individuais, os quais estão eventualmente substituídos, cada um, por 1, 2 ou 3 radicais do grupo metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, metoxi, hidroxi, fluor, cloro ou nitro, ou por um radical metilenodioxi;
B representa um radical acoplado em posição N-terminal através de -NH- com R^-A-D-CHR^-CO- e em posição C-terminal através de -CO- com •H | -H |
+ de um aminoãcido da série fenilalanina, histidina, tirosina, triptofano, metionina, leucina, isoleucina, asparagina, ãci-diaminobutirico, arginina, norvalina, 4-clorofenilalanina, metioninasulfona, sulfóxido de metionina, 2-piridilalanina,
3- piridilalanina, ciclohexilalanina, ciclohexilglicina, im-metilhistidina, o-metiltirosina, o-benziltirosina, 0-t-butiltirosina, fenilglicina, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina,
4- nitrofenilalanina, norleueina, valina, alanina, cisteina,
5- metilcisteina, N-metil-histidina, benzodioxol-5-il-alanina ãcido l,2,3,4-tetrahidro-isoquinolino-3-carboxilico, homofenilalanina, ãcido 2-amino-4-(3-tienil)-butírico, (Z)-deshi8
drofenilalanina, (E)-deshidrofenilalanina, (1,3-dioxolano-2-il)-alanina, (4-tiazolil)-alanina, (2—, 4- ou 5-pirimidil)-alanina, (1-, 3- ou 4-pirazolil)-alanina, (2-, 3- ou 4-fluorfenil)-alanina, ciclopentilglicina, t-butilglicina ou fenilserina;
R e definido como na pagina 4, e 4
R representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, s-pentilo, t-pentilo, hexilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptil^ metilo, fenilo, benzilo, feniletilo, fenilpropilo, 2-, 3- ou
4-piridilo, 2-, 4- ou 5-imidazolilo, (2-, 3- ou 4-piridil)-metilo, (2—, 4- ou 5-imidazolil)-metilo, podendo os radicais alquilo e cicloalquilo referidos estar substituídos, ca da um, 1 ou 2 vezes por amino, halogéneo, mono ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, carboxi, guanidino, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos
6 de carbono na parte alcoxi ou por um radical -CONR R -, em
6*- — que R e R são definidos como na página 7; podendo os referidos radicais fenilo estar substituídos 1 ou 2 vezes por al. quilo com 1 a 4 átomos de carbono, metoxi, hidroxi, amino, aminometilo, fluor, cloro ou trifluormetilo, e podendo os re feridos radicais heteroaromáticos estar substituídos, cada um, por 1 ou 2 radicais da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, metoxi, fluor, cloro, bromo, ou trifluormetilo, assim como os seus sais fisiologicamente aceitáveis.
São especialmente preferidos os compostos de fórmula I nos quais r! representa metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo,
2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, metoxicarbonilmetilo, 2-metoxicarboniletilo, etoxicarbonilme tilo, 2-etoxicarboniletilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 2-aminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-morfolinoetilo, ami nopropilo, aminoisobutilo, metilaminoisobutilo, dimetilamino isobutilo, 2-piperidinoetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, fenilo, 1 ou 2-naftilo, o-, m- ou p-metilfenilo, o-, m- ou p-hidroxifenilo ou o-, m- ou p-aminofenilo, benzilo, 2-feniletilo ou bf- ou ^-naftilmetilo, he9
teroarilo insubstituído ou substituído, por exemplo 2 ou 3-pirrolilo, 2-furilo, 2-tienilo, 2 ou 4-imidazolilo, l-metil_
-2-, -4- ou -5-imidazolilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 2-, 3- ou 4-p^i ridilo, 1-óxido -2-, -3- ou -4-piridínio, 2-pirazinilo, 2-,
4- ou 5-pirimidinilo, 2-, 3- ou 4-quinolilo, 1-, 3- ou 4-iso quinolilo ou 2-benzoxazolilo, metoxi, etoxi ou n-butoxi, ou 5 6 um radical -NR R , em que 5 6 ~
R e R sao iguais ou diferentes e independentemente um do outro representam hidrogénio, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, hidroxietilo, metox-í etilo, aminoetilo, aminopropilo, benzilo ou piridilmetilo, ou em que r5 e Κθ em conjunto com os átomos de azoto a que estão ligados formam um anel pirrolidino, piperidino, morfolino ou piperazino;
A representa um radical do grupo enxofre, SO, S02, oxigénio,
CO ou CS;
D representa um grupo CH2, um grupo NH ou um grupo NÍCH^);
R^ representa arilo ou arilmetilo, em que arilo representa feni_ lo, 2-tienilo, 2-piridilo, 1-naftilo, os quais estão eventualmente substituídos, cada um, por hidroxi, dihidroxi, metoxi, dimetoxi, fluor, cloro ou metilenocioxi;
B representa um radical ligado em posição N-terminal através 13 de -NH- com R -A-D-CHR -CO- e em posição C-terminal através de -CO- com fõl
-nh-chr2-ch=n-r4 de um aminoãcido da série fenilalanina, histidina, leucina, ^3 -2-tienilalanina, ^3-3-tienilalanina, lisina, norvalina, 2-fluorfenilalanina, 3-fluorfenilalanina, 4-fluorfenilalanina norleucina, S-metilcisteina, (1,3-dioxolano-2-il)-alanina, (1-, 3- ou 4-pirazolil)-alanina, 4-tiazolilalanina, (2-, 4ou 5-pirimidil)-alanina;
R representa isobutilo, ciclohexilmetilo, benzilo ou (1,3-ditiolano-2-il)-metilo; e 4
R representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobu tilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, s-pentilo, t-pentilo, hexilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, benzilo, fenileti^ lo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-imidazolilo, (2-, 3- ou 4-piridil) -metilo, 2-imidazolilmetilo, podendo os referidos radicais alquilo e cicloalquilo estar substituídos, cada um, 1 ou 2 vezes por amino, fluor, cloro, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carboxi, guanidino, metoxicarboni lo, etoxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo, ou por um radical -CONR5r6 em que R5 e são definidos como anteriormente, po dendo os referidos radicais fenilo estar substituídos 1 ou 2 vezes por metilo, metoxi, hidroxi, amino, aminometilo, fluor, cloro ou trif luormetilo, e podendo os radicais heteroaromãt i. cos mencionados estar substituídos, cada um, por 1 ou 2 rad_i cais da série metilo, metoxi, fluor, cloro ou trif luormetilo, assim como os seus sais fisilogicamente aceitáveis.
A invenção refere-se ainda a um processo para a preparação dos compostos de fórmula I, o qual se caracteriza por
a) se fazer reagir um composto de fórmula geral II
2
R O R
R1-A-D-CH-C-B-NH-CH-CH=O (II)
3 na qual R , R , R , A, B e D tem os mesmos significados ind_i cados para a fórmula I, com um derivado de hidroxilamina de fórmula geral III
HO - NH - R4 (III) na qual R tem o mesmo significado que na formula I, num di£ solvente orgânico como por exemplo éter dietílico, etanol, benzeno, tolueno ou em ãgua, ou sem dissolvente, a uma tempe ratura compreendida entre -209C e o ponto de ebulição do dis solvente, de preferência entre -209C e +609C, com ou sem a presença de um ãcido, por exemplo o ãcido clorídrico ou ãcido acético, que pode ser introduzido por exemplo na forma do sal de hidroxilamina de fórmula III, com a sem a presença de uma base auxiliar, como por exemplo hidrogenocarbonato de só dio, acetato de sõdio, carbonato de sõdio, metanolato de só
dio ou hidróxido de potássio, bem como com ou sem a presença de um agente desidratante, como por exemplo cloreto de cálcio ou crivo molecular, e eventualmente se dissociarem um ou mais grupos de bloqueio temporariamente introduzidos para a protecção de outros grupos funcionais, ou
b) se acoplar um fragmento com grupos carboxilo terminais, ou um seu derivado reactivo, com um correspondente fragmento com grupos amino livres, eventualmente se dissociarem um ou mais grupos de bloqueio temporariamente introduzidos para protecção de outros grupos funcionais, e de eventualmente se transformar o composto assim obtido num seu sal fisiologicamente aceitável.
Os compostos de fórmula geral II são prepa rados por exemplo a partir de amino-ãlcoois de fórmula IV
2
R 0 R
R^-A-D-CH-C-B- NH-CH-CHgOH (IV)
3 na qual R , R , R , A, B, D possuem os mesmos significados que na fórmula I, por oxidação em condições que são conhecidas da li teratura para a transformação de 2-amino-ãlcoois bloqueados no azoto em 2-amino-aldeídos bloqueados no azoto, ou a partir de derivados de aminoãcidos de fórmula V
I .1 I
R -A-D-CH-C-B-NH-CH-COOH (V)
3 na qual R , R , R , A, B, D tem os mesmos significados que na fórmula I, por redução num ou 2 passos, em condições que são conhecidos da literatura para a transformação de aminoãcidos bloqueados no azoto em 2-aminoaldeídos bloqueados no azoto.
É particularmente vantajosa a preparação dos aldeídos de fórmula II a partir de ácidos carboxílicos de fórmula V, por reacção sucessiva com Ν,Ο-dimetilhidroxilamina e em seguida a redução da N,0-dimetilhidroxilamida resultante com aluminohidreto de lítio ou com bis-(2-metoxietoxi)-dihidroaliminato de sódio, segundo o método de Castro et al, Synthesis 1983, *Β**ΰ·ες
676.
Α preparação dos ácidos carboxílicos de fórmula geral V pode, por sua vez, ser realizada vantajosamente por acoplamento de um fragmento com grupos carboxilo terminais, de fórmulas VI a ou VI b
R3 0
I^-A-D-CH-C-OH (VI a)
R3 0
R1-A-D-CH-C-B-OH (VI b), nas quais R , R A, B e D possuem o mesmo significado que na for mula I, ou um derivado reactivo deste fragmento, com um correspondente fragmento com grupos amino livres, de fórmulas Vila ou
Vllb
R2 0
H-B-NH-CH-C-OH (Vila)
R2 O h2n-ch-c-oh (Vllb) nas quais R e B possuem os mesmos significados que na formula introduzindo-se eventualmente um grupo de bloqueio temporariamen te para protecção do grupo carboxilo em Vila e Vllb, e dissocian do-se de novo o grupo de bloqueio depois da realização do acopla mento, por analogia com acoplamentos de fragmentos descritos por menorisadamente adiante para a variante b) do processo.
Os fragmentos de um composto de fórmula I com um grupo carboxilo terminal, referidos na variante b) do pro cesso, possuem as fórmulas Via e VIb. Os fragmentos de um compos to de fórmula I com um grupo amino terminal possuem as seguintes fórmulas VlIIa e VlIIb.
R2 0_
Η—B—NH-CH—CH=N—R4 (VlIIa)
R2 0H2N-CH-CH=N-R4 (VlIIb) +
Os métodos que são apropriados para a preparação de uma ligação amida estão descritos por exemplo em Hou13 ben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, vol. 15/2; Bodanszky et al., Peptide Synthesis, 2nd ed. (Wiley & Sons, New York 1976) ou Gross, Meienhofer, The Peptides. Analysis, synthesis, biology (Academic Press, New York 1979).
Referem-se de preferência os seguintes métodos:
método do ester activo com N-hidroxi-succinimida como componente éster, acoplamento com uma carbodiimida, como por exemplo diciclohexilcarbodiimida ou com anidrido do ácido propanofosfónico, e o método do anidrido misto com cloreto de pivaloilo.
Os fragmentos de fórmulas VlIIa e VlIIb são preparados a partir de amino-aldeidos bloqueados por reacção com hidroxilaminas de fórmula III em condições análogas às que são descritas na variante a) do processo, seguida por uma dissociação dos grupos de bloqueio.
Os derivados de hidroxilamina de fórmula III são na sua maioria conhecidos da literatura ou podem ser obtidos por uma via anãloga ã dos compostos já conhecidos, por exemplo por redução dos correspondentes derivados de oxima com ácido borídrico/tetrahidrofurano. Os derivados de hidroxilamina 4 de fórmula III nos quais R transporta na posição X um substituinte carboxi-alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, ou -CONR R , são derivados de N-hidroxi-aminoãcidos cuja preparação ê igualmente conhecida já da literatura (ver por exemplo HCJ Ottenheijm et al. Chem. Rev. 86, 697 (1986)) ou pode ser realizada por uma via análoga.
As operações prévias e posteriores necessá rias à preparação dos compostos de fórmula I, tais como a introdução e dissociação de grupos de bloqueio, são conhecidos da literatura e estão descritas por exemplo em T.W. Greene, Protecti. ve Groups in Organic Synthesis. Os sais dos compostos de fórmula I com grupos susceptíveis de formar sais, são preparados de forma convencional e conhecida por si, por exemplo fazendo reagir um composto de fórmula I com um grupo básico, com a quantida de estequiomêtrica de um ácido apropriado. As misturas de estereoisõmeros, especialmente as misturas de diastereõmeros, podem ser separadas de forma conhecida por si, por exemplo por cristalização fraccionada ou por cromatografia.
Num composto de fórmula I susceptível de obtenção pode-se oxidar um grupo tio a um grupo sulfinilo ou sul. fonilo, ou oxidar um grupo sulfinilo a um grupo sulfonilo.
A oxidação ao grupo sulfonilo pode ser rea lizada com a maioria dos oxidantes correntes. Utilizam-se preferivelmente os oxidantes que oxidam selectivamente o grupo tio ou o grupo sulfinilo, na presença de outros grupos funcionais do composto de fórmula I, por exemplo da função amida e do grupo hi droxi, por exemplo ãcidos peroxi-carboxílicos aromáticos ou alifáticos, por exemplo ãcido perbenzoico, ãcido monoperftálico, ãcido m-cloroperbenzoico, ácido peracêtico, ãcido perfórmico ou ãcido trifluorperacético.
Os compostos de fórmula I de acordo com a invenção possuem propriedades de inibição enzimática; em particu lar inibem a acção do enzima natural renina e de proteases retro virais, como por exemplo a HlV-protease. A renina é um enzima proteolítico da classe das aspartil-proteases, o qual, como consequência de diversos estímulos (depleção de volume, carência de sódio, estimulação de ^-receptores) ê deslocado das células justaglomerulares dos rins para a circulação sanguínea. Ali remove o decapeptídeo angiotensina I dos angiotensinogénios separados do fígado. Este é transformado em angiotensina II pelo enzima angiotensin converting enzyme (ACE). A angiotensina II desempe nha um papel essencial na regulação da pressão sanguínea, visto que aumenta directamente a pressão sanguínea por contracção vascular. Adicionalmente estimula a secreção de aldoesterona pelas glândulas suprarrenais e, deste modo, através da inibição da secreção de sódio, aumenta o volume de liquido extracelular, o que por sua vez conduz a um aumento da pressão sanguínea. Os inibido res da actividade enzimática da renina originam uma reduzida for mação de angiotensina 1, o que tem como consequência uma reduzida formação de angiotensina 11. A redução da concentração desta hormona peptídica activa é a causa directa da acção hipotensora dos inibidores de renina.
A eficácia dos inibidores de renina pode ser comprovada por testes in vitro. Neste caso mede-se a redução da formação de angiotensina I em diversos sistemas (plasma humano, renina humana purificada).
Princípio do ensaio
Um sistema, por exemplo plasma humano, que contém tanto a renina como também angiotensinogénios, é incubado a 379C com o composto a ensaiar. Neste caso é libertado dos angiotensinogénios, pela acção da renina a angiotensina I, que pode ser em seguida medida com um Radioimmunoassay comercial. Esta libertação de angiotensina é inibida por inibidores de renina.
2? Obtenção do plasma sangue é obtido de dadores voluntários (cerca de 0,5 L por pessoa; aparelho de recolha Bluko da firma ASID Bonz & Sohn, Untershleissheim) e e recolhido em frascos par cialmente evacuados, mediante arrefecimento por gelo. A coagulação é impedida por adição de EDTA (concentração final 10 mM). De pois da centrifugação (rotor HS 4(Sorvall), 3500 rpm. 0-49C, 15 min; repetição se necessário) o plasma é transferido cuidadosamente por pipetagem e é congelado, em proporções apropriadas, a -309C. Para o ensaio utilizam-se apenas plasmas com actividade de renina suficientemente alta. Os plasmas com reduzida activida de de renina são activados por um tratamento a frio (-49C, 3 dias) (prõ-renina —► renina) .
Realização do ensaio
A angiotenina I ê determinada com o aparelho Renin-Maia -Kit (Serono Diagnostics S.A., Coinsins, Suissa) A incubação do plasma ê realizada de acordo com as indicações que ali são dadas:
Preparado de incubação: 1000 pl de plasma (arrefecido a 0-49C)
100 pl de tampão de fosfato (pH 7,4) adi. -4 cionado de 10 M de ramiprilato) pl de solução de PMSF 10 pl de Genapol PFIC a 0,1% pl de DMSO ou preparado de ensaio.
Os preparados de ensaio são dissolvidos i.
-2 a. a 10 M em sulfoxido de dimetilo (DMSO) a 100% e sao convenientemente diluídos com sulfóxido de dimetilo; o preparado de in16
cubação contêm no máximo 1% de DMSO.
Os preparados são misturados em gelo e são colocados durante 1 h, para incubação, em banho-maria (379C). A partir de um preparado adicional sem inibidor toma-se um total de 6 amostras (de 100 μΐ cada uma) sem incubação posterior, para determinação do teor inicial de angiotensina I do plasma utiliza do.
As concentrações dos preparados de ensaio são escolhidas de modo que cubram sensivelmente o intervalo de 10 a 90% de inibição enzimática (pelo menos 5 concentrações). No termo do período de incubação tomam-se de cada preparado 3 amostras de 100 μΐ em vasos de Eppendrof previamente arrefeicidos, congelam-se sobre gelo seco e conservam-se a cerca de -259C para a determinação da angiotensina I (valor médio das 3 amostras individuais) .
Radioimmunoassay (RIA) da angiotensina I
Segue-se exactamente as instruções de tra(R) balho do aparelho RIA-Kit (Renin-Maia' -Kit, Serono Diagnostics S.A., Coinsins, Suissa).
A curva padrão abrange o intervalo de 0,2 a 25,0 ng de angiotensina 1 por ml. O teor básico de angiotensina 1 do plasma é obtido a partir de todos os valores medidos. A actividade plasma-renina (PRA) é indicada como ng de Ang. I/ml x hora. Os valores PRa na presença da substância ensaiada são refe ridos a um preparado sem inibidor (= 100%) e são indicados como percentagem da actividade residual. A partir da correspondência da percentagem da actividade residual contra a concentração (M) do preparado de ensaio (em escala logarítmica) determinam-se os valores ΙΟ^θ.
Os compostos de fórmula geral I descritos na presente invenção apresentam no teste in vitro acções de inibição para concentrações de cerca de 10 atê 10 mol/litro.
Os inibidores de renina causam nos animais carenciados de sal uma redução da pressão sanguínea. Como a reni • na humana se distingue da renina de outras espécies, para os en. saios in vivo de inibidores de renina recorre-se a primatas (Mar
mosets, macacos Rhesus). A renina dos primatas e a renina humana são amplamente homólogas na sua sequência. Por injecção intravenosa de furosemida desencadeia-se uma secreção endógena de renina. Em seguida os compostos ensaiados são administrados por infu são contínua e mede-se a sua acção sobre a pressão sanguínea e a frequência cardíaca. Os compostos da presente invenção neste caso são eficazes numa gama de doses de cerca de 0,1 a 5 mg/kg, e na aplicação intraduodenal por gastroscópio numa gama de doses de cerca de 1 a 50 mg/kg. Os compostos de fórmula geral I descri tos na presente invenção podem ser utilizados como agentes antihipertensivos, bem como para o tratamento de insuficiência cardíaca .
Além da acção inibidora de renina, os compostos de fórmula I também apresentam uma acção de inibição sobre outras aspartilproteases, como por exemplo proteases retro virais, especialmente sobre a HlV-protease.
A HlV-protease separa-se autocataliticamente do polipeptídeo GAG-POL e dissocia em seguida o peptídeo precursor p55 do núcleo antigene pl7, p24 e pl4. Trata-se por conseguinte de um enzima essencial cuja inibição interrompe o c_i cio de vida do virus e limita a sua multiplicação.
A acção inibidora da HlV-protease é particularmente importante, o que qualifica os compostos de acordo com a invenção como especialmente apropriados para a terapia e profilaxia de doenças ocasionadas por infecção com HIV. Os compostos de fórmula geral I de acordo com a invenção, nos testes in vitro utilizados, mostram acções de inibição para concentra-4 - -8 çoes de cerca de 10 ate 10 mol/litro.
Pertence também aos objectivos da presen te invenção a utilização dos compostos de fórmula I para a prepa ração de medicamentos para a terapia da hipertensão sanguínea e o tratamento de insuficiência cardíaca congestiva, assim como pa ra a terapia e profilaxia de doenças causadas por virus, especialmente de doenças que são causadas pelo HIV, assim como os próprios medicamentos referidos.
As composições farmacêuticas contêm uma quantidade eficaz da substância activa de fórmula I, conjuntamen te com uma substância veicular orgânica ou inorgânica, farmaceu18
ticamente aceitável. A aplicação pode fazer-se por via intranasal, intravenosa, subcutânea ou perorai. A dose da substância ac tiva depende da espécie de mamífero, do peso corporal, da idade e da natureza da aplicação.
As composições farmacêuticas da presente invenção são preparadas de forma conhecida por si, por processos de dissolução, mistura, granulação ou drageação.
Para uma forma de aplicação oral os compostos activos são misturados com os aditivos correntes para o efeito, tais como substâncias veiculares, estabilizadores ou diluentes inertes, e recorrendo-se a métodos correntes são formula dos em formas apropriadas, tais como comprimidos, drageias, cãpsulas, suspensões tanto aquosas como alcoólicas ou oleosas, ou soluções tanto aquosas como alcoólicas ou oleosas. Como substâncias veiculares inertes podem ter aplicação, por exemplo, goma arãbica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glucose, estearilfumarato de magnésio ou amidos, especialmente fécula de milho. Neste caso a composição pode realizar -se tanto como granulado seco como granulado húmido. Como substâncias veiculares ou dissolventes oleosos interessam por exemplo óleos vegetais ou animais, tais como óleo de girassol e óleo de fígado de bacalhau.
Para a aplicação subcutânea ou intraveno sa os compostos activos, ou os seus sais fisiologicamente aceita veis, são postos na forma de soluções, suspensões ou emulsões, eventualmente em combinação com outras substâncias correntes para o efeito, como por exemplo auxiliares de dissolução, emulsionantes e outras substâncias auxiliares. Como dissolventes interessam por exemplo: água, soro fisiológico ou álcoois, por exemplo etanol, propanodiol ou glicerina, e além destes também soluções de açúcares, tais como soluções de glucose ou de manite, ou também uma mistura de diversos dissolventes mencionados.
Descrição das abreviaturas utilizadas:
Boc t.-Butoxicarbonilo
Cha L-Ciclohexilalanina
DC Cromatografia de camada delgada
DCC Diclohexilcarbodiimida
DCI | Desorption Chemical Ionisation |
DME | 1,2-Dimetoxietano |
DMF | Dimetilformamida |
DNP | 2,4-Dinitrofenilo |
EE | Acetato de etilo |
EI | Electron Impact |
EtOH | Etanol |
FAB | Fast atom bombardment |
HOBt | 1-Hidroxibenzotriazol |
Iva | Isovaleroilo |
LAH | Aluminohidreto de lítio |
M | Pico molecular |
MCPBA | Acido 3-cloroperbenzoico |
MeOH | Metanol |
MS | Espectro de massa |
NEM | N-etilmorfolina |
T.A. | Temperatura ambiente |
SC | Cromatografia em coluna |
p.f. | Ponto de fusão |
Thi | β -2-Tienilalanina |
THF | Tetrahidrofurano |
As restantes abreviaturas utilizadas para os aminoácidos correspondem ao código de 3 letras utilizado correntemente na química dos peptídeos, como está descrito por exemplo em Eur. J. Biochem. 138, 9-37 (1984). Caso não seja expressamente indicado o contrário, trata-se sempre de aminoácidos de configuração L.
Os exemplos adiante servem para uma melhor elucidação da presente invenção, sem no entanto limitarem esta aos mesmos.
EXEMPLO 1
N-[3-ciclohexil-2S-[N-(isovaleroil-L-fenilalanil-L-norvalil)-ami no]-propilideno]-N-(lS-etoxicarboni1-2-metil-1-propi1)-amina-N-õxido la) Boc-Cha-(N,No-dimetilhidroxilamida)
100 g (0,37 mole) de Boc-Cha-OH e 38 g (,39 mole) de Ν,Ο-dimetilhidroxilamina são dissolvidos em 500 ml de cloreto de metileno absoluto e adicionam-se-lhes gota a gc ta, mediante ligeiro arrefecimento, 232 ml (1,68 mole) de trieti amina. Em seguida adicionam-se ainda gota a gota a OSC e no decurso de 90 min. 240 ml de uma solução de anidrido de ácido propanofosfónico em cloreto de metileno (50%) e agita-se 4 h ã temperatura ambiente. Em seguida adicionam-se 500 ml de água, a fase orgânica é separada, é lavada por 3 vezes com cada um dos seguintes meios de solução saturada de bicarbonato de sódio, solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e concentra-se. Obtêm-se 95,9 g do composto de título em forma de um óleo amarelo.
[ot]2^ = -11,85 (c=l, Metanol) lb) H-Cha-(N,O-dimetilhidroxilamida)
A uma solução de 5,5 g (17,5 milimole) de Boc-Cha-(N,O-dimetilhidroxilamida) em 50 ml de DME adicionam-se 50 ml de DME saturado com HC1 e agita-se 90 minutos â temperatura ambiente. O dissolvente é evaporado e o resíduo é destila do por arrastamento com tolueno por 3 vezes. Obtêm-se 4,35 g do composto de título na forma do cloridrato.
Ponto de fusão 145-152QC.
lc) Iva-Phe-Nva-Cha-(N,O-dimetilhidroxilamida)
A uma solução de 5,9 g (17 milimole) de Iva-Phe-Nva-OH, 4,25 g (17 milimole) do cloridrato de H-Cha-(N, O-dimetilhidroxilamida), 2,75 g (20,4 milimole) de HOBt e 4,2 g (20,4 milimole) de DCC em 40 ml de dimetilformamida absoluta adi cionam-se 6,48 ml (51 milimole) de NEM e agita-se dois dias ã temperatura ambiente. O sedimento é removido por filtração, o filtrado é evaporado, o resíduo é tomado em acetato de etilo, é lavado com solução a 10% de ácido cítrico, com solução saturada de bicarbonato de sódio e com solução saturada de cloreto de sódio, é seco, concentrado e o produto bruto que fica como resíduo
(10,9 g) é purificado por cromatografia em coluna através de silica-gel (cloreto de metileno/acetato de etilo 1:1). Obtêm-se 7,0 g do composto de título.
MS(FAB)=545 (M+l) ld) Iva-Bhe-Nva-Cha-H
A uma suspensão de 60,8 mg (1,59 mmole) de LAH em 1,6 ml de tetrahidrofurano absoluto adicionam-se gota a gota a -5SC uma solução de 640 mg (1,18 mmole) de Iva-Phe-NvaCha-(Ν,Ο-dimetilhidroxilamida) em 3,2 ml de tetrahidrofurano absoluto; após 2,5 ha OSC adicionam-se de novo 30,5 mg (0,8 mmole) de LAH, agita-se por mais 30 min. a 0QC, arrefece-se até -10°C, adicionam-se gota a gota e lentamente 1,08 ml de solução saturada de sal de Seignette, agita-se por 30 min e em seguida adicionam-se gota a gota 2,46 ml de ácido sulfúrico 2N. A mistura reac tiva é abafada com acetato de etilo, agita-se durante 30 min, de canta-se para eliminação do sedimento e extrai-se o resíduo 2 ve zes com acetato de etilo. As fases orgânicas depois de reunidas são lavadas com água, com solução saturada de bicarbonato de sódio e com solução saturada de cloreto de sódio, seca-se e concen tra-se ã temperatura ambiente. Obtêm-se 470 mg do composto de tí_ tulo que é rapidamente submetido ã reacção seguinte.
MS(FAB)=486 (M+l) le) N-(4-metoxibenzilideno)-Val-OEt
A uma solução 6,51 g (30 mmole) de clor_i drato de Η-Val-OEt e 4,08 g (30 mmole) de 4-metoxibenzaldeído em 30 ml de cloreto de metileno absoluto, adicionam-se 4,2 ml (30 mmole) de trietilamina e agita-se durante uma noite ã temperatura ambiente. A solução reactiva é extraída 2 vezes com água, é seca e concentrada. Obtêm-se 7,0 g do composto de título que con tém ainda como impureza cerca de 15% do aldeído.
MS(EI)=263 (M+) lf) 2-(lS-etoxicarbonil-2-metilpropil)-3-(4-metoxibenzil)-oxaziridina
A uma solução de 6,9 g (33,8 mmole) de
MCPBA(85%) em 40 ml de cloreto de metileno absoluto adicionam-se lentamente a OQC 8,9 g (33,8 mmole) de N-(4-metoxibenzilideno)-Val-OEt e agita-se 2 h a OQC. Filtra-se para remoção do sedimer to, lava-se 2 vezes com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, 1 vez com ãgua, seca-se e concentra-se. Obtêm-se 8,9 g do composto de título.
MS(EI)=279(M+).
lg) HO-Val-OEt
A uma solução de 8,9 g (32 mmole) de 2-(lS-etoxicarbonil-2-metilpropil)-3-(4-metoxibenzil)-oxaziridina em 32 ml de etanol adicionam-se, mediante arrefecimento por gelo, 2,93 g (43 mmole) de cloridrato de hidroxilamina e agita-se uma noite ã temperatura ambiente. O dissolvente é evaporado o resíduo é dissolvido em 40 ml de cloreto de metileno e o sedimento obtido é removido por filtração. O filtrado é concentrado, o resíduo é tomado em éter, o sedimento que precipita passado pouco tempo é removido por filtração e seco. Para eliminação da
4-metoxibenzaldoxima agita-se de novo em 15 ml de acetato de eti. lo durante 2 h ã temperatura ambiente e filtra-se. Obtêm-se 2,45 g do composto de título na forma de cloridrato, com pureza suficiente para as reacções subsequentes.
Pf. 127-129QC.
lh) N-[3-ciclohexil-2S-(Iva-Phe-Nva-amino)-propilideno]-N-(1S-etoxicarboni1-2-meti1-1-propil)-amina-N-óxido
500 mg (1,03 mmole) de Iva-Phe-Nva-Cha-H são dissolvidos em 5 ml de dimetilformamida absoluta, adicionam-se-lhes 222 mg (1,11 mmole) do cloridrato de Ho-Val-OEt e agita-se 20 h ã temperatura ambiente. O dissolvente é evaporado, o resíduo é tomado em acetato de etilo, é lavado com solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio, com ãgua e com solução sa turada de cloreto de sódio, é seco, concentrado e o produto bruto (402 mg) é purificado por cromatografia em coluna através de sílica-gel (cloreto de metileno/metanol 98/2). Obtêm-se 39 mg do • composto de título.
* MS(FAB)=629 (M+l).
EXEMPLO 2
Ν—[3-ciclohexil-2S-[N-(isovaleroil-L-fenilalanil-L-norvalil)-ami no]-propilideno]-ciclohexilmetilamina-N-óxido
2a) ciclohexanocarbaldoxima
11,2 g (0,1 mole) de ciclohexanocarbaldeído recêm-destilado são dissolvidos em 25 ml de metanol e adicionam-se-lhes ã temperatura ambiente 13,8 g (0,2 mole) de clori drato de hidroxilamina e 14,35 g (0,175 mole) de acetato de sódio dissolvidos ambos em 40 ml de ãgua. Depois de 4,5 h ã temperatura ambiente o óleo que se separa é removido, a fase aquosa é extraída 2 vezes com éter e a fase orgânica depois de reunida é lavada com ãgua e com solução saturada de cloreto de sódio, é seca e concentrada. Obtêm-se 12,3 g do composto de título. MS(DCI)=128 (M+l).
2b) N-(ciclohexilmetil)-hidroxilamina
A 7,15 g (56,5 mmole) de ciclohexanocarbaldoxima adiciona-se gota a gota a OQC durante 30 min. 96 ml (96 mmole) de solução de borano (1M em tetrahidrofurano) e agita -se em seguida 4 h à temperatura ambiente. O tetrahidrofurano ê eliminado num evaporador rotativo, o resíduo é arrefecido até 0s C e é misturado lentamente com 40 ml de soda cãustica 2N gota a gota. Seguidamente aquece-se ao refluxo durante 1 h, a fase aquo sa é extraída continuamente com n-pentano durante 3 dias, o extracto é evaporado e o produto bruto obtido (6,1 g) é purificado por cromatografia em coluna através de silica-gel (tolueno/etanol 95:5). Obtêm-se 3,1 g do composto de título.
Pf. 61-63SC.
2c) N-[3-ciclohexil-2S-Iva-Phe-Nva-amino-propilideno]-ciclohexilmetilamina-N-óxido
A uma solução de 460 mg (0,95 mmole) de Iva-Phe-Nva-Cha-H em 5 ml de dimetilformamida absoluta adicionam -se 200 mg de crivo molecular e 122 mg (0,95 mmole) de n-(ciclohexilmetil) -hidroxilamina e agita-se 20 h ã temperatura ambiente
A solução reactiva é filtrada, o dissolvente é evaporado e o resíduo é tomado em acetato de etilo, precipitando deste modo um sedimento. Este é removido por filtração (103 mg) e é purificado por cromatografia em coluna através de silica-gel (cloreto de metileno/metanol 9:1). Obtêm-se 94 mg do composto de título. MS(FAB)=597 (M+l).
EXEMPLO 3
N-[3-ciclohexil-2S-[N-(isovaleroil-L-fenilalanil-L-norvalil)-amino]-propilideno]-metilamina-N-óxido
A uma solução de 460 mg (0,95 mmole) de Iva-Phe-Nva-Cha-H em 10 ml de éter e 1 ml de dimetilformamida absoluta adicionam-se 89 mg (1,9 mmole) de N-metilhidroxilamina e 300 mg de cloreto de cálcio anidro e agita-se 20 h ã temperatura ambiente. Filtra-se, concentra-se a solução e purifica-se o produto bruto (265 mg) por cromatografia em coluna através de silica-gel (tolueno/etanol 95:5). Obtêm-se 113 mg do composto de título.
MS(FAB)=515 (M+l).
EXEMPLO 4
N-[3-ciclohexil-2S-[N-(isovaleroil-L-fenilalanil-L-norvalil)-amino]-propilideno]-isopropilamina-N-óxido
A uma solução de 438 mg (0,9 mmole) de Iva-Phe-Nva-Cha-H em 20 ml de etanol absoluto adicionam-se 200 mg (1,8 mmole) de cloridrato de N-isopropilhidroxilamina e agita -se 18 h ã temperatura ambiente. O dissolvente é evaporado, o re síduo é repartido entre solução saturada de bicarbonato de sódio e acetato de etilo, a fase aquosa é extraída ainda uma vez com acetato de etilo, as fases orgânicas depois de reunidas são lava das 1 vez com água, secam-se, concentram-se e o produto bruto ob tido (420 mg) é purificado através de silica-gel (cloreto de metileno/acetato de etilo 7:3, em seguida tolueno/etanol 9:1). Obtêm-se 223 mg do composto de título.
MD(FAB)=543 (M+l).
EXEMPLO 5
N-[3-ciclohexil-2S-[N-(isovaleroil-L-fenilalanil-L-norvalil)-ami no]propilideno]-N-(lS-etoxicarbonil-2-metil-l-propil)-amina-N-óxido
5a) Boc-Cha-H
A uma suspensão de 3,42 g (0,09 mole) de LAH em 60 ml de tetrahidrofurano absoluto adiciona-se gota a gota a -5QC uma solução de 21,0 g (0,067 mole) de Boc-Cha-(N,O-dimetilhidroxilamina) (exemplo la) em 42 ml de tetrahidrofurano ab soluto e agita-se a 0QC durante 90 min. A esta temperatura adicionam-se gota a gota e lentamente 270 ml de solução semi-concen trada de hidrogenosulfato de sódio e extrai-se 3 vezes com clore to de metileno. As fases orgânicas depois de reunidas são lavadas com água, secam-se e concentram-se ã temperatura ambiente. Obtêm-se 16,9 g do composto de título que é rapidamente submetido ã reacçâo seguinte.
MS(DCI)=254 (M+l).
5b) N-(2S-Boc-amino-3-ciclohexil-propilideno)-N-(lS-etoxicarbonil-2-metil-l-propil)-amina-N-óxido
A partir de 2,0 g do cloridrato de HO-Val-OEt (exemplo lg) depois da dissolução em 10 ml de ãgua, saturação com hidrogenocarbonato de sódio sólido, extracção por 3 veezes com éter, secagem e concentração das fases em éter, depois de reunidas, obtêm-se 1,6 g de HO-Val-OEt.
A uma solução de 2,52 g (10 mmole) de Boc-Cha-H em 50 ml de éter absoluto adicionam-se a 0QC, sucessi-Q vamente, 1,5 g de cloreto de cálcio anidro em pó e uma solução de 1,6 g (10 mmole) de HO-Val-OEt em 50 ml de éter absoluto e ag;. ta-se 35 h ã temperatura ambiente. Filtra-se para remoção do sólido, concentra-se o filtrado e tritura-se o resíduo assim obtido com 50 ml de éter de petróleo. O produto bruto é removido por filtração, é agitado em 20 ml de éter durante 1 h, mistura-se com 20 ml de éter de petróleo, filtra-se de novo e lava-se com • um pouco de éter frio. Obtêm-se 2,55 g do composto de título.
' MS(DCI)= 399(M+l).
5c) N-(2S-amino-3-ciclohexil-propilideno)-N-(lS-etoxicarbonil-2-metil-l-propil)-amina-N-óxido
100 mg (0,25 mmole) de N-(2S-Boc-amino-3-ciclohexil-propilideno)-N-(lS-etoxicarbonil-2-metil-l-propil)-amina-N-óxido e 58,2 pl (0,5 mmole) de 2,6-lutidina são dissolvidos em 1 ml de cloreto de metileno absoluto e adicionam-se 68 pi (o ,375 mmole) de triflato de trimetilsililo. Depois de 100 m_i nutos de aditação ã temperatura ambiente adicionam-se mais 68 pl de triflato de trimetilsililo e agita-se ainda 10 min, após o que, de acordo com uma análise por cromatografia de camada delga da (tolueno/etanol 8:2), todo o material de partida estã consumi do. Seguidamente adicionam-se 140 pl de metanol, agita-se 10 min., a solução reactiva é depois diluida com cloreto de metileno, é lavada uma vez com ãgua gelada, seca-se, concentra-se até um volume de cerca de 3 ml e submete-se imediatamente ã reacção seguinte.
5d) N-[3-ciclohexil-2S-(Iva-Phe-Nva-amino)-propilideno]-N-(1S-eoxicarbonil-2-metil-l-propil)-amina-N-óxido
174 mg (0,5 mmole) de Iva-Phe-Nva-OH,
40,3 pl (o,5 mmole) de piridina e 69,4 pl (0,5 mmole) de N-etilpiperidina são dissolvidos em 14 ml de cloreto de metileno absoluto e a -15QC e durante 5 min. adicionam-se 63.4 pl (0,5 mmole) de cloreto de pivaloilo. Seguidamente agita-se 10 min. ã tempera tura ambiente e adiciona-se então, a 0QC, uma solução recém-preparada de cerca de 150 mg (0,5 mmole) de N-(2S-amino-3-ciclohexil-propilideno)-N-(lS-etoxicarbonil-2-metil-l-propil)-amina-N-óxido em 10 ml de cloreto de metileno. Depois de agitação por uma noite ã temperatura ambiente o dissolvente é eliminado por evaporação, o resíduo é tomado em acetato de etilo, é lavado 2 vezes com cada um dos seguintes meios solução a 5% de hidrogenosulfato de sódio, solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e solução saturada de cloreto de sódio, seca-se, concentra-se e o produto bruto obtido (167 mg) é purificado através de si_ lica-gel (cloreto de metileno/acetato de etilo 9:1). Obtêm-se 14 • mg do composto de título que é idêntico ao produto obtido em 1 h)
- 27 EXEMPLO 6
N- [3-ciclohexil-2S-[N-(t-butiloxicarbonil-L-fenil-alanil-L-histidil)-amino]-propilideno]-N-(lS-etoxicarbonil-2-metil-l-propil)-amina-N-óxido
6a) H-His-(DNP)-OH
A uma solução de 0,42 g (1 mmole) de Boc -His(DNP)-OH em 5 ml de dimetoxietano adicionam-se gota a gota, a 0-5ΘΟ, 4 ml de dimetoxietano saturado com HCl e agita-se uma hora a 0-55C e depois 3 h ã temperatura ambiente. A solução reac tiva é concentrada em vácuo e é ainda purificada por 2 vezes com auxílio de tolueno.
Rendimento: 0,5 g do composto de título na forma de cloridrato. Rf (cloreto de metileno/metanol/ácido acético/água 70:30:1:1)= 0,16
6b) Boc-Phe-His-(DNP)-OH
A 0,5 g (1 mmole) do cloridrato de H-His(DNP)-OH em 12,5 ml de uma solução 0,25 N de hidrogenocarbonato de sódio adicionam-se ã temperatura ambiente 0,362 g (1 mmole) de Boc-Phe-hidroxisuccinimidato dissolvido em 5 ml de eta nol e 5 ml de tetrahidrofurano. A mistura reactiva é agitada durante 3 dias ã temperatura ambiente. Em seguida adicionam-se 0,83 g de ácido cítrico, precipitando assim o composto de título numa forma oleosa. O produto é extraído com cloreto de metileno, a fase orgânica é seca com sulfato de sódio, é concentrada e o resíduo é misturado com um pouco de acetato de etilo, precipitan do o composto de título depois da adição de éter diisopropílico sendo depois removido por filtração.
Rendimento: 0,47 g (83%).
Rf (cloreto de metileno/metanol 7:3)=0,43; MS(FAB)=569 (M+l).
6c) N-[3-ciclohexil-2S-(boc-Phe-His(DNP)-amino)-propilideno]-N-(lS-etoxicarbonil-2-metil-l-propÍl)-amina-N-óxido
Partindo-se de Boc-Phe-His(DNP)-OH e de N- (2S-amino-3-ciclohexilpropilideno) -N- (lS-etoxicarbonil-2-meti_l -1-propil)-amina-N-óxido obtém-se o composto de título, analoga28
mente ao processo descrito no exemplo 5d).
MS(FAB)=849 (M+l)
6d) N-[3-ciclohexil-2S-(Boc-Phe-His-amino)-propilideno]-N-(1S-etoxicarbonil-2-metil-2-propil)-amina-N-óxido mg (0,062 mmole) do produto do exemplo 6c), bloquado com DNP, são misturados em 5 ml de acetonitrilo com 0,1 ml (1 mmole) de tiofenol e agita-se 5 h ã temperatura ambiente. A solução reactiva é concentrada em vãcuo e o produto bruto é purificado por cromatografia de coluna através de sílica -gel (cloreto de metileno/metanol 98:2, 95:5, 9:1). Obtêm-se 12 mg do composto de título.
MS(FAB)= 683 (M+l).
EXEMPLO 7
N-[3-ciclohexil-2S-[N-(etilaminocarbonil-L-fenilalanil-L-norvalil)-amino]-propilideno]-ciclohexilmetilamina-N-óxido
7a) N-(etilaminocarbonil)-Phe-OH
3,37 g (10 mmole) de p-toluenosulfonato de fenilalanina são dissolvidos em 10 ml de tetrahidrofurano absoluto, adicionam-se-lhes à temperatura ambiente 2,4 ml (12 mmole) de hexametildisilazano recém-destilado e agita-se continuamente durante 2 h. A esta suspensão adicionam-se 0,97 ml (12 mmo le) de isocianato de etilo e deixa-se em repouso ã temperatura ambiente. Filtra-se para remoção do sedimento, arrefece-se o fil_ trado em banho de gelo, filtra-se de novo, concentra-se e tritura-se o resíduo com água. 0 sedimento é removido por filtração e é seco com pentóxido de fósforo.
Rendimento: 1,7 g (72%)
Rf (cloreto de metileno/metanol/água/ácido acético 70:30:1:1)= 0,68
MS(DCI) = 237 (M+l).
7b) N-(etilcarbonilamino)-Phe-Nva-OMe
A 1,2 g (5,08 mmole) de N-(etilaminocar29 bonil)-Phe-OH e 0,85 g (5,08 mmole) de cloridrato de L-Nva-OMe em 30 ml de cloreto de metileno absoluto adicionam-se, mediante arrefecimento por gelo e sucessivamente, 3,51 ml (25,4 mmole) de trietilamina absoluta e 3,30 ml de anidrido do ácido propanofosfónico (a 50% em cloreto de metileno) agita-se 6 h ã temperatura ambiente e finalmente deixa-se em repouso uma noite. A mistura reactiva é vertida em água gelada para a hidrólise, a fase orgânica é separada e é lavada por três vezes com cada um dos meios, com 100 ml de cada um, solução a 10% de ãcido cítrico, solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e ãgua, seca-se com sulfato de sódio e concentra-se. 0 resíduo é triturado com um pouco de éter diisopropílico frio, filtra-se e seca-se em vácuo. Rendimento: 1,5 g (84%).
Rf (cloreto de metileno/metanol 9:1) = 0,49
7c) N-(etilaminocarbonil)-Phe-Nva-OH
A 1,5 g (4,29 mmol) de N-(etilaminocarbo nil)-Phe-Nva-OMe do exemplo lb) em 8 ml de ãgua e 8 ml de dioxano adicionam-se ã temperatura ambiente 0,2 g de hidróxido de lítio e agita-se 2 horas. A solução reactiva é acidificada com solução a 10% de hidrogenossulfato de sódio, o sedimento é removido por filtração, é triturado com éter diisopropílico e é seco. Rendimento: 1,3 g.
Rf (tolueno/etanol 8:2) - 0,02; MS (DCI) = 336 (M+l).
7d) N-(etilaminocarbonil)-Phe-Nva-Cha-(N,O-dimetilhidroxilamida)
Partindo-se de N-etilaminocarbonil-Phe-Nva-OH e de H-Cha-(Ν,O-dimetilhidroxilamida) obtém-se o composto de título analogamente ao processo descrito no exemplo lc)
MS (FAB) = 566 (M+l).
7e) N-etilaminocarbonil-Phe-Nva-Cha-H
Por redução de N-etilaminocarbonil-Phe-Nva-Cha-(N,O-dimetilhidroxilamida) com LAH obtém-se o composto de título analogamente ao processo descrito no exemplo id).
MS (FAB) = 507 (M+l).
f) N-[3-ciclohexil-2S-[N-(etilaminocarbonil-Phe-Nva)-amino]-pro pilideno]-ciclohexilmetilamina-N-óxido
Partindo-se de N-etilaminocarbonil-Phe-Nva-Cha-H e de N-ciclohexilmetilhidroxilamina obtém-se o compos^ to de título analogamente ao processo descrito no exemplo 2c).
MS (FAB) = 618 (M+l).
Partindo-se dos correspondentes produtos de partida e utilizando-se o processo descrito nos Exemplos ante riores, foram preparados adicionalmente os seguintes compostos de acordo com a invenção.
EXEMPLO 8
N-[3-ciclohexil-2S-[N-[N-(2S-benzil-3-t-butilsulfonilpropionil)-L-histidil]-amino]-propilideno]-ciclohexilmetilamina-N-óxido MS (FAB) = 670 (M+l).
EXEMPLO 9
N-[3-ciclohexil-2S-[N-(morfolinocarbonil-L-fenilalanil-L-histidil)-amino]-propilideno]-ciclohexilmetil-amina-N-óxido MS (FAB) = 664 (M+l).
EXEMPLO 10
N—[3-ciclohexil-2S-[N-(t-butilaminotiocarbonil-L-fenilalanil-L-norvalil)-amino]-propilideno]-ciclohexilmetilamina-N-óxido MS (FAB) = 628 (M+l).
EXEMPLO 11
N-[2S—[N-(isovaleroil-L-fenilalanil-L-norvalil)-amino]-4-metilpentilideno]-ciclohexilmetilamina-N-óxido mS (FAB) (M+l).
EXEMPLO 12
N-[2S-[N-(isovaleroil-L-fenilalanil-L-norvalil)-amino]-3-fenilpropilideno]-ciclohexilmetilamina-N-óxido MS (FAB) = 591 (M+l).
EXEMPLO 13
N- [3-ciclohexil-2S- [N- (isovaleroil-L-fenilalanil-L-norvalil) -ami. no]-propilideno]-isobutilamina-N-óxido MS (FAB) = 557 (M+l).
EXEMPLO 14
N-[3-ciclohexil-2S-[Ν-[N-[2S—(2-tienilmetil)-3-t-butil-sulfonil-propionil]-L-norvalil]-amino]-propilideno]-ciclohexilmetilamina -N-óxido
MS (FAB) = 638 (M+l).
EXEMPLO 15
N-[3-ciclohexil-2RS-[N-(isovaleroil-L-fenilalanil-L-norvalil)-amino]-propilideno]-N-(lS-etoxicarbonil-2-metil-l-propil)-amina -N-óxido
MS (FAB) = 629 (M+l).
EXEMPLO 16
N-[3-ciclohexil-2RS[N-(isovaleroil-L-fenilalanil-L-norvalil)-ami no]propilideno]-N-ciclohexilmetilamina-N-óxido MS (FAB) = 597 (M+l).
EXEMPLO 17
N-[3-ciclohexil-2RS-[isovaleroil-L-fenilalanil-L-norvalil)-amino] -propilideno]-metilamina-N-óxido MS (FAB) = 515 (M+l).
EXEMPLO 18
N—[3-ciclohexil-2RS-[N-(isovaleroil-L-fenilalanil-L-norvalil)-amino]-propilideno]-isopropilamina-N-ôxido MS (FAB) = 543 (M+l).
EXEMPLO 19
N-[3-ciclohexil-2S-[N-(isovaleroil-L-fenilalanil-L-histidil)-ami. no]-propilideno]-isobutilamina-N-óxido MS (FAB) = 595 (M+l).
EXEMPLO 20
N- [3-ciclohexil-2S- [N- [N- (2S-benzil-3-t-butilsulfonil-propionil)-N-histidil]-amino]-propilideno]-isobutilamina-N-óxido MS (FAB) = 630 (M+l).
EXEMPLO 21
N_[3-ciclohexil-2S-[N-(isovaleroil-L-fenilalanil-L-histidil)-ami no]-propilideno]-N-[2-(2-piridil)-etil]-amina-N-óxido MS (FAB) = 644 (M+l).
R Ε I V I N D I C A Ç õ E S
- lâ Processo para a preparação de um composto de fórmula I
R3 O r2 [õ]~ 1 ' 1 '4
R -A-D-CH-C-B-NH-CH-CH=N-R (D +
na qual
R3- representa hidrogénio, alquilo com 1 a 18 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 7 ãtomos de carbono que podem estar substituídos, cada um, por amino, hidroxi, mercapto, monoalquilamino ou dialquilamino, com 1 a 4 ãtomos de carbono em cada uma das partes alquilo, carboxi, alcoxicarbonilo com 1 a 4 ãtomos de carbono na parte alcoxi, fenoxi, fenil-alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, fenil-alcoxicar bonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, ou um ra dical -CONR3r6; represen^a alcoxi com 1 a 4 ãtomos de carbono, arilo com 6 a 14 átomos de carbono, aril-alquilo com 6 a 14 ãtomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 ãtomos de carbono na parte alquilo, aril-alcoxi com 6 a 14 ãtomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 ãtomos de carbono na parte alcoxi, podendo o radical arilo estar substituído em cada caso por 1, 2 ou 3 radicais do grupo alquilo com 1 a 6 ãtomos de carbono, amino, monoalquilamino ou dialquilamino com 1 a 4 ãtomos de carbono em cada uma das partes alquilo, aminoalquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, hidroxialquilo com 1 a 4 ãtomos de carbono, mono ou dialquilamino-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo individuais, hidro xi, alcoxi com 1 a 4 ãtomos de carbono, halogéneo, formilo, alcoxicarbonilo com 1 a 4 ãtomos de carbono na parte alcoxi, carboxamido, mono ou dialquilaminocarbonilo com 1 a 4 ãtomos de carbono em cada uma das partes alquilo, ou nitro, ou por um radical metildioxi; representa Het ou Het-alquilo com 1
a 4 átomos de carbono na parte alquilo, em que Het representa um anel heterocíclico com 5, 6 ou 7 membros, o qual pode estar condensado a um anel benzeno e pode ou ser aromático, hidrogenado total ou parcialmente, e que contém como heteroelementos 1 ou 2 radicais do grupo azoto, oxigénio, enxofre, NO, SO ou SO^, e que pode estar substituído por 1 ou 2 radicais do grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, hidro xi, halogéneo, amino, mono ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, ou representa um radical
-Nr5r\ em que 5 6
R e R sao iguais ou diferentes e independentemente um do outro representam hidrogénio, alquilo com 1 a 8 átomos de carbono que pode estar substituído por amino, alquilamino com 1 a 4 átomos de carbono, dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada parte alquilo, hidroxi ou alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, representa cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, mercapto, alquiltio com 1 a 4 átomos de carbono, feniltio, al. coxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi, arilo com 6 a 14 átomos de carbono que pode estar substituído no radical arilo como é descrito para r\ Het ou Het-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, em que Het é de finido como é descrito para R , ou em que
R^ e R^ em conjunto com os átomos de azoto que os transportam formam um anel de 5 a 12 membros que pode ser monocíclico ou bicíclico e que contém como membros de anel ainda 1 ou 2 átomos de azoto, 1 átomo de enxofre ou 1 átomo de oxigénio, e que pode estar substituído por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;
A representa um radical do grupo enxofre, SO, SO2, oxigénio,
CO, CS ou uma ligação directa;
7
D representa um grupo CH2 ou um radical -NR -, em que R pode representar hidrogénio ou um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono;
R representa arilo com 6 a 14 átomos de carbono, aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, podendo o radical arilo estar substituído em cada caso por 1, 2 ou 3 radicais como é descrito
para R1, representa tienilo ou tienil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, podendo o radical tiofeno es tar substituído em cada caso por 1 ou 2 radicais do grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou halogéneo, representa 2-, 3- ou 4-piridilo ou 2-,
3- ou 4-piridil-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, podendo o radical piridino estar substituído por 1 ou 2 radicais do grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono ou halogéneo;
B representa um radical acoplado em posição N-terminal através de -NR - com R -A-D-CHR -CO- e em posição C-terminal através de -CO- com lôl ' 4
-NH-CHR -CH=N-R + de um aminoãcido da série fenilalanina, histidina, tirosina, triptofano, metionina, leucina, isoleucina, asparagina, ácido aspãrgico, (3-2-tienilalanina, ^-3-tienilalanina, ^-2-furilala nina,β-3-furilalanina, lisina, ornitina, valina, alanina, ãcido 2,4-diaminobutírico, arginina, 4-clorofenilalanina, metioninasulfona, sulfóxido de metionina, 2-piridilalanina, 3-piridilalanina, ciclohexilalanina, ciclohexilglicina, im-metilhistidina, O-metiltirosina, O-benziltirosina, O-t-butil-ti. rosina, fenilglicina, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, 4-nitrofenilalanina, norvalina, β-2-benzo[b]tienilalanina,β-3-benzo[b]tienilalanina, 2-fluorfenilalanina, 3-fluorfenilalanina, 4-fluorfenilalanina, norleucina, cisteína, S-metil-cisteina, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolino-3-carboxílico, ho mofenilalanina, DOPA, O-dimetil-DOPA, ácido 2-amino-4-(2-tienil)-butírico, benzodioxol-5-il-alanina, N-metil-histidina, ácido 2-amino-4-(3-tienil)-butírico, 3-(2-tienil)-serina, (Z)-desidrofenilalanina, (E)-desidrofenilalanina, (1,3-dioxolano-2-il)-alanina, N-pirrolilalanina, (1-, 3- ou 4-pirazolil)-alanina, (4-tiazolil)-alanina, (2-, 4- ou 5-pirimidil)-alanina, ciclopentilglicina, t-butilglicina ou fenilserina, e R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 6 átomos de carbo no, formilo, alcoxicarbonilo com 1 a 6 átomos de carbono ou benziloxicarbonilo;
R representa hidrogénio, alquilo com 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo com 4 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo com 4 a 7 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 4 áto mos de carbono na parte alquilo, arilo com 6 a 14 átomos de carbono, aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, ou (heterociclil) -alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, em que o heterociclo possui 4 a 7 membros de anel dos quais 1 ou 2 são átomos de enxofre e/ou átomos de oxigénio;
e
R representa alquilo com 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo com 3 a 8 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo com 3 a 8 átomos de carbono na parte cicloalquilo e 1 a 4 átomos de car bono na parte alquilo, que pode estar substituído, cada um, 1, 2 ou 3 vezes por amino, hidroxi, mercapto, halogéneo, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, mono ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, carboxi, guanidino, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na par te alcoxi ou por um radical -CONR R no qual R e R° são defi nidos como anteriormente; representa arilo com 6 a 14 átomos de carbono; aril-alquilo com 6 a 14 átomos de carbono na parte arilo e 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, podendo o radical arilo estar substituído como é descrito em R^ e a cadeia alquilo estar substituída como é descrito acima para 4
R ; Het- ou Het-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, em que Het é definido como descrito em R4, e em que a cadeia alquilo pode estar substituída como é descrito acima . - .
para R ; assim como dos seus sais fisiologicamente aceitáveis, caracterizado pelo facto de
a) se fazer reagir um composto de fórmula geral II
2
R O R
I n I
R^-A—D-CH—C-B-NH-CH-CH-0 (II)
3 na qual R , R , R , A, B e D tem os mesmos significados in dicados para a fórmula I, com um derivado de hidroxilamina de fórmula geral III
HO - NH - R4 (III)
.
na qual R tem o mesmo significado que na formula I, num dissolvente orgânico como por exemplo éter dietílico, etanol, benzeno, tolueno ou em água, ou sem dissolvente, a uma temperatura compreendida entre -20QC e o ponto de ebulição do dissolvente, de preferência entre -20QC e +60QC, com ou sem a presença de um ácido, por exemplo o ãcido cio rídrico ou ácido acético, que pode ser introduzido por exemplo na forma do sal de hidroxilamina de fórmula III, com ou sem a presença de uma base auxiliar, como por exemplo hidrogenocarbonato de sódio, acetato de sódio, carbona to de sódio, metanolato de sódio ou hidróxido de potássio, bem como com ou sem a presença de um agente desidratante, como por exemplo cloreto de cálcio ou crivo molecular, e eventualmente se dissociarem um ou mais grupos de bloqueio temporariamente introduzidos para a protecção de outros grupos funcionais, ou
b) se acoplar um fragmento com grupos carboxilo terminais, ou um seu derivado reactivo, com um correspondente fragmen to com grupos amino livres, eventualmente se dissociarem um ou mais grupos de bloqueio temporariamente introduzidos para protecção de outros grupos funcionais, e de eventualmente se transformar o composto assim obtido num seu sal fisiologicamente aceitável.
Claims (4)
- Processo de acordo com a reivindicação1, caracterizado pelo facto de se obterem compostos de fórmula I nos quais r! representa metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, metoxicarbonilmetilo, 2-metoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilo, 2-etoxicarboniletilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 2-aminoetilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-morfolioetilo, aminoisobutilo, 2-piperidinoetilo, aminopropilo, dimetilaminopropilo, metilaminopropilo, piperidinopropilo, morfolinopropilo, metil aminoisobutilo, dimetilaminoisobutiro, piperidinoisobutilo, morfolinoisobutilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, fenilo, 1 ou 2-naftilo, o-, m- ou p-metilfeni lo, o-, m- ou p-hidroxifenilo ou o-, m- ou p-aminofenilo, ben zilo, 2-feniletilo ou (X- ou β -naftilmetilo, heteroarilo insubstituído ou substituído por exemplo 2 ou 3-pirrolilo, 2-fu rilo, 2-tienilo, 2 ou 4-imidazolilo, l-metil-2-, -4- ou -5-imidazolilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 1-óxido -2-, -3- ou -4-piridínio, 2-pirazinilo, 2-, 4- ou 5-pirimida nilo, 2-, 3- ou 4-quinolilo, 1- 3- ou 4-isoquinolilo, ou 2-benzoxazolilo, metoxi, etoxi ou n-butoxi, ou um radical , em gUe5 6R e R são iguais ou diferentes e independentemente um do ou tro representam hidrogénio, metiio, etilo, propilo, butilo. isobutilo, s-butilo, t-butilo, aminoetilo, aminopropilo, metilaminoetilo, dimetilaminoetilo, metilaminopropilo, dimetilaminopropilo, hidroxietilo, metoxietilo, ciclohexilmetilo, mercaptoetilo, metiltioetilo, benzilo, 1-fenetilo, 2-fenetilo, 2-(3,4-dimetoxi)-fenilo, 2-piridilmetilo, 3-piridilmetilo, ou em queRd e R° em conjunto com os ãtomos de azoto a que estão ligados formam um anel pirrolidino, piperidino, azepino, azocino, morfolino, piperazino, 4-metil-piperazino, 4-etil-pi perazino, homopiperazino ou tiomorfolino;A representa um radical do grupo enxofre, SO, S02, oxigénio, CO ou CS;D representa um grupo CH2, um grupo NH ou um grupo N(CH3);R2 representa fenilo, 2-tienilo, 2-piridilo, 1-naftilo, fenil-al quilo, 2-tienil-alquilo, 2-piridil-alquilo, 1-naftil-alquilo, com 1 a 4 ãtomos de carbono em cada uma das partes alquilo in dividuais, os quais estão eventualmente substituídos, cada um, por 1, 2 ou 3 radicais do grupo metiio, etilo, isopropilo, t-butilo, metoxi, hidroxi, fluor, cloro ou nitro, ou por um radical metilenodioxi;B representa um radical acoplado em posição N-terminal através13 . _ .de -NH- com R -A-D-CHR -CO- e em posição C-terminal através de -CO- com- 39 RLR'I-nh-chr2-ch=n-r4 +de um aminoácidoda série fenilalanina, histidina, tirosina, triptofano, metionina, leucina, isoleucina, asparagina, ácido aspárgico, jó-2-tienilalanina, -3-tienilalanina,β-2-furilala nina,-3-furilalanina, lisina, ornitina, ácido 2,4-diaminobutírico, arginina, norvalina, 4-clorofenilalanina, metiloninasulfona, sulfóxido de metionina, 2-piridilalanina, 3-piridilalanina, ciclohexilalanina, ciclohexilglicina, im-metilhis tidina, O-metiltirosina, O-butiltirosina, fenilglicina, 1-naftilalanina, 4-nitrofenilalanina, norleucina, valina, alanina, cisteina, S-metilcisteina, N-metil-histidina, benzodioxol-5-il-alanina, ácido 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolino-3-car boxílico, homofenilalanina, ácido 2-amino-4-(3-tienil)-butíri co, (Z)-deshidrofenilalanina, (E)-deshidrofenilalanina, (1,3— -dioxolano-2-il)-alanina, (4-tiazolil)-alanina, (2-, 4- ou 5-pirimidil)-alanina, (1-, 3- ou 4-pirazolil)-alanina, (2-, 3ou 4-fluorfenil)-alanina, ciclopentilglicina, t-butilglicina ou fenilserina;é definido como na reivindicação 1, e representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobu tilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, s-pentilo, t-pentilo, hexilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclo heptilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, cicloheptilmeti. lo, fenilo, benzilo, feniletilo, fenilpropilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-, 4- ou 5-imidazolilo, (2-, 3- ou 4-piridil)-metilo, (2-, 4- ou 5-imidazolil)-metilo, podendo os radicais al quilo e cicloalquilo referidos estar substituídos, cada um,1 ou 2 vezes por amino, halogéneo, mono ou dialquilamino com 1 a 4 átomos de carbono em cada uma das partes alquilo, carbo xi, guanidino, alcoxicarbonilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alcoxi ou por um radical -CONR R , em que R e R são definidos como anteriormente; podendo os referidos radicais fenilo estar substituídos 1 ou 2 vezes por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, metoxi, hidroxi, amino, aminometilo, fluorj. cloro ou trifluormetilo, e podendo os referidos radicais hete roaromáticos estar substituídos, cada um, por 1 ou 2 radicais da série alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, metoxi, fluor, cloro, bromo, ou trifluormetilo.- 3§ Processo de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo facto de se obterem compostos de fórmula I nos quais representa metilo, etilo, isopropilo, t-butilo, isobutilo, 2-hidroxietilo, 2-metoxietilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, metoxicarboniletilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoiletilo, 2-ami noetilo, 2-dimetilaminoetilo, 2-morfolinoetilo, aminopropilo, aminoisobutilo, metilaminoisobutilo, dimetilaminoisobutilo,
- 2-piperidinoetilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclohexilo, fenilo, 1 ou 2-naftilo, o-, m- ou p-metilfenilo, o-, m- ou p-hidroxifenilo ou o-, m- ou p-aminofenilo, benzilo,2-feniletilo ou CC ou ^-naftilmetilo, heteroarilo insubstituído ou substituído, por exemplo 2 ou
- 3-pirrolilo, 2-furilo, 2-tie nilo, 2 ou 4-imidazolilo, l-metil-2-, -4- ou -5-imidazolilo,1,3-tiazol-2-ilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, l-óxido-2-, -3- ou 4-piridínio, 2-pirazinilo, 2-, 4- ou 5-pirimidinilo, 2-, 3- ou
- 4-quinolilo, 1-, 3- ou 4-isoquinolilo ou 2-benzoxazolilo, me5 6 toxi, etoxi ou n-butoxi, ou um radical -NR R , em que 5 6R° e R são iguais ou diferentes e independentemente um do ou tro representam hidrogénio, metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, hidroxietilo, metoxietilo, aminoetilo, aminopropilo, benzilo ou piridilmetilo, ou em queRJ e R em conjunto com os átomos de azoto a que estão ligados formam um anel pirrolidino, piperidino, morfolino ou piperazino;A representa um radical do grupo enxofre, SO, SO2, oxigénio,CO ou CS;D representa um grupo CI^, um grupo NH ou um grupo NfCH^);R2 representa arilo ou arilmetilo, em que arilo representa feni- 41 - lo, 2-tienilo, 2-piridilo, 1-naftilo, os quais estão eventual mente substituídos, cada um, por hidroxi, dihidroxi, metoxi, dimetoxi, fluor, cloro ou metilenodioxi;B representa um radical ligado em posição N-terminal através de 13-NH- com R -A-D-CHR -CO- e em posição C-termmal através de -CO- comOI-nh-chr2-ch=n-r4 +de um aminoãcido da série fenilalanina, histidina, leucina, β -2-tienilalanina, ^-3-tienilalanina, lisina, norvalina, 2-fluorfenilalanina, 3-fluorfenilalanina, 4-fluorfenilalanina, norleueina, S-metilcisteina, (1,3-dioxolano-2-il)-alanina, (1-, 3- ou 4-pirazolil)-alanina, 4-tiazolilalanina, (2-, 4ou 5-pirimidil)-alanina;representa isobutilo, ciclohexilmetilo, benzilo ou (1,3-ditio lano-2-il)-metilo; e representa metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, isopentilo, neopentilo, s-pentilo, t-pentilo, hexilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclc? pentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, benzilo, feniletilo, 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-imidazolilo, (2-, 3- ou 4-piridil)-me tilo, 2-imidazolilmetilo, podendo os referidos radicais alqui lo e cicloalquilo estar substituídos, cada um, 1 ou 2 vezes por amino, fluor, cloro, metilamino, etilamino, dimetilamino, dietilamino, carboxi, guanidino, metoxicarbonilo, etoxicarbo5 6 nilo, t-butiloxicarbonilo, ou por um radical -CONR R em que 5 6R e R são definidos como anteriormente, podendo os referidos radicais fenilo estar substituídos 1 ou 2 vezes por metilo, metoxi, hidroxi, amino, aminometilo, fluor, cloro ou trifluormetilo, e podendo os radicais heteroaromáticos mencionados estar substituídos, cada um, por 1 ou 2 radicais da série metilo, metoxi, fluor, cloro ou trifluormetilo.- 43 - 42 Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado pelo facto de se incorporar co mo ingrediente activo um composto de fórmula I, quando preparado por um processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 e 3, em combinação com substâncias veiculares fisiologicamente aceita veis e eventualmente outras substâncias auxiliares e aditivos correntes, e se lhe conferir uma forma apropriada para administração farmacêutica.
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