PT92329A - Processo para a preparacao de dipeptidios inibidores da renina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

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Descrição da patente de invenção de HOEOESa? A2&T3NGESEL·-ÍBGEAP2, alemã, industrial e comercial, coai sede em 35-6230 Prankfurt am Main 80 Repdbliea federal Aleaã, (inventoresí Sr. líolfgang Ru-ger, Sr. Eansjorg Urbach,

Sr. Bieter Ruppert, 33r. Bernward Scholhens, residentes na Alemanha Ocidental) para «PROCESSO PARA PEErÁRA-θ£θ BE PEpglBBOS IEIBIBORBS DA Mlifi E SB COi-iPOSIOSliS PARHAOEUgZOAS QUE OS COHIEEI"

Descrição A partir da 1P-A-172 346, EP-A-172 347( EP-A-189 203, SP-A-229 667» EP-A-230 266, EP-A-255 082, EP-Á-273 893 e EP-A-274 259 são já conhecidos derivados de dipeptídeos e sua utilização como inibidores da renina.

Foram descobertos novos derivados de dipeptídeos, que apesar da ausência de uai elemento estrutural até agora considerado essencial, inibetn surpreendentemen·» te in vitro e in vivo a enzima renina cota elevada eficácia. GSP 1

A presente invenção refere-se a compostos da férmula geral I - 1 -

diferentes de entre a série Mdrdxi. aledxi com 01-07, alcanoildxi com 01-07, carbdxi, alcoxicar-bonilo com 01-07, Cl, Br, assino, alquilamino com 01-07, dialquil-asaino tendo os radioals alquilo 01-07, aledxi-carbonilamino coia 01-05 no raaical aledxi, aralGdxiToarbonilaíaino com 07-015 no radical aralcdxi, e 9-fluorenilmetildxi-carbonilamino, um grupo cieloalquilo com 05-08, cieloalquilo-alqui-lo com 03-08 no raaical cieloalquilo e 01-06 no radical alquilo, arilo com 06-014, eventualmente substituido com um ou dois radicais iguais ou diferentes de entre a série 3?f 01, Br, J, Mdrdxi, aledxi com 01.07, alquilo Gom 01-07, alcdxiearbo-nilo com 01-07, amino, anilino eventualmente substituído com até 2 átomos de halogénio e trifluor--metilo; aril-alquilo com 06-041 no radical e 01-06 no radical alquilo, podendo o radical arilo ser eventualmcnte substituído com um ou dois radicais diferentes da série 3?, 01, Br, <J, Mdrdxi, aledxi com 01-07, alquilo com 01-07, aleóxi-car-bonilo eom 01-07 no radical aledxi, amino, alquil--arnino com 01-07, dialquil-amino com 01-07 nos radicais alquilo, carbdxi, carboximetdxi, amino--alquilo com 01-07, alquilamino-alquilo eom 01-07 nos radicais alquilo, dialquilamino-alquilo com 01-07 nos radicais alquilo, alcdxicarbonil-metóxi - 2 -

coto. 01-07 no radical alcéxi, carbamoilo, sulfamoi-lo, alcéxi-sulfonilo com 01-07» sulfometilo e gua-nidino-metilo ou representa o radical de um sistema heterocíclico monocíelico coei 3-8 átomos de bi-cíclico com 7-13 átomos com pelo menos 1 átomos de carbono» 1-4 átomos de azoto e/ou 1 átomo de enxofre ou oxigénio, eventualmente substituído por um, dois ou três radicais iguais ou diferentes da série ]?, 01, Lr, hidréxi, alcéxi com 01-0*7» alquilo com 01-07, alcoxicarboailo com 01-07 no radical alcéxi, aaino, ou trifluormetilo, ou representam em conjunto com o átomo de asoto vizinho um sistema monocíelico com 3-8 átomos de um sistema bicíclico com 7-13 átomos com pelo menos 1 átomo de carbono, 1-4 átomos de azoto e/ou 1 átomo de enxofre ou oxigénio, eventualmente substitui*· do por um» dois ou três radicais iguais ou diferentes da série alquilo com 01-06, hidréxi, hidréxi--alquilo com 01-06, alcéxi com 01-06, alcéxi-al-quilo com 01-06 em cada um dos radicais, carbéxi» carbéxi-alquilo com 01-06 no radical alquilo, alcéxi-carbonilo com 01-06 no radical alcéxi, al-eéxicarbonil-alquilo com 01-06 nos radicais alcéxi e alquilo, halogénlo. amino, amino-alquilo com 01-06, alquilamino-alquilo com 01-06 nos radicais alquilo, dialquilamino ou dialquilamino-alquilo com 01-06 nos radicais alquilo; representa um radiGal H-terminal com ligação -QS-e O-terminal com ligação a B de um aminoácido natural ou sintético da série fenilalanina, histidi-na* tirosina, triptofano, medionina, leueina, isoleucina, asparagina» ácido aeparágico, beta-2--furilalanina, beta-3-furalanina, lisina, ornitina, valina, alanina» ácido 2,4-diaainobutírico, ar-ginina, 4-clorofenil-alanina, aetioninasulfona, metionina-sulféxido, 2-piridil-alanina, 3-piridil- - 3 -

-alanina, cielohexil-alanina, cielohexilglicina, ím-metilhistidína, O-metiltirosina, O-benziltirosi-na, O-tert.-butiltirosina, fenilglícina, 1-naftila-lanina, 2-naftilalanÍns, 4-nitrofenilalanina, norvalina, beta^-benzo/^bj? tienilanina, beta--3-benzo ZX7 tienilalanina, 2-fluorfenilalanina, 3-fluorfenilanina, 4-fluorfenilalanina, norleu-cina, cisteina, S-metil-eisteina, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina-3-carbQxílieo, homofenila-lanina, DOPA, O-diaetildopa, áciclo 2-amino-4-(2--tienil)butírieo, benzQdioxQl-5-alanina, IT-aetil--histidina, 2-amino-4-(3-tienil)butírieo, 3-(2-tie-nil)-serina, (Z)-desidrofenilalanina, (3^)-desidro-fenilalanina, (X, 3-dioxolan-2-il) -alanina, ií-pirro-Xilalanina, (X-, 3- ou 4-pirazolil)alanina, (4--tiazolil)alanina, (2-, 4- ou 5-pirimídil)alanina, ciclopentilglicina, tert.-butilglicina, fenilserina podendo o grupo aaino ser eventualmente substituído respeGtivamente por alquilo coei 01-06, formilo, alcéxiearbonilo cooi 01-06 ou benziloxicarboniloi representa um radical ϊϊ-terminal ligado a A e 0- o -terminal ligado a -M-OE-R*· de um aminoácido natural ou sintético, conBorme definido para A, podendo o grupo amino sereventualmente substituído conforme indicado para A? representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com 01-010, cicloalquilo com 04-07, cicloalquilo--alquilo com 04-0? no radical cicloalquilo e Gl—04- no radical alquilo, arilo com 06-014, aril--alquilo com 06-014 no radical arilo e 01-04 no radical alquilo ou heterocíclioo-aiquilo com 01-04 no radical alquilo contendo o anel heterooí-clico 4-7 átomos, dos quais 1 ou 2 s3o átomos de enxofre e/ou oxigénio? - 4 - representa um grupo da série ΌΗ- , -0H- , -0- , -GHg-SO^ ou -GH2-IdI· 1 t 11 0E5 IE-B4 0 nas quais representa hidrogénio, alquilo com 01-010, alca-noilo com 01-06, cicloalcanoilo com 06-09» fenilo, fenil-alquilo com 01-04 no radical alquilo, benzoilo, que podem ser eventualmente substituídos no anel aromático coei um, dois ou três radicais do grupo alquilo com 01-04, alcéxi com 01-06, 01, F, Er, nitro, trifluor-metilo ou um grupo metileno-dióxij alquilaminotiocarbonilo com 01-010 no radical alquilo, alquilaminocarbonilo com 01-010 no radical alquilo, podendo os radicais alquilo com 01-010 ser substituidos conforme descrito para E*^; alca-noiléxi-alquilo com 01-06 no radical alcanoilo e 01-02 no raaical alquilo, alcoxicarboniléxi-alquilo com G1-G6 no ra-ical aloéxi e 01-02 no radical

representa hidrogénio, alcanoilo com 01-06, ciclo alcanoilo com 05-08, fenilcarbonilo, fenil-alcanoilo com 01-04 no radical alcanoilo, H-alquil-l,4-di-hidroniootinoilo, um radical -GE - 0- no qual E I 11 EH 2 0 representa a cadeia lateral de um aainoácido natural, alcéxicarbonilo cora 01-06 no radical alcéxi, - 5 -

eicloalquildxi-carbonilo cota 05-08 no radical eicloalquilo, fenoxicarbonilo, alcanoildxi-aledxi-carbonilo cosa 01-06 no radical aleanoilo e 01-02 ao radical alcdxi, fenilcarbonildxialcoxiearboailo com 01-02 no radical alcdxi, alcanoildxi-alquilo com Cl-06 no radical aleanoilo e 01-02 no radical alquilo, feniloarbonildxi-alquilo com 01-02 no raical alquilo, alcanoilaminotaetilo cooi 01-06 no ra.-.ical aleanoilo, fenilcarbonilaoiinometilo, ou um derivado de ácido acrílico eventualaente substituído, e ligado através da posição 3, podendo era. todos os radicais que contém fenilo, este radical fenilo ser eventualmente substituído ccrm ura, dois ou trés radicais do grupo alquilo cora Gl-C'4, alcdxi com C1-C4» 01, Br, F, nitro, trifluormetilo ou ura grupo aetilenodidxi; representa G, 1 ou 2 e não existe ou repfesenta um grupo da série -«®2>I-3-» -0HP-, 0F2-, -OH-, -0H2-0E-, » » •z % 0E5 0H" -0Hp-S0 -0H-, -0H.—0H- -QH*G- c. y €. t » t e5 a5 a6 nas quais tem as definiçães anteriores representa a cadeia lateral de ura arainoáeido saturai um grupo hidrdxialquilo com 01-06, alcdxi cora 01-06 ou alcenildxi com 02-06, - 6 -

representa 0, 1 ou 2 y e

X não existe em representa uca grupo da série

O 0 e

Y representa hidrogénio, fluor, alquilo com C1-C6

cicloalquilo oom 05-08, aloóxi cota 01-06, ciclo-alcdxi com 05-G8, amino, aiquilamino com 01-06, dialquilamino com 01-06 nos radicais alquilo, arilo com 06-014, aril-alquilo com 06-014 no radical arilo e 01-06 no radical alquilo, eai que respeetivamen-te o raáioal arilo não ê substituído pu pode ser mono, di ou trlssubstituido conforme definido para H } liidrdxi, asido, asido-alquilo com 01-06, alquil--tio com 01-06, alquilsulfonilo cosa 01-06, eiclo-alquiltio com 05-08, cicloalquilsulfonilo com 05-08, heterociclilo ou íieterociclilo-al quilo com 01-06 no radical alquilo, sendo o radical hetero-cíclico um anel monocíelico com 3-8 átomos ou bicielieo oom 7 a 13 átomos com pelo menos um átomo de carbono e 1-6 hetero-átomos da série 0, II ou S bem como aos seus sais fisiológicamente toleráveis,

Os centros quirálicos nos compostos da férmula geral I podem apresentar as configurações E-, S-, ou R,S.

Os grupos alquilo podem ser de cadeia linear ou ramificada. O mesmo ea aplica aos radicais deles - 7 -

derivados, como por exemplo, aleéxi, alquiltio, alquil--amino, dialquil-amino, alcanoilo e aralquilo.

Por grupos ciclo-alquilo compreendem--se também os radicais substituidos por alquilo, como por exemplo 4-metil-eiclohsxilo ou 2,3-dimetil-eiclopentilo.

Grupos arilo com G6-014 são por exemplo os grupos fenilo, naftilo, bifenililo, ou fluoreniloj dá--se preferência ao grupo fenilo. 0 mesmo se aplica aos radicais deles derivados, como por exemplo ariléxi, aroi-Id, aralquilo e aralquiléxi. Por grupos aralquilo compreendem-se grupos arilo com 06-G14, substituidos ou não Bubsti-tuldo, ligado a alquilo com 01-06, como por exemplo benzi-lo, e Q -naftilmetilo, halobenzilo e alcdxi-benzilo, não se limitando os grupos aralquilo aos radioais aqui referidos.

Por um radical de um grupo heteroeí-olico monocíclico com 3 a S átomos ou bicíolico com 7 a 13 átomos, com pelo menos 1 átomo de carbono, 1-4 átomos de azoto e/ou 1 átomo de enxofre ou de oxigénio oomo elemento do anel, compreendem-se radicais de grupos etero--aromátieos tal como são definidos por exemplo in Katritzky, Lagowski, "Ohemie der Heterocyclen", Berlin» Heidelberg 1968, páginas 3-5, bem como os seus derivados parcial ou totalmente hidrogenados, Os radicais hetero-aromáticos podem ser substituidos por um, dois ou três, de preferência um ou dois radicais iguais ou diferentes de entre a série P, 01, Br, hidréxi, alcóxi com Cl-07» alquilo com 01-07» alcóxi^carbonilo com C1-G7, amino ou trifluormeti-lo. Grupos hetero-aromáticos monocíclicos são por exemplo tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pira zina, pirimidina, piridazina, 1,2,4-triazol, tiazol, tetra-zol, isociazol, oxazol e isoxazol. Grupos hetero-aromáti-oos biciclicos são por exemplo benzo-tiofeno, benzo-fura-no, indol, isoindol, indazol, benimidazol, quinolina, iso- - 8 -

qulnollna, ftalazina, quinoxalina, quinazolina e einolina. 0 mesmo se aplica aoe radicais derivados de grupos hetero--arilo, como por exemplo grupos hetero-arilo, hetero-ariló-xi, hetero-arilo total ou parcialmente hidrogenado e hetero-aril-alquilo.

Os aminoácidos A e B na fórmula geral I encontram-se ligados entre si através de uma ligação amí-dica, e trata-se de «aminoácidos naturais ou sintéticos, das configurações B-, B-, ou D.B, de preferência da configuração B,

Por sais dos compostos da fórmula geral I compreendem-se em especial são farmacológicamente áteis ou não tóxicos. lais sàis são por exemplo, por compostos da fórmula geral I que contém grupos ácidos, como por exemplo carbóxi. Gom metais alcalinos ou de terras alcalinas, tais como Ba, Hg, e Ba, hem como com aainas fisiológicas toleráveis, como p.e. trietil-amina e tri-(2~hidró-xi-etil)-amina.

Os compostos da fórmula geral I que contém grupos básicos, por exemplo um grupo amino ou um grupo guanidino, formam sais com ácidos inorgânicos, como por exemplo ácido clorídrico, ácido sulfárico ou ácido fosfórico, e com áci-os orgâuicos earboxílieos ou sulfónicos, como p.e. ácido acético, ácido cítrico, ácido bensóico, ácido maleínico, ácido fumárleo, ácido tartárico e ácido p-tolueno-sulfónico. Bá-se preferência aos compostos da fórmula geral I, na qual representarem independentemente um do outro hidrogénio, alquilo com G1-C10, eventualmente substituído M ^

com 1-3 radicais iguais ou diferentes da série hi~ drdxi, aledxi coo 01-04* alcanoildxi ooo 01-04, carbóxi. alcdxi-carbonil coo 01-04 no radical aledxi , 01, Br, amino, alquilamino coo 01-04, dialquilamino com 01-04 nos radicais alquilo, ou alcoxicarbonila-mino Gom 01-04 no radical aledxi; cicloalquilo com 05-07* arilo com 06-014, eventualmente substituido com um ou dois radicais iguais ou diferentes da série ff, 01, Br, hidroxi, aledxi com 01-04, alquilo com 01-04* alcoxicarbonilo com C1-C4 no radical aledxi, amino e trifluormetilo; aril-alquilo com 06-014 no radical arilo e 01-06 no radical alquilo, podendo o radical arilo ser even·* tualmente substituido com um ou dois radicais iguais ou diferentes da série ff, 01, Br, hidrdxi, aledxi com 01-04, alquilo com 01-04, alcdxicarboniio com 01-04 no rattical aledxi, amino, alquilamino com 01-04» dialquilamino Gom 01-04 nos radicais alquilo, carbóxi, carboximetdxi, amino-alquilo com 01-04, alquilamino-alquilo coe 01-04 nos radicais alquilo, dialquilamino-aiquilo com 01-04 nos radicais alquilo, alcoxicabbonilmetdxi com 01-04 no radical aledxi, carbamoilo, sulfamoilo, alcoxisulfonilo com 01-04 no radical aledxi, sulfoaetilo ou guanidinome-tilo, ou representa o radical de um sistema hete-rociclico monocíclico com 3-8 átomos de bieiclico com 7-13 átomos com pelo menos 1 átomo de earbona, 1-4 átomos de íí e/ou 1 átomo de S ou 0, eventualmente substituido com um, dois ou trê3 radicais iguais ou diferentes da série ff, 01, Br, hidróxi, aledxi com 01-04, alquilo com 01-04, alcoxicarbonilo com 01-04 no radical alGdxi, amino ou trifluormetilo, ou representa com o átomo de aaoto vizinbo e um sistema monocíclico com 3-8 átomos ou bieiclico com 7-13 átomos com pelo menos 1 átomo de 0, 1-4 átomos de H e/ou 1 átomo de S ou 0, eventualmente substitui·* do com um, dois ou três radioaia iguais ou diferen- - 10

I

tes da série alquilo com C1-C6, hidrdxi, hidroxi- -alquilo com Cl-Có, alcdxi com G1-C6, alcdxi-alqui-lo com respectivamente C1-C6, carbdxi, carbdxi--alquilo com Cl-06 no radical alquilo, alcoxicarbo-nilo oom C1-C6 no radical alcdxi, alcoxicarbonil--alquilo com Cl-06 nos radicais alcdxi e alquilo, halogénio, amino-alquilo com C1-C6, alquilamino--alquilo coo respectivamente C1-C6 nos radicais alquilo, dialquilamino com respectivamente C1-C6 nos radicais alquilo, ou d ialquilamino-alquilo oom res-peotivamente Cl-06 nos radicais alquilo; A representa um radical N-terminal com ligaçSo -CS- / e C-terminal com ligaçáo a B, de *>« aminoácido natural ou sintético da série fenilaJarina, histidina, tirosina, triptofano, beta-2-tienilalanina, beta-3--tienilalanina, beta-2-furilalanina, beta-3--furilaianina, 4-elorofenilalanina, 2-piridllala-nina, 3-piridilalanina, ciclohexilalanina, ciclo-hexilglieina, io-oetilMstidina, O-metiltirosina, O-benziltirosina, O-tert.-butiltirosina, fenilgli-cina, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, 4-nitro-fenilalanlna, 2-fluorfenilalanina, 3-fluorfenÍl-alanlna, 4-fluorfenilalanina, homofenilaianina, SOPA,O-dimetildopa, ácido 2~amÍno-4-(2-tienÍÍ)--butírico, benzodioxol-5-ilalinlna, U-metilhisti-dina, ácido 2-amino-4-(3-tienil)butírico# 3-(2-tie-nil)-serina, (2}-desidrofenilalanÍna, ou (E)-desi-drofenilalanina:

B

representa um radical H-terminal com ligaçSo a A

O e C-terminal coo -NH-CH-E - de um aminoácido natural ou sintético da série fenilanina, histidina, tirosina, triptofano, oetionina, leucina, ieoleuci-na, asparagina, ácido asparágico, beta-2-tienilala-nina, beta-3-tienilalanina, beta-2-furilalanina, beta-3-furilalanina, lisina, ornitina, valina, alanil- — 11 —

na, ácido 2f4-diamiHobutírieo, arginina, 4-cloro-fenilalanona, metioninasulfona, metioninosulfóxido, 2-piridilalanina, 3-piridilalanina, ciclohexilala-nina, ciclohexilglicina, im-metilhistiáina, O-metil--tirosina, O-benziltirosina, 0~tert,-butiltlrosina, fenilglicina, 1-naftilalanina, 2~naftilalanina, 4--nitrofenilalanina, norvalina, beta-2-benzo£~bJ tienilalanina, beta-3-benzo/**bJ^tienilalanina, 2--fluorfenilalanina, 3-fluorfenilalinina, 4-fluorfe-nilalanina, norleucina, cistina, S-metilcisteina, ácido 1,2,3»4-tetrahidrQÍ8oquinolina-3-oarboxílioQ, homofenilalanina, DOPA, O-dimetlldopa, ácido 2-amino--4-(2-tienil)-butfrico, benzoddoxol 5-ilalanina, K--metil-histidina, ácido 2-amino-4-(3-tienil)-butíri~ oo, 3-(2~tienil)-serina, (Z)-desidrofenilalanina, (E)-desidrofenilalanina, {l,3-dioxolan-2-il)-ala-nina, B-pirrolllalanina, (1-, 3- ou 4-pirazolil) alanina, (4-tiazolil)alanina, (2- 4- ou 5-pirimi-dil)alanina, ciclopentilglicina, tert.-butilglicina, ou fenilserina;

H representa hidrogénio, alquilo eom Cl-Clõ, cielo-alquilo com 04-07, cicloalquil-alquilo com 04-07 no radical oicloalquilo e G1-C4 no radical alquilo, arilo com 06-C14, aril-alquilo com 06-014 no radical arilo e 01-04 no radical alquilo ou heteroeiolil--alquilo com Cl-04 no radical alquilo, podendo o sis» tema heterocíclico ter 4-7 átomos, dos quais 1 ou 2 átomos de enxofre e/ou oxigénio; e representa um grupo da série -CH- , -OH- , -Ο t » ι* OH3 NE-B4 0 —OHg—SO^— ou —CHg—HH— — 12 «·

nas quais 3 R represe nta hidrogénio, R^· representa hidrogénio, X representa 0« 1 on 2 e não existè ou representa usa grupo da série -GHF-, -0R2-, -0H-, -CH2-0H-, » 1 0R5 0R5 -OHg-SOy", -OH- , -0H2-GH- , I » -0H*0- » R5 R5 R6 nas quais representa hidrogénio, representa a cadeia lateral de um aminoécido natural um grupo hidr <5xi-alquilo com 01-06, alcóxi com Cl-06 ou alceniléxi com C2-C6, representa hidrogénio ou alquilo com C1-C6, representa G, 1 ou 2 e não existe ou representa um grupo da série -0- , -(QFj,)!.*-, -ra-c- n u 0 0 e representa hidrogénio, fluor, alquilo com 01-06, cicloalquilo com 05-08, alcóxi com C1-C6, cieloal-cdxi com 05-06, amino, alquilamino com 01-06, dial-quilamino com 01-06 nos radicais alquilo, arilo com 06-014, aril-alquilo com 06-014 no radical arilo e - 13

e C1-C6 no radical alquilo, podendo os radicais arilo ser respectivamente não substituídos ou mono, di ou tris substituídos conforme acima definido para R*5, hidróxi, azido, azido-alquilo com 01-06 no radical alquilo, alquiltio coo 01-06, alquilsulfonilo coo 01-06, clcloalquiltio coo 05-08, cicloalquilsulf onΙ-Ιο coo 05-08, heterocíclilo ou heterooie11lo-alquilo com 01-06 no radical alquilo, podendo o sistema beterocíclico ser respectivamente um sistema mono-cíclico com 3-8 átomos de ou biciclico com 7-13 átomos com pelo menos um átomo de carbono e um a seis hetero-átomos da série I, 0 ou 8, bem como aos seus sais fisiologicamente toleráveis. Dá-se especial preferência aos compostos da fórmula geral 1, na qual E representarem independentemente um do outro hidro génio, alquilo com C1-C10, eventualmente substituído com 1 a 3 radicais iguais ou diferentes da série hidróxi, carboxi, amino, alquilamino com Cl-04, dial-quilamino com 01-04 nos radicais alquilo ou alcoxi-carbonilamino com C1-C4 no radical alcóxi, fenilo eventualmente substituído com um cu dois radicais da série P, 01, hidróxi, amino ou trifluormetilo, fenll^alquilo com Cl-04, podendo o radicai fenilo ser eventualmente substituído com um ou dois radicais iguais ou diferentes da série P, 01, hidrdxi, amino, alquilamino com 01-04, dialquilamino com 01-04 nos radicais alquilo, carbéxi, amino-alquilo com 01-04, alquilamino-alquilo com Cl-04 nos radicais alquilo, dialquilamino-alquilo com Cl-04 nos radicais alquilo, ou representam em conjunto com o átomo de azoto vizinho e R1 um sistema monocíclico com 3-8 átomos ou biciclico com 7-13 átomos de com pelo menos um átomo de carbono, 1-4 átomos de lí e/ou 1 átomo de S ou - 14 -

0, eventualmente substituído com um, doie ou três radicais iguais ou diferentes da série alquilo com C1-C6, hidréxi, hidréxi-alquilo com 01-06, alcóxi-alquilo cora 01-06 nos radicais alcáhd e alqui lo, carboxi, carbj(Sxi*alquilo com 01-06 no radical alquilo alcoxicarbonilo com 01-06 no radical alcóxi, alcoxicarboni1-alquilo com Cl-06 nos radicais aleéxi e alquilo, halogénio, amino, amino--alquilo com 01-06, alquilamino-alquilo oom C1-C6 nos radicais alquilo, dialquilamino com C1-C6 nos radicais alquiio ou dialquilamino-alquilo com 01-06 nos radicais alquilo, A representa um radical lí-terminal com ligação -0S- e G-terminai com ligação aB, de um aminoácido da série fenilalanina, tirosina, beta-2-tienilalanina, beta-3-tienilalanina, 4-clorofenilalanina, ô-metil-tirosina, 1-naftilalanina, 2-fluorfenilalanina, 3--fluorfenilalanina, 4-fluorfenilalaninaj B representa um radical I-termnal comligação a A e 0- 2 -terminal com ligação -HH-0HH. de um aminoácido da série fenilanina, Mstidina, leucina, beta-2-tie-nllalanina, beta-3-tienilalanina, lisina, norvali-na, 2-fluorfenilalanina, 3-fluorfenilalanina, 4--fiuorfenilalanina, norleueina, 5-metilcisteina, (l,3-dioxolan-2-il)alanÍna, (1-, 3- ou 4-pÍrazo-lil)alanina, 4-tiazolilalanina, (2-, 4- ou 5-pirimi-dil)alaninaj 2 H representa isobutilo, ciclohexilmetilo, benzilo ou (1,3-ditiolano-2-Íl)metilo. D representa um grupo -GB- e representa bidrogé- nio, Òe5 B não existe ou - - 15 - representa um grupo da série -(¾)1-3-. ~GH- · -CE2-0H- , -CE- t » » OE3 OE3 E5 nas quais 3 E representa hidrogénio, e 5 R representa a cadeia lateral de um aciinoácido natu ral, X não existe ou representam grupo da série -0- e -HH-G- 11 n 0 0 e I representa hidrogénio, alquilo com G1-G6, cicloal- quilo com 05-08, amino, alquilamino com 01-06, dial quilamino com 01-06 nos radicais alquilo* arilo com 06-014, aril-alquilo com 06-014 no radical arilo e Cl-06 no radical alquilo, podendo os radicais arilo ser não substituídos ou mono, di ou trissubstituídos conforme acima indicado para H3, hidréxi, azido, alquiltio com 01-06, alquilsulfonilo cora 01-06, cicloalquiltio com 05-08, cicloalquilsulfo-nilo com 05-08, heterociclilo ou heterocielilo-al-quilo com 01-06 no radical alquilo, em que o hete-rocielo pode ser respeetivamente um sistema monocí-elieo Gom 3-8 'fornos de biciclico com 7-13 átomos, com pelo menos um átomo de carbono e um a seis hetero-átomos da série 0, E ou S. bem como aos seus sais fisiologicamente toleráveis. A presente invenção refere-se a um processo para preparação de compostos da férmula geral I, caraoterizado porj — 16 —

1 na qual H tem as definições indicadas para a fórmula geral 1, num solvente orgânico adequado, como por exemplo benzeno, tolueno, eloro-benseno, um hidrocarboneto alifático, um cloro-hidrocarboneto alifático, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, acetona, ace-tonitrilo, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, ou presecindindo de uni solvente, respectivamente à escolha oom ou sem adição de um ácido de lewis ou de uma base de Lewis como catalisador, como por exemplo uma amina terciária, de preferência trietilamina, 1,4-diazabiciclo £**2.2.27octano, c ic 1 ohexi ldi me ti lamina, benzildimetilamina, 4-metiimorfolina» tetra-metil-guanldina ou 4-diaetilaminopiridina, a uma temper atura entre -80°C e a temperatura de ebulição do solvente, de preferência entre -30°0 e +80°0, protegendo eventualmente antes grupos funcionais sensíveis, tais como grupos Mdroxi ou amino com um grupo de protecção, e eliminando no final de novo esse grupo de protecção, ou acoplar-se um composto da fórmula geral IY com grupo earboxílieo livre - 17 (IV) RXS » « R^-E-C-A-OH 1

na qual R e à teia as definições indicadas para a fórmula geral X, ou um dos seus derivados reactivoo, com o respectivo fragmento com um grupo amino livre da fórmula geral V Σ12 t E-B-EI!-GII-D-E-X-Y (¥/ 2 na qual B, D, B, X, I el tem as definições indicadas para a fórmula I, e se eliminar(em) eventualmente o(s) grupo(s) de protecçSo temporariamente in-troduzido(s) para proteger outros grupos funcionais» ou c) se acoplar um composto da fórmula geral ¥1 com grupo carboxflico livre o » » R^-K-Q-A-B-OE (VI) 1

na qual E , A e B tem as definições indxcadas para a fórmula I, ou um dos seus derivados reactivos, com o respectivo fragmento com um grupo amino livre da fórmula geral VII h2n-gh-b-e-x-y (VIX) 2 na qual R , D, 1, X e I tem as definições indicadas para a fórmula I, e se eliminar(em) eventualraen te o(s) grupo(s) de protecçSo temporáriamente introduzido(s) para proteger outros grupos funcionais, e se transformar um composto assim obtido num dos seus sais fieiologicamente toleráveis. - 18 - S^KHSjls

Os métodos que nas variantes de processo b) e e) são adequados para a preparação de uma ligação amídica, são descritos, p.e., in Houben-Weyl, "Methoden der organischen Ohemie", ¥ol. 15/2; Bodansky et al*, "Peptide Synthesis", 2§ edição (Wiley ώ Sons, Uew York 1976) ou Sross, Meienhofer, ttI*he Peptides, Analysis, Synthesis, Biology*' (Academic Press, Bew York 1979). São utilizados de preferência os seguintes métodos: método dos ésteres aotivados com ϊΤ-hidroxi-suceinimida como componente éster, acoplação com uma carbodiimida tal como dieiclo-hexil-earbodiimida ou com anidrido do ácido propano--fosfdrico, e o método dos anidridos mistos coo cloreto de plvaloilo.

Os passos prévios e finais necessários para a preparação dos compostos da fórmula geral I* tais como introdução e eliminação de grupos de protecção, são conhecidos da literatura e são descritos, p.e., in í.

Greene, "Protective Groups in Grganic Synthesis", Os sais dos compostos da fórmula geral I com grupos formadores de sais são preparados por processos em si conhecidos, p.e. fazendo reagir um composto da fórmula geral I contendo um grupo básico, com uma quantidade estequiométrica de um ácido adequado. As misturas de estereo-isómeros, em especial as misturas de diastereémeros, que se obtem em caso de utilização de ácidos racémicos A ou B , podem ser separados pelos processos 3á conhecidos, através de cristalização fraccionada ou de croraatografia.

Os compostos da fórmula geral II são obtidos a partir de compostos da fórmula geral VIII sg-a-b-m-ce-b-e-x-y Ora) 19 -

2 na qual A, B, D, 1, X, X e 1 tem as definiçães indicadas para a fórmula geral I» e SG representa um grupo de protec-çSo de um grupo ataino, tal ooiao p.e, um grupo de protecção butiloxicarbonilo ou benziloxicarbonilo, através da eliminação deste grupo de protecção nas condiçães usuais, p.e. através de hidrólise ácida ou de hidrogenólise.

Os isooianatos da fórmula geral II são conhecidos da literatura, ou podem ser preparados por processos idênticos aos dos compostos conhecidos da literatura, a partir de compostos da partida comercializados.

Os compostos da fórmula geral IV podem ser preparados por processos conhecidos da literatura, a partir dos isooianatos da fórmula geral III e dos amino-áeidos K-A-GII, com a função OH livre ou protegida.

Os compostos cia fórmula geral V são obtidos através da ajoplação de compostos da fórmula geral VII com derivados de aainoáeidos protegidos SG-B-OI-I, em que SG tem as definiçães indicadas para a fórmula VIII e B tem as definiçóes indicadas na fórmula geral I, nas condi-ç3es descritas para a variante de processo b), seguidas da eliminação do grupo de protecção SG.

Os compostos da fórmula geral VI podem ser obtidos através da transformação de dipepèídeos Π-Α-Β-ΟΗ com a função OH livre ou protegida, com isocianatos dá fórmula geral III, ou através da acoplação de compostos da fórmula geral IV com aminoácidos E-B-QE, eventualmente com a função -OH protegida, seguida da eliminação dos grupos de protecção eventualmente utilizados.

Os compostos da fórmula geral VII são as chamadas peças centrais dos já conhecidos inibidores da renina, cuja preparação varia bastante eoasoante a defini- 2 ção dos radicais R , B, S, 1 e I, e que é descrita em nume- - 20 -

rosas patentes e publicaçães, Podem referir-se a título de exemplo de referência bibliográficas, sem as limitar: SP 255 082, EP 250 266, EP 229 667, EP 258 183, DOS 3 729 729? J. Chern. Soc. Perkin 2rans. I 1987« 1177, 1« Ked. Chem. |0 1617 (1987): Org. Ohem, |3 669 (1988)? etc.

Os compostos da fórmula geral VIII podem ser obtidos através da aeoplação de derivados de amino ácidos protegidos SG-A-QH a compostos da fórmula geral V, ou através da aeoplação de dipeptídeos protegidos SG-A-B-OK a compostos da fórmula geral VII,

Os compostos da fórmula geral I a que se refere a presente invenção apresentam proprieades inibldoraa de enzimas? inibem em especial 0 efeito do enzima natural renina. Sal facto é surpreendenteaente e inesperado, na medida em que todos os inibidoree conhecidos da renina (para nova listagem, ver p,e. VJ. Greenlee Pharmac. Res, 364 (1987)), apresentam na posição P^ (i.e,, a posição do inbidor da renina que é equivalente à função -OS- nos compostos da fórmula geral) um grupo car-bonilo ou sulfónico, Possuem portanto nesta posição um átomo de oxigénio, que pode funcionar como aceitante de pontes de hidrogénio, e que é de grande importância potencial para a interacção com o enzima. 12 portanto surpreendente que a substituição do oxigénio por um átomo de enxofre, com 0 seu maior volume e a sua menor tendência para a formação de pontes de hidrogénio, conduza igualmente a Inibidores muito potentes da renina, que ultrapassam até a eficácia dos compostos análogoa com oxigénio. A renina é um enzima proteolítico da classe dás aspartil-proteases, que é seoretada na corrente sanguínea pelas células justaglomerulare s do rim em consequência de diferentes estímulos (deplecçâo do volume, deficiência de sódio, estimulação dos receptores beta). Aí - 21 -

elimina do angiotensinogénio seeretado pelo fígado» o deoapeptídeo angiotensina I. Este é transformado em angio-teneina II pelo “angiotensin eonverting enzymew (AGE). A angiotensina II (desempenha um papel decisivo na regulação da tensão arterial, pois aumenta directamente a tensão arterial através de contraoçSo vascular. Iara além disso, estimula a secreção de aldosterona das cápsulas supra-re-nais, aumentando desta forma o volume de líquidos extraee-lulares através da inibição da eliminação do sédio» o que por seu lado contribui para a subida da tensão arterial. Os inibidores da actividade enzimática da renina provocam uma formação diminuida da angiotensina I» que tem como consequência uma menor formação de angiotensina II. Aredução da concentração desta hormona peptídica activa constitui a causa direeta do efeito hipotensor dos inibidores da renina. A eficácia dos inibidores da renina pode ser comprovada através de ensaios in vitro. líeles é medida a redução da formação de angiotensina I em diferentes sistemas (plasma humano, renina humana purificada). 1. Principio de Ensaio A 37°G incuba-se por exemplo plasma humano, contendo tanto renina corno também angiotensinogé-nio, com o composto a testar. Sob a acção da renina é formada angiotensina I a partir do angiotensinogénio, e que pode ser depois medida oom o auxílio de qualquer radioimu-no-enaaio comercializado. Esta libertação de angiotensina é inibida pelos inibidores da renina, 2. Obtenção do Plasma

0 sangue é obtido de voluntários (aprox. 0,5 1 por individuo; aparelhagem de colheitas Bluko da firma ASI3) Bonz und Shhn, Untersohleissheim), para frascos parcialmente evacuados, sob arrefecimento com gelo. A coagulação é evitada através da adição de 1DTA — 22 —

(concentração final 10 wl). Apds centrifugação (Rotor ES 4 (Sorvall), 3500 rpm, Q-4°C, 15 minj repetir, se necessário) o plasma é cuidadosamente retirado por meio de pipetagem, e congelado em porções adequadas a -30°Q. Para os testes são apenaB utilizados plasmas com uma actividade da renina suficientemente elevada. Os plasmas com baixa actividade da renina são activados por meio de um tratamento a frio (-4°C, 3 dias) (prorenina —> renina). 3 .-Realização do Ensaio A angiotensina I ê determinada com o auxílio do Senin-Maia^-Kit (Serono Biagnostics S.A., Coinsin, Suiça). A incubação do plasma é feito de acordo cob as instruções ali indicadas: 3)

Amostra de incubação: 1000 jil de plasma (descongelado a 0-4° 100 jil de tampão fosfato (píl 7»4) adição de 10”^ M Ramiprilat) 10 ,ul de solução PMSP 10 ,ul de Oenapol PPIO a 0,1$ 12 ^1 de DMSQ ou preparação a testar

As preparações a ensaiar são geralmente dissolvidas em dimetilsulféxido a 100$ (DMSO), numa con-—2 centração de 10 M, e diluídas de forma correspondente com BMSO; a amostra de incubação contém no máximo 1$ de BMSO.

As amostras são misturadas em gelo, e incubadas durante uma bora em banbo-maria a ~37°C. Be uma amostra adicional sem inibidor retiram-se sem qualquer incubação posterior, um total de 6 amostras (respectiva-mente 100 ,ul) para determinação do teor inicial de angiotensina I do plasma utilizado.

As concentrações das preparações a testar é seleccionada de modo a cobrir aproximadamente os limi- - 23 - *

tesde inibição enzimátiea de 10-90$ (pelo menos cinco concentrações). Io final do período de incubação recolhem--ee de cada amostra, respectivamente 3 amostras de 100 >ul para frascos de Eppendorf previaaente arrefecidos, e congelam-se sobre gelo seco, armazenando-se a aprox. -25°G até à determinação da angiotensina I (media de 3 amostras individuais).

Angiotensin-I-Eadioimmunoassay (EIA)

Seguem-se rigorosamenté as instruções do EIA-Kit (renin-Maia^-kit, Serono Diagnostica S.A., Ooinsins, Suiça). IO”5 a 10~10 A curva de calibração abrange a gama entre 0,2 e 25,0 ng de angiotensina I por ml. O teor básico de angiotensina I do plasma 4 deduzido de todos os valores medidos. A actividade da renina no plasma (PEA) é expressa em ng Ang l/al x hora. Os valores de PEA na presença dos compostos a testar são relacionados com os da amostrí. sem inibidor (=100$), e expressos em % de actividade residual. A representação gráfica da actividade residual em $ c<)n tra a concentração da preparação a testar (escala logarítmica) permite obter o valor de I0^0. Os compostos da férmula geral I descritos na presente invenção apresentam no teste in vitro um efeito inibidor em concentrações de aprox los animais com deficiências salinas, os inibidores da renina provocam uma hipotensão. Uma vez que a renina humana se distingue da renina de outras espécies animais, utilizam-se para o teste in vitro para inibidores da renina os primatas, como por exemplo o macaco Ehesus. A renina dos primatas e a renina humana apresentam uma sequência em grande parte análoga. Através de injecção i.v. de furosemida é estimulada uma secreção enddgena de renina. Em seguida, os compostos a testar são administrados por meio de infusão contínua, medindo-se o seu efeito — 24 —

sobre a tensão arterial e a frequência cardíaca. Ôs compostos a que se refere a presente invenção sSo eficazes coo dosagens de aprox. 0,1 - 5 mg/kg i.v. em caso de administração intraduodenal por meio de gastroscópio com dosagens de aprox. 1-50 mg/kg* Os compostos da fórmula geral I descritos na presente invenção podem ser utilizados como anti-hipertensivos, ou no tratamento da insuficiência cardíaca.

Assim, a presente invenção refere-se também à utilização de compostos da fórmula geral I como medicamentos, em composições farmacêuticas contendo estes compostos. Bá-se preferência à sua utilização nos primatas, em especial no ser humano.

As preparações farmacêuticas contém uma quantidade eficaz do composto da fórmula I, em conjunto oom um excipiente inorgânico ou orgânico farmacologica-mente tolerável* A aplicação pode ser feita por via in-tranasal, intravenosa, subcutânea, perorai ou intraduodenal· A dosagem do principio aotivo depende da espécie de animal de sangue quente, do peso corporal, da idade e da forma de administração.

As preparações farmacêuticas a que se refere a presente invenção são preparadas pelos processos de solução, mistura, granulação ou drageificação conhecidos.

Para as formas de aplicação orais, os compostos activos são misturados cornos adjuvantes usuais, tais como excipientes, agentes estabilizadores ou diluentes inertes, e transformados pelos métodos usuais nas formulações galénicas adequadas, tais como comprimidos, drageias, cápsulas de gelatina dura, suspensões aquosas, alcoólicas ou oleosas, ou soluções aquosas, aleoólioas ou oleosas. - 25

Como excipientes inertes podem ser utilizados, p.e., gomas arábica, magnésio, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glicose, estearil-fumarato de magnésio ou amido, em especial amido de millio, A preparação pode ser fei«· ta tanto sob a forma de granulação seca, como de granulação Mmida* Como excipientes ou solventes oleosos podem considerar-se, por exemplo, éleo vegetais ou animais, tais como éleo de girassol ou éleo áe fígado.

Para a administração subcutânea ou intravenosa, os compostos activos ou os seus sais fisiologi-camente toleráveis são introduzidos em soluções, suspensões ou emulsões, em conjunto com as substâncias usuais, tais como agentes de dissolução, agentes emulsionantes ou outros adjuvantes. Como solventes podem considerar-se, p.e* água, solução salina fisiológica ou álcoois, por exemplo etanol, propanodiol, ou glicirina, e ainda soluções de açácares, tais como soluções de glicose ou de manitol, ou ainda uma mistura dos diferentes solventes referidos. índioe das abreviaturas utilizadasj

Ac OH ácido acético Boo tert-butoxicarbon il SCI Desorpition Cbemical Ionisation ms 2,4-dinitro-fenil BMP dimetilformamida BI Electron Impact FAB Past atom bombardment M Pico molecular MeOH metanol MPBC Cromatografia em coluna de média pressão MS espectro de massa I.A. temperatura ambiente P.f. Ponto de fusão - 26 -

As restantes abreviaturas utilizadas para os aminoácidos correspondem ao código de 3 letras na química dos peptídeos, tal como é descrito por exemplo in Eur. J. Biochem. 138* 9-37 (1984). Caso não haja indicação expressa em contrário trata-se sempre de aminoácidos da comunicação configuração B.

Os exemplos seguintes destinam-se a melhor ilustrar a presente invenção* sem no entanto a limitarem* EXEMPLO 1 l-0iolohexil-6-(2-piridil)-23-/“U-(tert,-butilami no-tio-carbonil-Phe-Hls)-aminp7-3S-hexanol

la) H-His(MP)-0H A uma solução de 0,42 g (1 mmol) de Boc-His(MP)-OH em 5 ml de dimetdxi-etano adicional gota a gota a 0-5°0 4 ml de dimetdxi-etano saturado de HC1, e agitar durante 1 hora a 0-5°C e durante 3 horas à temperatura ambiente. Evaporar a solução de reacção sob pressão reduzida., e ferver por duas vezes com tolueno*

Rendimento : 0,5 g do composto em epígrafe, sob a forma de clorldrato,

Hf (cloreto de metileno/MeOH/AcOH/água 70:30:1:1) = 0,16 1b) Boc-Phe—His(DHP)-OH A 0,5 g (1 mmol) de clorldrato de H-His (DNP)-QH em 12,5 ml de uma solução de bicarbonato de sódio 0,25 N, adicionar à temperatura ambiente 0.362 g (1 mmol) de euccinato de Boc-Phe-hidroxilo, dissolvidos em 5 ml de etanol e 5 ml de ΪΗΡ* Agitar a mistura de reacção durante 3 dias à temperatura ambiente. Depois juntar 0,83 g de ácido cítrico, precipitando assim o composto em epígrafe sob a forma de óleo. Extrair o composto com cloreto de metileno, 27

secar a fase orgânica sobre sulfato de sódio, evaporar e juntar um pouco de acetato de etilo ao resíduo; precipitar o composto em epígrafe adicionando éter diisopropí-lico e filtrar por aspiração.

Rendimento % 0,47 g (83‘P), Bf (cloreto de metileno/MeOE 7*3) * 0,43 MS (FAB) * 569 (H+l), lo) 2S-Amino-l-ciclohexil-6-(2-piridil)-3S-Rexanol A 214 mg (0,513 mmol) de 5-Boe-4S--ciclohexilmetil-2,2-dímetil-5-(3-(2-piridil)-propll)-oxa-lidina em 10 ml de dimetóxi-metano, adicionar gota a gota, em banho de gelo, 5 ml de dimetéxi-etano saturado de HG1, e agitar durante 1 hora a 0°G e durante 5 horas à temperatura ambiente. Evaporar a solução de reacção no vácuo, e ferver ainda por daas vezes com tolúeno.

Rendimento s 179 ®g do composto em epígrafe, sob a forma de elorldrato* ld) l-0iclohexil-6-(2-piridil)-2S-(H~(Boc-Phe-Kie(Di!íP)--amino)-3S-hexanol,

Dissolver 1,5 g (3*18 mmol) de clori-drato de 2S-amino-cielohexil-6-(2-piridil)-3S-hexanol (exemplo lc) e 1,8 g (3*18 mmol) de Boc-Phe-His(DlíP)-OH (exemplo lb) em 15 ml de dimetilformamida absoluta.

Juntar 0,59 g (6,36 mmol) de hidrato de 1-hidróxibenzo-triazol e arrefecer em banho de gelo a aprox. 4°0. A esta tempeatura adicionar sucessivamente 2,44 ml (19,1 mmol) de N-etil-morfolina e 0,65 g (3,18 mmol) de dieiclohexil--carbodiimida, e agitar durante 1 hora em banho de gelo, bem como durante 7 horas à temperatura ambiente. Depois de deixar repousar durante a noite, juntar novamente 0,9 g (1,59 mmol) de Boc-Phe-His(MP)-OH, 0,28 g (3,18 mmol) de hidrato de 1-hidrdxi-benzotriazol e 0,31 g (1,58 mmol) de diclclohexil-carbodiimida, e agitar durante mais 10 horas à temperatura ambiente. Filtrar o precipitado por aspiração - 23

evaporar o filtrado no vácuo, dissolver o resíduo em acetato de etilo, e lavar com solução saturada de bicarbonato de sódio, água e solução saturada de cloreto de sódio.

Secar sobre sulfato de sódio, evaporar e purificar o composto bruto (3,8 g) por meio de croaatografia em coluna de média pressão sobre silicagel (cloreto de setileno/MeOH 98:2, 95:5, 9:1)* Obtea-se 1.8 g (68$) do composto em epígrafe,

Ef (cloreto de metileno/MeOK 9:1) = 0,46; MS (PAB) = 827 (M+l), le) 1-C iclohexil-6-( 2-piridil)-2S-(H-( phe-Kis(MP )-amino) -3S-hexanol

Sobre 72 mg de 1-c iclohexil-6-(2--piridil)-2S-(I-(Boc-Phe-His(DIP)))-amino-3S-hexanol vazar a 0-5°C 2 ml de ácido trifluor-acático gelado, e agitar durante 2 horas a essa temperatura, ^vaporar a solução de reacção no vácuo, e ferver por duas vezes com tolueno.

Rendimento : 83 mg do composto em epígrafe sob a forma de bis(trifluoracetato).

If) 1-Cic1ohexil-6-(2-piridi1)-2S-^u-(tert,-butilamino- -tiocarbonil-Phe-His (MP )-amino7-38-hexanol A uma solução de 88mg (0,92 rnmol) de l-ciclohexil-6-( 2-piridil) -28-^1-( Phe-IIis (DHP) )-aminç>7--3S-hexanol (do exemplo le) em 2 ml de DMF absoluto, juntar 0,06 ml (0,42 mmol) de trietilamina e 0,061 ml (0,46 mtnol) de tert.-butilisocianato* agitar durante 5 horas à tempreratura ambiente e deixar repousar durante um fim de semana. Depois agitar durante 1 hora a 40°G, juntar ainda por duas vezes a mesma quantidade de tert.-butilisocianato agitar durante mais duas horas a 40°0 e durante 9 horas a 60°0, Vazar a solução de reacção sobre água com gelo, extrair cora acetato de etilo e lavar os extractos reunidos com solução saturada de bicarbrnato de sódio, água e solu- - 29 -

ção saturada de cloreto de sódio; secar sobre sulfato de sódio, evaporar e purificar o coaposto bruto (86 mg) atravóu de MPLC sobre silicagel (cloreto de metileno/HeOH 95:5» 9:1)* Rendimento s 39*3 mg (53$) do ©omposto em epígrafe:

Rf (cloreto de metileno/MhOH 9:1) = 0,39j MS (FAB) = = 842 (M+l),

Ig) l-Gielohexil-6-(2-piridil)-2S-/“lí-(tert.- butilaaino- -tiocarbonil-Phe-Eis)-amino7-3S-hexanol A 39 mg (0,046 mmol) de 1-ciclo-hexi1-6-(2-piridil)-2S-/“1-(tert.-butilaminotio carbonil)--Phe-His(DIP))-amino7-3S~hexanol (do exemplo lf) em 5 ®1 de acetonitrilo, Juntar 0.1 ml (1 tmaol) de tiofenol e agitar durante 4 horas à temperatura ambiente, ^vaporar a solução de reacção sob pressão reduzida e purificar o composto bruto através de MPLC sobre silicagel (cloreto de metileno/HeOH 95:5, 9:1)* Gbtem-se 24,3 mg (78$$) do composto em epígrafe.

Rf (cloreto de metileno/MeOE 9:1) = 0,14; MS (FAB) = 676 (M+l). EXEMPLO 2 l-Ciclohexil-6-(2-piridil)-23-/^1-(tert.-butilamino-tiocar-bonil-Phe-Eva) -amino7-3S-hexanol 2a) Boc-Phe-lva-OIe

Dissolver 15.0 g (0,056 mol) de Boo--Phe-OH e 9,4 g (0,056 mol) de cloridrato de Iva-OMe em 250 ml de cloreto de metileno absoluto. Adicionar gota a gota, arrefecendo com gelo, primeiro 38,6 ml (0,28 mol) de trietilamina absoluta e depois 36,4 ml de anidrido de ácido propano-fosfónico (a 50$$ ea cloreto de metileno). Agitar a solução de reacção durante 3 horas à temperatura aatfente e deixar repousar durante a noite. Para hidrolisar, vazar - 30 - sobre água eom gelo, agitar vigorosamente durante 2 horas, separar a fase orgânica e lavá-la cota solução de ácido cítrico a 10$, solução saturada de bicarbonato de sódio e água? secar sobre sulfato de sódio e evaporar.

Rendimento : 20,8 g (98$) do coaposto ea epígrafe. RF (cloreto de metileno/MeOH 9*1) = 0,69; MS (DCI) = 378 (M+l).

2b) Boe-Phe-Hva-QH

Suspender 20,1 g (0,053 mol) de Boe-Hva--OMe (exemplo 2a) em 30 »1 de água e 30 ml de dioxano. A temperatura ambiente juntar 2,5 g (0,106 mol) de hidróxido de lítio e agitar duraste 3 horas à temperatura ambfente. Acidificar a solução de reacção com solução de hidrogenossul·» fato de sódio a 10$, e filtrar o composto por aspiração, e triturar com éter diisopropílico.

Rendimento: 19,1 g (98$); MS (3301) = 364 (M+l). 2c) l-Giclohexil-6-(2-piridil)-2S-(I-(Boc-Phe-3íva)-amino) -3S-hexanol A partir de1,7 g (3,36 mpol) de biclo-ridrato de 2S-atnino-l-ciclohexil-6(2-pirÍdil)-3S-hexanol (exemplo lc) e 1,22 g (3,36 mtnol) de Boc-Phe-Iva-OH (exemplo 2b) obtem-se, em analogia com o processo indicado no exemplo Id), 0,8 g do composto em epígrafe.

Rf (cloreto de metileno/MeOH 9*1) ® 0,53; MB (FAB) = * 623 (M+l) 2d) 1-0 iclohexil-6-(2-piridil)-2S-(Phe-Iva)-amino)-3 S- -hexanol A partir de 97 mg de 1-ciclohexil—6-(2--piridil) —2S—(Boc—Phe—Hva) —amino)—3S—liexanol (exemplo 2ç) obtem-se em a nalogia com o processo indicado no exemplo lc), 92 mg de composto em epígrafe, sob a forma de biclori-drato. 31 -

2e) 1-0 iclohexil-β- (2-piridil) -28-/“ΐ-( tert. -butilami no- -tiocarbonil-Phe-Hva) -aaino7-33-hexanol

Dissolver 101 mg (0,17 mmol) de 1--ciclohexil-6-( 2-pir idil)-2S-/“l^-(Phe-Hva J-aoino^-^S--hexanol (exemplo 2d) em 4 ml de dimetilformamida absoluta e juntar à temperatura ambiente eucessivamente 104 jul (0,73 mmol) de trietilamina destilada de fresco e 22,5 ;ul (0,17 mmol) de terc.-butilisctiacianato. Depois de agitar durante a noite juntar de novo 10 jul (0,076 mmol) de tert,--butilisotiacianato , agitar durante mais 8 horas à temperatura ambiente, destilar o solvente no alto vácuo, retomar o resíduo em acetato de etilo, lavar com solução saturada de bicarbonato de sódio, água e solução saturada de cloreto de sódio; secar sobre sulfato de sódio, evaporar e purificar o composto bruto (129 mg) por meio de KPLG sobre silicagel (cloreto de metíleno/Ketanol 98:2; 95:5), Obtem-se 53,5 mg (49$) do composto em epígrafe.

Hf (cloreto de metileno/MeOP 9;1) = 0,43; HS (PAB) « 638 (M+l). EXEMPLO 3 1—Cic1ohexi1-6-(2-piridil)-2S-/"”íT-(tert.-butilamino-tio-carb on il-Phe-Iva) -aciino/-3 S- (t ert. -but i lamino ti oc arb oni-lÓxi)-hexano

Conforme descrito no exemplo 2e), fazer reagir 95 mg (0,16 mmol) de l-ciclohexil-6-(2-piridil) -2S-/~I-(Phe-Iva)-amino7-3S-hexanol com 0,104 ml (0,73 mmol) de trietilamina e 0.106 ml (0,8 mmol) de tert.-bu-tilisotiocianato durante 10 horas à temperatura ambiente, e tratar da forma aí indicada.

Obtem-se 16 mg (13$/ do composto em epígrafe.

Hf (cloreto de metileno/MeOH 9:1) * 0,81; -ÍS (PAJS) = 753 (H+1) · - 32 -

Claims (1)

1. Utilizando os compostos de partida adequados e os processos descritos nos exemplos 1-3 podem também ser obtidos os seguintes compostos: EXEMPLO 4 l-Ciclohexil-6- (2-piridil)-2S-/"N- (tert.-butilamino-tiocarbo-n i 1- Ph e- N va) -amino_7-3R-hexano1 R f (cloreto de metileno/MeOH 9:1) = 0,46; MS (FAB) =3 638 (M+l) EXEMPLO 5 l-Ciclobexil-6- (2-piridil)-2S-/"* M- (morfolinotiocarbonil-Phe--Nva)-amino 7-3S-bexanol MS (mo) - 652 (M+l). EXEMPLO 6 l-Ciclòhexil-6-(2-piridil)-2S-/ K-(mor£01inotiocarboni1-Phe--His)-amino_7-3S-hexanol mS (FAB) = 690 (M+l) RaUVIilOICACgrsS - 13 - da formula geral I Processo para preparação de um composto RXS R I II R -H-e-Á-B-K-I-CH-D-S-PZ-Y (I) - 33 -

   na qual R1 representam independentemente um do outro, um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com Cj-C^q, eventualmente insaturado uma ou duas vezes, e eventualmente substituído com até 3 radicais Iguais ou diferentes de entre a série hidróxi, alcóxi com C^-C7, alcanoi-lóxi com C^-C^, carfoóxi, alcoxicarbonilo com Cl, Br, amino, alquilamino com C^-C,^ dial-quil-amino tendo os radicais alquilo C^-Gy# alcóxi-ear-bonilamino com Cj-Gg no radical alcóxi, aralcoxi--carbonilamino com GyC^,- no radical aralcoxi, e 9-fluorenilmetiléxi-carbononilamino, um grupo cicloalquilo com Gg-Cg, cicloalquilo-al-quilo com G3-eQ no radical cicloalquilo e C^-Cg no radical alquilo, arilo com Gg-Cl4, eventualmente substituído com um ou dois radicais iguais ou diferentes de entre a série F, Cl, Br, J, hidróxi, alcóxi com G-j-Cy, alquilo com Q^-Qy, alcoxicarbonilo com G-j-Cy, araino, anilino eventualmente substituido com até 2 átomos de halogénio, e trifluor-metilo; aril-alguilo com C6-C41 no radical arilo e Cj-Cg no radical alquilo, podendo o radical arilo ser eventualmente substituido com um ou dois radicais diferentes da série F, cl, Br, J, hidróxi, alcóxi com alquilo com G^-Gy, aleóxi-carbonilo com C^-Cy no radical alcóxi, amino, alquil-amino com Ci-G?, dialquil-araino com δ-j-Cy nos radicais alquilo, carbóxi, carboximetóxi, amino-alguilo com C^-C^, alquilamino-alquilo cora C^-Gy nos radicais alquilo, dialquilamino-alquilo com C^-C^ nos radicais alquilo, alcóxicarbonil-metóxi cora C^-C^ no radical alcóxi, carbamoilo, sulfamoilo, alcóxi-sulfonilo com ^!“g7' sulfometilo e guaniclino-metilo, ou representa o radical de um sistema heterocíclico monocíclico com 3-8 átomos ou biciclico com 7-13 átomos de com pelo menos 1 átomo de carbono, 1-4 átomos de azoto e/ou 1 átomo de enxofre ou oxigénio, eventualmente - 34 -

   substituído por um, dois ou três radicais iguais ou diferentes da série F, cl, Br, hidroxi, alcóxi com C1-C7, alquilo com C^-C^, alcoxicarbonilo com C^-C^ no radical alcóxi, amino, ou trlfluormetilo, ou representam em conjunto com o átomo de azoto vizinho um sistema monocíelico com 3-8 átomos ou um sistema bicíclico com 7-13 átomos com pelo menos 1 átomo de carbono, 1-4 átomos de azoto e/ou 1 átomo de enxofre ou oxigénio, eventualmente substituído por um, dois ou três radicais iguais ou diferentes da sérjji alquilo com C^-Cg, hidroxi, hidroxi-alquilo com Cj-Cg, alcóxi com C^-Cg, alcóxi-alguilo com C^-Cg em cada um dos radicais, carbóxi, carbóxi-alquilo com Cl“C6 no ra-^ca$ alquilo, alcóxi-carbonilo com C^-Cg no radical alcóxi, alcoxicarbonil-alquilo com C^-Cg nos radicais alcóxi e alquilo, halogénio, amino, amino-alquilo com Gp-Cg, alquilamino-alquilo com Cj--Cg nos radicaia alquilo, dialquilamino ou dialquila-mino-alquilo cora C^-Cg nos radicais alquilo; representa um radical IT-terminal com ligação -GS-e C-terminal com ligação a 8 de um arainoácido natural ou sintético da série fenilalanina, histidina, tirosi-na, triptofano, metionina, leucina, isoleucina. aspar agina, ácido asparágico, bsta-2-t±enilalanina. beta-3-tienilanina, beta-2-furalilanina, beta-3-fural4 nina, lisina ornitina, valina, alanina, ácido 2,4--diarainobutírico, arginina, 4-clorofenil-alanina, ácido 2,4-diaminobutírico, arginina, 4-clorofenil-ala-nina, metioninasulfona, metionina-sulfóxido, 2--piridil-alanina, 3-piridil-alanina, ciclohexil-ala-nina, ciclohexilgliclna, im-mstilhistidina, G-metiltiifo-sina, O-benziltirosina, 0-tert*-butiltirosina, fenil-glicina, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, 4-nitrofenilalanina, norvalina, beta- 2-toenzo/"\_7 tienilaláni- 35 -

   na, beta-3-benzo £bjf tienilalanina, 2-fluorfenil-alanina, 4-fluorfenilalanina, norleucina, cisteina, S-metil-cisteina, ácido 1,2,3,4-tetráhidroisoquino-lina-3-carboxilico, homofenílalanina, DOPA, G-dime-tildopa, ácido 2-amino-4-(2-tienil)but ír ieo, benzodio-zol-5-ilalanina, M-metil-histidina, 2-amino-4-(3--tienil)butírico, 3-(2-tienil)-serina, (2)-desidrofe- nilalanina, (Ξ)-desidrofenilalanina, 1,3-dioxolan--2-il)-alanina, N-pirrolilalanina, (1-, 3- ou 4--pirasolil)alanina, (4-tiasolil)alanina, (2-, 4- ou 5-pirimidil)alanina, ciclopentilglieina, tert.-butil-glicina, fenilserina, podendo o grupo amino ser eventualmente substituido respectivamente por alquilo com C^-Cg, formilo, alcóxicarbonilo com C^-C^ ou foenziloxicarbonilo; B representa um radical H-terminal ligado a A e C-ter- O minai ligado a -H3-CH-R de um arairEoácido natural ou sintético, conforme definido para A, podendo o grupo amino ser eventualmente substituido conforme indicado para A? κ representa um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo com Cj-C^, cicioalquilo com C^-C^, cicloalquilo-al-quilo com C^-0^ no ra i cal Gicloalquilo e G^-C^ no radical alquilo, arilo com G^-G^, aril-alquilo com no radical arilo no radical arilo e C^-C^ no radical alquilo ou hsterociclil-alquilo com C^-C^ no radical alquilo contendo o anel heterocíclico 4-7 átomos, dos quais 1 ou 2 slo átomos de enxofre e/ou oxigénio? D representa um grupo da série —Ci'I— , —Cri— , -C- 9 -Gng-SQ - OU -CH2-2E- 1 1 u o 4 OR KH-R 0 36 -

   nas quais R representa hidrogénio, alquilo com alca- noilo com C^-Cg; cicloalcanoxlo com Cg-C^j fenilo, fenil-alquilo com Cj-C^ no radical alquilo, benzoilo, que podem ser eventualmente substituídos no anel aromático com um, dois, ou três radicais do grupo alquilo com G^-G^, alcóxi com Cj-C^, Cl, F, 3r, nitro, trífluor-metilo ou um grupo metileno-dióxi; alquilaminotiocarbonilo com no radical alquilo, alquilaminocarbonilo com G^-G^q no radical alquilo, podendo os radicais alquilo com ser substi- tuidos conforrae descrito para R^í alcanoilóxi-alquilo com C^-Cg no radical alcanoilo e G^-Cg no radical alquilo, alcoxicarbonilóxi-alquilo com no ra^“ oal alcáxi e CrC6 no raõieal alquilo ou

   4 , r representa hidrogénio, alcanoilo com C^-Cg, ciclo-alcanoilo com Cg-Cg, fenilcarfconilo, fenil-alcanoilo com G-j-C^ no radical alcanoilo, H-alquil-1,4-dihidro-xicotinoilo, um radical -CII - C - no qual R represen- I ti ta a cadeia lateral de um,_„ * wrÀr, υ radical alcóxi, ciclo-no radical cicloalquilo. aminoácido natural, alcóxiearfoonilo com C^-Gg no alcjuilóxi-carbonilo com Gg-Cg fenoxicarbonilo, alcanoiloxi-alcóxicarbonilo com C1"C6 no rac3ica1· alcanoilo e G^-c^ no radical alcóxi, fenilcarbonilóxialcoxiearbonilo com C^-C2 no radical alcóxi, alcanoiloxi-alquilo com C^-Cg no radical alcanoilo e no radical alquilo, fenil- 37 -

   carbonilóxi-alquilo oom C^-Cg no radical alquilo, alcanoilaminometilo com C^-Cg no radical alcanoilo, fenilcarbonilaminometilo, ou um derivado <ãe ácido acrílico eventualmente substituido, e ligado através 4 da posição 3, podendo em todos os radicais R que contem feniio, este radical fenilo ser eventualmente substituido com um, dois ou três radicais do grupo alquilo com alcóxi com C^-C^, Cl, Br, F, nitro, trifluormetilo ou um grupo mefcilenodióxi; x representa 0, 1 ou 2 e E não existe ou representa um grupo da serie *{®2)ΐ-3-' -CHF-, -cf2-, -ch- , -0Ή2-0Η- t * oa3 or3 2-soy-, t GII2* C'H~ ~Ch=*C-* Y * RS RS R6 nas quais 3 R tem as definições anteriores C £ r representa a cadeia lateral de um aminoacido natural, um grupo bidroxialquilo com C^-Cg, alcóxi com C^-Cg ou alcenilóxi com Cg-Cg, R representa hidrogénio ou alquilo com C.-c., JL O Y representa O, 1 ou 2 e não existe ou representa um grupo da série —C— , M ~ 1-4-' e - 38 0

   Υ representa hidrogénio* flúor* alquilo com C^-c6, ciclo-alquilo com Cg-Cg* alcóxi com C^-Cg* cicloalcóxi com Cg-Cg, amino* alquilamino com C^-Cg, dialquilamino com cl*Gg nos radicais alquilo, arilo com Cg-C^, aril-alquilo com cq~c14 no radical arilo e C^-Cg no radical alquilo, em que respeetivamente o radical arilo nSo e substituido ou pode ser mono, di ou tris-substituido conforme definido para κ ; hidróxi, azide, azida-alquilo com G^-Gg, alquil-tio com C^-Cg, alquil-sulfonilo com C^-Cg* cicloalquiltio com Cg~Cg, eiclo-alqullsulfonilo com Cg~Cg, heterociclico ou hetero-ciclico-alquilo com C^-Cg no radical alquilo, sendo o radical heterociclico um anel monociclico com 3-8 átomos ou bicíclico com 7 a 13 átomos com pelo menos um átomo de carbono e 1-6 hetero-átomos da série O, N ou S? ou dos seus sais fisiologicaraente toleráveis, caracterizado por a) fazer-se reagir um composto da formula geral II H-A-B-HK—CH-D-E—X—Y (li) 2 na qual A, b, D, E, X, Y e R tem as definições indicadas para a formula I, com um isotiocianato da formula geral III R^NaCaS (III) na qual R* tem as definições indicadas para a fórmula geral I, num solvente orgânico adequado, como por exemplo benzeno, tolueno, cloro-benzeno, um hidroearboneto ali-fático, um cloro-hidrocarboneto alifático, éter dietí-lico, tetrahidrofurano, dioxano, ace tona, acetonitri-lo, dimetilformamida, dimetilsulfáxido, ou presecin- - 39 -

   dindo âé um solvente, respeotivamente à escolha com ou sem adição de um ácido de Lewis ou de uma base de Lewis como catalisador, como por exemplo uma ami-na terciária, de preferência trietilamina, 1,4-diaza-biciclo/2.2.2/octano, ciclohexlldimetilamina, ben-2ildimetllamina, 4-metilmor£olina, tetrametil-guanl-dina ou 4-dimetilaminopiridina, a uma temperatura entre -80°C e a temperatura de ebulição do solvente, de preferência entre -30°G e +80°C, protegendo eventualmente artes grupos funcionais sensíveis, tais como grupos hidróxi ou amino com um grupo de protee-ç5o, e eliminando no final de novo esse grupo de proteoçlo, ou b) acoplar-se um composto da formula geral IV com um grupo carboxílico livre 1 RAS < H β^-Κμσ-Α-ΟΗ (IV) na qual e A tem as definiçSes indicadas para a fórmula geral I, ou um dos seus derivados reactivos, com o respeetívo fragmento com um grupo amino livre da formula geral V R2 I Η—3-NH—(2í—D—S—X—Y (V) 2 na qual B, D, E, X, Y e R tem as definiçQes indicadas para a fórmula I, e se eliminar(em) eventualmente o(s) grupo(s) de protecçâo temporariamente introduzido (s) para proteger outros grupos funcionais, ou c) se acoplar um composto da fórmula geral VI com um grupo carboxílico livre - 40 - i

   ΗΧ8 (VI) R -K-C-A-B-OH na qual R , A e B tem as definições indicadas para a formula I, ou um dos seus derivados reactivos, com o respectivo fragmento com um grupo amino livre da fórmula geral VII R « (VII) H^-CH-D-E^-Y na qual R , D, S, X e Y tem as definições indicada» para a fórmula I# e se eliminar(em) eventualmente ο(σ) grupo (s) de protecclo temporariamente introduzido (s) para proteger outros grupos funcionais# e se transformar um composto assim obtido num dos seu£ sais fisiologicamente toleráveis. - 23 - processo de acordo com a reivindicaçSo 1 para preparaçio de um composto da fórmula geral I# caracterizado por 1 R representarem independentemsnte um do outro hidrogénio# alquilo cora Q^“Qiq* eventualmente substituído com 1-3 radicais iguais ou diferentes da serie hidró-xi, alcóxi com Cj-Cj, alcanoilóxi com earbóxi# alcóxt-carbonil com C^-C^ no radical alcóxi, Cl# Br, amino, alquilamino com C^-C4, dialquilamino com C£“C4 nos radicais alquilo# ou aleoxiearbonilami-no com C^-C4 no radical alcóxi? cicloalquilo com C5-C7, arilo com C§-C14, eventualmente com um ou dois radicais iguais ou diferentes 41 - WiSjfe' da serie F, Cl, Br, hidroxi, alcóxi com C^-C^, alquilo com Cj-C4# alcoxicarbonilo com C^-G^ no radical alcóxi, amino e trifluormetilo? aril-alguilo com no radical arilo e C^-Cg no radical alquilo* podendo oradical arilo ser eventualmente substituído com um ou dois radicais iguais ou diferentes da série F, Gl* Br* hidroxi, alcóxi* com C^-C^, alquilo com C^-C^, alcoxicarbonilo com C^-C^ no radical alcóxi# amino* alguilamino com dialquilamino com G^~c4 nos radicais alquilo, carbo-xir carboximetoxi* amino-alguilo com C^-C^, alquila-mino-alguilo com C^-C^ nos radicais alquilo* dial-quilamino-alquilo com C-^-C^ nos radicais alquilo* alcoxicaDboniimá&óxi com Cj-C4 no radical alcóxi, carbamoilo, sulfamoilo, alcoxisulfonilo com G^-G^ no radical alcóxi* sulfometilo ou guanidinometilo* ou representa o radical de um sistema heterocíclico mono cíclico com 3-8 átomos de bu blcéfclico com 7-13 átomos com pelo menos 1 átomo de carbono, 1-4 átomos de N e/ou 1 átomo de s ou 0# eventualmente substituído com um, dois ou três radicais iguais ou diferentes da serie F* Gl# Br, hidroxi* alcóxi com cl“C4* com ci“c4# alcoxicarbonilo com C^-C^ no radical alcóxi* amino ou trifluormetilo* ou representa com o átomo de azoto vizinho e R* um sistema monocíclico com 3-8 átomos de ou bicíclico com 7-13 átomos com pelo menos 1 átomo de G, 1-4 átomos de N e/ou 1 átomo de S ou O# eventualmente substituído com um* dois ou três radicais iguais ou diferentes da série alquilo com C^-Cg, hidroxi, hiclróxi--alquilo com C^-Cg, alcóxi com C^-Cg, alcóxi-alquilo com respe ctivamente C^-Cg# carbóxi# carbóxi-alquilo com C-j-Cg no radical alquilo, alcoxicarbonilo com Ci-C6 no radi cal alcóxi* alcóxicarbonil-alquilo com G^-Cg nos radicais alcóxi e alquilo, halogénio, amino* amino-alquilo com C^-Cg, alquilamino-alquilo com respectivamente C-j-Cg nos radicais alquilo* dialquilamino com respeetivamente C^-Cg nos radicais al- - 42 -

   quilo» ou dialqui lamino-alquilo com respectivamente crc6 nos radicais alquilo* A representa um radical N-terrainal com ligação -CS- e C-terminal com ligação a B, de um aminoácido natural ou sintético da serie fenilalanina, histidina, tiro-sina» triptofano, beta-2-tfenilalanina, beta-3-fcie-fcilalanina, beta-2-furilalanina» beta-3-furilalanina, 4- clorofenilalanina, 2-piridilalanina, 3-piridilala-nina, ciclohexilalanina, ciclohexilglicina, im-metil-histidina, O-metiltirosina, Q-benziltirosina» O-tert.--butiltirosina# fenilglicina, 1-naftilalanina, 2- -naftilalanina, 4-nitrofenilalanina, 2-£luorfenilala-nina, 3-fluorfenilalanina, 4-fluorfenilalanina, homofenilalanina, DOPA, O-dimetildopa, ácido 2-amino--4-(2-tienil)-butírico, benzodioxcl-5~ilalanina, N-metil-histidina, ácido 2-amino-4-(3-tienil)butírico, 3- (2-tienil)-serina, (Z)-desidrofenilalanin , ou (13)--desidrofenilalanina? B representa um radical H-terminai com ligação a A e Λ C-terminal com -NH-CH-R - de um aminoácido natural ou sintético da série fenilalanin , histidina, tirosina, triptofano, metionina, leucina, isoleucina, asparagina, ácido asparágico, beta-2-tienilalanina, beta-3-tienÍlalanina, beta-2-furilalanina, beta-3--furilalanina» lisina, ornitina, valina» alanina, ácido 2,4-diaminobutírico, arginina, 4-clorofenilalanina, metioninasulfona, metionasulfóxido» 2-piridilalanina, 3-piridilalanina, ciclobexilalanina, ciclohexilgli-cina, im-metilhistidina, 0-metiltirosina, O-benziltirosina, O-tert.-butiltirosina, fenilglicina, 1-naftil-alanina, 2-naftilalanina, 4-nitrofenilalanina, norva-lina, beta-2-benzo/”^7tienilalanina, beta-3-benzo £~bJ^tienilalanina, 2-fluorfenilaianina, 3-fluorfenilalanina, 4-fluorfenilalanina, norleucina, cisteina, 5- metilcisteina, ácido 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina- - 43 - *

   D E

   -3-carboxílico, homofenilalanina, DOPA, O-dimetil-dopa, ácido 2-arnino-4- {2-tienil)-butírico, benzodioxol -5-ilaftanina, R-metil-histidina, ácido 2-amino-4-- (3-tienil) -butírico, 3- (2-tieriil)-serina, (£) -desi- drofenilalanina, C*) -desidrofenilalanina, (1,3-dio-xolan-2-il)-alanina, H-pirrolilalanina, (1-, 3- ou 4-piraaolil) alanina, (4-fciasolil)alanina, (2-, 4-ou 5-pirimidil)alanina, cielopentilglicina, tert.--butilglicina, ou fenilserina? representa hidrogénio, alquilo com C^-C^, cicloal-quilo com C4-C?, cicloalquil-alquilo com C4-C7 no radical cieloalguilo e C-j-C^ no radical alquilo, arilo com Cg-C14, aril-alquilo com Cô-Gl4, no radical arilo e C-j-C4 no radical alquilo ou heteroci-clil-alquilo com C^-C^ no radical alquilo, podendo o sistema heterocíciico ter 4-7 átomos, dos quais 1 ou 2 átomos de enxofre e/ou oxigénio? e representa um grupo da serie -CH- , -CH- , -C- , -CH2-SOx- OU -CH2-NH- # t « OR3 i®-R4 O nas quais R3 representa hidrogénio, R4 representa hidrogénio, x representa 0, 1 ou 2 e nSo existe ou representa um grupo da série “ (°¾) l-3“# * -GP2-, -CE- , -GH2-CH- , OR 0R‘ — W-L - 2“" —011«—CR— , —Crii—G— R' R‘ R 44 - ψ Mt* quftis 3 R representa hidrogénio R7 representa a cadeia lateral de um aainoécido na** tural, m grupo hidróxi-alquiXo ooa Gj-Gg* aloéxi 00« Cj-0g ou alceniléxi coe Cg-Gg, R® representa hidrogénio ou alquilo co« βΓ°6· e X nSo existe ou representa u« grupo da série —C— , 4** * —ãH-G— η n 0 0 e representa hidrogénio, fluor, alquilo coa C^-Gg, clcloalquilo ooa O^-Gg, aXoéxi ooa Cj-Gg, oleio-aXoéxi ooa Cç-Cg, anino, alquilaaino ooa G^-Cg, dialquilaoino ooa G^-Cg noa radicais alquilo, ari-Xo ooa Og-O^, aril-alquilo ooa Cg-C^ no radicaX ariXo e C-j-Cg no radical alquilo, podendo os radi-oais arilo aer respeotiraaente nfio substituídos ou aono, di ou trissubstituidos conforae aolaa definido para R^, hidrdxi, azido, azido-alquilo ooa Cj-Cg no radical alquilo, alquiltio, ooa G^-Cg, alquileulfonllo ooa G^-Gg, oioloalquiltio ooa δ*Γδ8* cioloalquilaulfonilo ooa C^-CQ, heterociclioo ou heterociolilo-alquilo ooa G^-Cg no radioal alquilo, podendo o siateaa heterocíoXioo ser respeotirs-aente ua eisteaa aonocfclioo ooa 3*3 átomos ôu fei- eíelico ooa 7-13 átomos ooa pelo aenos ua átoao de earhono e ua a seis Metero-átoaos da série H, 0 ou S * - 3* - Prooeaso de acordo coa uoa ou aais dar rsivindiosçSss 1 ou 2, earacterizado por — 43

   representarem independentemente um do outro hidrogénio . alquilo com al“°10* eventualmente substituído oom 1 a 3 radiGais iguais ou diferentes da série hidrdxi, carbdxi* amino, alquilamino com cr04, dialquilamino eom 0^-C^ nos radicais alquilo ou aleoxiearbonilamino com 0-j-04 no radicai aleéxi, fenilo eventualmente subetituido com um ou dois radicais da série F, Cl, hiardxi, amino ou trifluormetilo, fenil-alquilo com C^-C^, podendo o radical fenilo ser eventualmente substituído com um ou dois radicais iguais ou diferentes da série F, 01» hidrdxi. amino, alquilamino eom C^-C^, dialqui-lamino com G-^-G^ nos radicais alquilo, carbdxi, amino-alqullo com 0^-G^, alquilamino-alquilo com Cr04 nos radicais alquilo, dialquilamino-alquilo com G.j-G4 nôS ^u^icais alquilo, ou representam em conjunto como átomo de azoto vizinho e ΙΓ um sistema monocícilcn com 3-8 átomos de biciclieo com 7-13 átomos com pelo menos um átomo de carbono, 1-4 átomos de lí e/ou 1 átomo de S ou 0» eventualmente substituido com um, dois ou três radicais iguais ou diferentes da série alquilo com G1“G6* kidráxi» hidréxi-alquilo com G^-Gg, alcdxi--alquilo com G^-Og nos radicais aleéxi e alquilo, carbdxi» carbdxi-alquilo com G^-Gg no radical alquilo» alcoxicarboniio com G^-Gg no radical alcdxi» alooxiearbonil-aliuilo oom Cj-Cg nos radicai* aloá-xi e alquilo, halogénio, amino* amino-alquilo com Gl-0gf alquilamino-alquilo com O^-Cg nos radicais alquilo, dialquilamino com 0^-Gg nos radicais alquilo ou dialquilamino-alquilo com O^-Cg nos radicais alquilo representa um radioal N-terminal com ligação -OS- e C-terminai com ligaçáo a 3. de um aminoáeido da série fenilalanina, tirosina, b§ta-2-tienilalanina, beta-3-tienÍlalanina, 4-clorofenilalanina, 0-aetil-tiroaina» 1-naftilalanina, 2-fluorfenilalanina, 3- - 46 - -fluorfenilalanina, 4-fluorfenilalanina5 representa uma radical I-terminal cooi ligação a A p e G-terminal com ligação -HH-0BE de um aminoácido da série fenilalanina, histidina, leucina, beta-2--tienilalanina, beta-tienilalanina, lisina, norva-lina, 2-fluorfenilalanina, 3-fluorfenilalanina, 4-fluorfenilalanina, norleucina, S-metilcisteina, (l,3-dioxolan-2-il)alaninaf (1-, 3- ou 4-pirazolil)-alanina, 4-tÍazolilalanina, (2-, 4- ou 5-pirimidil) alanina $ representa isobutilo, ciclohexilmetilo, benzilo ou (l,3-ditiolano-2-il)metilo» representa um grupo -OH- e Έ? representa Mdrogé- Ôr3 nio, não existe ou representa um grupo da série -(0H2)i_5-, -OH- , -CH2-CH- , -0E- * » » OH5 OH3 R5 nas quais * R representa hidrogénio, e R^ representa a cadeia lateral de um aminoácido natural, X não existe ou rexsresenta um grupo da série -O· « O IÍH-G- II 0 Ϊ representa hidrogénio, alquilo com ciclo- alquilo com 0^-08, amino, alquilaaino com 0^-0^ d alquilamino com 0^-0g nos radicais alquilo, arilo - 47 - eom Og-G-μμ aril-alquilc com G^-G^ no radical ari-lo e G^-Og «o radical alquilo, podendo os radicais arilo ser não substituídos ou a-.no, di ou trissubsti--tuidos conforme acima indicado para hidrdxi, azi--dof alquiltio com Gj-Gg* aiquilsulfonilo com G-j-Cg» cicloalquiltio com G^-Õg, cieloalquilsulfonilo coa 05-08, heterociclieo ou heterooioUlo-alauilo com 0χ~06 no radical alquilo, em que o heterociolo pode ser respeetivamente um sistema aonocíclico com 3-8 átomos eu bicíclieo com 7-13 átomos, com pelo menos um átomo de carbono e um a seis hetero-átomos da série 0, N ou S. - 4S - Processo para preparação de uma composição farmacêutica contendo como ingrediente aetivo um composto da fórmula geral I quando preparado de acordo com um dos processos 1 a 3* caracterizado por se incorporar esse composto em conjunto com um exeipiente fisiologicamente tolerável e eventualmente outros adjuvantes e aditivos, por forma a obter uma formulação galénica adequada. A requerente reávináiea a prioridade do pedido alemão apresentado em 19 de Novembro de 1988, sob o Hfl P 38 39 128*7. Lisboa, 16 de Novembro de 1989 Φ imm ©MCIAE. ®L mtSZmiM SSUHMM.

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