TW312689B - - Google Patents

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TW312689B
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Jean-Pierre Maffrand
Eric Bignon
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Sanofi Partnership Co
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Description

3i£689 經濟部中央榡準局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明（1 ) 本發明係有關甘胺醢胺衍生物，其製法及含彼冬藥物。 更特定言之，本發明的主體爲縮膽囊肽（CCK)受體的新 穎#肽激動劑。 CCK爲一種肽，其在對食物攝取的反應中，會在末稍層 次分泌出來並參與許多消化程序的控制（Crawley J N et al·，Peptides, 1994, 15 (4)，731-735)。
CCK係先後在腦中鑑定出且可能爲最普遍的神經肽，其 經由刺激CCK-B型受體而有腦功能神經調節劑之作用 (Crawley J.N. et al·，Peptides，1994, 15 (4)，731-735)。CCK 會在中樞神經系統中與多巴胺媒介的神經元傳導交互作用 (Crawley J. N. et al., ISIS Atlas of Sci., Pharmac., 1988, 84-90)。其亦參與包含乙醯膽鹼，gaba(4- r-胺基丁酸），瘦色胺 ，類搞片，生長激素釋放的抑制因子或物質P等的機制中 及離子通道機制中〇 其服用會引起生理改質：垂瞼，體溫過低，高血糖或倔 強症等，及行爲改變：低運動能力，探究行爲減低，痛感 缺失，學習能力改變，性行爲改變及滿足感等。 C C K係經由至少兩種受體展現其生物活性：CCK-Α受體 ，主要位於末稍；及CCK-B受體，基本上係存在於腦皮質 中β末稍型CCK-Α受雜也存在於中樞神經系統的某些區内 ，包括最後區，孤立徑的核和腦脚間核等。（Moran T. Η. et al., Brain Research, 1986, 362, 175-179; Hill D. R. et al., J· Neurosci·，1990, 10, 1070-1081);不過，其中有類型之差 異（Hill D. R. et al.，J. Neurosci·，1990，10，1070-1081; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
、1T 31S6S9 B7 五、發明説明（2)
Mailleux P. et al., Neurosci. Lett., 1990, 117, 243-247; Barrett R. W. et al., Mol. Pharmacol., 1989, 36, 285-290; Mercer J. G. et al., Neurosci. Lett., 1992, 137, 229-231; Moran T. H. et al·，TIPS, 1991，12, 232-236) » 在末稍處，經由CCK-A 受體（Moran T. H. et al·，Brain Research, 1986, 362, 175-179)，CCK會延緩胃的傾卸；調 節小腸的運動性，刺激膽囊收縮，增加膽汁分泌及控制胰 分泌等（McHugh P.' R. et al., Fed. Proc.，1986, 45，1384-1390; Pendleton R. G. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1987, 241, 110-116) ° CCK在某些情況中可能影響動脈血壓且可能影響免疫系 統0 經濟部中央標準局員工消费合作社印裝 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) CCK在滿足信息中的作用爲下述事實所支持，亦即，與 飲食的組成（高濃度的蛋白質或脂質）有關聯的CCK血漿濃 度在飲食後大於飲食前所觀察到者。（Izzo R. S. et al.， Regul. Pept., 1984, 9, 21-34; Pfeiffer A. et al., Eur. J. Clin Invest.，1993, 23, 57-62; Lieverse R. J.)對於厭食及 / 或貪 食患者曾有述及明顯高CCK血漿水平之事實（Philipp E. et al., Life Sc., 1991, 48, 2442-2450; Geraciotti T. D. Jr. et al·，N. Engl. J. Med., 1988, 319, 683-688)。於貪食患者體 内，被飲食所誘發的CCK分泌會減少而在腦脊髓液中的 CCK 濃度會降低（〇6^<^〇1^1\0.』1\61汪1”>1.£1^1·}· Med·，1988, 319, 683-688) ° 基於這種CCK在滿足感末稍信息中所扮演的關鍵角包之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 31^659 A7 __B7__ 五、發明説明（3) 証據，CCK激動劑和拮抗劑作爲醫藥以治療某些食物行爲 疾病，肥胖症和糖尿病等之用途係不容置疑者。CCK受體 激動劑也可以用於治療劑中以治療情緒，性和記憶等行爲 的疾病（Itoh S. et al., Drug Develop. Res.，1990，21，257-276)，精神分裂症，精神病（Crawley J. N. et al·，ISIS Atlas of Sci·，Pharmac.，1988, 84-90和Crawley J. N·，TIPS，1991， 12, 232-265)，帕金森氏症，遲發性運動困難及各種胃腸領 域的疾病等（Drugs of the Future，1992, 17(3)，197-206)。 文獻中已有述及CCK受體激動劑。例如，在EP-A-0,383,690和WO 90/06937等之中提及具有這種性質的某些 產物。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 到目前爲止被述及的大部份CCK-A激動劑都具有肽本 質。例如，衍生自CCK-7的FPL 14294爲對CCK-B受髏 不具選擇性之強力CCK-A激動劑，其在鼻内給用後，對 於老鼠和狗的食物攝取具有強力抑制活性（Simmons R. D. et al., Pharmacol. Biochem. Behav., 1994，47(3)，701-708; Kaiser E. F. et al·, FASEB，1991，5, A864)。同樣地，已有祖 明一種爲CCK-A受體選擇性激動劑的四肽，A-7 1623， 對於11天期間的食慾喪失症模型有效用，而導致嚙兹類和 cynomolgUS猴的體重獲得相對於對照組有明顯的減低 (Asin K. E. et al., Pharmacol, Biochem. Behav., 1992, 42, 699-704)。以相同的方式，對於CCK-A受體有高度效用和選擇 性的A71623構造類似物在老鼠體内具有強力的減食慾活性 (Elliott R. L. et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 309-313; 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4规格（210X297公釐） 312689 A7 B7 五、發明説明（4)
Elliott R. L. et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 1562-1568) 〇 專利申請案WO 91/13874述及一系列對CCK受體具有親 和性的甘胺醯胺衍生物。更特定言之，這些化合物被敘述 成爲CCK-B/胃泌素受體的選擇性拮抗劑(XII th Int symp. Med. Chem., Basle, 1992) 〇 本發明頃令人訝異地發現有一系列甘胺醯胺衍生物具有 強力的CCK-A受體激動活性。 本發明化合物已形成系統性研究的主題以鐘定： -其取代老鼠胰膜上的結合部位（CCK-A受體）或表現重組 人類CCK-A受體的3T3細胞等上面的[125I]-CCK之濟 在性， •其相對於天竺鼠皮質膜上所含CCK-B受體的選擇性， 彼等化合物爲CCK-A受體的選擇性或非選擇性配位雅 y -經由其諸導老鼠胰細胞活醴外（in vitro)擬粉梅分泌的 能力，或引起小鼠膽囊活體内（in vivo)傾卸的能力， 或阻斷小鼠也是活體内胃，傾卸的能力等鑪定其對於 CCK-A受體的激動性質， -其對老鼠體内食物消耗的影響。 經濟部中央樣準局員工消費合作杜印裝 ---------I — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 综上所述，本發巧係有關式（I)化合物： _
Rr~N —^CO"CH 一NH R|n 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 £7_ 五、發明説明（5) 其中 • Ri爲（C;-C8)燒基；芳统基-Alk-Ar! ’此處Aik表具有1至4 個碳原子的伸燒基且Ar!表視情況有鹵素，烷基 )，（q-Cd烷氧基，三氟f基或羥基等取代基的苯基或 雜環；環烷基代燒基，其中的烷基爲且其環烷 基爲（cvclc) ; (c3_c1())環烷基，其視情沉具有羥基， (CVC3)烷氧基或(cvc3)燒基等取代基，該烷基可以在相 同碳原子上具有兩個取代基；烷氧烷基，其中該烷氧 基爲（Κ4)且該烷基爲（c2-c5);或爲（AB)N-CO-(CH2)r-基，其中A爲（CrC3)烷基，B爲（CVCs)烷基或 苯基，或A與B和彼等所鍵結的氮原子一起形成選自吡 咯啶，六氫吡啶和嗎福'•林等之中的雜環；且Γ爲1，2或 3 ； -Rn表氩；（(VC^)烷基；（CVCs)羥烷基；-(CH2)m-COR2 基，其中m爲1至3的整數且R2表羥基，烷氧基 ’苄氧基或-NR3N4*，其中R3和114互相獨立地表氳 ，（Ci-cj烷基或輿其所键結的氮原子一起構成選自吡 咯啶，六氳吡啶和嗎福啉等之中的雜環；芳烷基-(CH2)n-Ar2，其中n爲〇或1至4的整數且Ar2爲視情況 具有鹵素，（cvq)烷基，（CVCs)烷氧基，三氟甲基， 羥基或芊氧基等取代基的苯基或雜環基；環氧基代烷 基，其中烷基爲（CVC4)且其環烷基爲 c4)胺烷基；R-CO-NH-(CH2)x-基，其中X爲1至4的 整數且R表（CrCd烷基，苯基，芊基，2-苯基乙缔基 -8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ' · ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 經濟部中央樣準局員工消費合作社印装 312639 A7 _B7 _ 五、發明説明（6) 或苄氧基，其中的芳環視情況具有鹵素，（crc3)烷基 ，（G-C3)烷氧基，三氟甲基，羥基或磺酸基或羧基等 取代基；胍基（CrCd烷基；咪唑基（C^-Cs)烷基；烷硫 烷基，其中的烷基爲（CrC3);芳烷硫烷基，其中的芳基 部份爲選用的雜環基且其烷基部份爲，該芳基 視情況具有鹵素，（Ci-Cs)烷基，（Ci-CO烷氧基，三氟 甲基或羥基等取代基；芊氧烷基，其中的烷基爲（c^-C3)且其苯基視情況具有鹵素，羥基，（q-Cs)烷氧基， (CrCO烷基，三氟甲基，腈基或硝基等取代基； -RΙΠ爲莕基；峻I»林基；異w奎p林基；弓丨嗓基，其爲未經取代 者，或爲在碳上或氮上有（〇ν<:4)烷羰基；-(CH2)p-COR5基，p爲0至4的整數且R5表OR’54NR，5R"5， 其中RS*R"5可相同或相異，表氫或（c^cu)烷基，或 11’5和11"5與彼等所鍵結的氮原子一起形成一個六氫吡 啶基；（(VC4)羥烷基；（C2-C6)烷氧烷基；（c2-c4)^ 烷基；四氳哌喃基；金剛烷胺羰基（c^-c#)烷基；或-(CH2)q-鏈，q爲2至4的整數，其中之一個碳取代吲哚 基中的苯環以構成一環；等取代基者； -Ar爲2·甲氧基-3-吡啶基，4 -甲氧基-5-嘧啶基或2 -甲氧 苯基等含有至少兩個選自（q-co烷基，（crC3)烷氧基 ，鹵素原子和三氟甲基等之中的其他取代基者；或Ar 表莕基； -或l.Rn-起構成下示基 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4it格（2丨0X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁j -裝* -、1T. 312653 A? B7 五、發明説明（7 )
z~CC (CH2)e— 其中g爲Ο，1或2且Z爲（CVC4)烷基，（cvc3)烷氧基或鹵 素； 或視情況的一種彼等之鹽。 一有利的產物類別爲下式所表者：
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R„和Rm爲上文對（I)所定義者且表（c5-c8)烷基 ;芳烷基-Alk-Ar!，其中Aik表具有1至4個碳原子的伸 烷基且An表苯基或雜環基，其視情況具有鹵素，（C^-CO 烷基，（Ci-Cs)烷氧基，三氟甲基或羥基等取代基；環烷基 代烷基，其中的烷基爲（C「C4)且其環烷基爲（C3-C1(>) ; (C3-C10)環烷基，其視情況具有（CVC3)烷氧基，羥基或（(VCs) 烷基等取代基，該咚基中可在相同碳原子上具有兩個取代 基；烷氧烷基，其中的烷氧基爲（CrC4)且其烷基爲（c2-C5);或爲（AB)N-CO-(CH2)r-基，其中A爲（CVC3)烷基 ，8爲（<：1-(：3)烷基或苯基，或A和B與彼等所鍵結的氮原子 一起形成選自吡咯啶，六氩吡啶和嗎福啉等之中的雜環， • 10, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公董） 五、發明説明（8) A7 B7 且r爲1，2或3 ; 或視情況爲其里中的一種。 這些化合物的加成鹽，逋當地，可用無機或有機酸和鹼 得到；其中最好是無毒性醫藥可接受的鹽，不過，可用以 分離或純化式（I)化合物的其他廉也在本發明範面之内。 於前文和下文的定義中，烷基爲直鏈或支鏈者。 當Aj*2或人1*2表雜環時，該雜環較佳者爲選自吡啶，嘧 淀，咏p井或塔51井之中者.。 當Ru表芳烷硫烷基時，該芳基較佳者爲選自苯基，吡 咬，嘧走，被••井和塔井等之中者。 於式（I)中，鹵素原子較佳者爲氯，溴或氟等原子。 具有一或多個不對稱中心的式（I)化合物會有諸異構物 形式。這些化合物的消旋和鏡像異構物或立體異構物也形 成本發明的部份》 當取代基R„非爲氣時，以載著Rn的碳處於R構型之鏡 像異構物較爲佳》 當Ri和rii —起構成下式基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
、ST 經濟部中央樣準局貝工消費合作社印袋
其中Z和g爲對（1)所定義者之時，以載著1^1的碳處於8構 型之鏡像異構物較爲佳。 有一組對CCK-A受體具有較佳激動活性之化合物爲其 中烷基，甚至更佳者爲其中1表（（：4(：8)烷 •11- 表紙張Λ度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 312689 a? -^ ___B7 五、發明説明（9) . 基者，且一較佳組爲其中尺1表（(：5_(：8)烷基且一特別較佳 組爲其中R!s(c5-c7)環烷基者。 式（I)中Ar表茶基且尺！爲上文定義的Ria之化合物構成另 —组較佳化合物。 式（I)中Ar表含有至少兩個選自（Cl_c4)烷基，（Cl_c3) 燒氧基’鹵素原子或三氟甲基等之中的取代基之2_甲氧基 苯基的化合物爲有益的化合物。 式（I)中Ar表在環上有一甲基和第二個甲氧基等取代 基的2 -甲氧基苯基之化合物爲非常有利的化合物。 式（I)中Rni表在N上有或無取代基的2-吲哚基之化合物 爲特別有利者β 式（I)中1^爲<：5烷基或06環烷基，R„表芊氧烷基或環烷 基代燒基，RIU表含取代基的2-»5丨嗓基且Ar表2，6-二甲 氧基-4-肀基苯基等之化合物爲更特別較佳者。 下列化合物爲甚至更特別較佳者： 實施例3: (R)-N-【l-(2，6·二甲氧基-4-甲基苯基）戊基胺基 甲醢基]乙基-1H-蚓哚-2-羧醯胺 實施例6: 3-[2-[[(環己基甲基）（2，6-二甲氧基-4 -甲基 苯基）胺基甲醯基】甲基胺基甲醢基】呻哚-1-基]丙酸 實施例8·_ N-{[(2，6-二甲氧基-4 -甲基苯基）戊基胺基甲 醯基]甲基胺基甲醯基}-1Η-嘀哚-2-羧醯胺 實施例9: {2-[[(2，6 -二甲氧基-4-甲基苯基）戊基胺基甲 醯基】甲基胺基甲醣基]喵哚-l-基}乙酸甲酯。 實施例10: {2-【[(2, 6_二甲氧基_4_甲基苯基）戊基胺基 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3i2689 A7 ^-___B7 _____ 五、發明説明（1〇) 甲醯基]甲基胺基甲釀基]，5丨哚-l-基}乙酸。 實旄例13: (R)-[2-{lq(2，6-二甲氧基-4 -甲基苯基）戊 基胺基甲釀基]乙基胺基甲醯基}吲哚-1-基]乙酸 實施例I6: (R)_4_{(2，6·二甲氧基-4_甲基苯基）戊基胺 基甲醯基}-4-[(1Η-啕哚_2_羰基）胺基]丁酸 實施例19: (R)-N-{l-[(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基）戊 基胺基甲斑基]-2-(4 -羥基苯基）乙基}-1Η·*?丨哚-2_羧醢胺 實施例2S: (R)-4-[(-羧基甲基-1H-峋哚_2_羰基）胺基卜 4-[(2，6-二甲氧基-4 -甲基苯基）戊基胺基甲醯基]丁酸。 實施例30: (R)-{2-[{l-{(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基） 戊基胺基甲酿基卜2-苯基乙基}胺基甲醯基]*5丨哚-1-基}乙 酸 實施例3 1 : (R)-[2-{ [ 1·{(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基） 戊基胺基Τ醢基羥基苯基）乙基]胺基甲醯基丨哚 -1-基]乙酸 實施例32: (R)-[2-{[2-(胺基甲醃基）-卜{(2，6-二甲氧 基-4 -甲基苯基）戊基胺甲醯基}乙基】胺甲酸基}吲哚-1_基 】乙酸.。 實施例33: (R)-[2-{[3-(胺甲酸基，6-二甲氧基-4·甲基苯基）戊基胺甲醢基}丙基]胺甲醯基} 4丨嗓-1-基】乙 酸0 實施例44: (R)-[2-{n-{(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基） 戍基胺甲醯基卜2-(苄氧基）乙基）胺甲醮基^翎哚-1-基】乙 酸鈉。 -13- _______________ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格(210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 〇-i:：G8d at ___B7 五、發明説明（11) 實施例51: (R)-{2-【U-[(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基） 戊基胺甲醯基]-2-(環己基）乙基}胺，醯基]吟丨哚-1-基 酸鈉》 實施例81: (R)-{2-【U-[(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基） 戊基胺甲醢基】-2-(芊硫基）乙基}胺甲醯基】啕哚-1-基}乙 酸0 實施例82: (R)-{2-[{ 1-[(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基） 戊基胺甲醯基]-3·(苯基）丙基}胺甲醢基]峋哚-1-基}乙酸 0 實施例85·· [2-{[(6-氣-2，4-二甲氧基-5-甲基苯基）戊基 胺甲醯基]甲基胺甲酿基}啕哚-1-基]乙酸。 實施例94·· [2-{[(5 -氣-2 -甲氧基-4 -甲基苯基）戊基胺甲 醢基]甲基胺甲醣基}吲哚-1-基]乙酸鈉。 實施例1〇3: [2-{【（2，5_二甲氧基_4.甲基苯基）戊基胺甲 醢基]甲基胺甲醯基}吲哚-1-基]乙酸。 實施例1〇9: Ν·{【（異戊基）（2，4，6·三甲氧基苯基）胺甲 斑基]甲基}·1Η -吲》朵-2·幾斑胺。 實施例II2: 苄基）（2，6_二甲氧基_4-甲基苯基）胺 甲醢基]子基胺甲醯基}峋哚-卜基】乙酸鈉。 實施例II8:【2_{[(環己基甲基）（2，6·二甲氧基.4 -甲基 苯基）胺甲醯基]甲基胺甲醃基}啕哚d•基]乙酸。 實施例126: N-{ [(2，6-二甲氧基-4_甲基苯基）戊基胺甲 釀基]甲基}-2-蓁羧醯胺 實施例127: N-{[(2，6-二甲氧基-4_甲基苯基）戊基胺甲 -14- 本紙張尺度it用中國國家標準（CNS > A4規格（-2H)X297公釐）------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7__ - 1 . 丨 " . 五、發明説明（12) 醢基]甲基}-3-喹啉羧醯胺。 實施例137: 8_{【（2，二甲氧基_4_甲基苯基）（3_甲氧基 丙基）胺甲醢基]甲基胺甲醯基} _5，6-二氩-4H_吡咯幷[3 ，2，1 -ij ]峻《# 實施例138: {2-[[(1-莕基）戊基胺甲醢基]甲基胺甲醯基】 吲哚-1 -基}乙酸甲酯 實施例139: {2-[[(1-莕基）戊基胺甲醯基]甲基胺甲醯基】 吲哚-1 -基}乙酸。 實施例141: (R)-[2-U-UN-(2 ’ 6·二甲氧基甲基苯 基）-N·環己基}胺甲醃基】乙基胺甲醣基丨哚-1·基]乙酸 實施例155: (ΙΟ-ρ-ίΠ-ΠΝ]2，6_二甲氧基_4_甲基苯 基）-Ν -環己基]胺甲酿基卜2-(芊氧基）乙基]胺甲酸基}弓丨 哚-1 -基]乙酸。 實施例 168: (R)-[2-{[l-{[N-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯 基）-N -環己基]胺甲酿基}-2-(環己基）乙基】胺甲醯基}吲 哚-1-基]乙酸。 實施例 171: (R)-[2-{[l-{[N-(2，6·二甲氧基-4-甲基苯 基）-N -環己基甲基]胺甲醢基卜2-(環己基）-乙基]胺甲醯 基}吲哚-1 -基]乙酸。 實施例172: (R)-{2-[{l-[(2，6-二甲氧基-4 -甲基苯基 )-丁基胺甲醯基]-2-(芊氧基）乙基}胺甲醃基]”?丨哚-1-基} 乙酸。 實施例192: (R)-{2-[N-{l-[(2，6-二甲氧基-4-甲基苯 基）戊基胺甲醯基]-5-(肉桂醯胺基）戊基}胺甲酿基]弓丨哚- -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 、11 312CS9 A7 _____B7 五、發明説明（13)
1-基}乙酸。 本發明化合物係依下面的反應程序製備的： 程序1 BocNHCH-COOH R，一N一Η Ar (») R,("') 活化形式 R 丨一N — CO-CH-NH—Boc (•V) 去保護基 R|—N — CO-CH —NH -CO—
RmCOOH 活化形式 (») ?· R,—N —CO-CH -NH, Ar (V) -----------一.I參丨· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據其另一部份，本發明係有關一種製備式（I)化合物 訂 之方法，其特徵在於對式（11)胺： Η— _N Ri
Ar (II) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 式中Ar和心爲上文所定義者，用式（iii)n-保護胺基酸予 以處理：
n I
Boc—NH —*CH — COOH 卩川
V 式中R„爲對（I)所定義者且其中，適當者，Rn的反應基係 經保護住者；而得到式（J V )化合物· R, | R,—N—CO—CH—NHBoc
I I & (IV) -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4_(2_1〇x297公羞）
IQ 312689_ 五、發明説明（14) 其中Ri，Ar和R„皆爲上文所定義者；以導至本發明化合 物（I)或其一鹽。 式（II)起始化合物可從市面上取得或根據已知方法製得 ，例如： .對於2，6-二甲氧基-4 -甲基苯胺，係根據Mori S. et al.
Tet. Lett·, 1984, 25, 429中所述方法調整後製得的； •對於2，4-二甲氧基-5 -甲基苯胺，係根據Sargent Μ. V.， J. Chem. Soc. Perkins Trans. I, 1982, 1095; .對於2，4，6-三甲氧基苯胺，係根據EP-A-088849; •對於2，5-二甲氧基-4-甲基苯胺，係根據Shaikh Y. A.，J.
Heterocyclic Chem·，1977，14，1049; .對於2，6-二甲氧基-4-三氟甲基苯胺，係根據Mori S· et al.，Tet. Lett., I98气，25, 429所述方法調整後，用根據 Robertson A. et al·，J· Chem. Soc_，1951，2013 製得的 1， 5-二甲氧基_3·三氟甲基苯製得的。 ‘對於4 -氣-2，6 -二甲氧基苯胺，係根據Hodgson H. et al·，J. Chem· Soc·, 1934，1433 ; 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 •對於1-胺基-2，6-+甲氧基-4-甲基嘧啶，係根據Urban R. et al., Holv. Chim. Acta, 1958，41，1806; •對於下式化合物：
Ar (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Z -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 i、發明説明（15) 係根據EP-O,572,235 » 當1^非爲環烷基時，則式（II)苯胺或式（IV)中Ar爲對（i) 所定義者之化合物等可根據下面程序2已知方法製備成： 程序2
RX50X base 鹼金属氫化物 Η —COR，-► (II)I m ----------I ^ I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Ar-NHa (VI)
BocNHCH I Rll _COOH (III} H«
Ar -NCO I Ar
Rll
R,X -CH-~HHB〇C 丨··· (IV) (VIII) 鹼 訂 .經由將式（vi)化舍物 Ar-NH2 (VI) 式中Ar爲對（I)所定義者，用式Ri-CO-X酸鹵化物，其 中X爲氣或溴原子且R1爲使得R^CHr爲（I)所定義的Ri ;或用其活化酯，在有機鹼，如三乙胺或N -乙基嗎福啉等 存在中，在有機溶,，如乙醚，二氣甲烷，氣仿，二甲基 甲醯胺或四氫呋喃等之中予以醯化而得式（VII)化合物： H—N—COR*
I
Ar (VII) -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )从胁（2獻297公羡） Λ Λ 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 312639 五、發明説明（16) A7 B7 式中R1和Ar皆爲上文所定義者；随後用撿金屬氧化物， 例如氫化鋁鋰等，在惰性有機溶劑，如乙醚或異丙醚或四 氳呋喃等之中將其還原即得式（II)化合物， •或經由用式（VI)化合物與事先活化過的式（III)N-保護 胺基酸偶合而得式（VIII)化合物： NH—CO—CH 一 NH 一 Boc
Ar (VHI) (請先閣讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 其中R„輿Ar皆爲對（I)所定義者；其在用強鹼產生陰離子 後予以N-烷基化而得式（iv)化合物： R|一N一 Ar CO 一 CH 一 NH _Boc (IV) 訂 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 其中R,，R„*Ar皆爲對（1)所定義者；然後將此化合物在 無水酸性介質中處理而得式（V)鹽形式的化合物：
Ri一N 一C0 一CH一NH2 (V) 其再用事先活化過的式RlIlC〇〇H酸予以醯化而得本發明 一種其選用鹽形式的化合物〇)。 -19- 本紙張A度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐 五、發明説明（17) Α7 Β7 當1^表環烷基時，式（II)苯胺爲新穎的，可以互相獨立 地用下文的程序3，4或5中任一種予以製備。 程序3 cr°
Ar—NH,-^ Ar —N: (A) (B) 還原
Ar一NH. (Q
Ar爲對（I)所定義者之苯胺（A)與環烷酮進行偶合反應導 致Schiff驗（B)，其再經一般條件，例如與蝴氩化納在乙醇 中，或與甲酸回流反應等予以還原。 程序4
BuLi 1In I I —裝 I I 訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^eL^〇cH3)3>AfB(〇H)a Pb(〇Ac)4 2) Η,0© (0) He(OAc)a ArPb(OAc), (Ε)
經濟部中央棣準局員工消費合作衽印製 孩合成爲 J· Τ· Pinkey et al” J· Chem. Soc· Perkin Trans I， 1990, 715所述用以製備化合物（D)和（E)的方法及D.H.R. Barton et al.，Tet. Lett·，1987，28(27)，3111 所述方 法之改編。 程序5 NH，
-^ Ar — NH HCOOH Δ (〇
~CD -2〇. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210x297公釐） 3^βδ9
五、 發明説明（18) 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製 所用的胺基酸係用肽化學中常用的偶合劑予以活化的， 例如，在渦旋胺基酸或不具不對稱中心的胺基酸等情形中 係用：BOP/NEt3，BOP-Cl/NEt3，DCC/HOBT/NEt3，或在 三乙胺存在中將酸酐輿CICOOiBu混合等；而在R或S的胺 基酸鏡像異構物情況中，係用BOP/W-乙基嗎福啉或 Boc20/i»比咬等。 化合成（VIII)的陰離子係用強鹼，例如：氩化鈉或等三 丁氧化_等在非質子性無水溶劑，如四氳吱喃等之中產生 的0 化合物（V)係用乙醯替苯胺（IV)在無水酸性介質，例如 ，三氟乙酸/二氣甲烷，或氣態氩氣酸/乙酸乙酯溶液等。 然後以，例如鹽酸鹽或三氟乙酸嫌等形式分離出化合物 (V)。 化合物（I)可用化合物（V)輿酸RUICOOH以傳統肽偶合 方法製得，其中該酸RUICOOH係在事先根據請於此技者 所熟知的方法用混合酸酐與例如，CICOOiBu的形式活化 成酸鹵化物形式，或用BOP/NEt3，BOP/N-乙基嗎福啉， BOP-Cl/NEt3 ，DCC/HOBT/NEt3 ，Boc2OzU比淀等活化成 活化酯形式。 式（I)化合物與有機或無機酸或鹸的選用嫌係用一般方 式將酸或鹼導入式（I)化合物溶液中而製備成。 然後依該鹽的溶解特性，在蒸掉溶劑或添加非溶劑之後 -21 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -絮. Γ 經濟部中夾標準局員工消費合作社印製 A7 _____B7__ 五、發明説明（19) ，分離出該鹽。 式（V)中Ri，Ar和R„係對（I)所定義者之化合物爲新穎 者且構成本發明的主題之一。 根據本發明另一部份，本發明的另一主題爲含有上述化 合物（I)的醫藥組合物。 更概括言之，式（I)化合物已形成有關CCK受體活體外 結合研究的主體。 彼等化合物對澱粉梅分泌的漱動效應研究係依下述而進 行。將已禁食18小時的老鼠之胰臟經由酵素消化（膠原酶） 而得肤腺泡。根據 Jensen et al.，J· Biol. Chem.，1982，257 (10)，5554，取液份(485微升）與遞増濃度的激動劑一起溫 置於37 6C下30分鐘。之後，離心15秒以停止溫置。將上 澄液貯存於冰浴中以根據Ceska et al.，Clin. Chim. Acta·, 1969，26，437的技術測量澱粉酶水平（試劑 Phadebas®:激粉蘇檢驗，爲 Pharmacia Diagnostic(所 售）。將要檢測的化合物溶解於二甲亞颯，接著溶於培育 緩衝液中。 式（I)化合物的作用爲CCK-A受髖激動劑，其EC5e値（ 相對於CCK產生的最大效應時，能誘導出其50%澱粉酶分 泌之有效濃度）爲約10·7至1〇-9 Μ » 該等化合物對膽囊收縮的激動效應研究係依下文所述進 行的。將雌白變種瑞士 CD1小鼠（20-25克）禁食固體食物 24小時。在實驗的當天，經口給用產物（於1 %羧甲基纖維 素溶液或0.6 %甲基纖維素溶液中的懸浮液）或對應的溶媒 22- 本紙張尺度ϋ用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐）—' ’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 312689 A7 B7 五、發明説明（20) 經濟部中央橾準局貝工消費合作杜印袋 。於給用產物一小時之後，經由頭部脱位手術殺吊小鼠， 取出膽囊並稱其重量。其結果以毫克/公斤體重表示 (Europ. J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19) 〇 式（I)化合物可將膽囊完全收縮如同CCK本身的作用一 樣，因此其作用即爲CCK-A受體的激動劑。其中某些在 經口服用時具有低於3毫克/公斤的ED50値（相對於用CCK 所觀察到者，能誘導膽囊重量減低値達到其値的50%之有 故劑量）。 諸化合物對胃傾卸的激動效應研究係如下述進行的。將 雌白變種瑞士小鼠（20-25克）禁食固體食物18小時》於實 驗當天，於服用炭食（0.3毫升每小鼠，10 %炭粉，5%阿 拉伯膠和1 %羧甲基纖維素在水中的懸浮液）的30分鐘之前 ，經由腹膜内給用產物（在1%羧甲基織維素溶液或0.6 % 甲基纖維素溶液中的懸浮液）或對應的溶媒。5分鐘後，經 由頸部脱位殺死小鼠並測定胃傾卸，其定義爲在超過幽門 括約肌的小腸内之戾存在性（Europ. J. Pharmacol., 1993, 232, 13-19) 〇 式（I)化合物如同CCK本身，可以完全地阻斷胃傾卸， 因而其作用爲CCK受體激動劑。其中某些在經腹膜内服用 時具有低於1毫克/公斤的ed5。値（可以誘導出達到CCK故 應的50 %時之有效劑量）。 諸化合物對於食物消耗的CCK激動效應研究係依下述進 行的。將雄的 Sprague Dawley(法國，Charles River) 鼠（200-2 40克）隔離10天後才進行實驗，並予以每天連續 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21Gx297公董） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（21) 1 8小時的禁食和6小時的餵食：食物供给時間爲1 〇〇〇小時 至1600小時而水則自由取用。在實驗當天，經由腹膜内 給用產物（在0.6%甲基纖維素溶液中的懸浮液）或溶媒。 於處理後30分鐘（即在1〇小時）處，將已知量的食物導 到兼子内：於一小時和3小時後測量食物消耗量。 式（I)化合物可減低食物攝取，因此其作用爲如同CCK-A 又體激動劑（Gibbs J· et al·, J. Comp· Physiol. Psychol·， 1973, 84, 488-495) 〇 其中有些在3毫克/公斤的口服劑量時具有活性，於該劑 量下，其可減低食物消耗達相對於對照動物的3〇至4〇0/〇。 综上所述，式（I)化合物可用爲CCK-Α受體激動劑以製 備醫藥用以克服其治療中需要經由將縮贍囊肽受體全部或 部份激動以產生刺激之疾病，或更特定言之，用於製造醫 藥以期治療某些食物行爲疾病，肥胖症，糖尿病，情緒， 性和記憶行爲疾病，精神病及特別者，精神分裂症，帕金 森氏症，遲發性運動困難及各種胃腸領域的疾病等。 式（I)化合物具有很少的毒性；其毒性與其作爲治療上 述不適症和疾病的醫藥之用途相容。 式（I)化合物可調配成骛藥組合物供哺乳動物，包括人 類給用以治療上述疾病β 上述式（I)化合物及其醫藥可接受鹽的每日劑量可爲 0.01至100毫克每公斤要治療的哺乳動物之髏重，較佳者 其每日劑量爲0.1至50毫克/公斤。 對於人類，其劑量較佳者要根據被治療對像的年齡或治 -24 - 本紙張度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 ^^^689 ^^^689 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 1、發明説明（22) 療類型：預防或治療等而從Ο.5至4.000毫克/天，更佳者 2·5至1，000毫克/天予以變異。 於本發明醫藥组合物中，活性成份通常係調配成劑量單 位形式，其中含有0.5至1，〇〇〇毫克，有利者1至50〇毫克 且較佳者2至200毫克該活性成份每劑量單位。 因此，本發明的另一主嫌爲含有一種上述化合物作爲活 性成份的醫藥組合物。這些組合物係製備成能夠經由消化 或非經腸途徑給藥者。 於供口服，舌下，皮下，肌肉内，靜脈内，透皮，局部 或直腸等給藥用之本發明醫藥組合物中，活性成份可以用 單位給藥形式，爲與傳統醫藥溶媒的混合物，給動物和人 給用。適當的單位給藥形式包括口服形式，例如，鍵，明 膠膠囊，粉，粒和口服溶液或懸浮液；舌下和頰給藥形式 ，皮下，肌肉内，靜脈内，鼻内或眼内等給藥形式及直勝 給藥形式等。 當固體形式係調配成錠劑形式時，係將主要活性成份與 藥用溶媒，例如，明膠，激粉，乳糖，硬脂酸緩，滑石， ，阿拉伯膠或類似物質等混合。該錠劑可用蔗糖或其他遑 當物質予以塗被或另外其可經處理使其具有延長或延遲的 活性且使得其可連續地釋放一預定量的活性成份。 明膠膠囊製劑係經由將活性成份輿稀釋劑混合並將所得 混合物倒在軟質或硬質明膠膠囊内而製得。 糖漿或酏劑形式的製劑可含有活性成份及甜味劑，較佳 者無熱量者，並以對頸基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙醋 •25· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4%格（210Χ297公釐） ---------^1 裝-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
作爲防腐劑’以及可產生味道的藥劑及遑當的染科等。 水分散性粒劑或粉劑可含有活性成份，和分散劑或溼潤 劑或懸浮劑，例如聚乙烯基吡咯烷網，以及甜味劑或味道 雉正劑等。 對於直腸給藥，係借助栓藥形式，其係用在直腸溫度下 會溶化的黏合劑’例如可可脂（Cocoa butter)或聚乙二醇等 製備成的。 對於非經腸、鼻内或眼内等給藥形式，係利用水性懸浮 液，等張食鹽液或無菌可注射液等，含有醫藥可相容的分 散劑及/或溼潤劑，例如丙二醇或丁二醇等。 該活性成份也可以調配成微膠囊形式，視需要用到一或 多種溶媒或添加劑β 該活性成份也可以製成與環糊精的複合物之形式，例如 與α -或r-環糊精，2-羥丙基環糊精或甲基-π-環糊精等。 下文將説明實作本發明之諸實施例，以及某些式（II)， (IV)，（V)，（VII)和（VIII)合成中間體之製備。所示熔點係 在毛細管中測定的。 製備例I:化合物1-式（II)中間體 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. -訂 經濟部中央標準局員工消费合作杜印裝
第1段 -26- 本紙張尺度通用中國國家標準（CNS) Α4規格（210 X297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 五、發明説明（24) 將4.2克的2 ，6 -二甲氧基-4-甲基苯胺溶解於5 0毫升的 甲苯中，然後加入2· 45克的環己酮，並將反應混合物回流 加熱18小時》用丁-史塔克（Dean and Stark)裝置脱除反 應混合物中所形成的水。蒸掉甲苯並將所得油狀N-亞環己 基-2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺剩餘物不再純化即用於下 一段中。 第2段 a) 用甲酸還原亞烷： 將上面所得亞燒溶解於50毫升甲苯中，在惰性氣面下， 於該溶液逐滴加入1.15克的f酸。將反應混合物置於惰性 氣囷下回流加熱4小時。於冷卻後，將反應混合物倒在 100毫升的2N氩氧化鈉水溶液中，再用乙酸乙酯進行萃取 。將有機萃取液以無水硫酸鈉脱水後，蒸乾。剩餘油狀物 在氧化矽凝膠管柱上用二氣甲烷/甲醇98/2(v/v)注提劑 進行快速層析分離純化得到油狀物。產率：8 〇 % β添加氣 化氩氣雜在乙链中的5Ν溶液將該油狀物轉化成蜃酸里， 爲白色晶雅，M.p. = 199aC(蜃酸鹽）。 b) 用NaBH4還原亞烷： 將第1段所得亞烷溶解於50毫升乙醇中，在惰性氣固下 ，將0.95克的硼氫化鈉分小部份加入其中，並將所得反應 混合物置於室溫下2小時《於反應混合物中加入2〇毫升丙 酮後，將其蒸乾。將剩餘物溶取在水中並用二 水相。將有機萃取液以無水硫酸納脱水後蒸乾。油狀剩餘 物於氧化梦凝膠管柱上用三氣甲燒/甲醇98/2(v/v)進行層 m · (.請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 27·
3126S9 at B7 五、發明説明（25) 析分離。將所得油狀物轉化成N -環己基-2，6 -二甲氧基-4-甲基苯胺鹽酸鹽，爲白色晶體。M.p. = 199°C(鹽酸鹽） ，產率：85% 化合物2-式（II)中間體 H3CO\^L^〇CH3 (H)：Ar= Τ ί] ：RI* CH, 第1段 於73克3，5-二甲氧基甲苯/450毫升乙瞇溶液中，在室 溫下逐滴添加300毫升丁基鋰/己烷溶液（1·6Μ)。將反應 混合物置於惰性氣圍下回流加熱3小時。然後將反應混合 物冷卻到-60 eC並於60分鐘期間逐滴加入99·7克硼酸甲酯 。之後，將反應混合物置於-6 0 °C下3小時，再回復到室溫 。將反應混合物置於室溫下攪拌16小時，將6N里酸加到 反應混合物（pH=l)中，並使反應混合物沉著分層。回收 有機相。其水相則用乙醚萃取。將合併有機相以無水硫酸 鈉脱水。蒸掉溶劑得到黃色油狀物，其經冷卻到〇 °C而結 晶。於乾燥後，得巧2，6 -二甲氧基-4-甲基苯基蝴酸的白 色晶體，Μ p · = 1 0 8 eC，產率 8 0 %。 將45.4克的四乙酸鉛和3.2克的乙酸汞懸浮在150毫升 無水氣仿中共將所得混合物於氬氣圓下加熱到40°C，然後 在40 °C下，將20克2，6-二甲氧基-4-甲基苯基醐酸（上面 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------^I^-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 A7 B7 i、發明説明（26) 製得者）/ 1 Ο 0毫升氣仿溶液逐滴加到反應混合物中。之後 ，將反應混合物置於40 °C下75分鐘，再充分攪拌回復到 室溫。將該反應混合物置於室溫下攪拌18小時後，用800 毫升的二氯甲烷稀釋。再將該溶液濾經矽藻土墊並將溶劑 蒸乾而得三乙酸2，6-二甲氧基-4-甲基苯基鉛的黃色晶體 ，Μ · p. = 1 7 2 °C，產率：9 0 %。 第2段 將10.56克的環辛胺溶解在500毫升無水二氣甲烷中並 加入1.5克的乙酸銅。於惰性氣固下，將44.2克上面製得 之三乙酸2，6-二甲氧基-4-甲基苯基鉛/2 50毫升無水二 氣甲烷溶液逐滴加到反應混合ib内。將反應混合物置於室 溫下18小時後，將異相混合物濾過矽藻土墊並將溶液濃縮 到450毫.升。用水萃洗有機相（三次）。再用3x300毫升的 1N鹽酸萃取有機相。用2N氣氧化鈉水溶液（PH=11)將該 酸性水相予以鹼化。用二氣甲烷萃取該驗性水相並將有機 萃取液以無水硫酸鈉脱水。蒸乾得到油狀物，於氧化矽凝 膠管柱上，用二氣甲烷/甲醇：99/1 (v/v)作爲洗提劑進行 快速層析術純化而得油形式的N-環辛基-2，6-二甲氧基-4 -甲基苯胺。產率52 %。 化合物3 -式（11)中間體
29- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 3^6Sq A7 _______B7 五、發明説明（27) 將2_1克的2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺溶解於1〇毫升的 甲苯中，然後於該溶液内加入0.5毫升的甲酸再將混合物 於惰性氣困下加熱到溫和回流，益於該溫度下逐滴加入 0-93克2 -金剛烷明/10毫升甲苯。將反應混合物回流加熱 48小時後，蒸乾並將剩餘物溶取在30毫升的2Ν藥酸中。 濾出不溶解的白色晶體並丟棄。用二氣甲烷萃取酸性濾液 。用5%碳酸氫鈉水溶液接著用水萃洗該有機萃取液，然 後用無水硫酸鈉將其脱水。蒸乾得到無色剩餘物，將其在 氧化矽凝膠管柱上快速層析純化，洗提劑：甲苯/乙酸乙酯 7/3 (ν/ν)，而得Ν-(2-金剛烷基）-2，6-二甲氧基-4-甲基 苯胺；M.p. = 100°C，產率 52%。 化合物4 -式（11)中間體 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂
經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 將3.4克的2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺溶解於40毫升甲 笨中。於該溶液加入1.03克的甲酸並於該惰性氣固下將該 反應混合物回流加舞2 4小時。之後，將其蒸乾龙將剩餘物 溶取在40毫升2N鹽酸中，再於室溫下攪拌30分鐘，濾出 沉澱物並脱水。得到3.6克N -甲釀基-2，6-二甲氧基-4-甲基苯胺白色晶禮，M.p. = 132°C，產率：90% 第2段 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 五、發明説明（28) 將6克的N·甲醯基·2，二甲氧基_4_甲基苯膦懸浮於 100毫升四氫呋喃中，於情性氣園下逐滴加入33毫升的 1Μ氫化銘敍/四氫呋喃溶液。該反應混合物變成異相。將 該反應混合物置於室溫下2小時並於冷卻到〇。(：後，將1毫 升水’然後1毫升15❶/〇氫氧化鈉水溶液及接著3毫升水依次 逐滴加到該反應混合物。用毫升乙酸乙酯稀釋整個混 合物並過遽出沉激物。將濾液蒸乾得到油狀剩餘物，其在 氧化碎凝膠管柱上，用洗提劑：甲苯/乙酸乙酯8/2 (ν/ν) 快速層析純化而得到油形式的Ν_甲基-2，6 -二甲氧基- 4-甲基苯胺，產率：85〇/〇。 製備例11化合物5 -式（V11)中間體 ---------^_ 裝— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) (VII) : Ar
OCH, 訂 經濟部中央棣準局貝工消費合作杜印製 將8.2克的2，6 -二甲氧基-4-甲基苯胺於0 1和惰性氣 固下溶解於1 00毫升乙醚中，然後於保持在〇。(：溫度下， 將5· 96克三乙胺；择著6.5 1克異戊醯氣逐滴加到反應混 合物。將該混合物置於室溫下30分鐘後，倒在250毫升水 中。於沉著分離乙醚相後，用乙酸乙酯萃取水相。合併有 * 機相並用水萃洗，然後用無水硫酸鈉脱水並蒸乾。之後， 用二異丙醚洗所得Ν-(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基）異戊醯 •31 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ2.97公釐） A7 B7 五、發明説明（29) 胺白色晶體；Μ · p · = 1 3 9 °C，產率：9 2 %。 經由根據製備例II進行製備，而得下面表A中所列中間 體化合物6至25。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（30)表Α_·式（VII)中間體 HN-COR·
經濟部中央標準局貝工消費合作社印聚 化合物 R, X1 x2 x3 Μ·ρ·; °C 6 -(CH2)3CH3 och3 〇CH3 H 72 7 -(ch2)3ch3 ch3 och3 H 101 8 -(CH2)3CH3 och3 ch3 Cl 138 9 -(CH2)3CH3 Cl ch3 H 90 10 -(ch2)3ch3 Cl och3 H 113 11 -(CH2)3CH3 ch3 Cl H 80 12 -(ch2)5ch3 ch3 H och3 94 13 -CH2-CH(CH3)2 och3 H och3 142 14 ch3 H och3 210 15 -(CH2)2〇CH3 ch3 H och3 116 16 -o ch3 H och3 110 17 ch3 H och3 y 126 18 -(CH2)3CH3 (VII): Ar = 1 -茶基 113 -33- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（31) 表A:續1 化合物. R, χι X2 X3 M.p·; °C 19 -(CH2)3CH3 och3 ch3 H 91 20 -(CH2)3CH3 och3 H och3 125 21 -(ch2)2ch3 ch3 H och3 123 22 ch3 H och3 \ 180 23 ch3 ch3 H och3 156 24 ch3 H och3 178 25 Η ch3 H och3 132 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. • 34· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X25»7公釐） 五、發明説明（32) A7 B7 製備例III化合物26 -式（II)中間體
OCH, R. (CH2)2CH(CH3)2 將8_5克上面製得之醢替苯胺（化合物5)溶解於16〇毫升 無水四氩呋喃中並冷卻到〇eC。將34毫升1M氣化鋁鋰/四 氫吱喃溶液逐滴加入後，將反應混合物回復到室溫，再回 流加熱2小時30分鐘。之後，將其靜置回復到室溫並再冷 卻至0°C。於該反應混合物中，在〇6c下，依序加入2.5毫 升冰冷的水，7毫升6N氩氧化鈉水溶液及接著2.5毫升的 水’減出不溶性物質並在Bfichner遽器上用乙酸乙醋洗。 濾液用鹽水萃洗後，以無水硫酸鈞脱水宜眞空蒸乾。得到 黃色油狀物，將其在氧化矽凝膠管柱上用洗提劑：二氣平 烷/乙謎98/2(v/v)快速層析純化而得油形式的N -異戊基_ 2,6-二甲氧基-4-甲基苯胺。產率：890/〇。 經由根據製備例I和III，進行製備而得下面表B中所列 的中間體27至45。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 35- 表紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 312620 A7 B7 五、發明説明（33) 表B:式（II)中間體 NH —R,
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 Xl x2 x3 M.p.; eC 嫌 27 -(CH2)4CH3 ch3 H och3 217, HC1 28 -(ch2)4ch3 och3 och3 H 油 29 -(CHj)4CH3 ch3 och3 H 38 30 -(ch2)4ch3 och3 ch3 Cl 油 31 -(ch2)4ch3 Cl ch3 H 油 32 -(CH2)4CH3 Cl och3 H 40 33 -(CH2)4CH3 ch3 Cl H 64 34 -(CH2)6-CH3 ch3 H och3 油 35 -<ch2>2ch(ch3)2 och3 H och3 180, HC1 36 -CH2-^7 ch3 H och3 油 37 -<CH2)3〇CH3 ch3 H och3 油 38 -CH,CK— ch3 H och3 油 39 -(CH2)4CH3 (XI): Ar s 莕基 ， 油. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 -36-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
B 五、發明説明（34) 表B :續1 化合物 RI X1 x2 x3 M.p.? °C 鹽 40 -(CH2)4CH3 och3 ch3 H 油 41 -(CH山CH3 och3 H och3 油 42 -(CH2)3CH3 ch3 H och3 油 43 CHr〇 ch3 H och3 油 44 ch3 H och3 油 45 ch3 ch3 H och3 油 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公着） A7 B7 五、發明説明（35) 製備例IV化合物46-式（IV)中間體 H3C0、…，och3 (IV)
R, (CH2)2CHiCH^2 R"»H 用非掌性胺基酸合成 將5.5克上面製得之苯胺（化合物26)溶解於60毫升二甲 基甲醢胺中。然後於該反應混合物中依序逐滴加入10.8克 的BOP, 4·26克的N-BOC-甘胺酸及4.69克的三乙胺並將 所得反應混合物置於室溫，惰性氣固下2 0小時。之後，將 反應混合物倒在200毫升冷水中，用乙酸乙酯萃取該水相 ，將有機相以水萃洗後，以無水硫酸鈉脱水。蒸掉溶劑得 到白色晶體，將其在氧化矽凝膠管柱上快速層析純化，洗 提劑：二氣甲烷/乙醚95/5( ν/ν)，而得Ν-第三丁氧羰基-[(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基）（異戊基）胺甲醯基]甲胺白 色晶體；M_p. = 132°C ;產率:910/〇。 製備例V化合物47-式（VIII)中間體 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝· 訂 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 (VIII) ： Ar
〇CH, R"«H. 用非掌性胺基酸合成。 將6.6克N-BOC-甘胺酸和15.6克BOP依序加到100毫 升的二甲基甲醯胺中，然後，在〇。<：下，逐滴加入14毫升 -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公着） 315653Α7Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（36) 的三乙胺。將該混合物置於〇°C下2〇分鐘，然後將6.7克 的2 ’ 6 -二甲氧基-4 -甲基苯胺鹽酸鹽分部份加入。將反應 混合物置於室溫下15小時。於反應混合物中加入4〇〇毫升 的乙酸乙酯，再用3x2 00毫升水，1N氩氧化納水溶液及 接著水依序萃洗有機相。將有機相以無水硫酸鈉脱水。蒸 掉溶劑得到半結晶性剩餘物，其在異丙醚中固化得到白色 晶體形式的N -第三丁氧羰基_[(2，6 -二甲氧基-4-甲基苯 .基）胺甲酸基]甲胺；Μ.ρ^ΜόΙ 產率：96%。 製備例VI化合物48 -式（IV)中間體 :Rji = CHjCOjCHjCjHj ； CH, RI = -(CH2>4_CH3，R 鏡像異構物： 用掌性胺基酸合成 將3.2克的N -戊基-2，6 -二甲氧基-4-甲基苯胺（化合物 27)(11)溶解於50毫升的二甲基甲醯胺中，然後，在〇。匸 下依序加入5克的N-BOC -天冬胺酸>9-0 -芊酯，7.2克的 BOP及，逐滴地，1_6克的N -乙基嗎福淋，再將反應混合 物置於室溫下19小時。接著，加入200毫升的乙酸乙翰並 用2x200毫升的水，1〇〇毫升〇·1Ν氫氧化鈉水溶液，100 毫升的0·1Ν鹽酸水溶液及兩次200毫升的水等依序萃洗有 機相β 將有機相以無水硫酸鈉脱水後蒸乾。將所得橙色油用氧 化矽床，洗提劑：二氣甲烷，過濾純化而得油形式的3-(Ν- •39-
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS Μ4規格（210Χ297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •装· 訂 A7 B7 五、發明説明（.37) 第三丁氧羰基）胺基-3-{(2，6-二甲氧基甲棊苯基）戊 基胺甲醢基}丙酸芊酯；產率：98%β
將3_ 99克Ν-第三丁氧羰基-【（2，6-二甲氧基·4·甲基苯 基）胺甲醯基]甲胺（化合物47)溶解於50毫升二甲基甲釀胺 中，並於0°C下將0.5克60%氳化鈉/油懸浮液分數部份加 入反應混合物中。然後，將反應混合物置於室溫下2小時 ，再加入300毫升的乙酸乙酯。將有機相用水萃洗後，以 無水硫酸鈉脱水。蒸掉溶劑後得到半結晶剩餘物，其在異 丙链中固化得到白色晶體形式的N -第三丁氧幾基基（2 ’ 6 -二甲氣基-4 -甲基苯基）胺甲随基]甲胺，M.p =163。^ •，產率：8 5 %。 經由進行根據製備例IV，VI和VII等的製備程序製備下 面表C中所列中間體化合物50至99。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝_ *11 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -40- 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（21〇><297公着· A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
五、發明説明（38)表C:式（IV)中間體
R,—n—C0—CH一NH—Boc OCH,
X, 化合物 ir〇. *1 *11 及構型 *1 H.p·; *C 50 -(CH,)4CH3 H Cfia H och3 124 51 MCH 山 CH3 H och3 ch3 Cl 油 52 -(ch2)4ch3 H och3 och3 H 174 53 -(ch2)4ch3 H Cl ch3 H 油 54 -(CBj)4CH3 H Cl och3 H 84 55 -(CHj»4CHj H CHj och3 H 122 56 .(CH3)4CH3 ch3ch3conh3(r) ch3 H OCHj 油 57 -(CHj)4CH3 ch3conh3(R) ch3 H och3 ，油 58 -(CH3)4CHj CHj(R) ch3 H och3 油 59 -(CHj)eCH3 H CHj H OCHj 108 60 -(ch2)3och3 H ch3 H och3 135 61 -(CHa)2CH(CH3)2 . H och3 H OCHj 油
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（39)表C:續1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4匕合物 Ho. *4 RII 及構型 *1 *2 :3 Μ·ρ·; •c €2 -ch2— H ch3 H OCH3 191 63 -αν：、—(Q H CH3 H OCH3 170 64 -(CHj)4CH3 -CHjCHjCOOCH, ό (S) CH3 H OCHj 油 65 -(CHa)4CH3 -CHjCHjCOOCH, ό (R) ch3 H OCH3 油. 66 -(ch2)4ch3 S (R) CH3 H OCHj 油 67 -(CH2)4CH3 —CHjOCH, ό (R) CH3 H OCH3 1 153 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 五、發明説明（40) 表C:續2 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物. No. »1 rh及構型 *1 *3 M.p.j •c 68 -(CH2)4 CHj 飞 (R) ch3 H och3 油 69 -(ch2)4ch3 - Ά (R) ch3 H och3 油 70 -(CH山CH3 H Ar » 卜苯基 油 71 -CH3(R) CH3 H och3 法 72 ^(CHj)4CH3 _CH,OCH, ό (R) och3 ch3 Cl 油 73 -(CHj)4CH3 —CHjOCH, 6 ⑻ och3 ch3 H 油 74 a —CH,OCHa ό (R) ch3 H och3 油 75 -(CHa)4CH^ —CH,OCHt 6 (R) ch3 CX H 油 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝.
、tT 315659 A7 B7 五、發明説明（41) 表C :續3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 No. RI RII及構型 *1 *2 *3 Μ·ρ·; •c 76 —CHjOCH j ό (R) ch3 H och3 油 77 -εΗ,ΟΗ,— —CHjOCHj ό (R) ch3 H och3 油 78 -(CH2)4CHj —CHjOCH, ό (R) Cl ch3 H 油. 79 -ch*-〇 —ΟΗ,ΟΟΗ, ό ⑻ ch3 H och3 油 80 -(CHjijCflj —CH.OCH. ό (R) ch3 H och3 油 81 -{CH2)4CH3 —CHjOCH, 6 (R) OCHj H och3 油 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -44-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（42) 表C.續4 A7 B7 化合物 Ho. *1 及構塑 *1 *2 *3 Μ·ρ·; •c 82 P^/ (R) ch3 H och3 油. 83 —ΟΗ,ΟΟΗ, ό (R) ch3 H och3 油 84 -<CH 山 CH3 ch3(s) ch3 H och3 油 85 -(CHj)4CH3 (R) ch3 H OCHj 油 BS -(CHj)4CH3 —CH,OCH, ό (S) ch3 H och3 油 87 -(CHj)4CH3 -Q(rs, ch3 H och3 油 88 -(CHj)4CH3 _ -CH(CHj) j(R) ch3 B och3 油 89 -(CH山CH3 HCH.^NHCOOOi, w ό CH3 H och3 油 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 31S6S9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（43) 表C :續5 匕合物 Κο. *1 及構型 *1 *2 *3 H.p.; •c 90 -(CH2}4CH3 -*CH(CH3)0-CH2 (s, Λ (R,U ch3 H OCHj 油 91 -(CH山CH3 —CHjOCH, 0. (R) Cl och3 H 油 92 -<CH 山 CH3 -CH.SCH, 0 (R) ch3 H OCHj 油 93 -(CH2)4CH3 -CH^—^ (R) ch3 H och3 油 94 -ch2— (R) ch3 H och3 油 95 -ch3ch3 V 一 CH,OCH, ό (R) ch3 H och3 油 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
、1T -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） B7 五、發明説明（44) 表C :續6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 No. Ri 及構型 *1 *2 *3 M.p.; •c 96 CH2^0 —CH:OCH, ό (R) ch3 H och3 油 97 -ch3 —CH.OCH, Γ 6 <R) ch3- H och3 油· 98 -ch2—<] —CHjOCHj ό (R) ch3 H och3 油 99 -CHj— (R) ch3 H och3 油 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -47- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 3i26S9 A7 B7 五、發明説明（45) 製備例VIII化合物100-式（V)中間體 (V) ： Ar h3co
OCH, ;R,* —(CH2)2CH(CH3)2 R" = H_ 將7·8克根據上面製備例IV製備成的N-BOC-取代醢替 苯胺（IV)(化合物46)溶解於80毫升乙酸乙酯中並冷卻到〇 eC。於反應混合物中加入50毫升氣態嫌酸在乙酸乙酯中的 飽和溶液並將反應混合物於2小時内靜置回復到室溫。將 乙酸乙酯蒸乾並將半結晶性剩餘物溶取在乙醚中。濾出所 得白色晶體並用乙醚洗而得[(2，6-二甲氧基-4 -甲基苯基 )(異戊基）胺甲醣基]-甲胺鹽酸鹽白色晶體；M.p. = 2l4°C ;產率：9 6 %。 根據製備例VIII所述製備程序製備下面表D中所列中間 體化合物101至151。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝 -訂- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 48· L尺度適用中關家標準（CNS ) A4規格（21Gx297公羡） A7 B7 五、發明説明（46) 表D:式（Vg中 間體
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 Ho. *11 及構型 又1 X3 Μ·ρ·; *C C〇r]Dao 溶劑> 101 -(CHj)4CHj H ch3 H och3 192 102 -(CHj)4CH3 H och3 ch3 Cl 油i 103 -(CH2)4CH3 H och3 och3 H f油. 104 -(CH 山 CH3 H Cl ch3 H 油 105 -(CH2)4CH3 H Cl och3 H 油 106 -(CHj)4CHj H CHj och3 H 161 107 -(CHa)4CH3 -CH2CH2CONH2(R) ch3 H och3 212 ND⑴ 108 -(ch2)4ch3 -ch2conh2(R) ch3 H och3 » 170 ND 109 • (CH 山 CH3 CH3(R) ch3 H och3 油 ND X10 -(ch2)6ch3 H ch3 H och3 169 ⑴：ND: [or】D未洲定 -49· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇X：297公釐） 356 2 3
7 B 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 五、發明説明（47) 表D:續1
化合物 No. »1 丨II 及構型 ΐι *2 *3 M.p.; *C [e]D20 lc-·溶剤>_ Ill -(CHj) 3〇CHj Η ch3 H och3 196 112 -(ch2)2ch(ch3)2 Η och3 H och3 120 HC1 1X3 Η ch3 H och3 207 114 -ch>-〇 Η ch3 H och3 190 115 -CHjCH,—(Qj Η ch3 H och3 215 116 -(CH2)4CHj -CHjCMjCOOCH, ό (S) ch3 H och3 油 MD 17 -(CH2)4CH3 V -CHjCHjCOOCH, ό (R) ch3 H och3 油 ND 118 -(CHa)4CH3 S (R) ch3 H och3 ! 90 ND -50- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
31S68Q 五、發明説明（48) 表D :續2
7 7 A B 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物， No. *1 RII 及構型 *1 *3 Μ-p.; eC [«3d20 (c*=; 溶婀） 119 -(CH2)4CH3 —CHjOCH, ό (R) ch3 H och3 油 KD 120 -(CH山CH3 —CH.COOCH. ό (R) ch3 H och3 油 ND 121 -(CH山CH3 -ch*-〇 (R) ch3 H och3 油. MD 122 -(ch2)4ch3 H Ar m i荅基， 85 123 -CH3(R) ch3 H 〇ch3 油: m 124 -(CHj)4CH3 V V —CH.OCH. ό (R) och3 ch3 Cl :油 -112.0 (X; ch3oh) 125 -(CHa)4CH3 —CH,OCHa ό (R) och3 ch3 H 油 -3.7 (0.8; ch3oh) -51 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4規格（210X297公釐） 95 6 £ 1 3
A B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（49) 表D:續3
化合物 No. *1 *3 M^；-c 溶劑； 126 CX —CHjOCH, ό (R) ch3 H och3 油 ND 127 -(CH2)4CH3 —CH,OCH, ό (R) ch3 Cl H 油 ND 128 —CH2〇CH, ό (R) ch3 H och3 油 -3.0 (1? CH3〇H) 129 -CH.CH,— —CHjCX^H| ό (R) ch3 H och3 油 -25.7 (1.4? CH3〇H) 130 -(CHa)4CH3 —CHjOCH, ό (R) Cl CH, H 油人 +βι.ο (1.65; CH3〇H) 131 -ch*-〇 —CHjOCHj ό (R) ch3 H och3 油 HD (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
7 7 A B 五、發明説明（50) 表D:續4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 No. *1 V RII 及構型 *1 X3 M.p.; *C I〇rlDa〇 (c*=; ，溶劑） 132 -{CH2)3CH3 —CH,OCHa ό (R) ch3 H och3 油 ND 133 -(CH2)4CH3 —ΟΗ,ΟΟΗ, ό (R) och3 H och3 油 -22.X (1; CH3〇H) 134 -CH,—^^7 (R) ch3 H och3 油 -10.9 (l.X5j ch3oh) 135 一 CH,OCH, ό (R) CHj H OCHj 油 + 16.0 (0.65; CH3〇H) 136 -(CHa)4CH3 -CH3 (S) ch3 H OCHj (油 ND 137 -(CH2)4CH3 (R) ch3 H > och3 油 -33.0 (1-17; CH3〇H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •53-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 312689 A7 B7 五、發明説明（51) 表D :續5 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 |化合物 No. *11 及構型 II X3 M.p-； *C l〇t】D20 (c·; 溶劑：> 138 -(CH2)4CH3 一 CH,OCH, ό (S) ch3 H och3 油 -174.0 (1.07; CH3〇H) 139 -{ch2)4ch3 -〇(rs, .CH3 H och3 油 140 -(CH2)4CH3 -CH(CH3)2 (R) ch3 H och3 油 -28.0 (1? CH3〇H) 141 -(ch2)4ch3 -(CHjJ^HCOCVCH, 0 (R) ch3 H och3 油 -32.0 (1; ch2ci2) 142 -(CH 山 CH3 -CH(CH3)0-CHj ό ⑻ ch3 H OCHj 油 MD X43 -(CH山CH3 -CHjSCH, ό (R) ch3 H OCHj 油 -21.2 (X; ch3oh) •54· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS〉A4規格（21〇X297公嫠)
7 B 五、發明説明（52) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 No. *1 RII 及構型 *2 *3 M.p.; *C Ier]Da〇 (c«; 溶剤> 144 -(CH2)4CH3 (R) ch3 H och3 油 ND 145 (R) ch3 H och3 14BeC (hydroehlor1d·) -21.7 (X.05; CH3〇H) 14$ -<CH 山 CH3 —CHjOCH, ό (R) cx 〇ch3 H 1油 -5*4 (1.45, CH3〇H) 147 -(ch2ch3 —CM.OCH- ό w ch3 H och3 油 -25.0 (1.15; ch3oh) 148 —CHjOCH, ό (R) ch3 H OCH3 !油 -47.9 (1; CH3〇H) -55- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 312689 B7 五、發明説明（53) 表D:續7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 化合物 No. *4 霣II 及構塑_ *1 *2 *3 M.p.; *C 【《】D20 (c«; 溶劑> 149 -ch2~<^| (R) ch3 H OCHj 油 -17.9 (1? ch3oh) 150 ch3 —CHjOCH, ό (R) ch3 H OCH3 油 -13.5 (X? ch3ob) 151 •CHj- —ch,och2 ,ό ch3 H OCHj 油 -30.8 (1； CH3〇H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -56-本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
實施例1 R„
(I) ： AT
OCH, CHjCOOCHj -(CH央CH{Chy2
H 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 / 將0.8克的[(2，6-二甲氧基-4 -甲基苯基）（異戊基）胺甲 si基]甲胺鹽酸鹽（化合物100)溶解在10毫升二甲基甲酿胺 中，於室溫下，將0.58克的1-(曱氧羰甲基）哚羧酸， 1.12克的ΒΟΡ及，逐滴地，0.75克的三乙胺依序加到該反 應混合物中。將該反應混合物置於室溫下2 〇小時後倒在冷 水中並用乙酸乙酯萃取水相。將有機萃取液用水萃洗後， 以無水硫酸鈉·脱水。蒸捧溶劑得到黃色油狀物，將其在氧 化矽凝膠管柱上用洗提劑：二氯甲烷/甲醇98/2 (ν/ν)進行 快速層析純化而得{ 2 - [[( 2 ’ 6 -二曱氧基_ 4 -甲基苯基）（異 戊基）胺甲醯基]甲基胺甲醯基]-1-吲噪}乙酸甲酯白色晶體 ;M.p. = 14lC;產率：91%。 實施例2
Rm •(CH2)2CH(CH^ rii = Η ； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -成！
-57- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨OX撕公釐 第84109830號專利申請案 A7 中文説明書修正百(85年元月） B7 五、發明説明（55 ) 將0.6克根據實施例1製得之酯懸浮於20毫升甲醇中，於 該反應混合物内加入1 · 8毫升的1 N氫氧化鈉水溶液。加入6 毫升二甲基甲酿胺以勾化該反應混合物並將反應混合物置 於室溫下2小時。蒸掉曱醇並將剩餘物倒在冷水中。用i N 鹽酸水溶液將水相酸化並用二氣甲燒萃取^有機萃取液經 水萃洗後，以無水硫酸鈉脱水。蒸掉溶劑得到白色晶體{2_ [[(2, 6-二甲氧基-4-曱基苯基）（異戊基）胺甲醯基]罕基胺 曱酿基]-l-p5丨嗓基}乙酸，其再用異丙鍵洗過，M.p. = 208 °C ;產率：9 6 %。 實施例3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將0.6克的（R)-2-[(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基）-戊基胺甲 酿基]乙胺鹽酸鹽（化合物109)懸浮於10毫升二甲基曱醯胺 中。於0°C下，加入0.286克的1H -吲哚-2-羧酸，0.808克 的Β Ο P及，逐滴地，〇 · 6克的N -乙基嗎福啉並將反應混合 物置於室溫下1 8小時。將反應混合物倒在冷水中並用乙酸 乙醋萃取水相。有機相經水萃洗後以無水硫酸鈉脱水。蒸 掉溶劑得到褐色結晶剩餘物，將其在氧化矽凝膠管柱上用 二氯甲燒/乙醇99/1 (v/v)洗提劑層析分離純化而得白色 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210χ297公釐） 第84109830號專利申請案 Α7 中文説明書條正頁(85年元月） Β7 五、發明説明（ 56 晶體形式的（R)-N-U_[(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基）戊基 胺甲醯基]乙基} -1H-啕哚-2-羧醯胺，Μ.ρ. = 193Χ：;產 率:84%，[a]|=-78。（c=l，CH2C12)。 實施例4 H,co (I) ： Ar R"
OCH, :R. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 將1.5克[(環己基甲基）（2，6-二甲氧基-4 -甲基苯基）胺 甲醯基]曱胺鹽酸鹽（化合物113)溶解在10毫升二甲基甲醯 胺中並將0.918克的1-(2 -氰基乙基）-2 -啕哚羧酸，1.95克 的BOP及接著，逐滴地，1.28克的三乙胺依次加入。將反 應混合物置於室溫下三小時後，倒在冷水中並用乙酸乙酯 萃取水相。將有機萃取液以無水硫酸鈉脱水後蒸ΐέ。剩餘 物在氧化矽凝膠管柱上快速層析分離純化，洗提劑；二氣曱 烷/甲醇98/2 (ν/ν)，而得糊狀發泡體形式之3-{2-[[(環 己基甲基）（2，6-二甲氧基-4 -甲基苯基）胺甲醯基]甲基胺 甲醯基]-1 -峭哚基}丙腈；產率：9 1 %。 實施例5 59- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 第84109830號專利申請案 中文説明書修正頁(85年元月1 57 五、發明説明（ ΗΧΟ (I) ： Ar = Ri"
OCH, ch2ch2cooch3 R, .R"
H 經濟部中央揉準局員工消費合作社印製 將40毫升甲醇在〇°c下用氣態氫氯酸予以飽和（期間30分 鐘）。將事先溶解在10毫升甲醇中且冷卻至-10 ec的1.9克 實施例4所製腈逐滴加入，並將反應混合物置於_ 5。〇下i 8 小時。之後，將其除氣並將甲醇蒸乾。將剩餘物溶取在水/ 甲醇混合物中並將反應混合物置於室溫下3小時。然後，將 其系乾並將剩餘物溶取在水中。用乙酸乙酯萃取水相。有 機萃取液經無水硫酸鈉脱水後，眞空蒸乾。所得油狀剩餘 物在氧化矽凝膠管柱上用洗提劑：二氯甲烷/甲醇98/2 (v/v)層析分離純化而得環己基甲基，6-二甲 氧基-4 -甲基苯基）胺甲醯基]甲基胺甲醯基]吲哚基}丙 酸甲酯白色晶體；M_p. = 68°C ;產率：92〇/0。 實施例6
OCH， \ CH，CH，COOH -CH， Η -60- 尺度 +目S家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 第841〇9830號專利申請案 中文説明書修正頁(85年元月） 五、發明説明（58 ) 將1.2克根據上面實施例5製得之酯溶解在15毫升甲醇中 ’加入3.4毫升的1N氫氧化鋰溶液^將反應混合物置於室 溫下1 8小時後，蒸掉甲醇並將剩餘物溶取在水中。用乙酸 乙醋萃取水相。有機萃取液以無水硫酸鈉脱水後蒸乾。將 無色油狀物用戊烷結晶得到3-{2-[[(環己基甲基）（2，6-二 甲氧基-4-甲基苯基）胺甲酿基]甲基胺甲醯基]吲哚基） 丙酸白色晶體；M.p. = ll〇°C ;產率：98%。 實施例7
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 將0.6克實施例6所製酸溶解於ίο毫升二甲基甲醯胺中， 於該反應混合物中加入〇 · 1 7 3克的2 -金剛跪胺，〇 · 5 0 5克的 BOP及，逐滴地，0227克的三乙胺。將所得反應混合物 置於室溫下1 8小時後，倒在水中並用乙酸乙酯萃取水相。 將有機萃取液以無水硫酸鈉脱水並蒸乾。所得剩餘物在氧 化矽凝膠管柱上用洗提劑二氣甲坑/甲醇99/1 (v/v)層析 分離純化而得N-(2 -金剛燒基）-3-[2-{[(環己基甲基）（2 ’ 6_二甲氧基-4-甲基苯基）胺甲醯基]甲基胺甲醯基}_!-吲嗓 -61 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2Ι0Χ297ϋΓ) Μ Β7 31£6〇9 第84109830號專利申請案 中文説明書修正頁(85年元月） 五、發明説明（59 ) 基]丙醯胺白色晶體；M.p. = 96°C ;產率：88%。 根據實施例1至7所述製備程序並用適當的起始物，製備 下面表I至VII中所列實施例8至1 8 4。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -62 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4^格（210X297公釐） 第84109830號專利申請案 中文説明書修正頁(85年元月） A7
B7五、發明説明（6〇 )表I
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
實施例. 编號 RII 及構型 w M. p .; °c [a]2D' (c=； 落劑） 8 Η H 180 - 9 Η -ch2cooch3 130 - 10 Η 一 -ch2cooh 188 - 11 Η -ch2ch2cooh 76 - 12 -ch3(r) -ch2cooch3 73 ND -63 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4^格（210X297公釐） 第84109830號專利申請案 中文説明書修正頁(85年元月） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例编號 RII 及構型 w M · p ·; °C M%° (C =;.溶劑 ) 13 -CH3 (R) -ch2cooh 98 -99.6 (1; ch3oh) 14 -ch2oh ，（R) H 124 -48.4 (1; ch2ci2) 15 -ch2cooh (R) H 205 -76.8 (1； CHCI3) 16 -ch2ch2 COOH (R) H 110 -84.6 (0.9; DMF) 17 -ch2ch2 COOH (S) H 110 + 67.6 (0.9; DMF) 18 -ch»-〇 (R) 一 H 252 -12.7 (1.05; ch2ci2) 19 (R) H 204 -8.8 (0.99; DMF) 20 —6 (S) H 124 + 57.0 (1; DMF) A7 B7 五、發明説明（61 ) 表1:續1 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
第841〇9830號專利申請案 中文説明書修正頁(85年元月） 五、發明説明（ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 62 表1 :續2 t施例編號 RII 反構型 w M · p ·; °C [«]D20 (c=; 溶劑）5 21 -CH,CH,CO〇CHj ό ⑻ H 128 -56,2 (1; DMF) 1 22 —*CHjOCH j ό (R) H . 179 -62.2 (1; CH2C12) 1 1 23 -ch2conh2 (R) H 206 不溶 24 -ch2ch2c- onh2 (R) H 135 -99.8 (1.04; ch2ci2 25 δ (R) H 193 ND 26 -ch2oh (R) -ch2cooh 192 -36.6 (1; CH3〇H) 27 -ch2cooh (R) -ch2cooh 115 -85-0 (1; CHCI3) •65 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -訂 浪尺度逋用中國國家橾芈（CNS )八4規洛（21CX297公釐） 3lS6〇9 第84109830號專利申請案 中文説明書修正頁(85年元月） 五、發明説明（63 ) 表1 :績3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例编號 RII 及構型 w M · p _ ; °c , (g=; 溶劑.） 、 28 -CH2CH2COOH (R) -ch2cooh 100 -67.7 (0.9; DMF) 29 -ch2ch2cooh (S) -ch2cooh 128 + 73,3 (0·9; DMF) 30 ，'-Q) (Η) -ch2cooh 115 -25.6 (1.02; CH3〇H) 31 ""CH* —^ 0Μ (R) -ch2cooh 238 -8-3 (1.02; DMF) 32 -ch2conh2 (R) -ch2cooh 150 -62.7 (1; CH3OH) 33 -ch2ch2c- om2 (R) -ch2cooh 150 -106.4 (1.17; ch2ci2) 34 -ch2oh (r) -ch2cooc- H3 87 -62.2 (1; CH3OH) 35 -ch2cooh (R) -ch2coo- ch3 104 -81.0 (0,99; • CHCI3) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -66 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 第8410983〇號專利申請案 A7 中文説明書修正頁(85年元月) R7 五、發明説明（64 ) 表I :續4 賞施例編號 Rxi 及構型- w M · p ·; °c [a]D20 .(c=; 容劑） 36 -ch2ch2cooh ⑻ -ch2cooch3 80 -62.4 . (0.9; DMF) 37 (R) -ch2cooch3 162 -21.8 (CH3〇H) 38 (R) -ch2cooch3 12 0 -10.6 (0.9 8 ; DMF) / 39 -CHjCH^COOCHj ό (R) -ch2cooch3 50 -47.3 (0.9; DMF) 40 -CHjCH,COOCH, ό (s) -ch2cooch3 e 48 +47.0 (0-9; DMF) 41 -ch2conh2 (R) -CH2COOCH3 213 -115.2 (1； ch2ci2) 42 -ch2ch2conh2 (R) -ch2cooch3 152 -80.8 (1.02; ch2ci2) -67- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 本私張尺度逋用中國國家橾準（CNS〉Α4規格（210Χ297公釐） 1) ^元賴讳一 中(§: 利頁一 專正 見修 身書 (098明 βιο説 r./c'84文 •τη第中I 3
7 7 A B 五、發明説明（65 )表1 :續5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例編號 Rix' _ 及構型· w M. p -; °c [a]D20 (c=; 溶劑厂 43 —CH,COOCH, ό. ⑻ ό 66 -51· 8 (1; chci3) 44 —CHjOCHj ό (R) -CH2COONa 154 j -35.8 (0.92; CH3〇H) 45 -ch3 (S)- -ch2cooch3 72 +101.5 (1; CH3OH) 46 -ch3 (S) -ch2cooh 94 +100.8 (1; CH3OH) 47 -ch3 (S) H 195 + 86.3 (1; ch2ci2) 48 -ch3 (R) i -CH^CON^ 86 -81.5 (0.998;CH3〇H) -68 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 第84109830號專利申請案 中文説明書修正頁(85年元月） 五、發明説明（66 ) I f _ 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例编號 RII 及構型 w M · p .; °C md20 (c=； 容劑） 49 -ch2— (R) H 242 -29.7 (0.96; CH2CX2) 50 •ch2— (R) -ch2cooch3 90 -62.2 (1.1; ch2ci2)) 51 (R) -CH2C00Na 220 -40,2 (0.96; CH2C12) 52 —ΟΗ,ΟΟΗ, 0' (S) -ch2cooch3 60 +47-2 (0.94; CH3〇H) 53 —CHjOCH, ό (S) H 176 +47.8 (0.93; ch2ci2 54 -ch3(R) -ch2ch2 COOH 67 -102.9 (0.998; CH3OH) 55 -ch3 (R) -ch3 67 -114.0 (1; CH3OH) -69- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
*1T -! 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 第84109830號專利申請案 中文説明書修正頁(85年元月） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（67 ) 表1 :續7 .實施例编號 ^11 及構型 w M. p ·; °c md20 (c = ; 溶剤） 56 —ch3och, ό (S) -CH2COOLi 158 + 40.0 (1; CH3〇H) 57 -ce3 (R) -ch2ch2oh 66 -108.：9 (1; CH3OH) 58 -ch3 (R) -ch2cooch3 60 -46.5 (1.1; CH3OH) 59 - 消旋性 -ch2cooch3 75 60 消旋性 H 229 61 消旋性 -ch2cooh 186 ' I- - -----I 1 -II -^农......... . I -II! ..... (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公嫠） 312629 第84109830號專利申請案 中文説明書修正頁(85年元月） 五、發明説明（68 ) 表1 :續8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例編號 RII 及構型 W M · p _ ; °C MD20 (c« ； 溶劑 62 -CH3 (R) -c2h5 48 -1X6.2 (1.005; CH3〇H) 63 -CH(CH3)2 (R) H 231 -148.1 (1; DMF) 64 -ch(ch3)2 (R) -ch2cooch3 16 -102.5 (1; CT3〇H) 65 -ch(ch3)2 (R) -ch2cooh 192 -113.4 (1; CH3OH) 66 -{C^.NHCOOCHj 0 (R) -ch2cooch3 SB -44.0 (1; CH3OH) 61 -{CHj^NHCOOCH, ό (R) H 95 -63.3 (0.92; CH3OH) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -71 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 第84109830號專利申請案 中文説明書修正頁(85年元月） A7 B7 五、發明説明（ 69 表1 :續9 實施例编號
Rii 及構型 MP 〇c [< . (c =;容劑）’ 68 -(CH2)4NH2 (R) Η 134 -83,9 (0,9 ； CH3〇H) 69 -(CH2),NHCOOCH2 (R) -ch2cooh 118 -46,5 (1 ； CH3OH) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
70 -CH,0CH,
-CH2CH2COOCH3 huile -46,7 (0,8 ； CH3OH) 訂 (R) 71 CH,OCH,
(R)
-CH2CH2COOH 84 -45,0 (0,85 ; CH3OH) 72 ••CHKCHJO-CHj(S) ' -CH2COOCH3 117 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (R) -95,0 (0,995 ; CH3OH) 73 -*CH(CH3)0-CH2(S) '
-CH2COOH 85 -100,7 (1,01 ; CH3OH) (R)
I -72 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 第8410983〇號專利申請案 中文説明書修正頁(85年元月） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7〇 ) 表1 :績1 〇 實施例编號 RXI 及構5! W M. P -； °c [«]D20 (C=;溶劑 ） 74 -*CH(CHj)OCH2 (s) Λ (R) u H 195 -92.5 (1; ch2ci2) 75 -(CH2) 4NH2 (R) -ch2cooh 173 -173.0 (0.6; CH3OH) 76 —CHjOCHj ό (R) -CH2CH3 oil -48.3 (1； CH3OH) . ! ) i 77 ' — CH：OCHj ό (R) -ch3 107 -60.4 (1; CH3OH) 78 -CH2SCHj (R) -ch2cooch3 110 -23,7 (1.007; CH3OH) 79 (R) -ch2cooch3 66 -32.6 (0.995/ CH3OH) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T Μ, -73 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇126〇9 第84109830號專利申請案 A7 中文説明書修正頁(85年元月) R7 五、發明説明（71 ) 表1 :續1 1 實施例编號 Rii -及構型. W M · p ·; °c [a]D20 (c=;溶剂 ) 80 —CHjOCHj ό (R) -ch2ch2oh 58 -32.4 (1; ch3oh) 81 -CHjSCHj 0 w -ch2cooh 12 -20.6 ' (1; CH3OH) 82 -c^ch, (R) -ch2cooh 101 -34.0 (1; CH3OH) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 城 -74- 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) Ai規格（210X297公釐） 第8410983〇號專利申請案 中文説明書修正頁(85年元月） A7 B7 五、發明説明（72 )
表II
CH3-(CH2)^— N -CO-CH2-NH-CO
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ,ν Xi 育·施例编號 Χι x2 X3 w M. p ·; °c 83 och3 ch3 Cl -CH2COOCH3 ) 129 84 .och3 ch3 Cl H 178 85 och3 ch3 Cl ch2cooh 175 86 Cl ch3 H ch2cooch3 90 87 Cl ch3 H H 189 88 Cl ch3 H -ch2cooh 197 89 Cl 〇ch3 H H 194 -75 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) - 本紙張尺度適用中國國家―準（CNS ) A4規格(210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作.杜印製 3126S0 第84109830號專利申請案 A7 中文説明書修正頁(85年无月） B7 五、發明説明（73 ) 表II:續1
賁施判编部 ί； X-, x2 X3 W M. p .; °C 90 Cl och3 H -CH2COOCH3 132 91 Cl och3 H -ch2c〇〇h 118 1 1 92 ch3 Cl H H 196 93 ch3 Cl H -CH2C〇〇CH3 116 94 ch3 Cl- H -CH2-CO〇-Na+ 115 I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -76 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'乂297公嫠） 第84109830號專利申請案 中文説明書修正頁(85年元月） A7 B7 五、發明説明（ 74
表III 〇 II CH3-(CH2)4 — N — C —CH- ~ NH —CII 〇 OCHn
、N I W
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例编號 Χι X2 w M.p.； oc. 95 〇ch3 CH3 H 61 96 och3 CH3 ch2cooh 130 97 ch3 och3 H 189 98 och3 och3 ch2cooch3 51 99 OCHg och3 ch2cooh 202 100 .V. och3 och3 H 199 101 ch3 och3 ch2cooch3 110 -77 - 本紙張X度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 第84109830號專利申請案 中文説明書修正頁(85年元月） 五、發明説明（75 ) 表III:續1 實施例编號 Χ1 X2 w μ . p .; °c 102 ch3 〇ch3 6 76 103 ch3 och3 ch2c〇oh 166 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、βτ 城！ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -78 - 本紙伕尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2〗0X297公釐） 第84109830號專利申請案 中文説明書修正頁(85年元月） A7 B7 五、發明説明（ 76
表IV 5? R,-n-c-ch2-nh-c ，n
X- 〇CH, w X, 輕濟部中夹棣準局工消費合作，仅印製 實施例編號 Ri w X1 x2 M. p ·; ,°c 104 _(ch2)6ch3 H ch3 och3 129 105 -{CH2)6CH3 -ch2cooh ch3 och3 178 106 -(CH2)6CH3 -(ch2)2cooch3 ch3 och3 91 107 -(CH2)6CH3 -(CH2)2COOH ch3 och3 85 108 -(CH2)2CH(CK3)2 H ch3 och3 199 109 -(ch2)2ch(ch3)2 H och3 och3 188 »in·. - - I i. i ......... I.....人 - -- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T _r -79- 氏張尺度適用不國( CNS ) A4規格（21〇x297>/>f 31^669 第841〇9830號專利申請案 中文説明書修正頁Γ85车分.fl、 77 A7 B7 五、發明説明（ 表IV:續1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例編號 R丨 W X1 x2 M.p·； °c 110 -(CH2)2CH(CH3)2 -ch2c〇oh och3 och3 226 111 - H ch3 och3 225 112 113 ------- — L———-_ -CH2COO~Na+ ch3 och3 •_ 235 - 〜(Ty H ch3 och3 238 114 -CH2C〇OCH3 och3 H 163 115 -ch,ch3_^^ -ch2cooh och3 H 198 116 H ch3 och3 234 117 -CH2COOCH3 ch3 och3 161 — Μ氏張尺度適用中國國家 •80- )Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ Λ. ! 第84109830號專利申請案 中文説明書修正頁(85年元月） 五、發明説明（78 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 表I V :績2 1 實施例編號 R| w X1 x2 M · p ·; °c 118 -ch2~~^^7 -ch2cooh ch3 och3 212 119 -ch2~ -CH.CONH I 2 — Ada (1) ch3 och3 196 120 -{CH2)3〇CH3 H ch3 och3 198 121 -(CH2)3OCH3 -ch2cooh ch3 och3 202 122 -(CH2)3OCH3 -ch2cooch3 ch3 och3 76 123 -(ch2)3och3 -(CH2)2C〇〇H ch3 och3 103 124 -(ch2)3och3 -(ch2)2cooch3 ch3 och3 94 125 -<CH2)2CH(CH3)2 -ch2cooh 〇ch3 och3 226 註： (1) 2-ada表2 -金剛燒基 -81 - ^ 个
Ns6 麓 公 7 9 2 X ο (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 • -1 m· 第84109830號專利申請案 中文説明書修正頁(85年元月） 五、發明説明（ 79 A7 B7
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
表V 〇
II
R，—n—C —CH，-NH—C — R|n 2 H 〇 OCH. 實施例.编號 RIII M.p. ;°C 1 1 126 -(CH2)4CH3 136 127 -- -(CH2)4CH3 173 128 〆〆 -(CH2)4CH3 人 173 129 .-(CH2)6CH3 108 130 -{CH2)6CH3 150 131 -(CH2)6〇H3 98 132 -(CH2)eCH3 122 -82- 本紙張又度適用中國國家橾準（CNS ) A4^^(Tl〇X297^ ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3126S9 第84109830號專利申請案 A7 中文説明書修正頁(85年元月） R7 五、發明説明（8〇 ) 表V: 1 實施例编號 Ri Rill M. p ·； °C 133 -(ch2)3〇ch3 101 134 幽 1 -(ch2)3〇ch3 134 135 -(ch2)3och3 * 176 .136 -(CH2)3OCH3 人 174 137 n—rf^i -(CH2)3OCH3 167 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
-1T ^! -83 - 木紙乐Λ度逋用中國國家標準（CNS"7Α4規‘ (210X297公釐） 第84109830號專利申請案 中文説明書修正頁(85年元月） A7 B7 五、發明説明（ 81
表VI CH3—(CH2)4— N —CO — CH2—NH—C Ar
實施例编號 Ar w M · p ·; °c 138 άο -ch2cooch3 71 139 έο -ch2cooh 159 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -妓！ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -84 ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Λ、 第84109830號專利申請案 中文説明書修正頁(85年元月） 五、發明説明（82 )
表VII A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
實施例 编號 R| RXI .及構型 Xi x2 X3 w • H.p.； *C [«Jo20 {c »溶劑） 140 、.-: P^T\ -CH3 (R) CH3 H och3 -ch2cooch3 130 -87.4 (1 ； CH3〇H) 141 -CH3 (Π) ch3 H och3 -ch2cooh - 171 -87.3 (1 ； CH3〇H) 142 \ -CH3 (R) ch3 H och3 H 252 81,5 (1 ；CH2a2) 143 -(CH2)4CH3 —CHjOCHj 6(R) och3 ch3 Cl H 92 -74.4 (1,1 ；CH3〇H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
-85 - 尽紙诋尺及通用〒围因系筛竿（CNS ) A4規格（210X297公釐！ ..'Wc 3ΐα6ϋ9 第84109830號專利中請案 中文説明書條正頁(85年元月） 五、發明説明（83 ) 表VII:續1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
IL 實施例 «I Rn 及構型 Xi x2 X3 W M.p.； *c [aJo20 (C « :容刺} 144 -(CH2)4CH3 —CHjOCHj 夂) och3 ch3 H -ch2cooch3 78 -Θ8.2 (1.4 ;CH3〇H) i 145 -(CH2)4CH3 —CH5〇CHj 0(R) och3 ch3 Cl -ch2cooh 89 -59.3 (0.β5; C^OH) 146 -(CH2)4CH3 —CHjOCHj 0(R) 〇ch3 ch3 H H 190 -104.0 (0,75 ; CH3OH) 147 -(ch2)4ch3 —CHjOCHj Λ W(R) och3 ch3 H -ch2cooh 72 -66.5 (1 ; CH3OH) 148 0 —CHjOCHj ^ Λ W(R) ch3 .H och3 -ch2cooh 110 -54.0 149 *(ch2)4ch3 —CHjOCHj 0(R) och3 ch3 Cl •ch2cooch3 55 -Θ8.2 (1.1 ;CH3〇H) -86 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 、！ 本紙張XjI適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 第84109830號專利申請案 中文説明書修正頁(85年元月） Μ Β7 五、發明説明（ 84 表VII:續2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例 編號 Ri RII 及耩型 Xi x2 X3 W M.p.； *C Wd20 (c » :溶劑） 150 \_κ —ch2〇ch2 6(R) ch3 H och3 -ch2co2ch3 78 -50.0 (0.9β5；ΟΗ3〇Η) 151 -(CH2)4CH3 —ch2och2 Λ ch3 Cl H H } 186 -13.0 (1 ; DMF) 152 -(ch2)4ch3 —ch2och3 0(R) ch3 Cl H -ch2cooh 205 -6.0 (1.1； DMF)； 153 -(ch2)4ch3 —CH3〇CH2 ch3 Cl H CHgCOOCHjj 60 -6,0 (l.i2S；CH3〇H) 154 —ch3och2 ^ Λ W(R) ch3 H och3 -O^COOCHg .80 -45.0 155 —CHjOCHj 6(R) ch3 H och3 -CHjCOOH 112 -45,0 (1 ；CH3〇H) •87· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Μ I. 紙張尺度適用中國國家標年（CNS〉Α4規格（210Χ297公釐） 〇126Qq 第84109830號專利申請案 中文説明書修正頁(85年元月） 五、發明説明（85 ) 表VII:續3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 :實施例 编號 R| RII 犮耩型 Xi x2 X3 W M.p.； *C [ah20 0讀；溶劑> 156 —ch2och: 0(R) ch3 H 〇ch3 H 185 -70.0 (0.95 ; DMF) 157 -ch3ch2—<^> —CHjOCHj 6(r> ch3 H 〇ch3 -CH2COOCH3 • • 68 -31,5 (t ；CH3〇H) 158 -CH:CH3— —CHjOCHj Ar) ch3 H och3 H 157 -33.0 (1 ； CH3〇H) 159 -(ch2)4ch3 —CHjOCHj 6(R) Cl ch3 H -CHjCOOCHj 70 -19.0 (1.025 ;CH3〇H) 160 -ch.ch,—<^) —CHjOCHj 0(R) ch3 H och3 *ch2cooh .124 -33,0 (1 ; CH3OH) 161 -(CH2)4CH3 —CH-OCHj δ ^(R) Cl ch3 H -CH2C〇〇H 135 j -19,0 ! (1.15；〇Η3〇Ί j -8S- 本紙張尺度適用中國ίΐ家標準（^jf) A4规格（210X297々P · · · 'Ww: . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 第84109830號專利申請案 中文説明書修正頁(85年元月） A7 B7 五、發明説明（ 86 表VII:續4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例 编號· R| RII 及構型 Xi x2 x3 w. M.p.; *c [aJo20 (c « :容劑I 162 -(CH2)4CH3 —CH3〇CH2 ώ(Β) Cl · ch3 H H 186 -14,0 {0.95 ; CH2CI2J 163 —ch2— —CH2〇CHj ό ▽(R) ch3 Ή och3 -CH2COOCH3 i / 73 -80,2 (1 ;CH3〇H) 164 -(CH2)3CH3 —CHjOCHj 6(r) ch3 H och3 CH2COOCH3 60 -35.5 (1 ； ch3OH) 165 —CH2〇CH2 ό ^(R) ch3 H och3 -ch2cooh 112 -79,5 (1 ； CH3OH) 166 -(ch2)4ch3 —CHjOCHj ^ Λ W(R) och3 H och3 •CHjCOOCHg 5Θ -58,3 (1 ； CH3OH) 167 -(ch2)4ch3、 —CHjOCHj 0(R) och3 H och3 •ch2cooh 99 -61.1 (1 ； CH3OH) -89- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 ! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規袼（210X297公釐） « “ ο o y 第841〇9830號專利申請案 中文説明書修正頁 五、發明説明（ 87
經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 表VU-
Χ2 w M.p.; *C Wo20 (c«:落劑> Η och3 oh2coch 165 -52.0 i〇.e〇S; CH3〇H) Η och3 -CH2COOCH3 » • 130 | -49.0 丨 (0,9 ： CH3OH) Η och3 -ch2co〇ch3 120 •60.0 (0.97 ; CH3OH) Η och3 <HZCOOH 165 •55,0 (0.925 ； OtjOH) Η OCH〇 -CHjCOOH 81 -55,1 (1 -. CH3OH) Η 讎 〇ch3 CHjCOOO^ 71 :59,3 (1 ; CH3OH) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Μ 本紙張尺度適用中國国〜 .90· Α^^(210Χ2^Ϋ 公董） ，' Ύ …乂 ..八...誠汾 第84109830號專利申請案 中文説明書修正頁(85年元月） 五、發明説明（88 ) A7 B7 表VII:續6 經濟.郅中央標準局員工消費合作社印製 實施例 編號 R| RXI .. 及構型 Xi X2 X3 W M.p.； *C W020 (C * :容劑> 174 -ch2ch3 —CHJOCHI 0(A) ch3 H 0CH3 -ch2coou 100 -63.0 (1 ; CH3〇H) 175 -ch2-〇 (R) ch3 H 0CH3 -ch2cooch3 1 107 -73,7 (1 ； CH3OH) 176 -ch2— (R) ch3 H 0CH3 -CH2COOCH3 150 -56.0 (0.925; Cf^OH) 177 -(CH2)4CH3 —ch2och3 ^(R) -Cl OCH3 H -0^0000(3 70 -68,2 (0,97; CH3OH) 178 .ch2—O -ch2—^^7 (R) » ch3 H 〇ch3 •ch2cooh 153 ! -7M (1；CH3〇H) 179 Ό —CHjOCHj δ W(R) ch3 H OCH3 74 -53,3 (1 ;CH3〇H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -91 - ‘張X度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2]0X297公釐） 第84〗09830號專利申請案 中文説明書修正頁(85年元月） A7 B7 五、發明説明（ 89 表VII:續7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例’ 编號 RII 芨搆型 Xi x2 X3 w M.p.； mC [«Jo20 . (c * ;溶刺） 180 -ch3 —CH3〇CHz 0(R) ch3 H och3 -ch2cooch3 64 -50,0 (1 ； CH3〇H) 181 -ch2^^ —ch2och2 0(R) ch3 H och3 -ch2cooh / 110 -36,0 (1 ；ch3oh) 182 -ch2—<! —ch2och3 ^(R) ch3 H och3 -ch2cooh 126 -65.0 (1 ;CH3〇H) 183 ch3 —CHjOCH, 5(R) ch3 H och3 -ch2cooh 103 -5Θ.6 (1 ;CH3〇H) 184 -ch2—<^| —CHjOCH, A ch3 H och3 «CH^COOO^ 76 -57,8 (1 ；CH-jOH) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Μ 0 一本 -92 - .婊尺度適用.中國國家榡率（CNS ) A4規格（2丨OX29?公釐） .-··· 、. 3126S0 第84109830號專利申請案 中文説明書修正買(85年元月、 A7 --— B7 五、發明説明（90) 實施例1 8 5 [2-{[丁基（2，6-二甲氧基曱基苯基）胺甲醯基]甲基胺 曱酿基} - 1 - 丨嗓基]乙酸甲酉旨
OCH, ;R. = CHS—(CH3)3-
R" = H
Rm :
N I CH.COOCH, 該產物係根據實施例1所述方法用[丁基（2，6 _二甲氧基_ 4 -甲基苯基）胺甲醯基]甲胺與甲氧羰基甲基）_2_吲哚羧 酸製備成的；M.p. = 139°C;產率：90〇/〇 〇 實施例1 8 6 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印装
OCH,
R, = CH —(CH,),——；R„-H R"r
N I CH，COOH ,93 - 尽紙依尺度適用中國國家橾準（CNS ) Μ規格（210X297公荦) 第841〇983〇號專利申請案 中文説明書修正頁(85年元月） A7 B7 五、發明説明（ 91 根據實施例2所述程序用丨2_[( 丁基（2，6_二甲氧基甲 基苯基）胺甲酿基]甲基胺甲醯基吲哚基）乙酸甲醋（實 施例185)製得{2_[[丁基（2 ’ 6_二甲氧基_4 -甲基苯基）胺 甲酿基]甲基胺甲酿基]-1-吲，朵基}乙酸；M.p,=211°C ;產 率：9 2 %。 實施例1 8 7
och3
-CH,CO—N ,CH, Ό
R„-H (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 進行根據實施例3所述製備而得Ν-{[((甲基苯基胺甲醯基 )曱基）（2，6-二甲氧基-4 -甲基苯基）胺甲醯基]甲基丨-ΙΗ-吲哚-2 -叛醯胺，M . p . = 1 1 6 °C ;產率：9 0 %。 實施例1 8 8 經濟部中央標準局貝工消費合作杜印製
用中國國家樣率·：.( W.) A祕J:2遮 ......知、.遞趙喊 第84109830號專利申請案 中文説明書修正頁(85年元月） 五、發明説明（ A7 B7 92 進行根據實施例3所述製備而得ν·[[丁基（2,6 — 基-4-甲基苯基）胺甲酿基]甲基]丨哚氧 Μ · p . = 2 1 0 °C ;產率：9 1 % 實施例1 8 9 ΗΧΟ (I) : Ar
CH OCH, R. (CH2)4 ch3 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R„-一(CH2),NH2
Rm
ch2cooch3 訂 將5.6克的（R)-{2-[N-{l-[(2，6-二甲氧基-4 -甲基苯基） 戊基胺曱酿基]-5-(辛氧援基胺基）戊基}胺甲酿基]丨嗓-i_ 基}乙酸甲酯（實施例66)溶解於170毫升曱醇中，加入0.56 克的10% Pd/C。於3巴壓力下進行氫化反應並於保持在該 壓力下，將反應混合物置於3 0 °C 1 8小時。於冷卻後，以矽 藻土床濾掉觸媒並蒸乾。剩餘油狀物在氧化矽凝膠上用洗 提劑：CH2C12/CH3OH/AcOH 90/10/0.5(v/v/v)快速層析分離純 化而得（R)-{2-[N-{l-[(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基）戊基胺甲 醯基]-5 -胺基戊基}胺曱醯基]，5丨哚-1-基}乙 ΟΛ 酸甲酯白色晶體，M.p. = 78°C ，1> ]^=-47.6° 〇=1，(：113011)，產率：85%。 .95 ! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張適用中國國彖標準（CNS ) A4規格（公釐）
312GSQ 第84109830號專利申請案 中文説明書修正頁(85年元月） 五、發明説明（93 ) 實施例1 9 Ο (I)
OCH， ;R,=——(CH2)4 CH3 r ,_(CH2),NH2 riii
N ch2cooh ....... .,.... ------------- ' ' ." 將Ο · 7克上面實施例1 8 9中所製化合物溶:解於2 Ο毫升甲醇 中，加入0.075克的氳氧化麵水合物並將反應混合物置於室 溫下1 8小時。之後，將其蒸乾並將剩餘物溶取在水中。用 1 N H C 1將水相酸化後，以乙酸乙酯進行萃取。有機萃取物 經無水硫酸納脱水後蒸乾。所得晶體在氧化笮凝膠上用洗 提劑：CH2Cl2/CH3OH，9/1 (ν/ν)快速層析分離純化而得（R)· {2-[Ν-{1-[(2，6-二甲氧基-4 -甲基苯基）戊基胺甲醯基]-5 -胺基戊基}胺甲醯基]哚-丨_基}乙酸白色晶 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
體，M.p. = 173°C，[λ ]H=-173.〇。（c = 0.6，CH,OH) D
第84109830號專利申請案 中文説明書修正頁(85年开.^Π A7 B7 五、發明説明（ 94 於30毫升二甲基甲醯胺中依序加入〇.87克的（11)-{2-[N-U_[(2，6-二甲氧基-4 -甲基苯基）戊基胺甲醯基]-5-胺基戊基}胺甲醯基]吲哚-1-基}乙酸甲酯，0.645克的 Β Ο P和0 · 2 3克的肉桂酸。於冷卻到_ 5 X：後，在惰性氣圍下 加入0 · 2 6克的N -乙基嗎福啉並將反應混合物保持在〇2小 時，然後置於室溫下1 8小時。之後將反應混合物倒在大體 積的水中並用乙酸乙酯進行萃取。將有機萃取後以無水硫 酸鈉脱水後蒸乾。剩餘油狀物在氧化矽凝膠上用洗提劑 :CH2C12/CH30H 97/3 (v/v)快速層析純化而得油形式的 (R)-{2-[N-{l-[(2 ’ 6·二甲氧基_4 -甲基苯基]戊基胺曱醯 基]-5-(肉桂酿基胺基）戊基}胺甲.酿基]4丨嗓基丨乙酸甲 酯。 實施例1 9 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝
OCH,
CKCOOH
-97 本紙张尺度逍用中國國家棣準（CMS > A4規格（21GX297公嫠） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
312689 A7 B7五、發明説明（95) 依前文所述，將上面的酯用LiOH . H20/CH3OH予以皂化 而得（R)-{2-[N-{l-[(2，6-二甲氧基-4-甲基苯基）戊基 胺甲醢基]-5-(肉桂醢基胺基）戊基}胺甲醯基]吲哚-1-基} 乙酸，M.p. = 172°C，[α]= = -21·2° (c = 0.8，CH3OH) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 k' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

  1. 8 8 8 8 ABCD 费Μ號專利申請案 中文爭藷蓴利範圍修正本(86年5月) 六、申請專利範固 ' 1. 一種式（I)化合物： - ?u R|—N -CO-CH -NH-CO—Rfii ΑΓ (丨） 其中 -R!爲（03-0；8)燒基；芳燒基_Aik-Aq，此處Aik表具有1至 - 4個碳原子的伸烷基且Αι^表示苯基；環烷基代燒基 ，其中的烷基爲（crc4)且其環烷基爲（c3-c8); (c3-c8)環烷基；烷氧烷基，其中該烷氧基爲（crc4)且該 烷基爲（C2-C5);或爲（AB)N-CO-(CH2)r-基，其中 A爲（CpCg)燒基，B爲苯基；且r爲1，2或3 ; -Rn 表氫；（CrC6)烷基；（CrCs)^烷基；-(CH2)m-COR2 基’其中m爲1至3的整數且112表羥基，芊氧基或 -NR3N4*，其中R3*r4互相獨立地表氩；芳烷基 -(CH2)n-Ar2 ’其中η爲0或1至4的整數且八1：2爲視 情況具有羥基或芊氧基等取代基的苯基；環烷氧基 烷基，其中烷基爲（CrC4)且其環烷基爲（(：3-C 1 〇); (C 丨 C 4 )胺院基；R - C 0 - N Η - (C Η 2) x-基，其 中X爲1至4的整數且R表2-苯基乙烯基或芊氧基；苯 烷硫烷基，其烷基部份爲（CrC3);芊氧烷基，其中 的烷基爲（crc3); -R ΠΙ爲莕基；，奎琳基；異》奎淋基；吲哚基，其爲未經取 代者，或氮上有（crc3)烷基或（CVC4)烷羰基；- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4itJt格（210X297公釐） ^訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消费合作社印製
    \、申請專利範圍 (CH2)p-COR5基，P爲0至4的整數且R5表0R'5或 NR'5R"5，其中R'5和R"5可相同或相異，表氫或 (C^Cd烷基，或R'5和R”5與彼等所鍵結的氮原子一 起形成一個六氫吡啶基；（crc4)羥烷基；（c2-c6) 烷氧烷基；（C 2 - C 4 )氰烷基；四氫哌喃基，·金剛烷 胺羰基（C丨-C 4 )烷基；或-(C H 2 ) q -鏈’ q爲2至4的 整數，其中之一個碳取代吲哚基中的苯環以構成一 '環：等取代基者； - 'Ar爲2 -甲氧苯基等含有至少兩個選自（CrC3)烷基，（(：「 c3)烷氧基，函素原子和三氟甲基等之中的其他取代 基者；或Ar表茶基； 或视情況的一種彼等之鹽。 根據申請專利範園第1項之化合物，其爲具有式（U)者： R·
    經濟部令央標车局員工消費合作社印製 (請先閔讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中11„和RIn爲根據申請專利範圍第1項對（I)所定義者 且Ria表（C5-C8)烷基；芳烷基-AJk-Aq，其中Aik表具 有1至4個碳原子的伸烷基且Ari表苯基；環烷基代烷基， 其t的垸基爲（CrC4)且其環烷基爲（C3-Cs) ; (C3-C8)環烷 本紙涞从财關雜準(^NS )八4胁（2献-297公兼 A8 B8 C8 D8 312689 六、申請專利範圍 「-------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 基·’烷氧烷基，其中的烷氧基爲（Ci_c4)且其烷基爲（c2_ c5\;或爲（AB)N-C0_(CH2)r4，其中 A 爲（C「C3)坑基 ’B爲表基’且r爲1，2或3 ; 或視情沉爲其鹽中的一種。 3. 根據申請專利範圍第丨項之式（1)化合物，其中Ar表莕基 且R !爲根據申請專利範圍第2項所定義的R丨a及其選用的 4. 根據申請專利範圍第丨項之式（1)化合物，其中r[i非爲氫 且其中載有該取代基RI丨的碳係處於R構型及其選用的鹽 5 . —種製備根據申請專利範園第1項的式（丨）化合物之方法 ，其特徵在於對式（11)胺： Η--Ν-R I ^ L 式中Ar和1^爲上文所定義者，用式（ΙΠ)Ν-保護胺基酸予 以處理： D κ· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Boc—NH —CH—COOH (川） 式中R„爲對（I)所定義者且其中，適當者，rh的反應基 係經保護住者；而得到式（！ V)化合物： 本紙張xjl適用中國ϋ家揉準(CNS) A4j^ (21ό]χ·297公董） 312689 申請專利範圍 A8 B8 C8 D8 C〇 —CH一NHB〇c Ar 其中R!，Ar和Rn皆爲上 (v) 根據申請專利範圍第以、心義者’其，在轉化後即得 —。 頁〈式（I)化合物或其選甩鹽中之 6. —種式（IV)化合物： R· Ri~-N •Co—ch· •NHBoc Ar 其中R, Ar和皆爲如申請專利範 —種式（V)化合物： (IV) 圍第1項所定義者 R- ------、玎 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) RiN •C〇 CH —NH, (V) 經濟部令央標孪局員工消費合作杜印製 Ar = (:；；皆爲如申請專利範圍第1項中所定義者 H--Ν-R. I 1 Ar (,1) 其中Ar爲如申請專利範固第1項中所定義者且心表（(：3_ C1())環烷基。 9 . 一種抵抗其治療需要經由縮膽囊肽受體的激動作用刺激 之疾病的醫藥組合物，其包含申請專利範圍第1至4項的化 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（2丨-〇1<_297公釐） 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A8 B8 ___—六、申請專利範圍 合物作爲活性成份。 1〇.根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其包含式（1)化 合物作爲活性成份： Ri一N —CO-CH—NH-CO—R,,, Ar0) .其中 _ R!爲（C3-C8)烷基或（c3-c8)環烷基； R"爲- (CH2)n-Ar2，其中η爲1至4的整數且ΑΓι選自苯基 和芊氧基； ri!i爲啕哚基，其氮爲-(CH2)p-CORy/f取代，ρ爲〇至4的 整數且115爲〇115’，其中R5’爲氫； Ar爲2 -甲氧苯基’其包含兩個選自（Crcj烷基和（Ci_c3) 烷氧基的其他取代基；或爲其鹽的一種。 丨1.根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其可治療食物行 爲疾病、肥胖症、糖尿病、情緒、性及記憶行.爲失調、 精神分裂症、帕金森氏症、遲發性運動困難及各種胃腸 領域的疾病。 12. 根據申請專利範圍第9項之醫藥组合物，其係呈單位劑量 形式，其中活性成份係混合至少一種醫藥賦形劑。 13. 根據申請專利範圍第丨2項之醫藥組合物，其包含〇 5至 1 〇 〇 〇毫克的活性成份。 本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4規格（2丨0Χ】97公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填^本頁) -絮- 訂---- ·Λ 第八四一〇九八三〇號專利申請案 t吝補充説^^八十六年五月） 藥理數據 本發明化合物可作爲CCK受體的激動劑。其結果爲⑴他們引起膽 囊的收縮；（ii)他們阻止胃的傾卸及（lii)他們減少食物的吸收。從22 頁6列到24頁8列爲其一般性的解釋。本文更特別就實施例44，82 及155的化合物説明如下。 (i) 膽囊的收縮 雌白變種瑞士 CDI小鼠（2〇_25克）禁食固體食物24小時。在實驗 當天’使其口服產品（懸浮於1%羧甲基纖維素或0.6%甲基纖維 素；液）或對應的溶媒。於給用產品一小時後，經由頸部脱位手 術殺死小鼠，取出膽囊並稱重之（Europ j Phannac〇L，1993, 232, 13-19) 〇就每一受測化合物觀察體内膽囊的完全收縮。 EDjo値（以CCK引起膽囊重量減低5〇%觀察得之有效劑量）列於 下表1。 (ii) 胃傾卸的阻斷 雌白變種瑞士 CDI小鼠（2〇_25克）禁食图體食物β小時。在實驗 當天，銀食炭食（每隻老鼠餵食〇.3毫升，其爲1〇%活性碳粉 末，5%阿扛伯膠及1%叛甲基纖維素在水中的懸浮液）的π八 鐘之前，經由腹膜内給服產品（懸浮於1%羧甲基纖維素< 〇。 甲基纖維素溶液）或對應的溶媒。5分鐘後，經由頭部脱位手術0 殺死小鼠並喊胃傾卸，其定義爲在超過關括约肌的小腸内之T 炭存在（Europ. J. Pharmacol·，1993, 232, 13-19)。 給服每一受測化合物，在體内可使胃傾卸完全阻斷。Eh❶値（達 到5〇%CCK效果之有效劑量）列於下表1。 (iii)食物消耗的作用 雄性 Sprague Dawley (Charles River, France)大白鼠（2〇〇_24〇 克）進行 實驗前隔離十天。並予轉天連續18小_禁食和6小時的餵 食，食物供給時間爲1000小時至16〇〇小時而水則自由取用。在 實驗當天’經由腹膜内给服產品（懸浮於0.6%甲基纖維素溶液) 或相對應的落媒。於治療（10小時）後30分鐘，將已知量的食物 置於籠子内，一小時後測量食物的消耗量。 X測化合物降低食物在體内的吸收。因此可作爲CCK_A受體的 '久動刎（Gibbs J. et Al·，J. Comp. Physiol, Psychol·, 1973,84,488-495)。 於3 mg/kg 口服劑量抑制百分比表示之結果如表1。 食物消耗量 1小時後之 抑制百分比 35 每次口服劑量 (mg/kg) 3 34 3 50 3
    傾瀉 DE50〇 g/kg) 2.2 0.33 如表1結果所示由於試驗的化合物可料雜的⑽，因而可作 爲CCK f體的激動劑。它們誘導膽囊的收縮，抑㈣傾滴並減 少食物的吸收’就如m CCK的功能。因此此f·化合物期達到治 療需要經由縮膽囊肽受體的激動作用的刺激之疾病。 b們對治療某些食物行爲疾病，肥胖症，糖尿病 ，情绪、性及記 312659 憶行爲失調，精神分裂症，帕金森氏症，遲發性運動困難及各種 胃腸領域的疾病，具有較特別的功用。
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