RU2130923C1 - Производные глицинамида, способ их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция - Google Patents

Производные глицинамида, способ их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2130923C1
RU2130923C1 RU95113885A RU95113885A RU2130923C1 RU 2130923 C1 RU2130923 C1 RU 2130923C1 RU 95113885 A RU95113885 A RU 95113885A RU 95113885 A RU95113885 A RU 95113885A RU 2130923 C1 RU2130923 C1 RU 2130923C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
formula
group
dimethoxy
compounds
Prior art date
Application number
RU95113885A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95113885A (ru
Inventor
Бра Жан-Пьер
де Куанте Поль
Деспейру Пьер
Фрэель Даниель
Гюлли Даниель
Маффран Жан-Пьер
Биньон Эрик
Original Assignee
Санофи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Санофи filed Critical Санофи
Publication of RU95113885A publication Critical patent/RU95113885A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2130923C1 publication Critical patent/RU2130923C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/74—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/14—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/06—Peri-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным глицинамида формулы (I), которые, являясь агонистами рецепторов холецистокинина, могут быть использованы в фармацевтических средствах, позволяющих лечить некоторые расстройства пищеварения, ожирение, психозы и другие. Соединения малотоксичны. Описывается способ их получения, заключающийся во взаимодействии соединения формулы (II) с N- защищенной аминокислотой формулы (III), в которой в некоторых случаях реактивные функции RII защищены, чтобы получить соединение формулы (IV). Все значения радикалов описаны в формуле изобретения. Соединения могут быть получены в виде солей. Описываются также новые промежуточные продукты для получения целевых соединений. 6 с. и 5 з.п.ф-лы, 7 табл.
Figure 00000001

Figure 00000002

Figure 00000003

Description

Настоящее изобретение относится к производным глицинамида, способу их получения, к промежуточным для их получения и к лекарственным средствам, содержащим их.
Более конкретно, объектом настоящего изобретения являются новые непептидные агонисты рецепторов холецистокинина /ССК/.
ССК является пептидом, который отвечает за пищеварение, секретизируется на периферическом уровне и принимает участие в многочисленных пищеварительных процессах /CRAWLEY J.N. et al., Peptides, 1994, 15 /4/, 731-735/.
ССК идентифицирован впоследствии в мозгу и может быть нейропепдидом, наиболее широко действующим как нейромодулятор церебральных функций путем стимуляции рецепторов типа СК-В /CRAWLEY J.N. et al., Peptides, 1994, 15 /4/, 731-735/. В центральной нервной системе ССК взаимодействует с невроновой передачей, медиированной допамином /CRAWLEY J.N. et al., ISIS Atlas of Sci., Pharmac., 1988, 84-90/. Он также входит в механизмы, включающие ацетилхолин, габу /4-аминомасляную кислоту/, серотонин, опиоды, соматостатин, вещество P, и в ионные каналы.
Его введение вызывает физиологические изменения: опущение век, гипотермию, гипергликемию, каталепсию и состояния: гиполокомоторность, снижение исследования, анальгезию, модификацию способности к обучению, модификацию сексуального поведения и насыщения.
ССК осуществляет свою биологическую активность через по крайней мере два типа рецепторов: рецепторы ССК-A, локализованные главным образом на периферии, и рецепторы ССК-B, находящиеся по существу в коре головного мозга. Рецепторы ССК-A периферического типа также находятся в определенных зонах центральной нервной системы, включая часть дна четвертого желудочка головного мозга, ядро одиночного тракта и междуножковый узел /MORAN T.H. et al., Brain Research, 1986, 362, 175-179; HILL D.P. et al., J. Neuro sci., 1990, 10, 1070-1081/; однако с некоторыми различиями видов /HILL D.P et al., J. Heuro sci. , 1990, 10, 1070-1081; MAILLEUX P. et al., Neurosci. Lett. 1990, 117, 243-247; BARRETT R. W. et al., Mol. Pharmacol., 1989, 36, 285-290; MERCER J.G. et al., Neurosci. Lett., 1992, 137, 229-231; MORAN T.H. et al., TIPS, 1991, 12, 232-236/.
На периферии через рецепторы ССК-A /MORAN T.H. et al., Brain Research, 1986, 362, 175-179/ ССК задерживает опорожнение желудка, модулирует кишечную способность к движению, стимулирует везикулярное сокращение, увеличивает секрецию желчи, контролирует панкреатическую секрецию /McHUGH P.P. et al., Fed. Proc. , 1986, 45, 1384-1390; PENDLETON P.G. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1987, 241, 110-116/.
ССК в некоторых случаях может воздействовать на артериальное давление и влиять на иммунные системы.
Роль ССК в сигнале насыщения подтверждается тем фактом, что плазматические концентрации ССК, зависящие от состава еды /высокие концентрации белков или липидов/, являются после еды более высокими, чем концентрации, наблюдаемые до еды /IZZO R.S. et al., Regul. Pept., 1984, 9, 21-34; PFEIFFER A. et al., Eur. J. Clin. Invest., 1993, 23, 57-62; LIEVERSE R.J./. Значительно повышенные плазматические концентрации ССК описаны у больных с анорексией /отсутствием аппетита/ и/или булимией /волчьим аппетитом/ /PHILIPP E. et al. , Life Sci., 1991, 48, 2442-2450; GERACIOTTI T.D. Jr. et al., N.Engl. J. Med. , 1988, 319, 683-688/. У булимических больных имеется снижение секреции ССК, вызванное пищей, и падение концентраций ССК в спиномозговой жидкости /GERACIOTTI T.D. Jr et al., N. Engl. J. Med., 1988, 319, 683-688/.
Основываясь на этих доказательствах ключевой роли ССК в сигнале периферической сытости, полезность агонистов и антагонистов ССК как лекарственного средства для лечения некоторых расстройств пищевого поведения, ожирения и диабета является несомненной. Агонист рецепторов ССК также может быть использован в терапии для лечения расстройств эмоционального, сексуального и мнезического поведения /ITOH, S. et al., Drug, Develop, Kes., 1990, 21, 257-276/, шизофрении, психозов /CRAWLEY J.H. et al., ISIS Atlas of Sci., Pharmac. , 1988, 84-90 и CRAWLEY J.N., TIPS, 1991, 12, 232-265/, болезни Паркинсона, замедленных дискинезий и различных расстройств желудочно-кишечной сферы /Drugs of the Future, 1992, 17/3/, 197-206/.
Агонисты рецептора ССК описаны в литературе. Например, некоторые продукты, обладающие такими свойствами, описаны в EP-A-0383690 и WO 90/06937.
Большая часть описанных агонистов ССК-A имеет пептидную природу. Так, FPL 14294, производное ССК-7, мощный агонист ССК-A; неселективный по отношению к рецепторам ССК-B, обладает мощной ингибирующей активностью на прием пищи у крыс и собак после интраназального введения /SIMMONS R.D. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1994, 47/3/3, 701-708; KAISER E.F. et al., FASEB, 1991, 5, A864/. Кроме того, известно, что A-71623, тетрапетидный агонист, селективный к рецепторам ССК-A, является эффективным в моделях анорексии на период 11 дней и вызывает значительное снижение прибавки в весе по отношению к контролю у грызунов и синомологические симптомы /ASIN K.E. et al., Pharmacol. Biochem. Behav, 1992, 42, 699-704/. Таким же образом структурные аналоги A 71623, обладающие хорошей эффективностью и селективностью к рецепторам ССК-A, проявляют мощную анорексическую активность на крысах /ELLIOT R.L. et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 1562-1568; ELLIOT R.L. et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 309-313/.
В международной заявке на патент WO 91/13874 описана серия производных глицинамида, обладающая сродством к рецепторам ССК. Более конкретно, эти соединения описаны как селективные антагонисты рецептора ССК-B /гастрин /XII Int. Symp. Med. Chem., Bale, 1992/.
Задачей настоящего изобретения является создание новых непептидных соединений, являющихся агонистами рецепторов холецистокинина, и создание на их основе новых лекарственных средств.
Поставленная задача достигается новыми производными глицинамида общей формулы I
Figure 00000009

в которой RI - является C3-C8-алкилом; аралкилом -Alk-Ar1, где Alk является алкиленом с 1-4 атомами углерода и Ar1 является фенильной группой или гетероциклом, возможно замещенным галоидом, C1-C3-алкилом, C1-C3-алкокси, трифторметилом или гидроксилом; циклоалкилалкилом, в котором алкил является C1-C4 и циклоалкил является C3-C10; C3-C10-циклоалкилом, возможно замещенным гидроксилом, C1-C3-алкокси или C1-C3-алкилом, указанный алкил может замещать два раза один и тот же атом углерода; алкоксиалкилом, в котором алкокси является C1-C4 и алкил является C2-C5; или группой (AB)N-CO-(CH2)r, где A является C1-C3-алкилом, B является C1-C3-алкилом или фенилом, или же A и B образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл, выбранный среди пирролидина, пиперидина и морфолина, r = 1, 2 или 3;
RII является водородом; C1-C6-алкилом; C1-C5-оксиалкилом; группой -(CH2)m-COR2, в которой m = 1, 2, 3 и R2 является гидроксилом, C1-C4-алкокси, бензилокси, группой -NR3R4, в которой R3 или R4 независимо являются водородом, C1-C4-алкилом или образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл, выбранный среди пирролидина, пиперидина и морфолина; аралкильной группой -(CH2)n-Ar2, в которой N равно 0 или целому числу 1-4 и Ar2 является фенилом или гетероциклом, возможно замещенным галоидом, C1-C3-алкилом, C1-C3-алкокси, трифторметилом, гидроксилом или бензилокси; циклоалкилалкилом, в котором алкил является C1-C4 и циклоалкил является C3-C10; C1-C4-аминоалкилом; R-CO-NH-(CH2)x-группой, в которой x является целым числом 1-4 и R является C1-C4-алкилом, фенилом, бензилом, 2-фенилэтенилом или бензилокси; ароматические ядра возможно замещены галоидом, C1-C3-алкилом, C1-C3-алкокси, трифторметилом, гидроксилом, сульфоновой или карбоксильной группой; C1-C4-гуанидиноалкилом; C1-C3-имидазолилалкилом; алкилтиоалкилом, в котором алкилы являются C1-C3; аралкилтиоалкилом, в котором арильная часть возможно является гетероциклом и алкильные части являются C1-C3, арил возможно замещен галоидом, C1-C3-алкилом, C1-C3-алкокси, трифторметилом, гидроксилом; бензилоксиалкилом, в котором алкил является C1-C3 и фенил возможно замещен галоидом, гидроксилом, C1-C3-алкокси, C1-C3-алкилом, трифторметилом, нитрилом, нитро;
RIII является нафтильной группой; хинолиновой группой; изохинолиновой группой; индолильной группой, незамещенной, замещенной по углероду или замещенной по азоту C1-C4-алкилкарбонильной группой, группой -(CH2)p-COR5, p = 0-4, целое число и R5 является OR'5 или NR'5R''5 с одинаковыми или нет R'5 и R''5, которые являются водородом или C1-C4-алкилом, или R'5 и R''5 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пиперидин, C1-C4-оксиалкилом, C2-C6-алкоксиалкилом, C2-C4-цианоалкилом, или цепью -(CH2)q-, q = 2, 3, 4, в которой один из углеродов замещает фенильное ядро индольной группы, чтобы образовать цикл;
Ar - является 2-метокси-3-пиридинильной, 4-метокси-5-пиримидильной или 2-метоксифенильной группой, содержащей по крайней мере два других заместителя, выбранных среди C1-C3-алкила, C1-C3-алкокси, атома галоида и трифторметила; или Ar является нафтильной группой;
или же RI и RII образуют вместе группу
Figure 00000010

в которой g = 0, 1 или 2, Z является C1-C4-алкилом, C1-C3-алкокси или галоидом;
или возможно к одной из его солей.
Предпочтительными являются соединения формулы Ia
Figure 00000011

в которой RII и RIII имеют значения, определенные выше для /I/;
RIa является C5-C8-алкилом, аралкилом -Alk-Ar1, где Alk является алкиленом с 1-4 атомами углерода и Ar1 является фенильной или гетероциклической группой, возможно замещенной галоидом, C1-C3-алкилом, C1-C3-алкокси, трифторметилом, гидроксилом, циклоалкилалкилом, в котором алкил является C1-C4 и циклоалкил является C3-C10; циклоалкилом C3-C10, возможно замещенным C1-C3-алкилом, гидроксилом или C1-C3-алкилом, указанный алкил может замещать два раза один и тот же атом углерода; алкоксиалкилом, в котором алкокси является C1-C4 и алкил является C2-C5; или группой (AB)N-CO-(CH2)r-, где A является C1-C3 -алкилом, B является C1-C3 алкилом или фенилом, или же A и B образуют с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл, выбранный среди пирролидина, пиперидина и морфолина, и r = 1, 2, или 3,
или возможно одной из его солей.
Соли присоединения этих соединений являются солями, полученными путем взаимодействия с минеральными или органическими кислотами или основаниями: нетоксичные фармацевтические приемлемые соли являются предпочтительными, но другие соли, используемые для выделения или очистки соединений формулы I, также являются объектом изобретения.
В приведенных ранее определениях и в последующих определениях алкильные радикалы имеют прямую или разветвленную цепь.
Когда Ar1 и Ar2 являются гетероциклом, он выбран среди пиридина, пиримидина, пиразина или пиридазина.
Когда RII является аралкилтиоалкилом, арильная группа выбрана предпочтительно среди фенила, пиридина, пиримидина, пиразина или пиридазина.
В формуле I атомы галоида предпочтительно являются атомами хлора, брома или фтора.
Соединения формулы I, содержащие один или несколько асимметричных центров, находятся в изомерных формах. Рацематы и энантиомеры или стереоизомеры этих соединений также являются частью изобретения.
Когда заместитель RII является отличным от водорода, предпочтительными являются энантиомеры, у которых углерод, несущий RII, имеет R-конфигурацию.
Когда RI и RII вместе образуют группу
Figure 00000012

в которой Z и g имеют значения, указанные для I,
предпочтительными являются энантиомеры, у которых углерод, несущий RII, имеет S-конфигурацию.
Группа соединений, обладающих лучшей активностью агониста рецепторов ССК-A, является такой, в которой R1 является C3-C8-алкилом, еще лучше, когда R1 является C4-C8-алкилом, а предпочтительно когда R1 является C5-C8-алкилом, особенно предпочтительно когда R1 является C5-C7-циклоалкилом.
Соединения формулы I, в которых Ar является нафтильной группой и RI является RIa, таким, как определено выше, образуют другую группу предпочтительных соединений.
Соединения формулы I, в которых Ar является 2-метоксифенильным радикалом, замещенным по крайней мере двумя заместителями, выбранными среди C1-C4-алкилом, C1-C3-алкокси, атома галоида или трифторметильной группы, являются очень выгодными соединениями.
Соединения общей формулы I, в которой Ar является 2-метокси-фенильным радикалом, замещенным в ароматическом ядре метилом и второй метоксигруппой, являются очень выгодными соединениями.
Соединения формулы I, в которой RIII является 2-индолилом, N-замещенным или нет, являются особенно выгодными соединениями.
Соединения формулы I, в которых RI является С5-алкилом или C6-циклоалкилом, RII является бензилоксиалкилом или циклоалкилом, RIII является замещенным 2-индолилом и Ar является 2,6-диметокси-4-метилфенилом, являются наиболее предпочтительными.
Особенно предпочтительными являются следующие соединения:
Пример 3: (R)-N-[1-[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил]этил] -1H-индол-2-карбоксамид.
Пример 6: 3-[2-[[(циклогексилметил)(2,6-диметокси-4- метилфенил)-карбамоил]метилкарбамоил]-индол-1-ил]пропионовая кислота.
Пример 8: N-{[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил]метилкарбамоил]-индол-2-карбоксамид.
Пример 9: Метил-{2-[[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил]метилкарбамоил]-индол-1H-ил}-ацетат.
Пример 10: {2-[[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил]метилкарбамоил]-индол-1H-ил}-уксусная кислота.
Пример 13: (R)-[2-{1-[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил]этил} карбамоил]-индол-1H-ил}-уксусная кислота.
Пример 16: (R)-4-{ (2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил]}-4-(1H-индол-2-карбонил)амино]масляная кислота.
Пример 19: (R)-N-{1-[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил]-2-(4-оксифенил)этил}-1H-индол-2-карбоксамид.
Пример 28: (R)-4-[(карбоксиметил-1H-индол-2-карбонил)амино]-4- [[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил]-масляная кислота.
Пример 30: (R)-{2-[{1-{(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил}-2-фенилэтил}карбамоил]индол-1-ил}-уксусная кислота.
Пример 31: (R)-[2-[{1-{(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил}-2-(4-оксифенил)этил]карбамоил}индол-1-ил}-уксусная кислота.
Пример 32: (R)-[2-[{ 2-(карбоксамидо)-1-{ (2,6-диметокси-4- метилфенил)пентил карбамоил}этил]-карбамоил}индол-1-ил}-уксусная кислота.
Пример 33: (R)-[2-{ [3-(карбоксамидо)-1-{ (2,6-диметокси-4- метилфенил)пентил карбамоил}пропил}карбамоил}индол-1-ил]- уксусная кислота.
Пример 44: (R)-[1-{ (2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил}-2-(бензилокси)этил]карбамоил}индол-1-ил]-ацетат натрия.
Пример 51: (R)-{ 2-[{1-[[-N-(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил] карбамоил}-2-(циклогексил)этил}-карбамоил]-индол-1-ил}-ацетат натрия.
Пример 81: (R)-{2-[{1-[-N-(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил] -2-(бензилтио)этил}-карбамоил]-индол-1-ил}-уксусная кислота.
Пример 82: (R)-{2-[{1-[-N-(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил] -3-(фенил)пропил}карбамоил]-индол-1-ил}-уксусная кислота.
Пример 85: [2-{ (2,6-хлор-2,4-диметокси-5-метилфенил)пентил карбамоил] метилкарбамоил}индол-1-ил]-уксусная кислота.
Пример 94: [2-{[(5-хлор-2-метокси-4-метилфенил)пентил карбамоил]-метилкарбамоил}индол-1-ил]-ацетат натрия.
Пример 103: [2-{ [(2,5-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил]-метилкарбамоил}индол-1-ил]-уксусная кислота.
Пример 109: N-{[(изопентил)2,4,6-триметоксифенил)карбамоил] метил}-1H-индол-2-карбоксамид.
Пример 112: [2-{[(бензил)2,6-диметокси-4-метилфенил)карбамоил]- метилкарбамоил}индол-1-ил]-ацетат натрия.
Пример 118: [2-{[(циклогексилметил)(2,6-диметокси-4-метилфенил)-карбамоил] метилкарбамоил}индол-1-ил]-уксусная кислота.
Пример 126: N-{[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил-карбамоил] метил}-2-нафталинкарбоксамид.
Пример 127: N-{[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил] метил}-3-хинолинкарбоксамид.
Пример 137: 8-{ [(2,6-диметокси-4-метилфенил)()3-метоксипропил)]- карбамоилметилкарбамоил}-5,6-дигидро-4-пирроло/3,2,1-ij/-2- хинолинкарбоксамид.
Пример 138: Метил-{ 2-[[(1-нафтил)пентилкарбамоил]метилкарбамоил]- индол-1-ил}-ацетат.
Пример 139: {2-[[(1-нафтил)пентилкарбамоил]метилкарбамоил]- индол-1-ил} -уксусная кислота.
Пример 141: (R)-[2-{ 1-N-(2,6-диметокси-4-метилфенил)-N-циклогексил карбамоил]этилкарбамоил}индол-1-ил}-уксусная кислота.
Пример 155: (R)-[2-{ [1-{N-(2,6-диметокси-4-метилфенил)-N-циклогексил- карбамоил}-2-(бензилокси)этил]-карбамоил}индол-1-ил}-уксусная кислота.
Пример 168: (R)-[2-{ [1-{N-(2,6-диметокси-4-метилфенил)-N-циклогексил- карбамоил}-2-(циклогексил)этил]-карбамоил}индол-1-ил}-уксусная кислота.
Пример 171: (R)-[2-{[1-{N-(2,6-диметокси-4-метилфенил)-N-циклогексилкарбамоил}- 2-(циклогексил)этил]-карбамоил}индол-1-ил}-уксусная кислота.
Пример 172: (R)-[2-[{ 1-[N-(2,6-диметокси-4-метилфенил)бутилкарбамоил] -2-(бензилокси)этил}-карбамоил]-индол-1-ил}-уксусная кислота
Пример 192: (R)-{2-{N-{1-[(2,6-диметокси-4-метилфенил) пентилкарбамоил] -5- (циннамоиламино)пентил}-карбамоил]-индол-1-ил}-уксусная кислота.
Соединения согласно изобретению получают по реакционной схеме I (см. в конце описания).
Соединения общей формулы I получают путем обработки амина общей формулы II
Figure 00000013

в которой Ar и RI имеют указанные ранее значения, N-защищенной аминокислотой формулы III
Figure 00000014

в которой RII имеет значения, указанные для /I/, в которой в некоторых случаях реактивные формулы RII защищены,
для получения соединения формулы IV
Figure 00000015

в которой RI, Ar и RII имеют указанные значения,
чтобы получить соединение /I/ согласно изобретению или одну из его солей.
Исходные соединения формул II или являются коммерчески доступными или получены по известным методикам, например:
для 2,6-диметокси-4-метиланилина по модификации способа, описанного Mori S. et al., Tet. Lett., 1984, 25, 429;
для 2,4-диметокси-5-метиланилина согласно Sargent M.G., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1982, 1095;
для 2,4,6-триметоксианилина согласно EP-A-088849;
для 2,5-диметокси-4-метиланилина согласно Shai kh Y.A., J. Heterocyclic Chem., 1977, 14, 1049;
для 2,6-диметокси-4-трифторметиланилина в соответствии с приспособлением способа, описанного Mori S. et al., Tet. Lett., 1984, 25, 429, исходя из 1,5-диметокси-3-трифторметилбензола, полученного согласно Koberston A. et al., J. Chem. Soc., 1951, 2013;
для 4-хлор-2,6-диметоксианилина согласно Hodgson H. et al., J. Chem. Soc., 1934, 1433;
для 1-амино-2,6-диметокси-4-метилпиримидина, согласно Urban K. et al., Helv, Chim. Acta, 1958, 41, 1806;
для соединения формулы
Figure 00000016

согласно EP-0572235.
Когда RI является отличным от циклоалкила, анилины формулы II или соединения формулы IV, в которых Ar является таким, как определено для I, могут быть получены в соответствии с известными методиками согласно схеме 2
Схема 2
Figure 00000017

или ацилированием соединения формулы VI
Ar ---- NH2,
в которой Ar является таким, как определено для /I/, галоидангидридом кислоты формулы R'-CO-X, в которой X является атомом хлора или брома, а R' является таким, что R'-CH2 - является RI, таким как определено для (I), или одним из ее активированных сложных эфиров в присутствии органического основания, такого, как триэтиламин, N-этилморфолин, в органических растворителях, таких как диэтиловый эфир, дихлорметан, хлороформ, диметилформамид или тетрагидрофуран, чтобы получить соединение формулы VII
Figure 00000018

в которой R' и Ar являются такими, как определено выше,
с его последующим восстановлением щелочным гидридом, таким, как гидрид лития и алюминия, в инертном органическом растворителе, таком как диэтиловый или диизопропиловый эфир, или тетрагидрофуран, чтобы получить соединение формулы II,
или сочетанием соединения VI с N-замещенной аминокислотой, предварительно активированной, формулы III, чтобы получить соединение формулы VIII
Figure 00000019

в которой RII и Ar являются такими, как определено для /I/,
которое затем N-алкилируют после генерации аниона сильным основанием, чтобы получить соединение формулы IV
Figure 00000020

в которой RI, RII и Ar являются такими, как определены для /I/.
Это соединение затем обрабатывают в безводной кислой среде, чтобы получить соединение в виде соли формулы V
Figure 00000021

которое затем ацилируют кислотой формулы RIII-COOH, предварительно активированной, чтобы получить соединение /I/ согласно изобретению или одну их его возможных солей.
Когда RI является циклоалкилом, анилины формулы II являются оригинальными и могут быть получены независимо по одной из схем 3, 4 или 5:
Figure 00000022

Конденсацию анилина (A), в котором Ar является таким, как определено для /I/, с циклоалканоном приводит к основанию Шиффа /B/, которое затем восстанавливают в обычных условиях, например при действии боргидрида натрия в этаноле или при действии муравьиной кислоты при кипячении с обратным холодильником.
Схема 4
Figure 00000023

Этот синтез является приспособлением способа, описанного J.T. Pinkey et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1990, 715, для получения соединений (D) и (E) и способа, описанного D.H.R. Barton et al., Tet. Lett., 1987, 28/27/, 3111.
Схема 5
Figure 00000024

Использованные аминокислоты активированы сочетающими агентами, обычно используемыми в химии пептидов, например в случае рацемических или лишенных центра асимметрии аминокислот: BOP/NEt3, BOP-CI/NEt3, DCC/HOBT/NEt3, смешанный ангидрид с CICOOiBu, в присутствии триэтиламина, а в случае энантиометров R и S аминокислот в присутствии BOP/N-этилморфолина или Boc2O/пиридина.
Анионы соединений (VIII) генерируют сильными основаниями, такими как, например, гидрид натрия или трет. бутоксид калия, в апротонном безводном растворителе, таком как тетрагидрофуран.
Соединения (V) получают из ацетанилидов (IV) в безводной кислой среде, такой как трифторукусная кислота в дихлорметане или газообразный хлористый водород в растворе в этилацетате, например.
Соединения (V) затем выделяют, например, в виде соляно-кислой соли или трифторацетата.
Соединения (I) получают методами классического пептидного сочетания соединений (V) и кислот RIIICOOH, предварительно активированных в виде галоилангидрида кислоты, в виде смешанного ангидрида, например, с CICOOiBU, в виде активированного сложного эфира с BOP/NEt3, BOP-N-этилморфолин, BOP/CI/NEt3, DCC/HOBT/NEt3, Boc2O/пиридин, в соответствии с методиками, хорошо известными специалистам в этой области.
Возможные соли соединений формулы I с органическими или минеральными кислотами или основаниями получают обычным образом при введении кислоты или основания в раствор соединения формулы I.
Соль выделяют в зависимости от ее характеристик растворимости, после упаривания растворителя или добавления нерастворителя.
Новые производные глицинамида общей формулы I обладают мощной активностью агониста рецепторов ССК-A.
Соединения согласно изобретению исследовались для характеристики:
их потенциальность на замещение (125I)-ССК из их мест связывания, имеющихся на панкреатических мембранах крыс (рецептор ССК-A) или из клеток ЗТЗ, выражающих рекомбинантный человеческий рецептор ССК-A;
их селективность по отношению к рецептору ССК-B, имеющемуся на мембранах коры морских свинок, соединения являются селективными или неселективными лигандами к рецепторам ССК-A;
их агонистическую способность к рецепторам ССК-A по их способности вызывать секрецию амилазы in vitro в пакреатических клетках крыс, или вызывать in vivo опорожнение желчного пузыря у мышей, или постоянно блокировать in vivo опорожнение желудка у мышей;
их влияние на потребление пищи у крыс.
Соединения формулы V, в которой RI, Ar и RII являются такими, как определено выше для (I), являются новыми и составляют один из объектов изобретения.
В соответствии с другим из его аспектов объектом настоящего изобретения также являются фармацевтические композиции, содержащие указанные выше соединения формулы I.
В более общем виде соединения формулы I являются объектом исследования in vitro по отношению к рецепторам ССК.
Исследование агонистического эффекта соединений на секрецию амилазы проводят следующим образом. Панкреатические гроздья получают при ферментном переваривании /коллагеназа/ поджелудочной железы крысы, подвергнутой голодовке в течение 18 часов. Аликвоты (485 мкл) инкубируют при 37oC в течение 30 минут в присутствии возрастающих концентраций агониста согласно Jensen et al. , J. Biol, Chem., 1982, 257 /10/, 5554. Инкубацию прекращают путем центрифугирования в течение 15 секунд. Надосадочный слой сохраняют в ледяной бане для измерений количества амилазы по методике Ceska et al., Clin Chim. Acta., 1969, 26, 437 /реагент Фадебас®: коммерческий амилазный тест Фармациа Диагности/. Испытуемые соединения растворены в диметилсульфоксиде, затем в инкубационном буфере.
Соединения формулы I ведут себя как агонисты рецепторов ССК-A при ЭК50 (эффективная концентрация, вызывающая 50% секреции амилазы по сравнению с максимальным эффектом, полученным в присутствии ССК) порядка 10-7 - 10-9 М.
Изучение агонистического действия соединений на сокращение желчного пузыря проводят следующим образом. Самки белых мышей Swiss CD1 (20-25 г) подвергают твердой голодовке в течение 24 часов. В день эксперимента продукты (суспензию в 1%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы или 0,6%-ном растворе метилцеллюлозы) или соответствующий носитель вводят оральным путем. Мышей умерщвляют шейным расчленением через час после введения продуктов и изымают желчные пузыри и взвешивают их. Результаты выражают в мг/кг массы тела (Europ. J. Pharm acol., 1993, 232, 13-19).
Соединения формулы I полностью сокращают желчный пузырь, как и сам ССК, и, следовательно, ведут себя как агонисты рецепторов ССК-A. Некоторые среди них имеют ЭД50 (эффективную дозу, вызывающую 50% снижение массы пузырей, наблюдаемое с ССК) ниже 3 мг/кг при оральном введении.
Изучение агонистического действия соединения на опорожнение желудка проводят следующим образом. Самок белых мышей Swiss CD1 (20-25 г) подвергают твердой голодовке в течение 18 часов. В день эксперимента продукты (в виде суспензии в 1%-ном растворе карбоксиметилцеллюлозы или 0,6%-ном метилцеллюлозы) или соответствующий носитель вводят интраперитонеальным путем за 30 минут до ведения еды с углем (0,3 мл на мышь суспензии в воде 10% угольного порошка, 5% гуммиарабика и 1% карбоксиметилцеллюлозы). Мышей умерщвляют 5 минут спустя путем шейного расчленения и определяют опорожнение желудка как наличие угля в кишечнике по другую сторону сфинктера привратника (Europ. J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19).
Соединения формулы I полностью блокируют опорожнение желудка, как и сам ССК, и, следовательно, проявляют себя как агонисты рецепторов ССК. Некоторые из них имеют ЭД50 (эффективные дозы, вызывающие 50% эффекта ССК) ниже 1 мг/кг при интраперитональном пути.
Изучение агонистического действия ССК соединений на потребление пищи осуществляют следующим образом. Самцов крыс (200 - 240 г) Sprague Dawley (Charles River, Франция) изолируют за 10 дней до эксперимента и подвергают каждый день последовательно 18 часам голодовки и 6 часам питания: пища доступна с 10 до 16 часов, вода доступна по желанию (ad libitum). В день эксперимента продукты (в виде суспензии в 0,6%-ном растворе метилцеллюлозы) или соответствующий носитель вводят интраперитональным путем.
Через 30 минут после обработки (в 10 часов) в клетку вносят известное количество корма: измеряют потребление пищи через 1 час и 3 часа.
Соединения формулы I снижают прием пищи и, следовательно, проявляют себя как агонисты рецепторов ССК-A (Gibbs J. et al., J. Comp. Physiol. Psychol., 1973, 84, 488-495).
Некоторые из них являются активными в дозе 3 мг/кг при оральном пути введения, доза, при которой они снижают потребление пищи на 30-40% по отношению к контрольному животному.
Следовательно, соединения формулы I используются в качестве агонистов рецепторов ССК-A для приготовления лекарственных средств, предназначенных для борьбы с болезнями, для лечения которых необходима стимуляция путем агонизма полностью или частично рецепторов холецистокинина, более конкретно, для производства лекарственных средств, предназначенных для лечения некоторых расстройств пищевого поведения, ожирения, диабета, расстройств эмоционального, сексуального и мнезического поведения, психозов, например шизофрении, болезни Паркинсона, поздней дискенизии и различных расстройств желудочно-кишечной сферы.
Соединения формулы I являются малотоксичными: их токсичность совместима с их использованием в качестве лекарственного средства для лечения приведенных выше расстройств и заболеваний.
Соединения формулы I могут быть сформулированы в фармацевтические композиции для введения млекопитающим, включая человека, для лечения указанных выше заболеваний.
Соединения приведенной выше формулы I и их фармацевтически приемлемые соли могут быть использованы при ежедневных дозах от 0,01 до 100 мг на кг массы тела млекопитающего, подлежащего лечению, предпочтительно при ежедневных дозах 0,1 - 50 мг/кг.
Для людей доза может варьироваться предпочтительно от 0,5 до 4000 мг в день, более конкретно 2,5-1000 мг в зависимости от возраста субъекта, подлежащего лечению, или от типа обработки: профилактика или лечение.
В фармацевтических композициях согласно изобретению активное начало обычно сформулировано в единичные дозы, содержащие от 0,5 до 1000 мг, преимущественно 1-500 мг, предпочтительно 2-200 мг указанного активного начала на единицу дозы.
Следовательно, объектом настоящего изобретения также являются фармацевтические композиции, которые содержат в качестве активного начала одно из вышеуказанных соединений. Эти композиции выполняют таким образом, чтобы их можно было ввести через пищеварительный тракт или парентерально.
В фармацевтических композициях настоящего изобретения для орального, сублингвального, подкожного, внутримышечного, внутривенного, трансдермального, местного или ректального введения активный ингридент может быть введен в единичных формах дозы в смеси с классическими фармацевтическими носителями животным или людям. Подходящие единичные формы дозы представляют собой формы для орального введения, такие как таблетки, капсулы, порошки, гранулы и растворы или суспензии для орального введения, сублингвальные и буккальные формы дозы, формы для подкожного, внутримышечного, внутривенного, интраназального или интраокулярного введения и формы для ректального введения.
Когда готовят твердую композицию в виде таблеток, смешивают основной активный ингредиент с фармацевтическим носителем, таким как желатин, крахмал, лактоза, стеарат магния, тальк, гуммиарабик и т.п. Таблетки могут быть покрыты сахарозой или другими подходящими материалами или же еще их можно обработать таким образом, чтобы они обладали замедленной или пролонгированной активностью и чтобы они высвобождали заранее определенное количество активного начала.
Капсулированный препарат получают при смешивании активного ингредиента с разбавителем и выливании полученной смеси в мягкие или твердые капсулы.
Препарат в виде сиропа или элексира может содержать активный ингредиент вместе с подслащивателем, предпочтительно некалорийным, метилпарабеном или пропилпарабеном в качестве антисептика, а также агентом, придающим вкус, и подходящим красителем.
Диспергирующиеся в воде порошки или гранулы могут содержать активный ингредиент в смеси с диспергирующими или смачивающими агентами или суспендирующими агентами, например поливинилпирролидином, а также с подслащивателями или корректорами вкуса.
Для ректального введения прибегают к суппозиториям, которые готовят со связующими, плавящимися при ректальной температуре, например маслом какао или полиэтиленгликолями.
Для парентерального, интраназального или интраокулярного введения используют водные суспензии, изотонические солевые растворы или стерильные растворы для инъекций, которые содержат фармацевтически приемлемые диспергирующие и/или смачивающие агенты, например пропиленгликоль или бутиленгликоль.
Активное начало может быть сформулировано также в виде микрокапсул, возможно с одним или несколькими носителями или вспомогательными веществами.
Активное начало также может находиться в виде комплекса с циклодекстрином, например α,β, или γ-циклодекстрином, 2-оксипропил-β-циклодекстрином или метил-β-циклодекстрином.
Ниже приводятся примеры осуществления изобретения, а также получения некоторых промежуточных соединений формулы II, IV, V, VII и VIII. Указанные точки плавления были определены в капиллярах.
Приготовление I: Соединение 1 - промежуточный продукт формулы II
Figure 00000025

Figure 00000026

Стадия 1.
Растворяют 4,2 г (2,6-диметокси-4-метил)-анилина в 50 мл толуола, потом прибавляют 2,45 г циклогексанона и кипятят реакционную смесь с обратным холодильником в течение 18 часов. Образующуюся воду удаляют по мере образования в реакционной смеси с помощью прибора Дина-Старка. Выпаривают толуол и полученный маслянистый остаток N-циклогексилиден-(2,6-диметокси-4-метил)-анилина используют без дополнительной очистки на следующей стадии.
Стадия 2.
а) Восстановление алкилидена муравьиной кислотой:
Растворяют полученный ранее алкилиден в 50 мл толуола и прибавляют 1,15 г муравьиной кислоты по каплям в инертной атмосфере. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в инертной атмосфере в течение 4 часов. После охлаждения реакционную смесь выливают в 100 мл 2Н водного раствора гидроксида натрия, потом экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Оставшееся масло очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюент: дихлорметан-метанол 98/2 (по объему), получают масло. Выход 80%. Масло превращают в хлоргидрат при добавлении 5Н раствора газообразного хлористого водорода в диэтиловом эфире, получают белые кристаллы с т.пл. = 199oC /хлоргидрат/.
б) Восстановление алкилидена NaBH4.
Растворяют алкилиден, полученный на стадии 1, в 50 мл этанола и прибавляют малыми порциями в инертной атмосфере 0,95 г боргидрида натрия и оставляют реакционную смесь на 2 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси прибавляют 20 мл ацетона и выпаривают досуха. Остаток обрабатывают водой и водную фазу экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Маслянистый остаток хроматографируют на колонке с силикагелем, элюент: дихлорметан/метанол 98/2 (по объему). Превращают полученное масло в хлоргидрат N-циклогексил-/2,6-диметокси-4-метил/-анилин, белые кристаллы, Т.пл. = 199oC /хлоргидрат/, выход 85%.
Соединение 2 - промежуточный продукт формулы II
Figure 00000027

Figure 00000028

Стадия 1.
К раствору 73 г 3,5-диметокситолуола в 450 мл диэтилового эфира прибавляют по каплям при комнатной температуре 300 мл 1,6 М раствора бутиллития в гексане. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 часов в инертной атмосфере, потом охлаждают реакционную смесь до -60oC и прибавляют по каплям в течение 60 минут 99,7 г метилбората. Реакционную смесь оставляют на 3 часа при -60oC и дают нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь перемешивают 16 часов при комнатной температуре, потом прибавляют к реакционной смеси 6Н соляную кислоту (pH = 1) и дают отстояться. Извлекают органическую фазу. Водную фазу экстрагируют диэтиловым эфиром. Объединенные органические фазы сушат над безводным сульфатом натрия. При выпаривании растворителя получают желтое масло, которое кристаллизуется при охлаждении до 0oC. После сушки извлекают белые кристаллы (2,6-диметокси-4-метилфенил)-борной кислоты, т.пл. 108oC, выход 80%.
Суспендируют в 150 мл безводного хлороформа 45,4 г тетраацетата свинца и 3,2 г ацетата ртути и нагревают смесь при 40oC в атмосфере аргона. Прибавляют по каплям к реакционной смеси при 40oC раствор 20 г (2,6-диметокси-4-метил) фенилборной кислоты /полученной выше/ в 100 мл хлороформа. Оставляют на 75 минут при 40oC, потом дают остыть до комнатной температуры при хорошем перемешивании. Перемешивают 18 часов при комнатной температуре, потом реакционную смесь разбавляют 800 мл дихлорметана. Раствор фильтруют на слое целита, потом выпаривают досуха растворитель, чтобы получить желтые кристаллы (2,6-диметокси-4-метил)фенилсвинецтриацетата, т.пл. = 172oC, выход 90%.
Стадия 2.
Растворяют 10,56 г циклооктиламина в 500 мл безводного дихлорметана и прибавляют 1,5 г ацетата двухвалентной меди. К реакционной смеси прибавляют в инертной атмосфере по каплям раствор 44,2 г (2,6-диметокси-4-метил)фенилсвинецтриацетата, полученного выше, в 250 мл безводного дихлорметана. Оставляют при комнатной температуре на 18 часов, потом фильтруют гетерогенную реакционную смесь на слое целита и концентрируют фильтрат до 450 мл. Органическую фазу промывают 3 раза водой. Экстрагируют органическую фазу 3 • 300 мл 1H соляной кислоты. Кислую водную фазу подщелачивают 2H водным раствором гидроксида натрия (pH = 11). Щелочную водную фазу экстрагируют дихлорметаном и органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия. После выпаривания получают масло, которое очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюент: дихлорметан-метанол 99/1 (по объему), чтобы получить N-циклооктил-(2,6-диметилокси-4-метил)-анилин в виде масла. Выход 52%.
Соединение 3 - промежуточный продукт формулы II
Figure 00000029

Figure 00000030

Растворяют 2,1 г (2,6-диметокси-4-метил)-анилина в 10 мл толуола, потом к этому раствору прибавляют 0,5 мл муравьиной кислоты и нагревают смесь при легком кипении с обратным холодильником в инертной атмосфере и прибавляют при этой температуре 0,93 г 2-адамантанона, растворенного в 10 мл толуола, по каплям. Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 48 часов, потом выпаривают досуха и остаток обрабатывают 30 мл 2Н соляной кислоты. Отфильтровывают нерастворимые белые кристаллы и отбрасывают. Кислый фильтрат экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты промывают 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, потом водой, потом сушат органические фазы над безводным сульфатом натрия. Выпаривание дает бесцветный остаток, который очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюент: толуол/этилацетат 7/3 (по объему), получают N-(2-адамантил)(2,6-диметокси-4-метил)-анилин, т.пл. = 100oC, выход 52%.
Соединение 4 - промежуточный продукт формулы II
Figure 00000031

RI= CH3
Стадия 1.
Растворяют 3,4 г (2,6-диметокси-4-метил)-анилина в 40 мл толуола. К раствору прибавляют 1,03 г муравьиной кислоты и кипятят реакционную смесь с обратным холодильником в инертной атмосфере в течение 24 часов. Выпаривают досуха и обрабатывают остаток 40 мл 2Н соляной кислоты, потом 30 минут перемешивают при комнатной температуре и отфильтровывают осадок, который сушат. Получают 3,6 г белых кристаллов N-формил-(2,6-диметокси-4-метил)-анилина, т.пл. = 132oC. Выход 90%.
Стадия 2.
Суспендируют 6 г N-формил-(2,6-диметокси-4-метил)-анилина в 100 мл тетрагидрофурана, потом прибавляют по каплям в инертной атмосфере 33 мл 1М раствора литийалюминий гидрида в тетрагидрофуране. Реакционная смесь остановится гомогенной. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 2 часа, потом после охлаждения до 0oC прибавляют к реакционной смеси по каплям последовательно 1 мл воды, затем 1 мл 15%-ного водного раствора гидроксида натрия, затем 3 мл воды. Разбавляют все 100 мл этилацетата и отфильтровывают осадок. Фильтрат выпаривают досуха, получают маслянистый остаток, который очищают флеш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюент: толуол/этилацетат 8/2 /по объему/, получают N-метил-(2,6-диметокси-4-метил)-анилин в виде масла, выход 85%.
Приготовление II. Соединение 5 - промежуточный продукт формулы VII
Figure 00000032

-COR' = -COCH2CH(CH3)2
Растворяют 8,2 (2,6-диметокси-4-метил)-анилина в 100 мл диэтилового эфира при 0oC в инертной атмосфере, прибавляют 5,96 г триэтиламина к реакционной смеси, потом по каплям прибавляют 5,51 г изовалерилхлорида, поддерживая температуру 0oC. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, потом выливают в 250 мл воды. Водную фазу экстрагируют этилацетатом после декантации эфирной фазы. Объединяют органические фазы и промывают их водой, потом сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Полученные белые кристаллы N-(2,6-диметокси-4-метил)-фенилизовалерамида промывают диизопропиловым эфиром, т.пл. = 139oC, выход 92%.
Аналогично получают промежуточные соединения 6-25, описанные в таблице A.
Приготовление III. Соединение 26 - промежуточный продукт формулы II
Figure 00000033

RI = -(CH2)2CH(CH3)2
Растворяют 8,5 г анилида (соединения 5), полученного ранее, в 160 мл сухого тетрагидрофурана, который охлаждают до 0oC. Прибавляют по каплям 34 мл 1М раствора литийалюминийгидрида в тетрагидрофуране, потом дают реакционной смеси нагреться до комнатной температуры и кипятят с обратным холодильником в течение 2,5 часов. Дают остыть до комнатной температуры, затем охлаждают до 0oC.
При 0oC к реакционной смеси прибавляют последовательно 2,5 мл ледяной воды, 7 мл 6Н водного раствора гидроксида натрия, потом 2,5 мл воды; отделяют нерастворимые продукты фильтрованием и промывают на фильтре Бюхнера этилацетатом. Фильтрат промывают соленой водой, сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Собирают желтое масло, которое очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюент: дихлорметан/диэтиловый эфир 98/2 /по объему/, получают N-изопентил-(2,6-диметокси-4-метил)-анилин в виде масла. Выход 89%.
Аналогично по методике приготовлений I и III получают промежуточные продукты 27-45, описанные в таблице B.
Приготовление IV. Соединение 46 - промежуточный продукт формулы IV
Figure 00000034

RI = -(CH2)2CH(CH3)2
Синтез с нехиральной аминокислотой.
Растворяют 5,5 г анилина (соединение 26), полученного ранее, в 60 мл диметилформамида. Последовательно прибавляют к реакционной смеси 10,8 г ВОР, 4,26 г N-Boc-глицина, потом по каплям прибавляют 4,69 г триэтиламина и оставляют реакционную смесь в инертной атмосфере при комнатной температуре на 20 часов. Реакционную смесь выливают в 200 мл холодной воды и экстрагируют водную фазу этилацетатом. Органическую фазу промывают и сушат над безводным сульфатом натрия. При выпаривании растворителя получают белые кристаллы, которые очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюент: дихлорметан/диэтиловый эфир 95/5 /по объему/, получают белые кристаллы N-трет. бутилоксикарбонил-[(2,6-диметокси-4-метилфенил)- изопентилкарбамоил] метиламина, т.пл. = 132oC, выход 91%.
Приготовление V. Соединение 47 - промежуточный продукт формулы VIII
Figure 00000035

RII = H
Синтез с нехиральной аминокислотой.
К 100 мл диметилформамида прибавляют последовательно 6,6 г N-Boc-глицина, 15,6 г ВОР, потом при 0oC прибавляют по каплям 14 мл триэтиламина. Оставляют смесь на 20 минут при 0oC и прибавляют затем порциями 6,7 г хлоргидрата (2,6-диметокси-4-метил)-анилина. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 15 часов. К реакционной смеси прибавляют 400 мл этилацетата и последовательно промывают органическую фазу 3 • 200 мл воды, 1Н водным раствором гидроксида натрия, потом водой. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия. При выпаривании растворителя получают полукристаллический осадок, который отверждают в диизопропиловом эфире, получают N-трет-бутилоксикарбонил-[(2,6-диметокси-4-метил-фенил) (карбамоилметиламин] в виде белых кристаллов, т.пл. = 146oC, выход 96%.
Приготовление VI. Соединение 48 - промежуточный продукт формулы IV
Figure 00000036

RI = -(CH2)4-CH3, энантиомер R
RII = -CH2CO2CH2C6H5
Синтез с хиральной аминокислотой.
Растворяют 3,2 г N-пентил-(2,6-диметокси-4-метил)-анилина (соединения 27) (II) в 50 мл диметилформамида и последовательно прибавляют при 0oC 5 г
Figure 00000037
O-бензилового эфира N-Boc-аспарагиновой кислоты, 7,2 г ВОР, потом по каплям 1,6 г N-этилморфолина и оставляют реакционную смесь при комнатной температуре на 19 часов. Затем прибавляют 200 мл этилацетата и органическую фазу последовательно промывают 2 • 200 мл воды, 100 мл 0,1 H водного раствора гидроксида натрия, 100 мл 0,1 H водного раствора соляной кислоты и два раза 200 мл воды.
Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Оранжевое масло, полученное при этом, очищают фильтрацией на слое оксида кремния, элюент: дихлорметан, чтобы получить бензил-3-(N-трет.бутоксикарбонил)амино-3-{ [(2,6- диметокси-4-метилфенил)-пентил] карбамоил} пропионат в виде масла, выход 98%.
Приготовление VII. Соединение 49 - промежуточный продукт формулы IV
Figure 00000038

RI = CH2C6H5
RII = H
Растворяют 3,99 г N-трет-бутилоксикарбонил-[(2,6-диметокси-4- метилфенил)карбамоилметиламина] (соединение 47) в 50 мл диметилформамида и прибавляют порциями 0,5 г гидрида натрия в виде 60%-ной суспензии в масле при 0oC. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 30 минут, потом прибавляют по каплям к реакционной смеси 2,16 г бензилбромида в растворе в 30 мл диметилформамида. Реакционную смесь оставляют на 2 часа при комнатной температуре, потом прибавляют 300 мл этилацетата. Органическую фазу промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. При выпаривании растворителя получают полукристаллический остаток, который отверждают в диизопропиловом эфире, получают N-трет.бутилоксикарбонил[бензил(2,6-диметокси-4-метил-фенил) карбамоилметиламин] в виде белых кристаллов, т.пл. = 163oC, выход 85%.
Аналогично по методикам приготовлений IV, VI и VII, получают промежуточные соединения 50-99, описанные в таблице C.
Приготовление VIII. Соединение 100 - промежуточный продукт формулы V
Figure 00000039

RI = -(CH2)2CH(CH3)2
RII = H
Растворяют 7,8 г N-Boc-защищенного анилида (IV) (соединение 46), полученного ранее по приготовлению IV, в 80 мл этилацетата и охлаждают до 0oC. К реакционной смеси прибавляют 50 мл насыщенного этилацетатного раствора хлористого водорода, потом дают нагреться в течение 2 часов до комнатной температуры. Этилацетат выпаривают досуха и обрабатывают полукристаллический остаток диэтиловым эфиром. Полученные белые кристаллы отфильтровывают и промывают диэтиловым эфиром, получают белые кристаллы хлоргидрата [(2,6-диметокси-4-метилфенил)изопентил]-карбамоилметиламина, т.пл. = 214oC, выход 96%.
Работают по методике приготовления VIII, получают промежуточные соединения 101-151, описанные в таблице Д.
Пример 1.
Figure 00000040

RI = -(CH2)2CH(CH3)2
RII = H
Figure 00000041

Растворяют 0,8 г хлоргидрата [(2,6-диметокси-4-метилфенил)изопентил] карбамоилметиламина (соединение 100) в 10 мл диметилформамида и при комнатной температуре прибавляют последовательно к реакционной смеси 0,58 г 1-(метоксикарбонилметил)-2-индолкарбоновой кислоты, 1,12 г ВОР, потом по каплям 0,74 г триэтиламина. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 20 часов, потом выливают в холодную воду и экстрагируют водную фазу этилацетатом. Органические экстракты промывают водой, потом сушат над безводным сульфатом натрия. При выпаривании растворителя получают масло, которое очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюент: дихлорметан/метанол 98/2 (по объему), получают белые кристаллы метил-{2-[[(2,6-диметокси-4-метилфенил)изопентилкарбамоил] метилкарбамоил]-1-индолил} ацетата, т.пл. = 141oC, выход 91%.
Пример 2.
Figure 00000042

RI = -(CH2)2CH(CH3)2
RII=H
Figure 00000043

Суспендируют 0,6 г сложного эфира, полученного в примере 1, в 20 мл метанола и прибавляют к реакционной смеси 1,8 мл 1H водного раствора гидроксида натрия. Прибавляют 6 мл диметилформамида, чтобы гомогенизировать реакционную смесь, потом оставляют реакционную смесь на 2 часа при комнатной температуре. Выпаривают метанол и остаток выливают в холодную воду. Водную фазу подкисляют 1H водным раствором соляной кислоты и экстрагируют дихлорметаном. Органические экстракты промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Выпаривание растворителя приводит к белым кристаллам {2-[[(2,6-диметокси-4-метилфенил)изопентил карбамоил]метилкарбамоил]-1-индолил} -уксусной кислоты, которые промывают диизопропиловым эфиром, т.пл. = 208oC, выход 96%.
Пример 3.
Figure 00000044

RI = -(CH2)4CH3
RII = -CH3
Figure 00000045

Суспендируют 0,6 г хлоргидрата (R)-1-[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил] этиламина /соединение 109/ в 10 мл диметилформамида. При 0oC прибавляют 0,286 г 1H-индол-2-карбоновой кислоты, 0,808 г ВОР и по каплям 0,6 г N-этилморфолина и оставляют реакционную смесь при комнатной температуре на 18 часов. Реакционную смесь выливают в холодную воду и экстрагируют водную фазу этилацетатом. Органические экстракты промывают водой и сушат над безводным сульфатом натрия. Выпаривание растворителя приводит к коричневому кристаллическому остатку, который очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюент: дихлорметан/этанол 99/1 (по объему), получают (R)-N-{1-[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил карбамоил]этил}-1H- индол-2-карбоксамид в виде белых кристаллов, т. пл. = 193oC, выход 84%. (α) 20 D/ = -78o (c = 1, CH2Cl2).
Пример 4.
Figure 00000046

Figure 00000047

RII = H
Figure 00000048

Растворяют 1,5 г хлоргидрата [(циклогексилметил)(2,6-диметокси-4-метилфенил)]карбамоилметиламина /соединение 113/ в 10 мл диметилформамида, потом последовательно прибавляют 0,918 г 1-/2-цианоэтил/-2-индолилкарбоновой кислоты, 1,95 г ВОР, потом по каплям 1,28 г триэтиламина. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 3 часа, потом выливают в холодную воду и экстрагируют водную фазу этилацетатом. Органические экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем, элюент: дихлорметан/метанол 98/2 (по объему), получают 3-{ 2-[[(циклогексилметил)(2,6-диметокси-4-метилфенил)карбамоил метилкарбамоил]-1-индолил}пропионитрил в виде густого мусса, выход 91%.
Пример 5.
Figure 00000049

Figure 00000050

RII = H
Figure 00000051

Насыщают при 0oC (в течение 30 минут) 40 мл метанола газообразным хлористым водородом. Туда по каплям вводят 1,9 г нитрила, полученного в примере 4, предварительно растворенного в 10 мл метанола и охлажденного до -10oC, реакционную смесь оставляют при -5oC на 18 часов. Дегазируют, потом досуха выпаривают метанол. Остаток обрабатывают смесью воды и метанола и оставляют реакционную смесь при комнатной температуре на 3 часа. Выпаривают досуха, остаток обрабатывают водой. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме. Маслянистый остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюент: дихлорметан/метанол 98/2 (по объему), получают белые кристаллы метил-3-{2-[[(циклогексилметил)(2,6-диметокси-4-метилфенил)-карбамоил] метилкарбамоил]-1-индолил}-пропионата, т.пл. = 68oC, выход 92%.
Пример 6.
Figure 00000052

Figure 00000053

RII = H
Figure 00000054

Растворяют 1,2 г сложного эфира, полученного ранее согласно примеру 5, в 15 мл метанола и прибавляют 3,4 мл 1H раствора гидроксида лития. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 18 часов, потом выпаривают метанол и обрабатывают остаток водой. Водную фазу экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Бесцветное масло кристаллизуют из пентана, получают белые кристаллы 3-{ 2-[[(циклогексилметил)(2,6-диметокси-4-метилфенил)карбамоил] метилкарбамоил]-1-индолил}-пропионовой кислоты, т.пл. = 110oC, выход 98%.
Пример 7.
Figure 00000055

Figure 00000056

RII = H
Figure 00000057

Растворяют 0,6 г кислоты, полученной по примеру 6, в 10 мл диметилформамида, потом прибавляют к реакционной смеси 0,173 г 2-адамантанамина, 0,505 г ВОР, потом по каплям 0,227 г триэтиламина. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 18 часов, потом выливают в воду и экстрагируют водную фазу этилацетатом. Органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Полученный остаток очищают хроматографией на колонке с силикагелем, элюент: дихлорметан/метанол, 99/1 (по объему).
Получают белые кристаллы N-(2-адамантил)-3-[2-{ [(циклогексилметил)(2,6-диметокси-4-метилфенил) карбамоил]метилкарбамоил}-1-индолил]-пропионамида, т.пл. = 96oC, выход 88%.
Работают по методике примеров 1-7 и используют соответствующие исходные продукты, получают соединения примеров 8-184, описанных в таблицах 1-7.
Пример 185. Метил-[2-{[бутил-(2,6-диметокси-4-метилфенил) карбамоил]метилкарбамоил}-1-индолил]-ацетат
Figure 00000058

RI = CH3-(CH2)3-
RII = H;
Figure 00000059

Получают этот продукт по способу, описанному в примере 1, из бутил-(2,6-диметокси-4-метилфенил)карбамоилметиламина и 1-(метоксикарбонилметил)-2-индолкарбоновой кислоты, т.пл. = 139oC, выход 90%.
Пример 186.
Figure 00000060

RI = CH3-(CH2)3-
RII = H
Figure 00000061

Работают по методике примера 2, исходя из метил-{2-[бутил-2,6-диметокси-4-метилфенил)карбамоилметилкарбамоил] -1-индолил]-ацетата (пример 185), получают 2-{ [бутил-(2,6-диметокси-4-метилфенил)-карбамоил]метилкарбамоил]- 1-индоил}-уксусную кислоту, т.пл. = 211oC, выход 92%.
Пример 187.
Figure 00000062

Figure 00000063

RII = H;
Figure 00000064

Работают по методике примера 3, получают N-{ [((метилфенилкарбамоил)метил] -(2,6-диметокси-4-метилфенил) карбамоил]метил} -1H-индол-2-карбоксамид, т.пл. = 116oC, выход 90%.
Пример 188.
Figure 00000065

RI = -(CH2)3CH3;
RII = H;
Figure 00000066

Работают по методике примера 3, получают N-[[бутил-(2,6-диметокси-4-метилфенил)карбамоил] метил] -1H-индол-2- карбоксамид, т.пл. = 210oC, выход 91%.
Пример 189.
Figure 00000067

RI = -(CH2)4CH3;
RII = -(CH2)4NH2
Figure 00000068

Растворяют 5,6 г метил-(R)-{ 2- N-{1-[[(2,6-диметокси-4-метилфенил]-пентил] -карбамоил]-5- (бензилоксикарбониламино)пентил}-карбамоил]-индол-1-ил]-ацетата (пример 66) в 170 мл метанола и прибавляют туда 0,56 г 10% Pd/C. Гидрируют под давлением 3 бар и оставляют реакционную смесь при 30oC, поддерживая это давление в течение 18 часов. После охлаждения фильтруют катализатор на слое целита и выпаривают досуха. Остаточное масло очищают флэш-хроматорафией на силикагеле, элюент: дихлорметан/метанол/уксусная кислота 90/10/0,5 (по объему), получают белые кристаллы метил-(R)-{2-[N-{1-[[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил] -карбамоил] - 5-аминопентил} -карбамоил]-индол-1-ил}-ацетата, т.пл. = 78oC, (α) 20 D = -47,6o (c = 1, CH3OH), выход 85%.
Пример 190.
Figure 00000069

RI = -(CH2)4CH3;
RII = -(CH2)4NH2
Figure 00000070

Растворяют 0,7 г соединения, полученного в примере 189, ранее, в 20 мл метанола и прибавляют 0,075 г гидратированного гидроксида лития и выдерживают реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. Выпаривают досуха и остаток обрабатывают водой. Водную фазу подкисляют 1Н HCl и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Полученные кристаллы очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюент: дихлорметан/метанол 9/1 (по объему), получают белые кристаллы (R)-{2-[N-{1-[[(2,6-диметокси-4-метилфенил)-пентил] -карбамоил]-5- аминопентил}-карбамоил]-индол-1-ил}-уксусной кислоты, т.пл. = 173oC, (α) 20 D = -173,0o (C = 0,6, CH3OH), выход 87%.
Пример 191.
Figure 00000071

Figure 00000072

Figure 00000073

RI = -(CH2)4CH3
К 30 мл диметилформамида прибавляют последовательно 0,87 г метил-(R)-{ 2-[N-{ 1-[[(2,6-диметокси-4-метилфенил)-пентил]-карбамоил]-5- аминопентил}-карбамоил] -индол-1-ил]-ацетата, 0,645 г ВОР, 0,23 г коричной кислоты. После охлаждения до -5oC прибавляют в инертной атмосфере 0,26 г N-этилморфолина, выдерживают реакционную смесь при 0oC в течение 2 часов, потом оставляют на 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выливают в большой объем воды и экстрагируют этилацетатом. Органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаточное масло очищают флэш-хроматографией на силикагеле, элюент: дихлорметан/метанол 97/3 (по объему), получают метил-(R)-{2-[N-{1-[[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил] -карбамоил] -5- (циннамоиламино)пентил}-карбамоил]-индол-1-ил]-ацетат в виде масла.
Пример 192.
Figure 00000074

Figure 00000075

Figure 00000076

RI = -(CH2)4CH3
Полученный ранее сложный эфир омыляют LiOH, H2O/CH3OH, получают белые кристаллы (R)-{ 2-[N-{1-[[(2,6-диметокси-4-метилфенил)пентил]-карбамоил]-5- (циннамоиламино)пентил} -карбамоил] индол-1-ил} -уксусной кислоты, т.пл. = 172oC. (α) 20 D = -21,2o (c = 0,8, CH3OH).

Claims (11)

1. Производные глицинамида формулы I
Figure 00000077

в которой RI является C1 - C8-алкилом, аралкилом - Alk-Ar1, где Alk является алкиленом с 1-4 атомами углерода и Ar1 является фенильной группой, циклоалкилалкилом, в котором алкил является C1 - C4 и циклоалкил является C3 - C10, циклоалкилом C3 - C10, алкоксиалкилом, в котором алкокси является C1 - C4 и алкил является C2 - C5, или группой (AB)N-CO-(CH2)r-, где A является C1 - C3-алкилом, В - С1 - С3-алкилом или фенилом, r = 1, 2 или 3;
RII является водородом, C1 - C6-алкилом, C1 - C5-оксиалкилом, группой -(CH2)m-COR2, в которой m = 1, 2, 3 и R2 является гидроксилом, C1 - C4-алкоксигруппой, бензилоксигруппой, группой -NR3R4, в которой R3 и R4 независимо являются водородом, C1 - C4-алкилом, аралкильной группой (CH2)n-Ar2, в которой n = 0 или целое число от 1 до 4 и Ar2 является фенилом, возможно замещенным гидроксилом или бензилоксигруппой, циклоалкилалкилом, в котором алкил является C1 - C4 и циклоалкил является C3 - C10, C1 - C4-аминоалкилом, группой R-CO-NH-(CH2)x-, в которой x = 1 - 4, целое число, R является C1 - C4-алкилом, 2-фенилэтилом или бензилокси, аралкилтиоалкилом, в котором алкильные части являются C1 - C3, бензилоксиалкилом, в котором алкил является C1 - C3;
RIII является нафтильной группой, хинолиновой группой, изохинолиновой группой, индолильной группой, незамещенной или замещенной у азота C1 - C3-алкилом, группой (CH2)p-COR5, p = 0 - 4, целое число и R5 является OR'5 или NR'5R''5, где R'5 и R''5, одинаковые или нет, являются водородом или C1-C4-алкилом или же R'5 и R''5 образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, пиперидин, C1 - C4-оксиалкилом, C2 - C4-цианоалкилом, тетрагидропиранилом, адамантиламинокарбонилалкилом C1 - C4, цепью -(CH2)q-, q = 2, 3, 4, один из углеродов которой замещает фенильное ядро индольной группы, чтобы образовать цикл;
Ar является 2-метоксифенилом, содержащим по крайней мере два других заместителя, выбранных среди C1 - C3-алкила, C1 - C3-алкокси, атома галоида и трифторметила или Ar является нафтильной группой,
или возможно одна из его солей.
2. Производные глицинамида по п.1 формулы Ia
Figure 00000078

в которой RII и RIII имеют значения, указанные в п.1,
RIa является C5 - C8-алкилом, аралкилом -Alk-Ar1, где Alk является алкиленом с 1-4 атомами углерода и Ar1 является фенилом, циклоалкилалкилом, в котором алкил является C1 - C4 и циклоалкил является C3 - C10, циклоалкилом C3 - C10, алкоксиалкилом, в котором алкокси является C1 - C4 и алкил является C2 - C5, или группой (AB)N-CO-(CH2)r-, где A является C1 - C3-алкилом, B - C1 - C3-алкилом или фенилом или же A и B образуют вместе с атомом азота, к которому они присоединены, гетероцикл, выбранный среди пирролидина, пиперидина и морфолина, r = 1, 2 или 3,
или возможно одна из его солей.
3. Соединение по п.1 формулы I, в которой Ar является нафтильной группой и RI является RIa, таким, как определен в п.2, и его возможные соли.
4. Соединение по п.1 формулы I, в которой RII отличен от водорода и в которой углерод, несущий заместитель RII, имеет R - конфигурацию, и его возможные соли.
5. Способ получения производных глицинамида формулы I по п.1, отличающийся тем, что обрабатывают амин формулы II
Figure 00000079

в которой Ar и RI имеют значения, указанные выше,
N - защищенной аминокислотой формулы III
Figure 00000080

в которой RII имеет указанные значения и в которой в некоторых случаях реактивные функции RII защищены,
чтобы получить соединение формулы IV
Figure 00000081

в которой RI, Ar и RII имеют указанные значения,
которое после превращения приводит к соединению I по п.1 или одной из его возможных солей.
6. N-Защищенная аминокислота формулы IV
Figure 00000082

в которой RI, Ar, RII определены в п.1.
7. Аминокислота формулы V
Figure 00000083

в которой RI, Ar, RII определены в п.1.
8. Амин формулы II
Figure 00000084

где Ar имеет значения, указанные в п.1;
RI является C3 - C10-циклоалкилом.
9. Фармацевтическая композиция, обладающая агонистической активностью в отношении рецепторов холецистокинина, содержащая активное начало и фармацевтически приемлемый носитель, отличающаяся тем, что в качестве активного начала она содержит эффективное количество производного глицинамида по пп.1 - 4.
10. Композиция по п.9, отличающаяся тем, что выполнена в виде единичной дозы, в которой активное начало смешано с по крайней мере одним фармацевтическим экципиентом.
11. Композиция по п.10, отличающаяся тем, что содержит 0,5 - 1000,0 мг активного начала.
RU95113885A 1994-08-19 1995-08-18 Производные глицинамида, способ их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция RU2130923C1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9410165A FR2723739B1 (fr) 1994-08-19 1994-08-19 Derives de glycinamide, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant.
FR9410165 1994-08-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95113885A RU95113885A (ru) 1997-07-20
RU2130923C1 true RU2130923C1 (ru) 1999-05-27

Family

ID=9466406

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95113885A RU2130923C1 (ru) 1994-08-19 1995-08-18 Производные глицинамида, способ их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5731340A (ru)
EP (1) EP0697403A1 (ru)
JP (1) JPH08119923A (ru)
KR (1) KR100190672B1 (ru)
CN (1) CN1131144A (ru)
AU (1) AU699581B2 (ru)
CA (1) CA2156455C (ru)
FI (1) FI953898A (ru)
FR (1) FR2723739B1 (ru)
HU (1) HUT72743A (ru)
IL (1) IL114925A (ru)
MX (1) MX9503529A (ru)
NO (1) NO305075B1 (ru)
NZ (1) NZ272783A (ru)
PL (1) PL310038A1 (ru)
RU (1) RU2130923C1 (ru)
TW (1) TW312689B (ru)
ZA (1) ZA956915B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE320249T1 (de) 1997-07-08 2006-04-15 Ono Pharmaceutical Co Aminosäurederivate
WO1999033801A1 (en) * 1997-12-23 1999-07-08 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Tripeptidyl peptidase inhibitors
TWI245035B (en) * 1998-06-26 2005-12-11 Ono Pharmaceutical Co Amino acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising the derivatives
WO2000004005A1 (fr) * 1998-07-14 2000-01-27 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Derives acides amines et medicaments dont ces derives sont les principes actifs
US6768024B1 (en) 2000-08-04 2004-07-27 Lion Bioscience Ag Triamine derivative melanocortin receptor ligands and methods of using same
GB0021831D0 (en) * 2000-09-06 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN1522246B (zh) * 2001-06-28 2010-04-21 辉瑞产品公司 三酰胺取代的吲哚、苯并呋喃及苯并噻吩
GB0205176D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205175D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205166D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205170D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205165D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205162D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1740553A1 (en) * 2004-04-14 2007-01-10 AstraZeneca AB Aryl glycinamide derivatives and their use as nk1 antagonists and serotonin reuptake inhibithors
US20100222316A1 (en) 2004-04-29 2010-09-02 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US7880001B2 (en) 2004-04-29 2011-02-01 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
US20050245534A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-03 Link James T Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
US8415354B2 (en) 2004-04-29 2013-04-09 Abbott Laboratories Methods of use of inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
KR101496206B1 (ko) 2005-01-05 2015-02-27 애브비 인코포레이티드 11-베타-하이드록시스테로이드 데하이드로게나제 타입 1 효소의 억제제로서의 아다만틸 유도체
US20090192198A1 (en) 2005-01-05 2009-07-30 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
US8198331B2 (en) 2005-01-05 2012-06-12 Abbott Laboratories Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 enzyme
JP5736098B2 (ja) 2007-08-21 2015-06-17 アッヴィ・インコーポレイテッド 中枢神経系障害を治療するための医薬組成物
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
US9394285B2 (en) 2013-03-15 2016-07-19 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
EP3349754A4 (en) * 2015-09-17 2019-03-20 City of Hope PCNA INHIBITORS
EP3429573A4 (en) 2016-03-17 2019-10-30 Thiogenesis Therapeutics, Inc. COMPOSITIONS FOR THE CONTROLLED RELEASE OF CYSTEAMINE AND FOR SYSTEMIC TREATMENT OF CYSTEAMIN SENSITIVE DISEASES
JP7208982B2 (ja) 2017-09-20 2023-01-19 チオジェネシス セラピューティクス， インコーポレイテッド システアミン感受性障害の治療方法
KR20220150270A (ko) 2019-10-07 2022-11-10 칼리오페, 인크. Gpr119 효능제

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2667864B2 (fr) * 1990-03-07 1994-08-05 Rhone Poulenc Sante Derives de n-phenyl glycinamides, leur preparation et les medicaments les contenant.
EP0518961A1 (fr) * 1990-03-07 1992-12-23 Aventis Pharma S.A. Derives de glycinamide, leur preparation et les medicaments les contenant
JPH03294253A (ja) * 1990-04-12 1991-12-25 Shionogi & Co Ltd 消化管ホルモン拮抗物質
DE4243496A1 (de) * 1992-09-03 1994-03-10 Boehringer Ingelheim Kg Neue Dipeptidderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0610487B1 (de) * 1992-09-03 1999-11-10 Boehringer Ingelheim Pharma KG Neue aminosäurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Also Published As

Publication number Publication date
FR2723739A1 (fr) 1996-02-23
CA2156455C (en) 2000-11-07
PL310038A1 (en) 1996-03-04
CN1131144A (zh) 1996-09-18
US5731340A (en) 1998-03-24
NO953260D0 (no) 1995-08-18
KR100190672B1 (ko) 1999-06-01
EP0697403A1 (fr) 1996-02-21
FR2723739B1 (fr) 1997-02-14
ZA956915B (en) 1996-03-25
CA2156455A1 (en) 1996-02-20
FI953898A (fi) 1996-02-20
AU3014695A (en) 1996-02-29
HUT72743A (en) 1996-05-28
NZ272783A (en) 1997-03-24
JPH08119923A (ja) 1996-05-14
NO305075B1 (no) 1999-03-29
IL114925A0 (en) 1995-12-08
HU9502443D0 (en) 1995-10-30
KR960007537A (ko) 1996-03-22
NO953260L (no) 1996-02-20
AU699581B2 (en) 1998-12-10
TW312689B (ru) 1997-08-11
FI953898A0 (fi) 1995-08-18
IL114925A (en) 1999-12-31
MX9503529A (es) 1997-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2130923C1 (ru) Производные глицинамида, способ их получения, промежуточные продукты и фармацевтическая композиция
EP0687251B1 (fr) Derives de 1,3-dihydroindol-2-one substitues en 3 par un groupe azote comme agonistes et/ou antagonistes de la vasopressine et/ou de l'ocytocine
US5559143A (en) Serotonin 5HT1A agonistic method
US5268384A (en) Inhibition of angiogenesis by synthetic matrix metalloprotease inhibitors
JP5301469B2 (ja) Ｅｐ４受容体アンタゴニストとしてのインドール及びインドリンシクロプロピルアミド誘導体
EP0950047B1 (fr) Derives d'indolin-2-one, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
JP3980052B2 (ja) ガストリンとｃｃｋレセプタリガンド
JP3614851B2 (ja) ガストリンまたはコレシストキニン拮抗剤としてのグルタミン酸の塩基性誘導体
US5523306A (en) Amino acid derivatives cyclized at the C-terminal
JPH03279374A (ja) 異項環置換アシルアミノチアゾール
KR20040017289A (ko) 구리 함유 아민 옥시다제의 카보사이클릭 하이드라지노억제제
HU185324B (en) Process for preparing 1-carboxy-azaalkanoyl-indoline-2-carboxylic acid derivatives
US5514683A (en) Bicyclo 2,2,2!octane derivatives
US5846942A (en) Cholecystokinin antagonists, their preparation and therapeutic use
US5380872A (en) Modulators of cholecystokinin
JPH07500604A (ja) 高血圧治療用エチルアラニンアミノジオール化合物
US5064853A (en) 4(2-indolyl)2-amino-pentanedioic acids and cholecyostokinin use thereof
AU2003214535A1 (en) Substituted azabicyclo hexane derivatives as muscarinic receptor antagonists
US5340809A (en) New 1-(alkoxybenzyl)piperazine amide compounds
US5331006A (en) Amino acid analogs as CCK antagonists
AU702749B2 (en) Aromatic acid diamides with antigastrin activity, a method for their preparation and their pharmaceutical use
EP0561863A1 (en) AMIDO DERIVATIVES OF GLUTAMINE, ASPARAGINE AND 2-AMINOADIPIC ACIDS WITH ANTIGASTRINE EFFECT.
WO1992004025A1 (en) Amino acid analogs as cck antagonists
US5089638A (en) Amino acid analogs as CCK-antagonists
EP0145304B1 (en) Tetrahydro-beta-carboline derivatives and process for the preparation thereof