KR102187940B1 - 트리아진계 방사성 의약품 및 방사성 이미지화제 - Google Patents

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Abstract

화학식 I 및 화학식 II에 따른 화합물은, PSMA의 강한 억제제 (potent inhibitors)이다:
Figure 112015077657057-pct00164
I, 또는
Figure 112015077657057-pct00165
II
약학적 조성물은, 방사성핵종 및 화학식 I 화합물 또는 화학식 II 화합물을 포함하는 복합체를 포함할 수 있다. 방법은, PSMA 활성에 관련된 질병 또는 질환의 치료 및 진단을 위한, 화학식 I 화합물 또는 화학식 II 화합물의 방사성핵종 복합체의 이용을 포함한다.

Description

트리아진계 방사성 의약품 및 방사성 이미지화제{TRIAZINE BASED RADIOPHARMACEUTICALS AND RADIOIMAGING AGENTS}
상호 관련 출원
본 출원은, 이들 둘 다의 전체를 참조로서 본 출원서에 결합되는, 2013년 03월 14일에 출원된 미국 가출원 특허 61/785,788 및 2013년 01월 14일에 출원된 미국 가출원 특허 61/752,350의 이익을 청구한다.
본 발명 기술 분야는, 전반적으로, 방사성 의약품 분야, 및 트레이서 (tracers), 이미지화제 및 다양한 질병 상태의 치료를 위한 핵의학에서의 이의 용도에 관련된다.
많은 종양은, 악성종양과 나쁜 예후를 예측할 수 있는 독특한 단백을 발현한다. 종양세포의 표면 상에 이러한 단백질의 표현은, 암질환의 진단을 위한 표지자로 이러한 단백질을 사용하고, 암질환의 진행을 평가하며, 방사성 치료제 (radiotherapeutic agent)의 전달을 위한 표적으로서 이러한 단백질을 사용할 수 있는 독특한 기회를 제공한다. 선택적으로 특정 종양세포 표면 단백질에 결합한 방사성 분자는, 수술을 하지 않는 상태에서 종양을 이미지화하고 치료할 수 있는 매력적인 경로를 제공한다. 특히, 본 발명은, 전립선 특이적 막 항원 (prostate-specific membrane antigen, PSMA)-발현 암 세포의 이미지화 또는 방사선 기초 치료를 위한 작용제 (agent)로서, 많은 암세포 상에 과발현된 전립선 특이적 막 항원 (PSMA) 단백질에 특이적으로 결합하는, 방사성 동위원소로 식별된 리간드를 제공한다.
백만 이상의 남성들이 전립선 암으로 고통 받고 있다. 이는 60세에서 80세 사이의 미국남성을 대상으로 여섯 명 중 한 명이다. 30만건의 새로운 전립선 암에 대한 사례가 매년 진단되며, 사망율은 폐암에 버금간다. 현재 세계적으로 약 20억 달러가 전립선 암 수술, 방사선 치료와 약물 치료를 하는데 사용되고 있다. 현재로써는 아직까지 재발, 전이, 안드로겐 독립적 전립선 암에 대한 효과적인 치료법이 없다. 전립선 암 치료 목적으로 암 조직의 특정 목표의 빠른 시각화를 가능하게 하는 새로운 작용제가 현재 필요하다.
내부로 신호를 전달하는 엽산 가수 분해 요소 (FOLH1)로도 알려진 인간 전립성 특이적 막 항원 (PSMA)은, 주로 정상적인 사람의 전립선 조직의 상피세포에서 발현되는 전위막 (trans-membrane), 750 아미노산 타입II 당 단백질이지만, 전이성 질환을 포함하는, 전립선암에서 상향조절된다. PSMA는, 폴리-감마-글루탐화 엽산 (poly-gamma-glutamated folates)에 대한 반응성과 폴리-감마-글루타밀 터미니 (poly-gamma-glutamyl termini)를 순차적으로 제거 가능한 특이한 엑소펩티다아제이다. PSMA가 사실상 모든 전립선 암에 발현되며, 이의 발현이 더 나쁘게 분화되고 전이성이 있으며, 호르몬 난치 암종에서 더 증가되므로, 이는 전립선 이미지화 및 치료를 위한 매우 매력적인 표적이다. PSMA와 상호작용을 하고 적절한 방사성핵종을 운반하는, 개발되는 리간드는, 전립선 암의 검출, 치료 및 관리를 위한 유망한 신규 접근법을 제공할 수 있다.
PROSTASCINT 스캔으로 알려져 있는 항-PSMA 단일군항체 (mAb) 7E11의 방사성 면역 컨쥬게이트 (radio-immunoconjugate) 형태는, 현재 전립선 암의 전이와 재발을 진단하는데 사용되고 있다. 최근, PSMA의 세포밖의 도메인에 결합하고, 방사성핵종을 갖는 단일군 항체는, 동물 내에서 PSMA 양성 전립선 종양에 축적되는 것으로 보고되었다. 그러나, 단일성 항체를 이용한 진단과 종양 검출은, 고형종양 (solid tumor)에 단일성 항체의 낮은 투과성에 의해 제한 되어왔다. 낮은 분자량의 방사성 의약 화합물을 이용한 종양 검출은 연구되고 있는 중인 단일성 항체의 방사 집합체의 가능성 진단 및 방사선 치료의 대안으로 모색되고 있다.
이미지화 및 치료학적 목적 중 어느 하나를 위한, 방사성 의약품으로 암 세포의 선택 표적화시키는 것은 도전적이다. 111In, 90Y, 68 Ga, 177Lu, 99mTc, 123I 및 131I 를 포함하는, 다양한 방사성핵종은, 방사성 이미지화 또는 암 방사선 치료를 위해 유용할 것으로 알려져 있다. 최근에, PSMA에 대한 높은 친화력을 나타내는 방사성핵종-복합체와 링커된 글루타메이트-우레아-글루타메이트 (GUG) 또는 글루타메이트-우레아-리신 (GUL) 인식 요소를 포함하는 몇 가지 화합물이 보고되었다. 중요한 것은, 현재 과학자들이 GUL-방사성핵종 컨쥬게이트 및 GUG-방사성핵종 컨쥬게이트의 아비디티(avidity)가, 적어도 화학적 특성에 부분적으로, 또는 방사성핵종 복합체에 GUL기 또는 GUG기를 연결하는 링커 또는 스페이서의 크기에 의존한다는 것을 발견하였다.
본 발명은, 방사성 복합체 (radiocomplex)에 GUL 또는 GUG기를 컨쥬게이트하는 링커의 일부분으로 하나 이상의 임의적으로 치환된 트리아진기를 갖는 GUL-방사성 복합체 (radiocomplexes) 또는 GUG-방사성 복합체에 중점을 둔다. 보다 구체적으로, 본 발명은, 이러한 트리아진계 링커의 구조적 작용 활성 (structure-function activity)을 조사하는 것이다. 예를 들어, 링커 길이 및 결합 친화성 (binding affinity) 사이의 관계뿐만 아니라, 상기 링커 내의 피페라지닐-트리아진-p-아미노벤질기 (piperazinyl-triazine-p-aminobenzyl group)와 같은 임의적으로 치환된 트리아진 모이어티(triazine moiety)의 부위와의 결합 친화성 간의 관계에 대한 조사이다. 또한, 본 출원서에 기술된 바와 같이, 트리아진계 방사성 의약품의 합성 방법뿐만 아니라, 암의 치료 및 진단을 위한 본 발명의 GUL-방사성핵종 및 GUG-방사성핵종 컨쥬게이트를 사용하는 방법 및 특징화 방법이다.
본 발명은, 방사성핵종 킬레이트 기 (chelating group)에 링크된 PSMA 표적 모이어티 (PSMA targeting moiety)를 갖는 화합물뿐만 아니라 본 발명의 화합물의 방사성핵종 복합체에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 기술은, [PSMA 인지 모티프(PSMA recognition motif)]-링커-[방사성핵종 킬레이트 기]의 전반적 구조에 상응하는 화합물 및 본 발명의 화합물의 방사성핵종 복합체의 합성 및 용도에 중점을 둔다. 하기에 기술된 바와 같이, 본 발명의 화합물 및 이의 방사성핵종 복합체는, 상기 링커 내에 1,3,5-트리아진 모이어티를 포함한다. 1,3,5-트리아진 기의 병합(incorporation)은, PSMA 인지 모티프 및 방사성핵종 킬레이트 기에 대한 3개의 부착 부위(sites of attachments)를 제공하고, 또한, 발명의 화합물 및 이의 방사성핵종 복합체의 약동학 특성(pharmacokinetic properties)을 개선시키므로, 이점을 갖는다.
또한, 본 발명은, 본 발명의 화합물 및 이의 방사성핵종 복합체의 약학적으로 허용가능한 제형 (pharmaceutically acceptable formulations)을 제공한다. 이러한 제형은, 이에 제한하지 않으나, 전립선암, 유방암, 대장암 (colorectal cancer), 뇌종양, 폐암, 간암, 자궁내막암, 골암, 난소암, 고환암 (testicular cancer), 피부암, 췌장암 (pancreatic cancer), 자궁암 (uterine cancer), 자궁경부암 (cervical cancer), 방광암 (bladder cancer), 식도암 (esophageal cancer), 위암 (gastric cancer), 두부 및 경부암 (head and neck cancers), 또는 신장암을 포함하는, 다양한 질병 상태를 치료하는데 적합하다.
따라서, 일 구현예에서, 화학식 I에 따른 화합물, 및 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 제공한다.
Figure 112015077657057-pct00001
I
상기 화학식 I에서, A는, -(CHR1)m- 또는 -C(O)-이고, W는, -C(O)-(CH2)p-; -C(O)[-CH2-CH2-O]n-, -[CH2-CH2-O]n-(CH2)2-, -C(O)-[CH(R3)t]q-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -(CH2)m-S(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-S(O)2-(CH2)n-, 및 -(CH2)m-NRa-(CH2)n-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 치환기 Y는, -NH-, -NR2-, 또는
Figure 112020035099495-pct00002
로부터 선택되고, 상기 화학식 I에서 X는, -(C1-C10)알킬렌-(C3-C10)아릴렌-, -(C3-C10)아릴렌-, -(C3-C10)아릴렌-(C1-C10)알킬렌-, 페닐렌, -(C1-C10)알킬렌-(C3-C10)사이클로알킬렌-, -(C3-C10)사이클로알킬렌-, 또는 -(C3-C10)사이클로알킬렌-(C1-C10)알킬렌-으로부터 선택된다.
상기 화학식 I에서 R1 및 R2는, 각각, 독립적으로, H, -(C1-C10)알킬, -C(O)-(C1-C10)알킬, 벤질, -(C3-C10)사이클로알킬, 또는 -(C3-C10)아릴로부터 선택될 수 있다. 화학식 I 화합물에서, Ra 및 Rb는, 각각, 독립적으로, H, -OH, -(C1-C10)알킬, -[CH2-CH2-O]n-(CH2)2-T, -C(O)-(C1-C10)알킬, -(C1-C10)알킬렌-C(O)-, -(C1-C10)알킬렌-C(O)-Z, 벤질, -(C3-C10)사이클로알킬, -(C3-C10)아릴-(C1-C10)알킬렌, -(C3-C10)아릴, 할로-(C1-C10)알킬, 하이드록시-(C1-C10)알킬, -NH--(C1-C10)알킬, 및 -(C1-C10)알킬렌-NRd(Re)-로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 질소와 함께, N, S, 또는 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 포함할 수 있는, (C3-C6)-헤테로아릴 또는 (C3-C6)-헤테로사이클로알킬을 형성한다.
화학식 I에서 Z는, -OH, -O(C1-C10)알킬,
Figure 112015077657057-pct00003
, 또는
Figure 112015077657057-pct00004
로부터 선택되고, 치환기 Rc는, -OH, -O(C1-C10)알킬, -O벤질, -O(C3-C10)사이클로알킬, -O(C3-C10)아릴, -O-(C1-C10)알킬렌-(C3-C10)아릴, 또는 -O-(C1-C10)알킬렌--(C3-C10)사이클로알킬로부터 선택된다.
화학식 I 화합물에서, R3는, H, 할로겐, -OH, -NH2, -(CH2)p-COOH, 또는 -(CH2)p- NH2로부터 선택되고, 치환기 T는, -H, -OH, -COOH, 또는 -NRdRe로부터 선택되며, Rd 및 Re는, 각각, 독립적으로, H, 결합(bond), -OH, -(C1-C10)알킬, 또는 -(C3-C10)헤테로아릴-(C1-C10)알킬렌으로부터 선택된다. 화학식 I에서 아래 첨자 m, n, p, q, t 및 r은, 각각, 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고; D 기는,
Figure 112015077657057-pct00005
,
Figure 112015077657057-pct00006
,
Figure 112015077657057-pct00007
,
Figure 112015077657057-pct00008
,
Figure 112015077657057-pct00009
,
Figure 112015077657057-pct00010
,
Figure 112015077657057-pct00011
,
Figure 112015077657057-pct00012
, 또는
Figure 112015077657057-pct00013
로부터 선택된다.
상기 화학식 I에서 알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬렌 중 어느 것은, 임의적으로, -(C1-C10)알킬, -(C1-C10)할로알킬, -(C1-C10) 아미노알킬, -(C1-C10)알킬렌-COOH, -(C1-C10)하이드록시알킬, -OH, 할로겐, -NH2, -COOH, -C(O)-(C1-C10)알킬, -(C1-C10)알킬렌-C(O)-, -(C1-C10)알킬렌-C(O)-X, -NH--(C1-C10)알킬, 및 -(C1-C10)알킬렌-NRd(Re), 및 -NRd(Re)로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3치환기로 치환된다. 이러한 정의에 따라, 특정 화학식 I 화합물에서, X는 페닐렌이고, r은 1이며, D는
Figure 112020035099495-pct00014
이다.
또한, 본 발명은, 화학식 II에 따른 화합물, 이의 입체이성질체, 호변이성질체, 전구약물, 및 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르; 및 통제되지 않는 세포 증식에 관련된 다양한 질병 상태 (disesase states)를 치료하기 위한 치료법으로, 이의 약학적으로 허용가능한 제형을 제공하는 것이다.
Figure 112015077657057-pct00015
II
상기 화학식 II에서, A는, -(CHR1)m- 또는 -C(O)-이고, 치환기 W는, -C(O)-(CH2)p-; -C(O)[-CH2-CH2-O]n-, -[CH2-CH2-O]n-(CH2)2-, -C(O)-[CH(R3)t]q-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -(CH2)m-S(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-S(O)2-(CH2)n-, 및 -(CH2)m-NRa-(CH2)n-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 화학식 II에서 Y기는, -NH-, -NR2-,
Figure 112015077657057-pct00016
,
Figure 112015077657057-pct00017
또는
Figure 112015077657057-pct00018
로부터 선택되고, 변수 R1 및 R2는, 각각, 독립적으로, H, -(C1-C10)알킬, -C(O)-(C1-C10)알킬, 벤질, -(C3-C10)사이클로알킬, 또는 -(C3-C10)아릴로부터 선택된다.
상기 화학식 II에서, Ra 및 Rb는, 각각, 독립적으로, H, -OH, -(C1-C10)알킬, -[CH2-CH2-O]n-(CH2)2-T, -C(O)-(C1-C10)알킬, -(C1-C10)알킬렌-C(O)-, -(C1-C10)알킬렌-C(O)-Z, 벤질, -(C3-C10)사이클로알킬, -(C3-C10)아릴-(C1-C10)알킬렌, -(C3-C10)아릴, 할로-(C1-C10)알킬, 하이드록시-(C1-C10)알킬, -NH--(C1-C10)알킬, 및 -(C1-C10)알킬렌-NRd(Re)-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 대안적으로, Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 질소와 함께, N, S, 또는 O로부터 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 더 포함할 수 있는, (C3-C6)-헤테로아릴 또는 (C3-C6)-헤테로사이클로알킬을 형성한다.
상기 화학식 II에서 Z는, -OH, -O(C1-C10)알킬,
Figure 112015077657057-pct00019
, 또는
Figure 112015077657057-pct00020
로부터 선택되고, 치환기 Rc는, -OH, -O(C1-C10)알킬, -O벤질, -O(C3-C10)사이클로알킬, -O(C3-C10)아릴, -O-(C1-C10)알킬렌--(C3-C10)아릴, 또는 -O-(C1-C10)알킬렌--(C3-C10)사이클로알킬로부터 선택된다.
화학식 II 화합물에서, R3는, H, 할로겐, -OH, -NH2, -(CH2)p-COOH, 또는 -(CH2)p-NH2로부터 선택되고, T는, -H, -OH, -COOH, 또는 -NRdRe로부터 선택되고, 각각의 Rd 및 Re는, 독립적으로, H, 결합(bond), -OH, -(C1-C10)알킬, 또는 -(C3-C10)헤테로아릴-(C1-C10)알킬렌로부터 선택된다.
상기 화학식 II에서 알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬렌 중 어느 것은, 임의적으로, -(C1-C10)알킬, -(C1-C10)할로알킬, -(C1-C10) 아미노알킬, -(C1-C10)알킬렌-COOH, -(C1-C10)하이드록시알킬, -NH2, -COOH, -C(O)-(C1-C10)알킬, -(C1-C10)알킬렌-C(O)-, -(C1-C10)알킬렌-C(O)-X, -NH--(C1-C10)알킬, 및 -(C1-C10)알킬렌-NRd(Re)-, 및 -NRd(Re)로부터 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 치환될 수 있고, 아래 첨자 s m, n, p, q, t 및 x는, 각각, 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다;
특정 화학식 II 화합물에서, A는 -(CH2)m-이고, W는 -C(O)-(CH2)p- 이며, Y는 -NH- 또는
Figure 112020035099495-pct00021
이다. 일 구현예에서, A는, -(CH2)2-이고, W는 -C(O)-(CH2)7- 또는 -C(O)-(CH2)10-이며, Y는, 각각, 독립적으로, 수소 또는 메틸인 Ra 및 Rb와 함께
Figure 112020035099495-pct00022
이고, 치환기 Rc는 -OH이다.
일 구현예에서, Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 질소와 함께, (C3-C6)-헤테로사이클로알킬을 형성하고, 예를 들어, 피페리딘 (piperidine), 피페라진 (piperazine), 모폴린 (morpholine), 티오모폴린 (thiomorpholine), 이소티아조리딘 (isothiazolidine), 이소옥사졸리딘 (isoxazolidine), 피롤리딘 (pyrrolidine), 이미다졸리딘 (immidazolidine), 티아졸리딘 (thiazolidine), 옥사졸리딘 (oxazolidine), 또는 4-(피페리딘-4-일)부탄산 (4-(piperidin-4-yl)butanoic acid)로부터 선택된 기이다.
다른 특정 화학식 II의 화합물에서, Ra는 -H이고, Rb는
Figure 112015077657057-pct00023
이고, 여기서, 작용기 Rd 및 Re는, 각각, 독립적으로, -(C3-C10)헤테로아릴-(C1-C10)알킬렌이고, 예를 들어,
Figure 112015077657057-pct00024
이다.
또한, 본 발명의 기술에 의해 포함되는, 방사성핵종 및 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물을 포함하는 금속 복합체이다. 상기 사용된 방사성핵종은, 111In, 90Y, 68 Ga, 64Cu 153Gd, 155Gd, 157Gd, 59Fe, 225Ac, 212Bi, 213Bi, 55Co, 67Cu, 165Dy, 166Ho, 192Ir, 223Ra, 186Re, 188Re, 105Rh, 212Pb, 213Pb, 149Tb, 227Th, 153Sm, 89Sr, 117mSn, 169Yb, 90Y, 86Y, 89Zr 및 177Lu로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은, 화학식 I 또는 화학식 II 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 (pharmaceutically acceptable salt), 입체이성질체 (stereoisomer), 호변이성질체 (tautomer), 또는 전구약물 (prodrug)뿐만 아니라, 화학식 I 또는 화학식 II 화합물의 방사성핵종 복합체를 제공한다.
화학식 I 또는 II 화합물의 방사성핵종 복합체 및 이의 약학적 제형 (pharmaceutical formulations)은, 이에 제한되지 않으나, 전립선암 (prostate cancer), 유방암 (breast cancer), 대장암 (colon cancer), 뇌종양 (brain cancer), 폐암 (lung cancer), 간암 (liver cancer), 자궁내막암 (endometrial cancer), 골암 (bone cancer), 난소암 (ovarian cancer), 또는 신장암 (kidney cancer)을 포함하는 다수의 질병 (diseases) 및 질환 (conditions)을 치료하거나 또는 방사선 사진 (radiographic images)을 얻는데 유용한다.
일 구현예에서, 본 발명은, (a) 방사성핵종 및 화학식 III 에 따른 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 포함하는 금속 복합체와, PSMA를 발현하는 하나 이상의 조직이 접촉하는 단계; 및 (b) 하나 이상의 조직의 방사선 사진을 레코딩하는 단계;에 의해 전립선 특이적 막 항원 (prostate-specific membrane antigen, PSMA)을 발현하는 하나 이상의 조직의 방사선 사진 (radiographic image)을 획득하는 방법을 제공한다.
Figure 112015077657057-pct00025
III
이러한 방법론에 의해, 상기 화학식 III에서 변화가능한 G는,
Figure 112015077657057-pct00026
, 또는
Figure 112015077657057-pct00027
이고, L은, -NH-(C1-C10)알킬렌-, -NH-(C1-C10)알킬렌-C(O)-, -C(O)-(C1-C10)알킬렌-, -C(O)-(C1-C10)알킬렌-C(O)- 또는
Figure 112015077657057-pct00028
로부터 선택되고, Ra 및 Rb는, 각각, 독립적으로, H, -OH, -(C1-C10)알킬, -[CH2-CH2-O]n-(CH2)2-T, -C(O)-(C1-C10)알킬, -(C1-C10)알킬렌-C(O)-, -(C1-C10)알킬렌-C(O)-Z, 벤질, -(C3-C10)사이클로알킬, -(C3-C10)아릴-(C1-C10)알킬렌, -(C3-C10)아릴, 할로-(C1-C10)알킬, 하이드록시-(C1-C10)알킬, -NH--(C1-C10)알킬, 및 -(C1-C10)알킬렌-NRdRe-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
특정 화학식 III의 화합물에서, Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 질소와 함께, N, S, 또는 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 더 포함할 수 있는, (C3-C6)-헤테로아릴 또는 (C3-C6)-헤테로사이클로알킬을 형성한다.
화학식 III에서 치환기 Z는, -OH, -O(C1-C10)알킬,
Figure 112015077657057-pct00029
, 또는,
Figure 112015077657057-pct00030
로부터 선택되고, 치환기 Rd 및 Re는, 각각, 독립적으로, H, 결합, -OH, -(C1-C10)알킬, 또는 -(C3-C10)헤테로아릴-(C1-C10)알킬렌으로부터 선택되고, 아래 첨자 n은, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10으로부터 선택된 정수이다.
상기 언급한 바와 같이, 하나의 구현예에 따라, 본 발명은, 암, 예를 들어, 전립선암으로 진단된 대상을 치료하기 위한 치료법 (therapeutics)으로, 화학식 I 또는 화학식 II 화합물의 방사성핵종 복합체를 제공한다. 본 발명의 방법론에 따른 치료는, 비-PSMA 발현 조직 (non-PSMA expressing tissue)보다 더 긴 시간 간격 (interval of time) 동안에 PSMA-발현 종양 조직 내에서 유지가능하고, 트리아지닐렌 링커 (triazinylene linker)를 포함하는 전립선 특이적 막 항원 (PSMA) 결합 복합체의 치료학적 유효량 (therapeutically effective amount)을 대상에 투여하는 단계에 의해 이루어진다.
도 1은, LNCap 이종 이식 쥐(LNCap Xenograft mice) 내에서 본 발명에 따른2S)-2-(3-(1-카르복시-5-(11-(4-(4-((2-(2-(2-카르복시에톡시)에톡시)에틸)아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산-177Lu 복합체의 조직 생물학적 분포 (tissue biodistribution)를 나타내었다.
도 2는, LNCap 이종 이식 쥐 내에서 본 발명에 따른 (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(피페리딘-1-일)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산-177Lu 복합체의 조직 생물학적 분배를 나타내었다.
도 3은, LNCap 이종 이식 쥐 내에서 비교예로 (21S, 25S)-8,15,23-트리옥소-1-(4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐아미노)-1티옥소-2,7,16,22,24-펜타아자헵타코산-21,25,27-트리카르복실산-177Lu 복합체의 조직 생물학적 분배를 나타내었다.
도 4는, LNCap 이종 이식 쥐 내에서 본 발명에 따른, (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(디메틸아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산-177Lu 복합체의 조직 생물학적 분포를 나타내었다.
도 5는, (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(디메틸아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산-177Lu 복합체의 LNCaP 종양 성장의 생체내 억제를 나타내었다.
도 6은, (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(디메틸아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도) 펜타디온산-68Ga 복합체를 전립선암을 갖는 대상에 투여하여 획득된 방사선 사진을 나타내었다.
방사성 의약품의 두 개의 카테고리가 있다: (i) 오로지 혈류, 또는 관류에 의해 결정되는 생물학적 분포 (biological distribution) 및 사구체 거르기 (glomerular filtration), 식세포 작용 (phagocytosis), 간 세포 청소 (hepatocyte clearance) 및 뼈 흡수와 같은, 고용량 시스템 (capacity system)을 표적 하는 것; 및 (ii) 낮은 용량 부위(capacity sites)이며, 특정 효소적 또는 수용체 결합 상호 작용에 의해 결정되는 분포. 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 방사성 의약품 (radiopharmaceuticals)은, 제2 카테고리에 속하고, 트라이진 모이어티 (traizine moiety)를 갖는 링커를 사용하여 PSMA 단백질에 대한 선택적 생활성 분자 (biologically active molecule selective)에 방사성핵종 배위결합 복합체 (radionuclide coordination complex)를 컨쥬게이팅 (conjugating)하여 합성된다.
"링커 (linker)", "스페이서 (spacer),""링커기 (linker group)" 또는 "스페이서기 (spacer group)"라는 용어는, 본 출원서에서 교대로 사용되고, 두 개의 확인된 기(group) 사이 또는 이들이 떨어져 있는 간격을 가로지르는 기를 나타낸다. 상기 링커 또는 스페이서는, 결합(bond), 유기기(organic group), 또는 무기기, 또는 원자일 수 있다.
일부 구현예에서, 링커 또는 스페이서는, 임의적으로 치환된(C1-C15)알킬렌, (C2-C15)알케닐렌, (C2-C15)알키닐렌기, -C(O)-(C1-C15)알킬렌-, -C(O)-(C3-C15)아릴렌-(C1-C15)알킬렌-, -W-Y-(C3-C15)헤테로아릴렌-NH-X-(CH2)r-, 또는, -C(O)-(C1-C15)알킬렌-Y-(C3-C15)헤테로아릴렌-NH-X-이고, 여기서, 변수 "W", "X" 및 "Y"는, 다음에 더 기술된다. 예시된 기는, 이에 제한하지 않으나, 카르복실기, 카르복실에이트, 하이드록실기, 및 아미노 (NRaRb)기를 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 기술된 링커에서 (C1-C15)알킬렌기는, 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 모이어티와 같은, (C1-C15)폴리올로 대체될 수 있다. 예시적 링커 또는 스페이서기는, 발명의 상세한 설명 및 실시예를 통하여 기술되며, 이에 제한하지 않는다.
편의상, 본 출원서 및 첨부된 청구항 내에 사용된 특정 용어는, 여기에서 정의된다.
본 출원서에 사용된 바와 같이, "약"은, 본 발명의 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 이해되고, 사용되는 문맥에 의존하여 어느 범위까지 다양화할 수 있다. 본 발명의 기술 분야의 통상의 기술자에게 명확하지 않은 용어가 사용된다면, 이러한 용어가 사용된 문맥을 고려해서, "약"은, 특정한 용어의 플러스 또는 마이너스 10 %까지를 의미할 수 있다.
본 출원서에 예시적으로 기술된 구현예는, 본 출원서에 특별히 개시되지 않으나, 임의의 요소 또는 요소들, 한정 또는 한정들의 존재 하에서 적절하게 실시될 수 있다. 그러므로, 예를 들어, "포함하는(comprising)," "포함하는(including), "갖는(containing)" 등과 같은 용어는, 제한 없이 광범위하게 해석될 수 있다. 추가적으로, 본 출원서에 사용된 용어 및 표현은, 한정하지 않고, 설명을 위한 용어로 사용되며, 용어 및 표현의 사용이, 나타내고 기술된 특징의 임의의 균등물 또는 이의 부분을 제외하는 것이 아니며, 그러나, 다양한 변형이, 청구된 기술의 범위 내에서 가능한 것으로 인식된다. 추가적으로, "으로 필수적으로 이루어진 (consisting essentially of)"라는 문장은, 특별히 인용되지 않는 요소 및 청구항에 기술된 기술의 기초적 및 신규한 특징에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가 요소를 포함하는 것으로 이해될 수 있다. "으로 이루어진 (consisting of)"이라는 문장은, 지정되지 않은 임의의 요소를 배제한다.
구성요소를 기술하는 문맥 (특히, 다음의 청구항의 문맥 내에서) 내에서 "a" 및 "an" 및 "the"라는 용어 및 유사한 참조의 사용은, 본 출원서에서 달리 언급되지 않거나 또는 문맥에 명확하게 모순되지 않는다면 복수 및 단수 둘 다를 의미하는 것으로 이해된다.
본 출원서에 사용된, "친유성기 (lipophilic group)" 및 "친유성 모이어티 (lipophilic moiety)" 라는 용어는, 극성 또는 수용성 환경에 비하여 비극성 또는 비수용성 환경에 큰 친화성을 갖는 기, 모이어티 또는 치환기를 나타낸다. 예를 들어, Merriam Webster의 온라인 사전은, 지질(지방으로)에 대한 친화성을 갖는 것으로, "친유성"을 정의한다. 예시적 친화성 모이어티는, 지방족 탄화수소 라디컬, 예를 들어, 알킬 라디컬, 방향족 탄화수소 라디컬 및 긴-사슬 아실 라디컬 (long-chain acyl radicals)을 들 수 있다: 이들 모두는, 구성 탄소의 수가 증가함에 따라, 증가하는 친유성을 갖는다. 일반적으로, 특정 화합물에 친유성 모이어티의 추가는, 표준 옥탄올/물-분배-계수-측정 프로토콜을 위한 화합물의 친화성을 증가시킬 수 있다: 이러한 프로토콜은, 화합물의 상대적 소수성 (친유성) 및 친수성을 게이지 (gauge) 하는데 이용될 수 있다.
"리간드"라는 용어는, 다른 종과 어느 정도에서 상호 작용하는 종을 나타낸다. 하나의 예로는, 리간드는, 루이스 산과 배위 결합을 형성할 수 있는 루이스 염기일 수 있다. 다른 예로는, 리간드는, 금속 이온과 배위결합 복합체를 형성하는, 종, 주로 유기물이다. 생화학 및 약리학에서, 리간드는, 생물학적 목적을 제공하기 위한 생분자 (biomolecule)와 복합체를 형성하는 기질 (substance, 일반적으로 소분자)이다. 좁은 의미로, 리간드는, 표적 단백질 상의 위치에서 결합하는, 신호 트리거링 분자 (signal triggering molecule)이다. 상기 결합은, 이온 결합, 수소 결합 및 반 데르 발스의 힘과 같은, 분자 간 힘에 의해 발생한다.
킬레이트제 (chelating agent)"라는 용어는, 금속 이온에 기부가 가능한 둘 이상의 비공유 전자쌍을 갖는, 분자, 때론, 유기물 및 때론, 루이스 염기를 나타낸다. 상기 금속 이온은, 일반적으로, 상기 킬레이트제와 둘 이상의 전자쌍에 의해 배위된다. "두 자리 (bidentate)킬레이트제", "세 자리 (tridentate) 킬레이트제", 및 "네 자리 (tetradentate)킬레이트제"라는 용어는, 본 발명의 기술 분야에서 알려져 있고, 킬레이트제에 의해 배위된 금속 이온으로 동시 기부가 가능한 둘, 셋, 및 넷 전자쌍을 갖는, 킬레이트제를 나타낸다. 대부분, 킬레이트제의 전사쌍은, 단일 금속 이온과 배위결합을 형성한다; 그러나, 특정예에서, 킬레이트제는, 가능한 결합 모드의 다양성과 함께, 하나 이상의 금속 이온과 배위 결합을 형성할 수 있다.
"배위 (coordination)"라는 용어는, 하나의 다중 이온쌍 도너가 하나의 금속 이온과 배위적으로 결합(" 배위되는")하는 상호 작용을 나타낸다.
방사성핵종이라는 용어는, 핵 내에서 새롭게 생성된 방사선 입자 또는 원자성 전자 (atomic electron) 중 어느 하나를 제공할 수 있는 과잉 에너지에 의해 특성화된 핵과 같은, 불안정핵을 갖는 원자를 나타낸다. 상기 방사성핵종은, 방사성붕괴 상태에 있을 수 있고, 준원자 이온화 입자 (subatomic ionizing particles)를 발산하는 과정에 있을 수 있다. 준원자 이온화 입자예로는, 알파 (α) 입자, 베타 (β) 입자 및 감마(γ) 선이며, 이에 제한하지 않는다. 방사성핵종의 예로는, 란탄계열, 악티나드 계열뿐만 아니라 전이금속의 방사성 동위 원소에 속하는 원소를 포함하고, 이에 제한되지 않는다. 예시적 방사성핵종은, 111In, 90Y, 68Ga, 64Cu 153Gd, 155Gd, 157Gd, 59Fe, 225Ac, 212Bi, 213Bi, 55Co, 67Cu, 165Dy, 166Ho, 192Ir, 223Ra, 186Re, 188Re, 105Rh, 212Pb, 213Pb, 149Tb, 227Th, 153Sm, 89Sr, 117mSn, 169Yb, 90Y, 86Y, 89Zr 및 177Lu를 포함할 수 있고, 이에 제한되지 않는다. 그러한, 상기 용어는, 이러한 4가지 방사성핵종에 제한되지 않는다.
Fmoc는, 화학기에 대한 약어이다: 플루오레닐메틸옥시카르보닐 (fluorenylmethyloxycarbonyl).
본 출원서에 사용된 "유효량" 또는 "치료학적 유효량"이라는 용어는, 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합당한 위험/수혜 비율 내에서 동물 내의 적어도 하나의 세포의 소집단의 원하는 여러 치료학적 효과 (therapeutic effect)를 생성하는데 효과적인, 화합물, 물질 또는 본 발명의 화합물 또는 다른 활성 성분 (active ingredient)을 포함하는 조성물의 함량을 의미한다. 본 발명의 화합물에 대한 치료학적 유효량은, 치료에서 치료적 수혜 또는 질병의 예방을 제공하는, 다른 요법을 병행하거나 또는 단독으로 치료제 (therapeutic agent)의 함량을 의미한다. 본 발명의 화합물과 관련되어 사용된 경우에, 상기 용어는, 전체 요법을 개선시키고, 질병의 증상 또는 원인을 피하고 줄이거나 또는 다른 치료제와의 시너지 효과 또는 치료학적 효율을 증가시키는 함량을 포함할 수 있다.
본 출원서에 사용된, "치료하는" 또는 "치료"라는 용어는, 진단, 예상, 요법 (therapy) 및 치유 (cure)를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 치료를 받은 환자는, 영장류, 특히 인간, 및 말, 소, 돼지 및 양과 같은 다른 포유류; 가금류 및 일반적인 애완동물을 포함하는, 치료가 필요한 임의의 동물이다.
본 출원서에 사용된 "약학적으로 허용가능한"이라는 구절은, 의료적 지침 (medical judgment)의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이 인간 포유류 및 동물의 조직과의 접촉에 사용하는데 적합하고, 합리적 위험/수혜 비율에 상응하는 화합물, 물질, 조성물 및 제제 (dosage form)를 나타낸다.
본 출원서에 사용된, "약학적으로-허용가능한 담체"라는 용어는, 하나의 장기 또는 몸의 일부에서 다른 장기 또는 몸의 일부로 대상 화합물을 운반하거나 또는 전달하는 것을 포함하는, 액체 또는 고체 필러, 희석제, 첨가제, 또는 용매 갭슐화 물질과 같은, 약학적으로-허용가능한 재료, 조성물 또는 매질 (vehicle)을 의미한다. 각 담체는, 환자에게 해롭지 않고, 제형의 다른 성분과 조합되는 의미로 "허용가능한"일 수 있다. 약학적으로-허용가능한 담체를 제공할 수 있는 재료의 몇 가지 예로는, 다음을 포함한다: (1) 젖당, 글루코스 및 자당과 같은 당분(sugars); (2) 옥수수 전분 및 감자 녹말과 같은 전분; (3) 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트와 같은 셀룰로스 및 이의 유도체; (4) 분말화 트래거캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 탈크; (8) 코코아 버터 및 좌약 왁스 (suppository waxes)와 같은 첨가제; (9) 땅콩오일, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브오일, 옥수수 오일 및 대두 오일과 같은 오일; (10) 폴리프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 마니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레이트 및 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열물질 프리-물 (pyrogen-free water); (17) 등장액; (18) 링거 (Ringer)용액; (19) 에틸 알콜; (20) pH 완충용액; (21) 폴리에스테르, 폴리카보네이트 및/또는 폴리무수물 (polyanhydrides); 및 (22) 약학적 제형에 이용되는 기타 비독성 적합 물질.
"약학적으로 허용가능한 염"은, 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 유기 또는 무기산 염 또는 염기성 염이다. 예시적 약학적으로 허용가능한 염은, 예를 들어, 알칼리 금속염 (alkali metal salts), 알칼리 토금속염 (alkali earths), 암모늄염, 수용성 및 불수용성염, 아세테이트, 암손산 (amsonate, 4,4-디아미노스틸벤-2, 2-디술포네이트 (4,4-diaminostilbene-2, 2 -disulfonate)), 벤젠술포네이트 (benzenesulfonate), 벤조네이트 (benzonate), 비카보네이트, 비설페이트 (bisulfate), 비타르타르산염, 붕산염 (borate), 브롬화물 (bromide), 낙산염 (butyrate), 칼슘 (calcium), 칼슘 에데테이트 (calcium edentate), 캄시레이트 (camsylate), 카보네이트 (carbonate), 염화물 (chloride), 구연삼염 (citrate,), 클라뷰라리에이트 (clavulariate), 중염산염 (dihydrochloride), 에데테이트 (edentate), 에디실레이트 (edisylate), 에스톨레이트 (estolate), 에실레이트 (esylate), 푸마레이트 (fumarate), 글루셉테이트 (gluceptate), 글루콘산 (gluconate), 글루타메이트 (glutamate), 글리콜릴아르사닐레이트 (glycollylarsanilate), 헥사플루오로포스페이트 (hexafluorophosphate), 헥실레조르시네이트 (hexylresorcinate), 하이드랍아민 (hydrabamine), 브롬화수소산염 (hydrobromide), 염화수소산염 (hydrochloride), 하이드록시나프토에이트 (hydroxynaphthoate), 요오드화물 (iodide), 이소티오네이트 (isothionate), 젖산 (lactate), 락토비오네이트 (lactobionate), 라우레이트 (laurate), 말산염 (malate), 말레산염 (maleate), 만델레이트 (mandelate), 메실레이트 (mesylate), 브롬화메틸 (methylbromide), 메틸나이트레이트 (methylnitrate), 메틸황산염 (methylsulfate), 뮤케이트 (mucate), 납실레이트 (napsylate), 나이트레이트 (nitrate), N-메틸글루카민 암모늄염 (N-methylglucamine ammonium salt), 3-하이드록시-2-나프토에이트 (3-hydroxy-2-naphthoate), 올레이트 (oleate), 옥살레이트 (oxalate) 팔미테이트 (palmitate), 파모에이트 (pamoate,
1,1-메틸렌-비스-2-하이드록시-3-나프토에이트, 1,1-methene-bis-2-hydroxy-3-naphthoate), 에인보네이트 (einbonate)), 판토텐네이트 (pantothenate), 포스페이트/디포스페이트, 피크레이트 (picrate), 폴리갈락투로네이트 (polygalacturonate), 프로피오네이트 (propionate), p-톨루엔술폰네이트 (p-toluenesulfonate), 살리실산염 (salicylate), 스테아르산염 (stearate), 2차 초산염 (subacetate), 호박산염 (succinate), 황산염 (sulfate), 술포살리실레이트 (sulfosalicylate), 수라메이트 (suramate), 타닌삼염 (tannate), 타르타르산염 (tartrate), 테오클레이트 (teoclate), 토실레이트 (tosylate), 트리에티오디드 (triethiodide), 및 발레르산염 (valerate salts)을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 염은, 이의 구조 내에서 하나 이상의 전하를 띈 원자 (charged atoms)를 가질 수 있다. 예를 들어, 상기 약학적으로 허용가능한 염은, 다중 카운터이온을 가질 수 있다. 이에, 약학적으로 허용가능한 염은, 하나 이상의 전하를 띈 원자 및/또는 하나 이상의 카운터 이온을 가질 수 있다.
본 출원서에 사용된 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여된"은, 일반적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 (enteral and topical administration)와 같은 투여 모델을 의미하고, 정맥내 (intravenous), 근육내 (intramuscular), 동맥내 (intraarterial), 지주막하(intrathecal), 관절 주머니내 (intracapsular), 안와내 (intraorbital), 심장내 (intracardiac), 피내 (intradermal), 복강내 (intraperitoneal), 기관지경(transtracheal), 피하 (subcutaneous), 표피내 (subcuticular), 관절내 (intraarticulare), 피막하 (subcapsular), 지주막하 (subarachnoid), 척수내 및 흉골내 주사 (intraspinal and intrasternal injection) 및 수액 (infusion)을 포함하며, 이에 제한하지 않는다.
본 출원서에 사용된 "침투성 투여 (systemic administration)" "침투적으로 투여된", "말초 투여 (peripheral administration)" 및 "말초적으로 투여된"이라는 용어는, 중추신경계에 직접적으로 투여하는 것과 다른, 화합물, 약물 또는 다른 재료의 투여를 의미하고, 예를 들어, 피하 투여 (subcutaneous administration)와 같은, 환자의 시스템에 주입되므로, 신진 대사 및 다른 프로세스에 영향을 받을 수 있다.
"환자"는, 인간, 소, 말, 면양, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 생쥐, 랫, 토끼 또는 기니피그와 같은, 동물을 포함한다. 상기 동물은, 비영장류 및 영장류 (즉, 원숭이 및 인간)와 같은, 포유류일 수 있다. 다른 일 구현예에서, 환자는, 인간 유아, 아동, 청소년 또는 성인과 같은, 인간이다.
"전구약물"이라는 용어는, 환자에게 투여에 따라, 활성 약리작용제 (active pharmacological agent)가 되기 이전에 신진 대사 공정에 의해 화학적 전환 상태에 놓여질 수 있는 화합물인, 약물의 전구체 (precursor)를 나타낸다. 예시적 화학식 I에 따른 화합물의 전구약물은, 에스테르, 바람직하게는 알킬에스테르 또는 지방산 에스테르이다.
"헤테로 원자"라는 용어는, 탄소 또는 수소와 다른 임의의 원소의 원자를 나타낸다. 예시적 헤테로 원자는, 붕소, 질소, 산소, 인, 황 및 셀레늄을 포함한다.
일반적으로 "치환된"은, 하기에 정의된 바와 같이, 포함된 수소원자와의 하나 이상의 결합은, 비수소 또는 비탄소와의 결합으로 대체될 수 있는, 알킬 (alkyl), 알킬렌 (alkylene), 알케닐 (alkenyl), 알케닐렌 (alkenylene), 알킨 (alkyne), 알키닐렌 (alkynylene), 아릴 (aryl), 아릴렌 (arylene), 사이클로알킬, 또는 사이클로알킬렌기를 나타낸다. 또한, 치환된 기는, 탄소(들) 또는 수소(들)와의 하나 이상의 결합이 이중 결합 또는 삼중 결합을 포함하는 헤테로 원자와의 하나 이상의 결합으로 교체되는, 기를 포함한다. 이에, 치환된 기는, 달리 언급하지 않는다면, 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 일부 구현예에서, 치환된 기는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 치환기로 치환되며, 상기 치환기의 예로는, 할로겐 (예를 들어, F, Cl, Br 및 I); 하이드록실 (hydroxyls); 알콕시 (alkoxy), 알켄옥시 (alkenoxy), 알킨옥시 (alkynoxy), 아릴옥시 (aryloxy), 아르킬옥시 (aralkyloxy), 헤테로사이클릴옥실 (heterocyclyloxy), 및 헤테로사이클릴알콕시기; 카르보닐 (carbonyl, 옥소, oxo); 카르복실 (carboxyls); 에스테르 (esters); 우레탄 (urethanes); 옥심 (oximes); 하이드록실아민; 알콕시아민; 아르알콕시아민 (aralkoxyamines); 티올; 술피드 (sulfides); 술폭사이드 (sulfoxides); 술폰 (sulfones); 술포닐 (sulfonyls); 술폰아미드; 아민; N-옥사이드; 하이드라진 (hydrazines); 하이드라지드 (hydrazides); 하이드라존 (hydrazones); 아자이드 (azides); 아미드 (amides); 우레아 (ureas); 아미딘 (amidines); 구아니딘 (guanidines); 엔아민 (enamines); 이미드 (imides); 이소시아네이트 (isocyanates); 이소티오시아네이트 (isothiocyanates); 시아네이트 (cyanates); 티오시아네이트 (thiocyanates); 이민 (imines); 니트로기 (nitro groups); 나이트릴 (nitriles)(즉, CN), 할로알킬, 아미노알킬, 하이드록시알킬, 사이클로알킬, 등을 포함한다.
알킬기는, 1 내지 12 탄소원자, 전형적으로 1 내지 10 탄소 또는, 일부 구현예에서, 1 내지 8, 1 내지 6, 또는 1 내지 4 탄소원자를 갖는, 직쇄 및 분지 알킬기를 포함하고, 직쇄 알킬기의 예로는, 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-페닐, n-헥실, n-헵틸, 및 n-옥틸기와 같은 기를 포함한다. 분지 알킬기의 예로는, 이소프로필, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, 이소펜틸, 및 2,2-디메틸프로필기를 포함하고, 이에 제한되지 않는다. 알킬기는, 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 탄소의 수가 달리 언급되지 않는 다면, "저급 알킬"은, 알킬기를 나타내지만, 상기 정의된 바와 같이, 백본 구조에서 1 내지 약 10의 탄소, 대안적으로 1 내지 약 6의 탄소원자를 갖는다. 이와 마찬가지로, "저급 알케닐" 및 "저급 알키닐"은, 유사한 사슬 길이를 갖는다.
"알킬렌" 및 "치환된 알킬렌"이라는 용어는, 각각, 2가 알킬 및 2가 치환된 알킬을 나타낸다. 알킬렌의 예로는, 에틸렌 (-CH2-CH2-)을 포함하고, 이에 제한하지 않는다. "임의적으로 치환된 알킬렌"은, 알킬렌 또는 치환된 알킬렌을 나타낸다.
"알킬카르보닐" 또는 "알킬렌카르보닐"라는 용어는, C1-C8 알킬기의 메틸렌 중 적어도 하나가 C(O)기로 대체되는, -(C1-C8)알킬-C(O)- 또는 -C(O)-(C1-C8)알킬-기를 의미한다. 대표적 예로는, 아세틸 (acetyl), 프로피오닐 (propionyl), 및 CH3(CH2)2C(O)-기, 또는 -CH2(CH2)2C(O)-를 포함하고, 이에 제한되지 않는다.
"사이클릭 알킬 (cyclic alkyl)" 또는 "사이클로알킬 (cycloalkyl)"이라는 용어는, 축합되고 브리지된 고리시스템을 포함하는 다중 고리 또는 단일 고리를 갖는, 고리 헤테로 원자가 없는 3 내지 14 탄소원자의 포화된 또는 부분적 포화된 비-방향족 사이클릭 알킬기를 나타낸다. 사이클로알킬기는, 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 사이클로알킬 또는 사이클릭 알킬기는, 고리 내에서 3 내지 14 탄소원자, 또는 일부 구현예에서, 3 내지 12, 3 내지 10, 3 내지 8, 또는 3 내지 4, 5, 6 또는 7 탄소원자를 갖는 모노-, 비- 또는 트리사이클릭 알킬기를 포함한다. 예시적 모노사이클릭 사이클로알킬기는, 사이클로프로필 (cyclopropyl), 사이클로부틸 (cyclobutyl), 사이클로펜틸 (cyclopentyl), 사이클로헥실 (cyclohexyl), 사이클로헵틸 (cycloheptyl), 및 사이클로옥틸 (cyclooctyl)기를 포함하고, 이에 제한되지 않는다. 비- 및 트리사이클릭 고리 시스템 (bi and tricyclic ring systems)은, 제한되지 않으나, 비사이클로[2.1.1]헥산 (bicyclo[2.1.1]hexane), 아다만틸 (adamantly), 데카리닐 (decalinyl), 등과 같은, 브리지된 사이클로알킬 및 축합된 고리 둘 다를 포함한다.
"사이클로알킬렌"은, 3 내지 14 탄소원자를 갖고, 고리 헤테로 원자가 없는 2가의 포화된 또는 부분적으로 포화된 비-방향족 사이클로 알킬기이다.
알케닐기는, 적어도 하나의 이중 결합이 두 개의 탄소원자에 존재하는 것을 제외하고, 상기 정의된 바와 같은, 직쇄 및 분지 사슬 및 사이클로알킬을 포함한다. 이에, 알케닐기는, 일부 구현예에서 2 내지 약 12 탄소원자, 또는, 다른 구현예에서, 2 내지 10 탄소원자, 및/또는 다른 구현예에서 2 내지 8 탄소원자를 갖는다. 예로는, 비닐, 알릴 (allyl), -CH=CH(CH3), -CH=C(CH3)2, -C(CH3)=CH2, -C(CH3)=CH(CH3), -C(CH2CH3)=CH2, 사이클로헥세닐 (cyclohexenyl), 사이클로펜테닐 (cyclopentenyl), 사이클로헥사디에닐 (cyclohexadienyl), 부타디에닐 (butadienyl), 펜타디에닐 (pentadienyl), 및 헥사디에닐 (hexadienyl), 등을 포함하고, 이에 제한되지 않는다. 알케닐기는, 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 예시적 치환된 알케닐기는, 이에 제한되지 않으나, 상기 언급한 바와 같은 치환기로 모노-, 디- 또는 트리-치환되는 것과 같이, 단일-치환되거나 또는 여러 번 치환될 수 이다.
"알케닐렌"이라는 용어는, 2가 알켄을 나타낸다. 알케닐렌의 예로는, 에테닐렌 (ethenylene, -CH=CH-) 및 이의 모든 입체 이성질체 형태 및 형태 이성질체 형태 (conformational isomeric forms)를 포함하고, 이에 제한하지 않는다. "치환된 알케닐렌"은, 2가 치환된 알켄을 나타낸다. "임의적으로 치환된 알케닐렌"은, 알케닐렌 또는 치환된 알케닐렌을 나타낸다.
"알킨" 또는 "알키닐 (alkynyl)"은, 지정된 수의 탄소 원자 및 적어도 하나의 삼중 결합을 갖는, 직쇄 및 분지 사슬 비포화된 탄화수소를 나타낸다. (C2-C8)알키닐기의 예로는, 아세틸렌 (acetylene), 프로핀 (propyne), 1-부틴 (butyne), 2-부틴, 1-펜틴 (pentyne), 2-펜틴, 1-헥신 (hexyne), 2-헥신, 3-헥신, 1-헵틴 (heptyne), 2-헵틴, 3-헵틴, 1-옥틴 (octyne), 2-옥틴, 3-옥틴 및 4-옥틴을 포함하고, 이에 제한되지 않는다. 알키닐기는, 비치환되거나 또는 하기에 기술된 바와 같은, 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다.
"알키닐렌"이라는 용어는, 2가 알킨을 나타낸다. 알키닐렌의 예로는, 에티닐렌 (ethynylene), 프로피닐렌 (propynylene)을 포함하고, 이에 제한하지 않는다. "치환된 알키닐렌"은, 2가 치환된 알킨을 나타낸다.
아릴기는, 헤테로 원자을 포함하지 않는 사이클릭 방향족 탄화수소이다. 아릴기는, 모노사이클릭, 비사이클릭 및 폴리사이클릭 고리시스템을 포함한다. 이에, 아릴기는, 페닐 (phenyl), 아줄레닐 (azulenyl), 헵타레닐 (heptalenyl), 비페닐렌일 (biphenylenyl), 인다세닐 (indacenyl), 플루오레닐 (fluorenyl), 페난트레닐 (phenanthrenyl), 트리페닐레닐 (triphenylenyl), 피레닐 (pyrenyl), 나프타세닐 (naphthacenyl), 크릴세닐 (chrysenyl), 비페닐 (biphenyl), 안트라세닐 (anthracenyl), 인데닐 (indenyl), 인다닐 (indanyl), 펜타레닐 (pentalenyl), 및 나프틸 (naphthyl)기를 포함하고, 이에 제한하지 않는다. 일부 구현예에서, 아릴기는, 기의 고리 부분에서 6-14 탄소, 또는 3 내지 12, 더욱이 3-10 탄소원자를 포함한다. 아릴기는, 치환된 아릴기 및 비치환된 아릴기 둘 다를 포함한다. 치환된 아릴기는, 단일-치환되거나 또는 여러 번 치환될 수 있다. 예를 들어, 단일 치환된 아릴기는, 상기 열거된 바와 같은, 치환기로 치환될 수 있는, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-치환된 페닐 또는 나프틸기를 포함하고, 이에 제한되지 않는다.
"아릴렌(Arylen)"은, 2가 아릴을 나타내고, "치환된 아릴렌"은, 2가 치환된 아릴을 나타낸다. "임의적으로 치환된 아릴렌"은, 아릴렌 또는 치환된 아릴렌을 나타낸다. 예시적 아릴렌기는, 페닐렌이다.
"헤테로사이클로알킬"은, 상기 고리 내의 1 내지 3 탄소원자가 O, S 또는 N의 헤테로 원자로 교체되는 5 내지 14 원자를 갖는, 치환된 또는 비치환된 비-방향족 모노사이클릭, 비사이클릭 (bicyclic), 트리사이클릭 또는 폴리사이클릭 고리 시스템을 의미한다. 헤테로사이클로알킬은, 임의적으로 5-6 고리원의 벤조 또는 헤테로아릴과 축합되고, 술피닐 (sulfinyl), 술포닐, 및 3차 고리 질소 (tertiary ring nitrogen)의 N-옥사이드와 같은, 산화된 S 또는 N을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 고리의 부착점은, 안정한 고리가 유지되도록 탄소 또는 헤테로 원자에 있다. 헤테로사이클로알킬기의 예로는, 모르폴리노 (morpholino), 테트라하이드로퓨라닐 (tetrahydrofuranyl), 디하이드로피리디닐 (dihydropyridinyl), 피페리디닐 (piperidinyl), 피롤리디닐 (pyrrolidinyl), 피페라지닐 (piperazinyl), 디하이드로벤조류릴 (dihydrobenzofuryl), 및 디하이드로인도릴 (dihydroindolyl)을 포함하고, 이에 제한하지 않는다.
"임의적 치환된 헤테로사이클로알킬"은, 안정한 화합물을 생성하는 것이 가능한 임의의 원자에 부착되며, 1 내지 3 치환기, 예를 들어, 1, 2 또는 3 치환기로 치환되는 헤테로사이클로알킬을 정의한다. 상기 치환기는 본 출원서에 기술된 바와 같다.
"사이클로알킬"이라는 용어는, 포화된, 불포화된 또는 방향족성 중 어느 하나인, 모노사이클릭, 비사이클릭, 트리사이클릭 또는 폴리사이클릭, 3 내지 14 원자 고리 시스템을 나타낸다. 상기 사이클로알킬기는, 임의의 원자에 의해 부착될 수 있다. 또한, 사이클로알킬은, 사이클로알킬이 상기 기술된 바와 같은 아릴 또는 헤테로 아릴고리에 축합되는(fused), 축합 고리 (fused ring)로 고려될 수 있다. 사이클로알킬의 대표적 예로는, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 및 사이클로헥실을 포함하고, 이에 제한되지 않는다. 사이클로알킬기는, 하기에 기술된 바와 같이, 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
"사이클로알킬렌"이라는 용어는, 2가 사이클로알킬을 나타낸다. "임의적으로 치환된 사이클로알킬렌" 이라는 용어는, 안정한 화합물을 생성하는 것이 가능한 임의의 원자에 부착되는, 1 내지 3 치환기, 예를 들어, 1, 2 또는 3 치환기로 치환된 사이클로알킬렌을 나타낸다. 상기 치환기는 본 출원서에 기술된 바와 같다.
"(C3-C14)아릴-(C1-C6)알킬렌"라는 용어는, C1-C6 알킬렌기의 하나 이상의 수소원자가 (C3-C14)아릴기로 교체되는 2가 알킬렌을 나타낸다. (C3-C14)아릴-(C1-C6)알킬렌기의 예로는, 1-페닐부틸렌 (1-phenylbutylene), 페닐-2-부틸렌, 1-페닐-2-메틸프로필렌 (1-phenyl-2-methylpropylene), 페닐메틸렌 (phenylmethylene), 페닐프로필렌 (phenylpropylene), 및 나프틸에틸렌 (naphthylethylene)을 포함하고, 이에 제한하지 않는다.
"(C1-C10)알킬렌-(C3-C14)아릴렌"이라는 용어는, C3-C14 아릴렌의 하나 이상의 수소원자가 (C1-C10)알킬기에 의해 교체되고, 알킬기의 수소 중 하나는 다른 기에 의해 교체되는 2가 아릴렌을 나타낸다. (C1-C10)알킬렌-(C3-C14)아릴렌기의 예로는, 부틸렌-4-페닐렌 (butylene-4-phenylene), 프로필렌-2-페닐렌 (propylene-2-phenylene), 및 1-[2-메틸프로필렌] 페닐렌 (1-[2-methylpropylene] phenylene)을 포함하고, 이에 제한하지 않는다.
"(C3-C14)아릴렌-(C1-C10)알킬렌"이라는 용어는, C1-C10 알킬렌의 하나 이상의 수소원자가 2가 (C3-C14)아릴렌기에 의해 교체되는 2가 알킬렌을 나타낸다. "(C3-C14)아릴렌-(C1-C10)알킬렌기의 예로는, 페닐렌-4-부틸렌 (phenylene-4-butylene), 페닐렌-2-부틸렌, 및 페닐렌-1-[2-메틸프로필렌] (phenylene-1-[2-methylpropylene])을 포함하고, 이에 제한하지 않는다.
아르알킬 (Aralkyl)기는, 알킬기의 수소 또는 탄소 결합이, 상기 정의된 바와 같은 아릴기와의 결합으로 교체될 수 있는, 상기 정의된 바와 같은, 알킬기이다. 일부 구현예에서, 아르알킬기는, 7 내지 20 탄소원자, 7 내지 14 탄소원자 또는 7 내지 10 탄소원자를 포함한다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클로알킬"은, 하나 이상의 고리 탄소원자가, 제한되지 않으나, N, O, 및 S와 같은 헤테로 원자로 교체될 수 있는, 3 또는 그 이상의 고리원을 갖는 비-방향족 고리 화합물을 나타낸다. 일부 구현예에서, 헤테로사이클릴기는, 3 내지 20 고리원을 포함하지만, 다른 기는, 3 내지 6, 3 내지 10, 3 내지 12, 또는 3 내지 15 고리원을 갖는다. 헤테로사이클릴기는, 예를 들어, 이미다졸일 (imidazolyl), 이미다졸리닐 (imidazolinyl) 및 이미다졸리디닐 (imidazolidinyl) 기와 같은, 불포화된, 포화된 및 부분적으로 포화된 고리시스템을 포함한다. 헤테로사이클릴기는, 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 헤테로사이클릴기는, 다음을 포함할 수 있고, 이에 제한되지 않는다: 아지리디닐 (aziridinyl), 아제티디닐 (azetidinyl), 피롤리디닐 (pyrrolidinyl), 이미다졸리디닐 (imidazolidinyl), 피라졸리디닐 (pyrazolidinyl), 티아졸리디닐 (thiazolidinyl), 테트라하이드로티오페닐 (tetrahydrothiophenyl), 테트라하이드로퓨라닐 (tetrahydrofuranyl), 디옥솔일 (dioxolyl), 퓨라닐, 티오페닐, 피롤일 (pyrrolyl), 피롤리닐 (pyrrolinyl), 이미다졸일 (imidazolyl), 이미다졸리닐 (imidazolinyl), 피라졸일 (imidazolyl), 피라졸리닐 (pyrazolinyl), 트리아졸일 (triazolyl), 테트라졸일 (tetrazolyl), 옥사졸일 (oxazolyl), 이속사졸일 (isoxazolyl), 티아졸일 (thiazolyl), 티아졸리닐 (thiazolinyl), 이소티아졸일 (isothiazolyl), 티아디아졸일 (thiadiazolyl), 옥사디아졸일 (oxadiazolyl), 피페리딜 (piperidyl), 피페라지닐 (piperazinyl), 모르폴리닐 (morpholinyl), 티오모르폴리닐 (thiomorpholinyl), 테트라하이드로피라닐 (tetrahydropyranyl), 테트라하이드로티오피라닐 (tetrahydrothiopyranyl), 옥사티안 (oxathiane), 디옥실 (dioxyl), 디티아닐 (dithianyl), 피라닐 (pyranyl), 피리디일 (pyridyl), 피리미디닐 (pyrimidinyl), 피리다지닐 (pyridazinyl), 피라지닐 (pyrazinyl), 트리아지닐 (triazinyl), 디하이드로피리디일 (dihydropyridyl), 디하이드로디티이닐 (dihydrodithiinyl), 디하이드로디티오닐 (dihydrodithionyl), 호모피페라지닐, 퀴누크리딜 (quinuclidyl), 인도릴(indolyl), 인도리닐 (indolinyl), 이소인도릴 (isoindolyl), 아자인도릴 (azaindolyl, 피롤로피리디일 (pyrrolopyridyl)), 인다졸일 (indazolyl), 인돌리지닐 (indolizinyl), 벤조트리아졸일 (benzotriazolyl), 벤즈이미다졸일 (benzimidazolyl), 벤조퓨라닐 (benzofuranyl), 벤조티오페닐 (benzothiophenyl), 벤즈티아졸일 (benzthiazolyl), 벤조옥사디아졸일 (benzoxadiazolyl), 벤조옥사지닐 (benzoxazinyl), 벤조디티이닐 (benzodithiinyl), 벤조옥사티이닐 (benzoxathiinyl), 벤조티아지닐 (benzothiazinyl), 벤즈옥사졸일 (benzoxazolyl), 벤조티아졸일 (benzothiazolyl), 벤조티아디아졸일 (benzothiadiazolyl), 벤조[1,3]디옥솔일 (benzo[1,3]dioxolyl), 피라조로피리딜 (pyrazolopyridyl), 이미다조피리딜 (imidazopyridyl, 아자벤즈이미다졸일 (azabenzimidazoly)), 트리아조로피리딜 (triazolopyridyl), 이속사졸로피리딜 (isoxazolopyridyl), 퓨리닐(purinyl), 잔티닐(xanthinyl), 아데니닐 (adeninyl), 구아니닐 (guaninyl), 퀴놀리닐 (quinolinyl), 이소퀴놀리닐 (isoquinolinyl), 퀴놀리지닐 (quinolizinyl), 퀴노옥사리닐 (quinoxalinyl), 퀴나졸리닐 (quinazolinyl), 시놀리닐 (cinnolinyl), 프탈라지닐 (phthalazinyl), 나프티리디닐 (naphthyridinyl), 프테리디닐 (pteridinyl), 티아나프탈레닐 (thianaphthalenyl), 디하이드로벤조티아지닐 (dihydrobenzothiazinyl), 디하이드로벤조퓨라닐 (dihydrobenzofuranyl), 디하이드로인돌일 (dihydroindolyl), 디하이드로벤조디옥시닐 (dihydrobenzodioxinyl), 테트라하이드로인돌일 (tetrahydroindolyl), 테트라하이드로인다졸일 (tetrahydroindazolyl), 테트라하이드로벤즈이미다졸일 (tetrahydrobenzimidazolyl), 테트라하이드로벤조트리아졸일 (tetrahydrobenzotriazolyl), 테트라하이드로피롤로피리딜 (tetrahydropyrrolopyridyl), 테트라하이드로피라조로피리딜 (tetrahydropyrazolopyridyl), 테트라하이드로이미다조피리딜 (tetrahydroimidazopyridyl), 테트라하이드로트리아조로피리딜 (tetrahydrotriazolopyridyl), 및 테트라하이드로퀴놀리닐 (tetrahydroquinolinyl)기. 헤테로사이클릴기는, 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 예시한 치환된 헤테로사이클릴기는, 이에 제한되지 않으나, 상기 열거된 것과 같이, 다양한 치환기로 2기 치환되거나 또는 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-치환되는, 피리딜 또는 모르폴리닐기(morpholinyl groups)와 같이, 단일-치환되거나 또는 여러 번 치환될 수 있다.
헤테로아릴기는, 하나 이상의 고리 탄소원자가, 제한되지 않으며, N, O, 및 S와 같은 헤테로 원자로 교체될 수 있는 5 또는 그 이상의 고리원 (ring members)을 포함하는 방향족 고리 화합물이다. 헤테로아릴기는, 치환되거나 또는 비치환될 수 있다. 헤테로아릴기는, 피롤일 (pyrrolyl), 피라졸일 (pyrazolyl), 트리아졸일 (triazolyl), 테트라졸일 (tetrazolyl), 옥사졸일 (oxazolyl), 이속사졸일 (isoxazolyl), 티아졸일 (thiazolyl), 피리딜 (pyridyl), 피리다지닐 (pyridazinyl), 피리미디닐 (pyrimidinyl), 피라지닐 (pyrazinyl), 티오페닐 (thiopheny), 벤조티오페닐 (benzothiophenyl), 퓨라닐 (furanyl), 벤조퓨라닐 (benzofuranyl), 인돌일 (indolyl), 아자인돌일 (azaindolyl, 피롤로피리디일 (pyrrolopyridyl)), 인다졸일 (indazolyl), 벤즈이미다졸일 (benzimidazolyl), 이미다조피리디일 (imidazopyridyl, 아자벤즈이미다졸일 (azabenzimidazolyl)), 피라조로피리딜 (pyrazolopyridy), 트리아조로피리딜 (triazolopyridyl), 벤조트리아졸일 (benzotriazolyl), 벤즈옥사졸일 (benzoxazolyl), 벤조티아졸일 (benzothiazolyl), 벤조티아디아졸일 (benzothiadiazolyl), 이미다조피리디일 (imidazopyridyl), 이속사졸로피리디일 (isoxazolopyridyl), 티아나프탈레닐 (thianaphthalenyl), 퓨리닐 (purinyl), 잔티닐 (xanthinyl), 아데니닐 (adeninyl), 구아니닐 (guaninyl), 퀴놀리닐 (quinolinyl), 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 퀴노옥사리닐 (quinoxalinyl), 및 퀴나졸리닐 (quinazolinyl)기와 같은 기를 포함하고, 이에 제한되지 않는다.
"알콕시"라는 용어는, 지정된 수의 탄소원자를 포함하는 -O-알킬기를 나타낸다. 예를 들어, (C1-C10)알콕시기는, -O-메틸 (메톡시), -O-에틸 (에톡시), -O-프로필 (프로폭시), -O-이소프로필 (이소프로폭시), -O-부틸 (부톡시), -O-sec-부틸 (sec-부톡시), -O-tert-부틸 (tert-부톡시), -O-펜틸 (펜톡시), -O-이소펜틸 (이소펜톡시), -O-네오펜틸 (네오펜톡시), -O-헥실 (헥실옥시), -O-이소헥실 (이소헥실옥시), 및 -O-네오헥실 (네오헥실옥시)를 포함한다. 사이클로알콕시 (cycloalkoxy)기의 예로는, 사이클로프로필옥시 (cyclopropyloxy), 사이클로부틸옥시 (cyclobutyloxy), 사이클로펜틸옥시 (cyclopentyloxy), 사이클로헥실옥시, 등을 포함하고, 이에 제한되지 않는다. 상기 알콕시기는, 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.
"카보사이클(carbocycle)"이라는 용어는, 고리의 각 원자가 탄소인 방향족 또는 비-방향족 고리를 나타낸다.
상기"니트로(nitro)"는, -NO2를 나타낸다.
"할로겐"이라는 용어는, 기술 분야에서 알려진 것이며, -F, -Cl, -Br 또는 -I를 나타낸다; "술프하이드릴 (sulfhydryl)"라는 용어는, 기술 분야에서 알려진 것이며, -SH를 나타내고; "하이드록실"이라는 용어는, -OH를 의미하고, "술포닐" 이라는 용어는, 기술 분야에서 알려진 것이며, -SO2 -를 나타낸다. "할로겐화물 (Halide)"은, 할로겐의 관련 음이온을 제시하고, "슈도할로겐화물 (pseudohalide)"은, "Cotton 및 Wilkinson"에 의한 "Advanced Inorganic Chemistry"의 560에 나타낸 정의를 갖는다.
"아민 또는 아미노"라는 용어는, Rd 및 Re이, 각각, 독립적으로, 수소, (C1-C8)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클로알킬기을 나타내는, -NRdRe기를 나타낸다. Rd 및 Re이 동일한 질소 원자에 부착될 때, 이들은 질소원자와 결합되어 5-, 6-, 또는 7-원자로 된 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NRdRe는, 1-피롤리디닐 (1-pyrrolidinyl), 피릴디닐 (pyridinyl) 또는 4-모르폴리닐 고리 (4-morpholinyl ring)를 포함하는 것을 의미한다.
"아미도 (amido)" 라는 용어는, 아미도-치환된 카르보닐로 기술분야에서 알려져 있고, Rd 및 Re이, 상기 정의된 바와 같은, 화학식 -C(O)NRdRe기에 의해 나타낼 수 있는 모이어티를 포함한다.
"니트릴 또는 시아노" 라는 용어는, 교대로 사용될 수 있고, 헤테로아릴 고리, 아릴 고리 및 헤테로사이클로알킬 고리의 탄소 원자와 결합되는 -CN기를 나타낸다.
"아미노알킬 (aminoalkyl)"이라는 용어는, (C1-C10)알킬기의 하나 이상의 수소원자가 -NRdRe기로 교체되는 (C1-C10)알킬기를 나타낸고, 상기 Rd 및 Re는, 동일하거나 또는 상이할 수 있고, 예를 들어, Rd 및 Re는, 각각, 독립적으로, 수소, (C1-C8)알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, (C1-C8)할로알킬, 및 (C1-C10)하이드록시알킬기를 나타낸다. 아미노알킬기의 예로는, 아미노메틸, 아미노에틸, 4-아미노부틸 및 3-아미노부틸릴 (3-aminobutylyl)을 포함하고, 이제 제한되지 않는다.
"할로알콕시(haloalkoxy)" 이라는 용어는, C1-C8 알킬기의 하나 이상의 수소원자가, 동일하거나 또는 상이할 수 있는 할로겐 원자로 교체되는, -O-(C1-C8)알킬기를 나타낸다. 할로 알킬기의 예로는, 디플루오로메톡사이 (difluoromethocy), 트리플루오로메톡시 (trifluoromethoxy), 2,2,2-트리플루오로에톡시 (2,2,2-trifluoroethoxy), 4-클로로부톡시 (4-chlorobutoxy), 3-브로모프로필옥시 (3-bromopropyloxy), 펜타클로로에톡시 (pentachloroethoxy), 및 1,1,1-트리플루오로-2-브로모-2-클로로에톡시 (1,1,1-trifluoro-2-bromo-2-chloroethoxy)를 포함하고, 이에 제한되지 않는다.
"하이드록시알킬 (hydroxyalkyl)"이라는 용어는, 알킬기의 수소 원자 중 하나 이상이 -OH기로 교체되는, 탄소 원자의 지정된 수를 갖는 알킬기를 나타내고, 하이드록시알킬기의 예로는, -CH2OH, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2OH, -CH2CH2CH2CH2CH2CH2OH 및 이의 다양한 분지 형태 (branched versions)를 포함하고, 이에 제한되지 않는다.
"하이드록실" 또는 "하이드록시"는, -OH 기를 나타낸다.
"카르복실" 및 "카르복실에이트"라는 용어는, 다음의 일반적 화학식에 의해 나타낼 수 있는 모이어티를 포함한다:
Figure 112015077657057-pct00031
또는
Figure 112015077657057-pct00032
여기서, E는, 결합이거나 또는 O 또는S를 나타내며, Rf 및 Rf '는, 개별적으로 H, 알킬, 알케닐, 아릴, 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 여기서 E는 O이고, Rf는, 상기 정의된 바와 같고, 상기 모이어티는, 카르복실기로 나타내고, 특히, Rf가 수소일 때, 상기 화학식은, "카르복실산"을 나타낸다. 전반적으로, 산소로 표시된 것은, 황으로 교체되고, 상기 화학식은, "티오카르보닐 (thiocarbonyl)"기로 나타낸다.
치환기-CO2H는, 하기에 제시한 것, 등과 같은, 등배전자 교체물 (bioisosteric replacement)에 의해 교체될 수 있다.
Figure 112015077657057-pct00033
여기서, R은, 본 출원서에서 정의된 R' 및 R"와 동일한 정의를 갖는다. "The Practice of Medicinal Chemistry (Academic Press: New York, 1996), at page 203"에서 확인가능하다.
"알콕실" 또는 "알콕시"이라는 용어는, 상기 정의된 바와 같이, 부착된 산소 라디컬(oxygen radical)을 갖는, 알킬기를 나타낸다. 대표적 알콕실기는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, tert-부톡시, 등을 포함한다. "에테르 (ether)"는, 산소에 의해 공유결합으로 연결된 두 개의 탄화수소이다. 또한, "에테르"는, 하나 이상의 에테르기, 또는 연결 (linkage)이, 제시된 기 (group)에 존재할 수 있는, 폴리에테르를 포함한다. 또한, "에테르"는, 에테르 연결이 사이클릭기 (cyclic group) 내에 있는, 사이클릭 에테르 및 크라운 에테르를 포함한다.
"(C5-C14)아릴-(C1-C10)알킬렌"이라는 용어는, 2가 알킬렌을 나타내고, 상기 C1-C10 알킬렌기의 하나 이상의 수소원자는, (C3-C14)아릴기로 교체되고, (C3-C14)아릴-(C1-C10)알킬렌기의 예로는, 1-페닐부틸렌, 페닐-2-부틸렌, 1-페닐-2-메틸프로필렌, 페닐메틸렌, 페닐프로필렌, 및 나프틸에틸렌을 포함하고, 이에 제한 하지 않는다.
"(C5-C14)헤테로아릴-(C1-C10)알킬렌"이라는 용어는, 2가 알킬렌을 나타내고, 상기 C1-C10 알킬렌기에서 하나 이상의 수소원자는, C3-C14)헤테로아릴기로 교체되고, 예로는, (C3-C14)헤테로아릴-(C1-C10)알킬렌기는, 1-피리디닐부틸렌 (1-pyridylbutylene), 퀴놀리닐-2-부틸렌 (quinolinyl-2-butylene) 및 1-피리디닐-2-메틸프로필렌 (1-pyridyl-2-methylpropylene)을 포함하고, 이에 제한하지 않는다.
"-(C5-C14)헤테로아릴렌-(C1-C10)알킬렌-"이라는 용어는, 2가 알킬렌 (divalent alkylene)을 나타내고, 상기 C1-C10 알킬렌기에서 하나 이상의 수소원자는, (C3-C14)헤테로아릴기로 교체되고, 상기 (C3-C14)헤테로아릴기 중 하나 이상의 수소 또는 하나 이상의 헤테로 원자는, 다른 기, 예를 들어, (C1-C10)알킬기에 결합된다.
"벤질 (benzyl)"은,
Figure 112015077657057-pct00034
이고, 반면에, "벤질렌 (benzylene)"이라는 용어는,
Figure 112015077657057-pct00035
의 구조로 나타내는 2가 벤질 모이어티를 의미한다.
할로겐은, 염소, 브롬, 블소, 또는 요오드를 나타낸다.
임의의 구조에서 여러 번 발생하는, 예를 들어, 알킬, m, n, 등과 같은 각 표현의 정의는, 동일한 구조 내의 다른 부분에서 이의 정의가 독립적인 것으로 의도된다.
트리프릴 (triflyl), 토실 (tosyl), 메실 (mesyl), 및 노나프릴 (nonaflyl) 이라는 용어는, 각각, 트리플루오로메탄술포닐 (trifluoromethanesulfonyl), p-톨루엔술포닐 (p-toluenesulfonyl), 메탄술포닐 (methanesulfonyl), 및 노나플루오로부탄술포닐 (nonafluorobutanesulfonyl)기를 나타낸다. 트리플레이트 (triflate), 토실레이트 (tosylate), 메실레이트 (mesylate), 및 노나플레이트 (nonaflate)이라는 용어는, 기술분야에서 알려져있고, 각각, 상기 기를 포함하는 트리플루오로메탄술포네이트에스테르 (trifluoromethanesulfonate ester), p-툴로엔술포네이트 에스테르 (p-toluenesulfonate ester), 메탄술포네이트 에스테르, 및 노나플루오로부탄술포네이트 에스테르 작용기 및 분자를 나타낸다. 약어 Me, Et, Ph, Tf, Nf, Ts, 및 Ms는, 각각, 메틸, 에틸, 페닐, 트리플루오로메탄술포닐, 노나플루오로부탄술포닐, p-톨루엔술포닐 및 메탄술포닐을 나타내는 것이다. 본 기술 분야에서 통상의 유기 학자에 의해 이용되는 더 포괄적인 약어 리스트는, 각 "Journal of Organic Chemistry"의 각 권의 제1호에 나타낸다; 이러한 리스트는, 표준 약어에 관한 목차에 일반적으로 제시된다.
조성물 내의 특정 화합물은, 특히, 기하이성질체 형태 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 추가적으로, 화합물은, 임의적으로 활성일 수도 있다. 또한, 상기 화합물은, 시스- 및 트랜스-이성질체, R- 및 S-거울상이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이들의 라세믹 혼합물 및 이의 다른 혼합물을 포함할 수 있다. 추가적 비대칭 탄소원자는, 알킬기와 같은 치환기 내에 존재될 수 있다. 만약, 예를 들어, 화합물의 특정 거울상이성질체가 의도된다면, 키랄 보조기 (chiral auxiliary)를 이용한 유도와 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있고, 의도된 순수 거울상이성질체를 제공하도록 생성된 부분입체 이성질체 혼합물이 분리되고, 보조기는 떨어진다. 대안적으로, 상기 분자가 아미노와 같은 염기성 작용기 또는 카르복실과 같은 산성 작용기를 포함하면, 부분입체 이성질체염는, 적절한 광학적-활성 산 또는 염기와 함께 형성되고, 다음으로, 부분입체 이성질체의 분리 (resolution)는, 본 기술분야에서 잘 알려져 있는 수단인 부분 결정화 또는 크로마토그래픽과 순수 거울상이성질체의 후 리커버리 (subsequent recovery)에 의해 형성된다.
본 출원서에 사용된 "보호기"라는 용어는, 바람직하지 않은 화학전 변환 (chemical transformations)로부터 잠재적 반응성 작용기 (reactive functional group)를 보호하는 임시적 치환기를 의미한다. 이러한 보호기의 예로는, 각각, 카르복실산, 알콜의 시릴 에테르 (silyl ethers) 및, 알데하이드 및 케톤의 아세탈 (acetals) 및 케탈 (ketals)을 포함한다. 보호기 화학 분야는 논의되어 왔다(Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; Wiley: New York, 1999).
달리 언급되지 않는다면, "입체이성질체"는, 실질적으로 화합물의 다른 입체이성질체가 없는, 화합물의 하나의 입체이성질체를 의미한다. 이에, 하나의 키랄중심 (chiral center)을 갖는 입체이성질체로 순수한 화합물은, 상기 화합물의 반대 거울상이성질체 면에서 실질적으로 프리할 수 있다. 두 개의 키랄 중심을 갖는 입체 이성질체적으로 순순한 화합물은, 화합물의 다른 부분입체 이성질체에 대해 실질적으로 프리할 수 있다. 전형적인 입체 이성질체로 순수한 화합물은, 상기 화합물의 하나의 입체이성질체의 약 80 중량% 초과 (greater than)및 상기 화합물의 다른 입체이성질체의 약 20 중량% 미만을 포함하고, 예를 들어, 상기 화합물의 하나의 입체이성질체의 약 90 중량% 초과 및 상기 화합물의 다른 입체이성질체의 약 10 중량% 미만, 또는 상기 화합물의 하나의 입체이성질체의 약 95 중량% 초과 및 상기 화합물의 다른 입체이성질체의 약 5 중량% 미만, 또는 상기 화합물의 하나의 입체이성질체의 약 97 중량% 초과 및 상기 화합물의 다른 입체이성질체의 미만 약 3 중량%이다.
묘사된 구조 및 구조에 관련된 명칭과 차이점이 있다면, 묘사된 구조가 조정한다. 추가적으로, 구조 또는 구조의 일부분의 입체 화학이, 예를 들어, 굵은 선 또는 점선으로 표시되지 않는다면, 상기 구조 및 상기 구조의 일부분은, 이의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석된다.
본 발명은, 화학식 I에 따른 화합물에 관한 것이다.
Figure 112015077657057-pct00036
I
화학식 I 화합물에서, 변수A는, (CHR1)m 또는 C(O)이고, W는, -C(O)-(CH2)p-; -C(O)[-CH2-CH2-O]n-, -[CH2-CH2-O]n-(CH2)2-, -C(O)-[CH(R3)t]q-, -(CH2)m-O-(CH2)n-, -(CH2)m-S-(CH2)n-, -(CH2)m-S(O)-(CH2)n-, -(CH2)m-S(O)2-(CH2)n-, 및 -(CH2)m-NRa-(CH2)n-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 I에서 변수 Y는, -NH-, -NR2-, 또는
Figure 112015077657057-pct00037
로부터 선택되고, X는, -(C1-C10)알킬렌-(C3-C10)아릴렌, -(C3-C10)아릴렌, -(C3-C10)아릴렌-(C1-C10)알킬렌--, 페닐렌, -(C1-C10)알킬렌-(C3-C10)사이클로알킬렌, -(C3-C10)사이클로알킬렌, 또는 -(C3-C10)사이클로알킬렌-(C1-C10)알킬렌-으로부터 선택된 기이다. 특정 화학식 I화합물에서, X는, 페닐렌기와 같은 -(C3-C10)아릴렌이다.
화학식 I에서 치환기 R1 및 R2는, 각각, 독립적으로, H, -(C1-C10)알킬, -C(O)-(C1-C10)알킬, 벤질, -(C3-C10)사이클로알킬, 또는 -(C3-C10)아릴로부터 선택되고, 반면에, Ra 및 Rb 기는, 각각, 독립적으로, H, -OH, -(C1-C10)알킬, -[CH2-CH2-O]n-(CH2)2-T, -C(O)-(C1-C10)알킬, -(C1-C10)알킬렌-C(O)-, -(C1-C10)알킬렌-C(O)-Z, 벤질, -(C3-C10)사이클로알킬, -(C3-C10)아릴-(C1-C10)알킬렌, -(C3-C10)아릴, 할로-(C1-C10)알킬, 하이드록시-(C1-C10)알킬, -NH--(C1-C10)알킬, 및 -(C1-C10)알킬렌-NRdRe-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 화학식 I의 화합물에서, Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 질소와 함께, N, S, 또는 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 더 포함할 수 있는 (C3-C6)-헤테로아릴 또는 (C3-C6)-헤테로사이클로알킬을 형성한다.
화학식 I에서 Z는, -OH, -O(C1-C10)알킬,
Figure 112015077657057-pct00038
, 또는
Figure 112015077657057-pct00039
로부터 선택되고, 치환기 Rc는, -OH, -O(C1-C10)알킬, -O벤질, -O(C3-C10)사이클로알킬, -O(C3-C10)아릴, -O-(C1-C10)알킬렌-(C3-C10)아릴, 또는 -O-(C1-C10)알킬렌--(C3-C10)사이클로알킬로부터 선택되며, R3는, H, 할로겐, -OH, -NH2, -(CH2)p-COOH, 또는 -(CH2)p- NH2로부터 선택된다.
화학식 I에서, T는, -H, -OH, -COOH, 또는 -NRdRe로부터 선택되고, T가 -NRdRe인 경우에, 치환기 Rd 및 Re는, 각각, 독립적으로, H, 결합, -OH, -(C1-C10)알킬, 또는 -(C3-C10)헤테로아릴-(C1-C10)알킬렌으로부터 선택된다.
아래 첨자 s m, n, p, q, t 및 r은, 각각, 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고; 및 킬레이트기 D는,
Figure 112015077657057-pct00040
,
Figure 112015077657057-pct00041
,
Figure 112015077657057-pct00042
,
Figure 112015077657057-pct00043
,
Figure 112015077657057-pct00044
,
Figure 112015077657057-pct00045
,
Figure 112015077657057-pct00046
,
Figure 112015077657057-pct00047
, 또는,
Figure 112015077657057-pct00048
이다.
화학식 I 화합물에서, 알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬렌 중 어느 것은, 임의적으로, -(C1-C10)알킬, -(C1-C10)할로알킬, -(C1-C10)아미노알킬, -(C1-C10)알킬렌-COOH, -(C1-C10)하이드록시알킬, -OH, 할로겐, -NH2, -COOH, -C(O)-(C1-C10)알킬, -(C1-C10)알킬렌-C(O)-, -(C1-C10)알킬렌-C(O)-X, -NH--(C1-C10)알킬, 및 -(C1-C10)알킬렌-NRdRe-, 및 -NRdRe로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 치환될 수 있다.
본 발명의 화학식 I의 화합물에 대한 하나의 양상은,
X이 페닐렌이고, 아래 첨자 "r"이 1 이고, D가
Figure 112015077657057-pct00049
금속 킬레이터 DOTA이다. 이러한 조건에 따라, 하기에 기술된 바와 같은, 화학식 II 화합물이다. 특정 화학식 II 화합물에서, A는, (CHR1)m이고, W는, C(O)-(CH2)7- 또는 -C(O)-(CH2)10- 기이고, 및 Y는,
Figure 112015077657057-pct00050
이다.
Figure 112015077657057-pct00051
II
일 구현예에서, A는, (CHR1)m 이고, R1은 수소이고, m은 2이다. 특정 화학식 II 화합물에서, Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 질소와 함께, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 티오모폴린, 이소티아조리딘, 이소옥사졸리딘, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘으로부터 선택된 (C3-C6)-헤테로사이클로알킬을 형성한다. 일부 화학식 II 화합물에서, Ra는 -H이고, Rb는, Rd 및 Re가, 각각, 독립적으로, -(C3-C10)헤테로아릴-(C1-C10)알킬렌이고, 예를 들어, Rd 및 Re이, 각각, 독립적으로,
Figure 112015077657057-pct00052
인
Figure 112015077657057-pct00053
이다.
상기 정의에 부합하는 예시적 화학식 II 화합물은 하기에 예시된다:
Figure 112015077657057-pct00054
다른 화학식 I 또는 화학식 II 화합물의 예로는, 하기의 표 1에 언급된 화합물을 포함하고, 이에 제한하지 않는다. 일부 예시적 화합물인 입체 화학적으로 묘사되었으나, 이는 본 발명이 상기 화합물의 부분입체 이성질체와 같은 모든 가능한 입체이성질체를 포함하는 것으로 이해될 수 있다.
표 1
Figure 112015077657057-pct00055
Figure 112015077657057-pct00056
Figure 112015077657057-pct00057
Figure 112015077657057-pct00058
또한, 예시된 본 발명의 화학식 I 및 화학식 II 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 및/또는 용매화물은, 본 발명의 범위 내에 있다. 일부 구현예에서, 상기 킬레이터기, 예를 들어, DOTA기는, 방사성핵종과 복합물로 형성되지 않는다. DOTA이, DOTA기의 카르복실산기로 복합물을 형성되지 않을 때, 프리 산의 형태 또는 염의 형태로 있을 수 있다. 또한, 프리 카르복실산기는, 화학식 I 또는 화학식 II 화합물의 전구약물을 획득하도록 에스테르화될 수 있다. 적절한 에스테르 전구약물은, 포화되고 비포화된 C8 내지 C18 지방산을 포함하는, 다양한 알킬에스테르를 포함한다.
본 발명의 화합물은, 킬레이터가 링커에 의해 GUL- 또는 GUG-모이어티에 컨쥬게이트된 글루타메이트-우레아-리신 (GUL-) 또는 글루타메이트-우레아-글루타메이트 (GUG) 유사체이다.
Figure 112015077657057-pct00059
GUL;
Figure 112015077657057-pct00060
GUG
하기에 더 논의된 바와 같이, 링커기의 길이 및 화학적 특성은, 표적 조직과, 본 발명의 화합물의 결합 아비디티 (binding avidity)에 영향을 미치는 것으로 이해된다. 이에, 상기 링커 내의 피페라진-트리아지닐-p-아미노벤질-DOTA 모이어티를 갖는, 화학식 I 또는 화학식 II 화합물의 방사성핵종 복합체는, 혈액, 심장, 폐, 간, 비장, 위, 대장 및 소장, 고환, 골격근, 뼈, 뇌, 및 지방 조직과 같은, 비-종양 조직 보다 종양 내에 더 강하게 농축되는 것이 확인되었다.
Figure 112015077657057-pct00061
더욱이, 이러한 화합물은, 신장에 의해 빠르게 세척된다. 96시간의 기간 이후에, 화합물을 갖는 피페라진-트리아지닐-p-아미노 벤질-DOTA이 초기에 신장에 농축되었지만, 더 긴 시간 간격에서 신장에 의해 빠르게 세척되는 것이 발견되었다. 예를 들어, 화학식 I 또는 화학식 II 화합물은, 투여 4시간 후에 종양 보다는 신장에 더 크게 농축되었다. 그러나, 종양에서 본 발명의 화합물의 농도는, 시간 함수로 변화되지 않는다. 이에, 투여 4시간 후에 화학식 I 또는 화학식 II 화합물의 종양 농도는, 투여 24시간 및 96시간 후에 이의 종양 농도와 유사하다.
방사성 이미지화제 또는 방사성 약제로 사용되는 화학식 I 또는 화학식 II 화합물 중 어느 것에 따라, 상이한 방사성핵종은 상기 화합물과 복합체로 형성된다. 적절한 방사성핵종의 예로는, 악티니드계열, 란탄계열, 전이금속의 방사성핵종으로부터 선택된 것이고, 예를 들어, 111In, 90Y, 68 Ga, 64Cu 153Gd, 155Gd, 157Gd, 59Fe, 225Ac, 212Bi, 213Bi, 55Co, 67Cu, 165Dy, 166Ho, 192Ir, 223Ra, 186Re, 188Re, 105Rh, 212Pb, 213Pb, 149Tb, 227Th, 153Sm, 89Sr, 117mSn, 169Yb, 90Y, 86Y, 89Zr 및 177Lu이다.
예를 들어, 방사성핵종177Lu와 복합체로 형성된 예시적 화학식 I 또는 화학식 II 화합물은, 하기의 표 2에 예시된 것과, 이의 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물이다.
표 2
Figure 112015077657057-pct00062
Figure 112015077657057-pct00063
Figure 112015077657057-pct00064
Figure 112015077657057-pct00065
Figure 112015077657057-pct00066
도 1 및 도 2는, LNCap 이종 이식 쥐 내에서 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 GUL-[피페라진-트리아지닐-p-아미노벤질]-DOTA-177Lu 복합체 (GUL-[piperazine-triazinyl-p-aminobenzyl]-DOTA-177Lu complexes)의 생물학적 분포 실험 결과를 나타내었고, 도 3은, LNCap 이종 이식 쥐 내에서 GUL-[알킬렌 티오우레아]-DOTA-177Lu 복합체 (GUL-[alkylene thiourea]-DOTA-177Lu complex)의 생물학적 분포 실험 결과를 나타내었다.
Figure 112015077657057-pct00067
Figure 112015077657057-pct00068
Figure 112015077657057-pct00069
상기 도면에서 바 그래프에 의해 나타낸 바와 같이, 복합체 (A), (B) 및 (C)는, 다른 조직 보다 더 크게 신장 및 종양에 농축된다. 즉, 투여 4 시간 후에, 각 복합체 (A), (B) 및 (C)에 대한 측정된 농도는 종양 보다 신장이 더 크다. 도1-3에 나타낸 바와 같이, 그러나, 투여 후 24시간 및 96시간에, LNCap 종양 세포 내에서 본 발명의 GUL-[피페라진-트리아지닐-p-아미노벤질]-DOTA-177Lu 복합체 (A) 및 (B)의 농도는, 변화없이 유지되고, 반면에, 비교예로 사용된 복합체 (C)의 농도는 이러한 더 긴 시간 간격에서 LNCAP 종양 세포 내에서 감소한다.
이러한 결과는, 예측되지 않았고, 종양 세포 내에서 농축되는 화학식 I 또는 화학식 II 화합물의 방사성핵종 복합체에 대한 더 큰 능력을 제시한다. 더욱이, 도 1 및 도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 복합체 (A) 및 (B)는, 신장에서 빠르게 세척된다. 화학식 I 또는 화학식 II 화합물의 방사성핵종 복합체가 종양에서 농축되고, 신장에서 빠르게 세척되기 때문에, 화학식 I 또는 화학식 II 화합물의 방사성핵종 복합체는, 예를 들어, 전립선암과 같은, 암을 치료하기 위한 후보 치료제이다.
본 발명의 복합체는, LNCaP 종양 내에 농축되지만, LNCaP 종양 베어링 쥐 (bearing mice)에 투여 후 신장을 포함하는 다른 조직으로부터 더 빠르게 세척된다는 추가 확신은, 하기에 예시된 GUL-[피페라진-트리아지닐-p-아미노벤질]-DOTA-177Lu 복합체 (D) (GUL-[piperazine-triazinyl-p-aminobenzyl]-DOTA-177Lu complex)를 사용한 분리 확장된 생물분포 실험으로 얻을 수 있다.
Figure 112015077657057-pct00070
도 4에서 바 그래프에 의해 나타낸 바와 같이, 본 발명의 복합체는, 투여 후 더 짧은 시간 간격에서 다른 조직에 비하여 종양 및 신장에서 더 크게 농축된다. 예를 들어, 투여 후 제1의 8시간 이후에 시간 함수로 신장 및 종양에서 복합체 (D)의 농도가 점진적으로 증가된다. 더 긴 시간 간격에서, 예를 들어, 24시간 내지 96시간 사이에, 그러나, 신장에서 복합체 (D)의 농도는, 감소하지만, 반면에, 종양에서 복합체 (D)의 농도에서 변화가 측정되지 않는다.
종양 체류 (tumor retention) 및 신장청소율 (renal clearance)의 추가 약동학적 연구에 따라, 생물학적 분포 실험은 3주까지 연장되었다. 복합체 (D)의 투여 후 1주일에 조직 분석은, LNCaP 종양 세포 내에서 이러한 복합체의 세포 내의 농도에서 주목할 만한 변화가 없는 것을 보여준다. 복합체 (D)의 투여 후 1주에서 신장내 농도는, 더 이른 시간 간격, 예를 들어, 투여 후 8시간 이내에서 복합체 (D)의 신장내 농도 보다 월등하게 더 낮다.
투여 후 3주에서, 조직 분석은, 복합체 (D)의 종양내 농도에서 감소가 확인된다. 그러나, 종양 내에서 본 발명의 복합체의 농도의 감소는, 복합체 (D)의 신장내 농도에서 감소에 비하여 작다. 상기 언급된 바와 같이, 연장된 생물학적 분포 연구는, 동일한 시간 기간 내에서, 종양 보다 신장에서부터 복합체 (D)의 농도가 더 빠른 감소가 있는 초기 관찰을 더 확신시킨다. 이를 조합해서, 이러하 결과는, 혈액, 심장, 폐, 간, 비장, 위, 소장 및 대장, 고환, 골격근, 뼈, 뇌, 및 지방 조직과 같은 비-종양 조직보다, 종양 세포에 대한, 화학식 I 또는 화학식 II와 함께 행동하는 본 발명의 방사성핵종 복합체에 대한 더 큰 친화성을 나타낸다. 따라서, 화학식 I 및 화학식 II 화합물은, LNCap 종양 세포를 선택적으로 이미지화하기 위한 후보 치료제 또는 이미지화제 (therapeutic or imaging agents)이다.
화학식 I 또는 화학식 II의 화합물은, PSMA 포지티브(+), 알려진 PSMA의 억제제에 반하는 LnCap 세포, (7S, 14S, 18S)-7-아미노-1-(1-(카르복시메틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-((1-(카르복시메틸)-1H-이미다졸-2-일)메틸)-8,16-디옥소-2,9,15,17-테트라아자이코산-14,18,20-트리카르복실산 ((7S,14S,18S)-7-amino-1-(1-(carboxymethyl)-1H-imidazol-2-yl)-2-((1-(carboxymethyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-8,16-dioxo-2,9,15,17-tetraazaicosane-14,18,20-tricarboxylic acid)(99mTc-MIP-1405)를 사용한 인간 전립선암 세포 경합결합측정에세이 (competitive binding assay)로 스크린되고, IC50 수치는 계산되었다.
요약하면, LNCaP 인간 전립선암 세포는,"American Type Culture Collection, Rockville, MD"로부터 구입되었다. LNCaP 세포는, 10 % 소태아혈청 (fetal bovine serum, FBS)으로 보강된 RPMI-1640 배지 내에 유지된다. 방사성 동위 원수로 식별된 화합물의 결합 및 LNCaP 세포에 냉 유도체 (competition with cold derivatives)와의 비교는, 공개된 방법에 따라 수행되었다. 세포는, 대략 4 x 105 (cells/well)에서 12-웰 플레이트에 넣고, 화합물의 첨가 이전에 이산화탄소 37 ℃/5 %에서 가습 인큐베이터 내에 48 동안 배양되었다. 화학식 I 또는 화학식 II 화합물의 용액이 준비되고, 3nM 99mTc-MIP-1405 (알려진 억제제)와 조합된 0.5 % 소혈청알부민 (bovine serum albumin, BSA)을 포함하는 세럼-프리 세포 배양 배지 내에 묽혀진다. 총결합은, 화합물 없는99mTc-MIP-1405의 배양에 의해 결정되었다. 플레이트는, 1시간 동안 실온에서 배양되었다. 세포는, 플레이트에서 제거되고, 에펜돌프 (eppendorff) 튜브로 옮겨진다. 샘플은, 10K x g에서 15 초 동안 마이크로원심분리되었다. 상기 배지는, 흡입되고, 펠렛은 프레쉬 에세이 배지 내의 디스퍼절 (dispersal)에 의해 두 번 세척된 이후 마이크로원심분리된다. 99mTc-MIP-1405의 결합 세포는, 자동화된 감마 카운터에서 셀 플레이트를 카운팅하여 결정되었다. 표 3은, 예시적 화학식 II 비-방사성(non-radioactive)175Lu 복합체의 IC50수치를 나타내었다.
표 3
Figure 112015077657057-pct00071
Figure 112015077657057-pct00072
Figure 112015077657057-pct00073
상기 기술된 바와 같이, 본 발명의 화학식 I 및 화학식 II 화합물은, 나노몰 (nanomolar) 범위 내의 IC50 수치를 갖는 전립선암 세포의 표면 상에 발현되는 PSMA와 결합한다. 그러므로, 본 발명의 화합물, 전립선암 종양의 성장을 억제하기 위한 후보 방사선치료제이다. 상기 묘사된 일부 구조와 본 개시 내용의 다른 부분에서, 특정 작용기 및 금속 방사성핵종 간의 추정되는 상호 작용을 나타낸 실선 또는 점선이 있을 수 있거나 또는 없을 수 있다는 것을 명심해야한다. 이러한 묘사는, 단지, 가능한 결합 상호 작용의 예시이며, 묘사된 특정 금속 복합체에 대해 단지 가능하거나 또는 실제적인 금속-리간드 상호작용(들)의 존재로 해석되는 것은 아니다. 예를 들어, 아마도, 마크로사이클릭 아자기 (macrocylic aza groups)의 하나 이상은, 금속 이온 및 킬레이팅 리간드 간의 전체적 결합 상호작용에 기여하는 것이 가능하다.
도 5는, 쥐 내의 LNCaP 종양의 성장을 억제하기 위한, 본 발명의 예시적 루테튬 복합체의 생체내 효과를 나타내었다. 종양 성장의 저지는, 실험군에서 각각의 쥐에, (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(디메틸아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 (2S)-2-(3-((1S)-1-carboxy-5-(11-(4-(4-(dimethylamino)-6-((4-((1,4,7,10-tetrakis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-2-yl)methyl)phenyl)amino)-1,3,5-triazin-2-yl)piperazin-1-yl)undecanamido)pentyl)ureido)pentanedioic acid)의 루테튬 복합체의 450 μCi 투여에 의해 측정되었다. 비교군에서 쥐는 식염수가 투여되었다. 쥐의 실험군 및 비교군에서 종양 부피는, 주당 2번씩 측정되었다. 본 발명에 따른 루테튬 복합체를 받은 쥐의 종양 부피는, 비교군의 쥐의 종양 부피에 비하여 월등하게 낮아졌다.
즉, 도 5에 기술된 바와 같이, 실험군에서 쥐의 LNCaP 부피는, 본 발명의 복합체의 투여에 따른 실험의 시작점에서의 종양의 부피보다 더 낮은 값으로 감소되는 것이 관찰되었다. 이에 반하여, 식염수를 수용한 쥐 내에서 LNCaP 종양의 부피의 증가가 있었다. 이러한 관찰은, 본 발명의 화학식 I 및 화학식 II 화합물의 방사성핵종 복합체가 생체 내에서 전립선암의 성장을 저지시키는데 효과적인 것을 제시한다.
본 발명의 다른 구현예에 따라, 화학식 I 및 화학식 II 화합물의 라디오 금속 복합체 (radiometal complexe)는, 대상 내에 전립선암을 이미지화하고, 전이를 수반하는데 이용되었다. 간략하게, 68Ga는, (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(디메틸아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도) 펜타디온산 ((2S)-2-(3-((1S)-1-carboxy-5-(11-(4-(4-(dimethylamino)-6-((4-((1,4,7,10-tetrakis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-2-yl)methyl)phenyl)amino)-1,3,5-triazin-2-yl)piperazin-1-yl)undecanamido)pentyl)ureido) pentanedioic acid)과 복합체로 형성되었고, 생성된 복합체는, 전립선암을 갖는 대상에 투여되었다. 다음으로, 상기 대상은, 예를 들어, 68Ga-PSMA PET/CT 스캐너를 사용하는 본 발명의 68Ga 복합체의 투여 후 1시간 및 3시간에 이미지화되었다. 도 6에 나타낸 바와 같이, PSMA 특이적 병변 (specific lesions)은, 이의 전립선 조직 (prostate tissue) 외에도, 림프절 및 뼈에서 감지되었다. 또한, 일부 이미지화제는, 3시간 스캔에 의해 세척되며, 1시간에 대상의 방광 내에 육안으로 보여진다. 도 6에서 방사선 사진은, 본 발명의 복합체가 눈물샘 및 침샘, 신장, 간, 및 방광에서 축척되는 것을 보여준다. 종합적으로, 이러한 이미지화 실험은, 전립선암과 같은 암의 방사성 이미지화를 위한 적절한 작용제로서 본 발명의 화합물의 라디오 금속 복합체의 용도를 지지한다.
화학식 I 및 화학식 II 화합물 및 이의 방사성핵종 복합체가 하나 이상의 키랄 중심을 가질 수 있으므로, 본 발명은, 거울상이성질체뿐만 아니라, 모든, 부분 입체이성질체 둘 다를 포함한다. 더욱이, 자연적인 아미노산의 L 및 D-형태 둘다는, 화학식 I 및 화학식 II 화합물을 합성하는데 이용될 수 있다. 즉, 본 발명은, 화학식 I 및 화학식 II 화합물의 전구약물, 입체이성질체, 및 호변이성질체, 및 이의 방사성핵종 복합체를 포함한다.
상기 언급된 바와 같이, 화학식 I 또는 화학식 II 화합물의 방사성핵종 복합체는, 예를 들어, PSMA 발현 전립선암 세포와 같은, 세포의 조절되지 않고, 빠른 증식에 관련된 질병을 치료하는데 방사성-치료제 또는 방사성-이미지화제로의 용도로 적합한 하나 이상의 방사성핵종을 포함할 수 있다. 따라서, 일 구현예에서, 약학적 조성물 (Pharmaceutical composition)은, 금속과, 화학식 I 또는 화학식 II의 화합물, 이의 염, 용매화물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체를 포함하는 복합체 및 약학적으로 허용가능한 담체 (pharmaceutically acceptable carrier)를 포함하는 것으로 제공된다.
일반적으로, 화학식 I 또는 화학식 II 화합물의 금속 복합체 또는 이의 약학적 조성물은, 경구, 또는 비경구적 다른 경로, 일반적으로 주사에 의해 투여될 수 있다. 비경구적 다른 경로는, 정맥내, 근육내, 동맥내, 지주막하, 관절 주머니내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 기관지경, 피하, 표피내, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내 및 흉골내 주입 및 인퓨전을 포함하고, 이에 제한되지 않는다. 일부 구현예에서, 화합물 또는 이의 약학적 조성물은, 경구적으로 투여된다. 이러한 조성물은, 정제 (tablets), 알약 (pill), 캡슐, 반고체, 분말, 용액, 서스펜션, 엘릭시르 (elixir), 에어졸 또는 다른 적절한 조성물의 형태로 취급될 수 있다.
다른 양상에 따라, 약학적 조성물이 제공되고, 이는, 생체내 이미지화 및 방사성 치료법에 적합한다. 적절한 약학적 조성물은, 약학적으로 허용가능한 방사선학적 매질과 함께, 이미지화하는데 충분한 함량으로, 원소, 즉, 방사성 활성 요오드 (radioactive iodine) 또는 화학식 I 또는 화학식 II 화합물의 방사성 금속 킬레이트 복합체 (radioactive metal chelate complex) 중 어느 것으로 방사성핵종을 갖는 방사성 치료제 또는 방사성 이미지화제 (radio imaging agent)를 포함할 수 있다. 방사선학적 매질 (radiological vehicle)은, 주입 또는 흡입 (aspiration)에 적합할 수 있고, 예를 들어, 인간 혈청 알부민; 수용성 완충용액, 즉, 트리스(하이드로메틸)아미노메탄 (및, 이의 염), 인산염, 구연삼염, 비카보네이트, 등; 식염수 (sterile water); 생리학적 식염수; 및 염화물 및/또는 디카보네이트염, 또는, 칼슘, 칼륨, 소듐, 및 마그네슘과 같은 정상적 혈액 플라즈마 양이온을 포함하는 균형 잡힌 이온 용액 (balanced ionic solution)이다.
방사선학적 매질 내에 이미지화 또는 치료제의 농도는, 만족스러운 이미지화를 제공하기에 충분한 정도이다. 예를 들어, 수용액을 사용할 때, 투여량은, 약 1.0 내지 50 밀리퀴리 (millicuries)이다. 이미지화 또는 치료 목적을 위한 환자에 실제적 투여량은, 그러나, 의사의 투여 치료 (physician administering treatment)에 의해 결정된다. 더 긴 시간 기간 및 더 짧은 시간 시간 둘 다가 허용 가능하지만, 이미지화제 또는 치료제는, 약 1 내지 24 시간 동안 환자 내에 유지되도록 투여된다. 그러므로, 1 내지 10 mL의 수용액 컨비니언 앰플이 제조될 수 있다.
이미지화는 일반적 방식으로 수행될 수 있으며, 예를 들어, 이미지화 조성물의 충분한 함량이 주입되면, 충분한 이미화를 제공한 이후 감마 카메라와 같은, 적절한 장치로 스캐닝된다. 특정 구현예에서, 환자 내부에서 이미지화하는 방법은, 예를 들어, 전립선 특이적 막 항원 (PSMA)을 발현하는 하나 이상의 조직을 이미지화는, 다음의 단계를 포함한다: (i) 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III 화합물의 방사성핵종 복합체와 하나 이상의 조직 발현 PSMA와 접촉하도록, 방사성핵종과 복합체를 형성한 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III 화합물의 진찰에 의한 유효량을 환자에 투여하는 단계; (ii) 상기 하나 이상의 조직의 방사선 사진을 레코딩하는 단계. 일 구현예에서, 이미지화된 조직은, 전립선 조직 또는 전립선암 조직이다. 본 발명의 방법론에 따라, 이미지화는, 방사성핵종과 복합체를 형성한 화학식 I 화합물, 또는 방사성핵종과 복합체를 형성한 화학식 II 화합물, 또는 방사성핵종과 복합체를 형성한 화학식 III 화합물, 또는 본 발명의 복합체의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 진찰에 의한 유효량을 환자에 투여하여 수행될 수 있다.
그러므로, 일 구현예에서, 이미지화는, 화학식 III 화합물의 방사성핵종 복합체를 사용하여 수행된다.
Figure 112015077657057-pct00074
III
화학식 III에서, G는,
Figure 112015077657057-pct00075
, 또는
Figure 112015077657057-pct00076
이고, L은, -NH-(C1-C10)알킬렌-, -NH-(C1-C10)알킬렌-C(O)-, -C(O)-(C1-C10)알킬렌-, -C(O)-(C1-C10)알킬렌-C(O)- 또는,
Figure 112015077657057-pct00077
으로부터 선택되고, 변수 Ra 및 Rb는, 각각, 독립적으로, H, -OH, -(C1-C10)알킬, -[CH2-CH2-O]n-(CH2)2-T, -C(O)-(C1-C10)알킬, -(C1-C10)알킬렌-C(O)-, -(C1-C10)알킬렌-C(O)-Z, 벤질, -(C3-C10)사이클로알킬, -(C3-C10)아릴-(C1-C10)알킬렌, -(C3-C10)아릴, 할로-(C1-C10)알킬, 하이드록시-(C1-C10)알킬, -NH--(C1-C10)알킬, 및 -(C1-C10)알킬렌-NRdRe-로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는 Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 질소와 함께, N, S, 또는 O로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 더 포함할 수 있는, (C3-C6)-헤테로아릴 또는 (C3-C6)-헤테로사이클로알킬을 형성한다.
화학식 III에서 Z는, -OH, -O(C1-C10)알킬,
Figure 112015077657057-pct00078
, 또는
Figure 112015077657057-pct00079
로부터 선택되고, Rd 및 Re는, 각각, 독립적으로, H, 결합, -OH, -(C1-C10)알킬, 또는 -(C3-C10)헤테로아릴-(C1-C10)알킬렌으로부터 선택된다. 아래 첨자 "n"은, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 9, 또는 10으로부터 선택된 정수이다. 화학식 III 화합물에서, 알킬, 알킬렌, 아릴, 아릴렌, 헤테로아릴, 헤테로아릴렌, 사이클로알킬, 사이클로알킬렌, 헤테로사이클로알킬, 또는 헤테로사이클로알킬렌 중 어느 것은, 임의적으로, -(C1-C10)알킬, -(C1-C10)할로알킬, -(C1-C10)아미노알킬, -(C1-C10)알킬렌-COOH, -(C1-C10)하이드록시알킬, -NH2, -COOH, -C(O)-(C1-C10)알킬, -(C1-C10)알킬렌-C(O)-, -(C1-C10)알킬렌-C(O)-X, -NH--(C1-C10)알킬, 및 -(C1-C10)알킬렌-NRdRe-, 및 -NRdRe로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 또는 3 치환기로 치환된다.
상기 복합체에 사용된 금속은, 111In, 90Y, 68 Ga, 64Cu 153Gd, 155Gd, 157Gd, 59Fe, 225Ac, 212Bi, 213Bi, 55Co, 67Cu, 165Dy, 166Ho, 192Ir, 223Ra, 186Re, 188Re, 105Rh, 212Pb, 213Pb, 149Tb, 227Th, 153Sm, 89Sr, 117mSn, 169Yb, 90Y, 86Y, 89Zr 및 177Lu 와 같은 방사성핵종으로부터 선택된다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III 화합물, 또는, 라디오 금속, 및 화학식 I 또는 화학식 II에 따른 화합물, 또는 이의 염, 용매화합물, 입체이성질체, 또는 호변이성질체의 복합체를 포함하는 제형의 함량은, 수행되는 이미지화의 특성, 이미지화되는 환자의 의료 기록 및 몸무게, 및 이미지화에 대한 표적이 되는 조직을 포함하는, 의사에 의해 일상적으로 사용되는 여러 생리적 요소에 의존하여 환자에게 투여된다.
또한, 트리아지닐렌 링커 (triazinylene linker)를 포함하는 전립선 특이적 막 항원 (PSMA) 결합 복합체의 치료학적 유효량을, 환자에 투여하여 암으로 진단된 환자를 치료하기 위한 방법이 기술된다. 이러한 방법론의 일 구현예에서, 트리아지닐렌 링커를 포함하는, 전립선 특이적 막 항원 (PSMA) 결합 복합체 (binding complex)는, 방사성핵종과 복합체를 형성한 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III 화합물, 또는 상기 복합체의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물이다. 상기 기술된 바와 같이, 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III 화합물의 방사성핵종 복합체는, 신장, 간, 비장, 심장, 혈액, 폐, 근육, 뼈, 대장 소장, 뇌, 또는 지방과 같은 비-PSMA 발현 조직 보다 PSMA-발현 종양 조직 (PSMA-expressing tumor tissue) 내에 더 우선적으로 유지된다. 또한, 전립선암에 더 추가해서, 화학식 I 또는 화학식 II 화합물의 방사성핵종 복합체는, 유방암, 대장암, 뇌종양, 폐암, 간암 또는 신장암을 치료하기 위한 후보 치료법 (candidate therapeutics)이다.
이에, 본 발명은, 전반적으로 기술된 바와 같이, 다음의 실시예를 참조하여 더 쉽게 이해될 수 있고, 이는, 본 발명을 한정하는 것으로 이해되지 않고, 예시적 방법으로 제공된다.
실시예
세포 배양의 전반적 프로토콜
인간 전립선암 LNCaP 세포는,"American Type Culture Collection"로부터 구입되었다. 세포 배양 공급은, 달리 언급되지 않는 다면, 인비트로젠 (Invitrogen)으로부터 이루어진다. LNCaP 세포는, 37 ℃/5 % CO2의 가습 인큐베이터 내에서 10 % 소태아혈청 (Hyclone), 4 mM L-글루타민, 1 mM 소듐 피루빈산 (sodium pyruvate), 10 mM 헤페스 (hepes), 2.5 mg/mL D-글루코스, 및 50 μg/mL 겐타마이신 (gentamicin)으로 보충된 RPMI-1640 배지 내에 보관된다. 세포는, 쥐의 접종, 패시지 (passage)를 위해, 또는 0.25% 트리신 (trypsin)/EDTA로 이들을 배양하여 12-웰 에세이 플레이트로 이동하기 위해 플라스크로부터 제거되었다.
결합 비교를 위한 전반적 프로토콜
LNCaP 세포 내에 PSMA와의 결합에 대해서, 99mTc-((7S,14S,18S)-7-아미노-1-(1-(카르복시메틸)-1H-이미다졸-2-일)-2-((1-(카르복시메틸)-1H-이미다졸-2-일)메틸)-8,16-디옥소-2,9,15,17-테트라아자이코산-14,18,20-트리카르복실산)(99mTc-((7S,14S,18S)-7-amino-1-(1-(carboxymethyl)-1H-imidazol-2-yl)-2-((1-(carboxymethyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)-8,16-dioxo-2,9,15,17-tetraazaicosane-14,18,20-tricarboxylic acid))와 비교하여, PSMA 억제제를 포함하는 비-방사성 활성 루테튬에 대한 능력이 평가되었다. LNCaP 세포 (3개의 12-웰 플레이트 내의 4 x 105 (cells/well))는, 1-10,000 nM 테스트 화합물의 존재 하에서 0.5 % BSA를 함유한 RPMI 배치 내에 99mTc-복합체의 3 Nm로 1시간 동안 배양되었다. 세포는, 부드럽게 피펫팅 (gently pipetting)되어 에펜도르프 튜브 (Eppendorf tubes)로 옮겨지고, RPMI + 0.5% BSA로 두 번 세척되고, 카운트 되었다.
쥐 실험
모든 동물 실험은,"U.S. Public Health Service Policy on Humane Care and Use of Laboratory Animals"에 명시된 가이드라인에 따르고,"the Institute for Animal Care and Use Committee"에서 승인되었다. 12 시간 명/암 사이클을 갖는 적절한 장치 내에서 쥐는 표준 조건 하에서 사육되고, 임의적으로 음식과 물을 주었다. 수컷 흉선제거 NCr-nu/nu 쥐 (Male athymic NCr-nu/nu mice)는, "Taconic"에서 구입되었다. 쥐의 접종을 위해, LNCaP 세포는, 세포 배양 배지:마트리겔(BD Biosciences)의 1:1: 혼합물 내에서 107 cells/ml에서 재부유되었다. 각 쥐는, 세포 서스펜션의 0.25 ml로 우측 옆구리에 주입되었다. 종양이 대략 100-400 mm3 정도 이르면, 쥐는 조직 분포 실험에 이용되었다.
조직 분포
177Lu-라벨링된 화합물의 조직 분포의 정량적 분석은, 수컷 NCr-nu/nu 쥐 베어링 LNCaP 세포 이종이식의 그룹을 분리하여 수행되었다. 상기 화합물은, 0.05 mL의 일정 부피 내로 볼루스 주사 (대략 10 μCi/mouse)로 꼬리 혈관을 통하여 투여되었다. 동물 (n=5/time point)은, 주사 이후에 지정된 시간 지점에서 이산화탄소로 질식시켜 안락사시켰다. 조직, 예를 들어, 혈액, 심장, 폐, 간, 비장, 신장, 위, 소장 및 대장 (내용물과 함께), 고환, 골격근, 뼈, 뇌, 지방, 및 종양은, 절개되고, 추출되고 습윤 중량화되고, 자동화 γ-카운터 내에서 카운트되었다. 조직 시간-방사성활성 수준은, 조직의 그램 당 주입된 투여량의 백분율 (%ID/g)로 표현되었다.
생체내 효과
~100-500 mm3의 평균 부피를 갖는 쥐 베어링 LNCaP 이종이식은, 랜덤하게 비교군 또는 처리군 (n = 10 mice per group)에 할당되었다. 비교분의 쥐는, 식염수가 투여되고, 실험 군은 본 발명의 화학식 I 또는 화학식 II 화합물의 177Lu-복합체의 450 μCi/mouse를 받았다. 각 동물은, 0.05 mL의 부피로 테스트 제품이 정맥내로 투여되었다. 종양 면적은, 디지털 캘리퍼스 (digital calipers)로 주당 2번씩 측정되고, 종양 부피는, "formula (4/3 x Π x width2 x length)/6"을 사용하여 계산되었다. 측정은, 매질기 내의 종양 부피가 IACUC 가이드라인 (1,500 mm3)에 허용된 최대치까지 이를 때까지 이루어진다.
전반적 합성 방법
화학식 I 화합물 및 화학식 I 화합물과 방사성핵종의 복합체의 합성을 위한 전반적 공정이 기술된다. 루테튬과 화학식 I 화합물의 복합체 형성에 관한 프로토콜이 하기에 예시적으로 기술되었으나, 이는, 유사한 합성 절차가, 복합체를 형성하는 다른 방사성핵종에 전개될 수 있다는 것으로 이해된다. 그러므로, 루테튬이 하기에 기술된 다양한 실시예에서 구체적으로 제시되고 있으나, In, Y, Zr, Ga, Lu, Cu, Gd, Ac Fe, Bi Co, Dy Ho, Ir, Ra, Re, Rh, Sr 또는 Sm 와 같은, 다른 방사성핵종과의 복합체 형성은, 본 발명의 범위 내에 있다. 추가적으로, 예를 들어, 111In, 90Y, 68 Ga, 64Cu 153Gd, 155Gd, 157Gd, 59Fe, 225Ac, 212Bi, 213Bi, 55Co, 67Cu, 165Dy, 166Ho, 192Ir, 223Ra, 186Re, 188Re, 105Rh, 212Pb, 213Pb, 149Tb, 227Th, 153Sm, 89Sr, 117mSn, 169Yb, 90Y, 86Y, 89Zr 및 177Lu와 같은, 이러한 원소의 다양한 동위원소는, 복합체로 형성될 수 있다는 것으로 이해된다.
루테튬 복합체의 형성을 위한 전반적 실험 조건
화학식 I 화합물의 루테튬 복합체는, 화학식 I에 따른 화합물과 구입 가능한 LuCl3를 접촉시키는 단계를 포함하는 반응으로부터 적절하게 분리되었다. 간략하게는, 1:1의 아세토나이트릴 및 인산 완충액의 동일 부피 혼합물에서, 지정된 화학식 I 또는 화학식 II 화합물의 10-6 M-10-4 M의 용액은, 밀봉된 바이알 내에 LuCl3와 접촉되었다. 반응 혼합물은, 100 ℃에서 30 내지 45 분 동안 가열되었다. 냉각 이후에, 반응은, 반응 완료를 위해 분석되고, RP-HPLC 또는 "C18 Sep Pak 컬럼"을 사용하여 정제된다면, 역상 고압 액체 크로마토그래피 (RP-HPLC)에 의에 정제되고, 정제 이후에 루테튬 복합 생성물의 전체 평균 수득율은, 약 20 % 내지 약 99 %의 범위 내에 있었다. 방사성 화학 순도 (RCP), HPLC 정제 이후에, 그러나, 지속적으로, ≥ 95 %이다.
초기 결과는, 10-6 M 만큼 낮은 동도에서 화학식 I 또는 화학식 II 화합물의 방사성 동위 원소로 식별화를 실현하였다. 시약의 이러한 농도에서 방사 화학 수득율 (radiochemical yield (RCY))은, 대략 ≤ 80 %이었다. 95 % 초과의 더 높은 RCY를 달성하기 위해서, 반응 혼합물에서 상기 반응 온도 및 시약의 농도는, 10-4 M까지 증가되었다.
유사한 합성 전략으로, 다른 방사성핵종을 결합하는데 이용되었다. 더욱이, 방사성핵종의 도입은, 화학식 I 또는 화학식 II 화합물의 디프로텍션 이전 및 화학식 I 화합물을 디프로텍션한 이후 중 어느 하나의 단계에서 이루어질 수 있다.
예시적 트리아진-피페라진계 화학식 I, 화학식 II, 또는 화학식 III 화합물의 합성
스킴A, B 및 C는, 예를 들어, 화학식 I 화합물의 합성 프로토콜을 나타내었다. 간략하게, p-아미노벤질 DOTA는, 염화 시아눌산과 접촉하고, 이에 따라 생성된 생성물과 아민의 반응이 이어진다. 다음으로, 상기 생성물은, GUG- 또는 GUL-링커-피페라진 모이어티와 접촉되어 화학식 I 화합물을 획득하였다.
스킴 A.
Figure 112015077657057-pct00080
스킴 B
Figure 112015077657057-pct00081
스킴 C
Figure 112015077657057-pct00082
실시예 1: (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(8-((4-(디메틸아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)옥탄아미도)펜틸)우레이도) 펜타디온산 루테튬 복합체 ((2S)-2-(3-((1S)-1-carboxy-5-(8-((4-(dimethylamino)-6-((4-((1,4,7,10-tetrakis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-2-yl)methyl)phenyl)amino)-1,3,5-triazin-2-yl)amino)octanamido)pentyl)ureido) pentanedioic acid lutetium complex)
Figure 112015077657057-pct00083
단계 1. (18S,22S)-트리-터트-부틸 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,12,20-트리옥소-2-옥사-4,13,19,21-테트라아자테트라코산-18,22,24-트리카르복실에이트
Figure 112015077657057-pct00084
DCE (100 mL) 내에 (S)-디-터트-부틸 2-(3-((S)-6-아미노-1-(터트-부톡시)-1-옥소헥산-2-일)우레이도)펜탄디오에이트 (1.9677 g, 4.03 mmol), 8-((((9H-플루오렌-9-일)메톡시)카르보닐)아미노)옥탄산 (1.84 g, 4.84 mmol), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드)(EDCI; 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide, 0.770 g, 4.03 mmol), HOBt (0.544 g, 4.03 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIPEA; (2.0 mL))의 용액은, 밤새 실온에서 교반되었다. 상기 용매는, 잔류물을 얻을 때까지 감압증발되고, 용리액으로 DCM/MeOH의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 컬럼용매크로파토그래피 (Biotage)로 정제하여, 백색 고체인 (18S,22S)-트리-터트-부틸 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,12,20-트리옥소-2-옥사-4,13,19,21-테트라아자테트라코산-18,22,24--트리카르복실에이트 (2.099 g, 61%)를 획득하였다. MS (ESI), 851.2 (M+H)+.
단계 2. (S)-디-터트-부틸 2-(3-((S)-6-(8-아미노옥탄아미도)-1-(터트-부톡시)-1-옥소헥산-2-일)우레이도)펜탄디오에이트.
Figure 112015077657057-pct00085
(18S,22S)-트리-터트-부틸 1-(9H-플루오렌-9-일)-3,12,20-트리옥소-2-옥사-4,13,19,21-테트라아자테트라코산-18,22,24-트리카르복실에이트 (1.983 mg, 2.333 mmol)/DMF (4.0 mL)의 용액에 피페리딘 (4.0 mL)이 첨가되었다. 혼합물은, 실온에서 3시간 동안 교반된 이후에, 상기 용매는, 감압 하에서 증발되어 잔류물을 제공하고, 용리액으로 DCM:메탄올의 1:1 혼합물에 100 % DCM을 사용한 경사 용리법 및 Biotage SP4 컬럼을 사용한 컬럼크로마토그래피에 의해 정제되었다. 생성물 (S)-디-터트-부틸-2-(3-((S)-6-(8-아미노옥탄아미도)-1-(터트-부톡시)-1-옥소헥산-2-일) 우레이도)펜탄디오에이트 (1.039 mg, 71 %)이 획득되고, 1H NMR 및 질량 분석법(masss spectrometry)을 사용하여 분석되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.71 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.25 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 5.74 (brs, 2 H), 4.05-3.91 (m, 2 H), 3.01-2.88 (m, 2 H), 2.63 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.20-1.22 (m, 49 H); MS (ESI), 629.3 (M+H)+.
단계 3. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(8-(4-(디메틸아미노)-6-(4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)옥탄아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산.
Figure 112015077657057-pct00086
p-NH2-Bn-DOTA-테트라(t-Bu-에스테르)(67.8 mg, 0.080 mmol) 및 염화 시아눌산 (cyanuric chloride, 14.7 mg, 0.080 mmol)/DCM(4.0 mL)의 용액에 DIPEA (0.10 mL)이 첨가되었다. 이러한 용액은, 실온에서 3시간 동안 교반된 이후에, 상기 용매는, 질소 스트림 하에서 제거되어 잔류물을 획득하였다. 상기 잔류물은, DMSO (4.0 mL) 용액에 첨가된 이후에 (S)-디-터트-부틸 2-(3-((S)-6-(8-아미노옥탄아미도)-1-(터트-부톡시)-1-옥소헥산-2-일)우레이도)펜탄디오에이트 (50.3 mg, 0.08 mmol) 및 K2CO3 (100mg)이 첨가되었다. 서스펜션은, 실온에서 약 2시간 교반되고, 다음으로, 디메틸아민 (0.3 mL, THF 내에서 2.0 M)의 테트라하이드로푸란 용액이 상기 반응 혼합물에 첨가되었다. 16시간 동안 실온에서 연속적으로 교반한 이후에, 상기 반응 혼합물은, 동결건조되고 크루드 트리아진 중간체를 제공하였다. 상기 크루드 생성물은, TFA (4.0 mL) 및 DCM (1.0 mL)의 첨가에 의해 디프로텍션되고, 4시간 동안 실온에서 반응 혼합물을 교반하였다. 질소 스트림 가스를 이용한 용매의 제거는, 잔류물을 제공하고, 이는, C18 카트리지에 의한 Biotage SP4를 사용하여 정제되어 백색 고체의 (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(8-(4-(디메틸아미노)-6-(4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)옥탄아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 (67 mg)을 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.83-7.60 (m, 3 H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 6.32 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.28 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.10-1.27 (m, 61 H); MS (ESI), 1091.4 (M+H)+.
단계 4. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(8-(4-(디메틸아미노)-6-(4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)옥탄아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체
고형 (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(8-(4-(디메틸아미노)-6-(4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)옥탄아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 (5.7 mg, 0.00522 mmol)에 LuCl3 (0.00357 mmol/mL의 1.46 mL, 0.00522 mmol) 및 아세토나이트릴 (0.50 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은, 95 ℃에서 1시간 동안 가열된 이후에, 동결건조되어 백색 고체의 (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(8-(4-(디메틸아미노)-6-(4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)옥탄아미도)펜틸) 우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체(6.2 mg)를 획득하였다. MS (ESI), 1263.0 (M+H)+.
실시예 2. (S)-2-(3-((S)-1-카르복시-5-(8-((4-(피페리딘-1-일)-6-((4-(((S)-1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)아미노)옥탄아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체((S)-2-(3-((S)-1-Carboxy-5-(8-((4-(piperidin-1-yl)-6-((4-(((S)-1,4,7,10-tetrakis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-2-yl)methyl)phenyl)amino)-1,3,5-triazin-2-yl)amino)octanamido)pentyl)ureido)pentanedioic acid lutetium complex)
Figure 112015077657057-pct00087
단계 1. (2S)-2-(3-((S)-1-카르복시-5-(8-(4-(피페리딘-1-일)-6-(4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)옥탄아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산.
Figure 112015077657057-pct00088
p-NH2-Bn-DOTA-테트라(t-Bu-에스테르) (Macrocyclics) (42.4 mg, 0.050 mmol) 및 염화 시아눌산 (9.2 mg, 0.050 mmol)/ DCM (2.0 mL)의 용액에 DIPEA (0.10 mL)이 첨가되었다. 이러한 반응 혼합물은, 2시간 동안 실온에서 교반된 이후에, 상기 용매는, 질소 스트림을 사용하여 제거되어 잔류물을 제공하였다. 다음으로, 상기 획득된 잔류물은, DMSO (4.0 mL) 내에 용해되고, (S)-디-터트-부틸 2-(3-((S)-6-(8-아미노옥탄아미도)-1-(터트-부톡시)-1-옥소헥산-2-일)우레이도)펜탄디오에이트 (31.4 mg, 0.05 mmol) 및 K2CO3 (100 mg)이 첨가되었다. 서스펜션은, 실온에서 2 시간 동안 교반되고, 다음으로, 피페리딘 (0.10 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은, 추가 14 시간 동안 실온에서 교반된 이후에 동결건조되고 트리아진 중간체를 제공하고, DCM (1.0 mL) 내의 TFA (2.0 mL)의 추가에 의해 디프로텍션되었다. 디프로텍션은, 4 시간 동안 실온에서 반응 혼합물을 교반하여 이루어지고, 디프로텍션 이후에, 상기 용매는 질소 스트림을 사용하여 제거되어 잔류물을 제공하였다. C18 카트리지를 사용한 Biotage SP4에 의한 정제로 순수한 백색 고체의 (2S)-2-(3-((S)-1-카르복시-5-(8-(4-(피페리딘-1-일)-6-(4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)옥탄아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산을 획득하였다.
(25.8 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.75-7.60 (m, 3 H), 7.18 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 6.33 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.12-1.24 (m, 65 H); MS (ESI), 1131.2 (M+H)+.
단계 2. (2S)-2-(3-((S)-1-카르복시-5-(8-(4-(피페리딘-1-일)-6-(4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)옥탄아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산의 루테튬 복합체
고체의(2S)-2-(3-((S)-1-카르복시-5-(8-(4-(피페리딘-1-일)-6-(4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)옥탄아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 (9.2 mg, 0.00814 mmol)에 LuCl3 (1.60 mL, 0.00513 mmol/mL, 0.0082 mmol) 및 아세토나이트릴 (acetonitrile, 0.50 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은, 95 ℃에서 1 시간 동안 가열된 이후에 동결건조되고, 백색 고체의 (2S)-2-(3-((S)-1-카르복시-5-(8-(4-(피페리딘-1-일)-6-(4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)옥탄아미도)펜틸) 우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체 (9.4 mg)를 획득하였다. MS (ESI), 1302.2 (M+H)+.
실시예 3. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(8-(4-모르폴리노-6-(4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)옥탄아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체 ((2S)-2-(3-((1S)-1-carboxy-5-(8-(4-morpholino-6-(4-((1,4,7,10-tetrakis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-2-yl)methyl)phenylamino)-1,3,5-triazin-2-ylamino)octanamido)pentyl)ureido)pentanedioic acid lutetium complex)
Figure 112015077657057-pct00089
단계 1. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(8-(4-모르폴리노-6-(4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)옥탄아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산.
Figure 112015077657057-pct00090
DCM (2.0 mL) 내의 p-NH2-Bn-DOTA-테트라(t-Bu-에스테르) (Macrocyclics) (42.4 mg, 0.050 mmol) 및 염화 시아눌산 (9.2 mg, 0.050 mmol)의 용액에 DIPEA (0.10 mL)이 첨가되었다. 반응물은, 2시간 동안 실온에서 교반되고, 다음으로, 상기 용매는, 질소 스트림을 사용하여 제거되어 잔류물을 획득하였다. 상기 잔류물은, DMSO (4.0 mL)에 용해되고, 상기 DMSO 용액에 (S)-디-터트-부틸 2-(3-((S)-6-(8-아미노옥탄아미도)-1-(터트-부톡시)-1-옥소헥산-2-일)우레이도)펜탄디오에이트(31.4 mg, 0.05 mmol) 및 K2CO3 (100 mg)이 첨가되었다. 서스펜션은, 2시간 동안 실온에서 교반되고, 모르폴린 (morpholine, 0.10 mL)이 첨가되고, 반응 혼합물은, 추가 14시간 동안 실온에서 교반되었다. 반응 혼합물은, 동결건조되어 트리아진 중간체을 제공하고, TFA (2.0 mL) 및 DCM (1.0 mL)이 첨가되었다. 상기 혼합물은, 4 시간 동안 실온에서 교반되어 디프로텍션을 일으키고, 다음으로, 상기 용매는, 질소 스트림을 사용하여 제거되어 크루드 생성물 (crude product)의 잔류물을 제공하였다. 정제는, Biotage SP4 및 C18 카트리지를 사용하여 이루어지고, 백색 고체의 (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(8-(4-모르폴리노-6-(4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)옥탄아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 (29.8 mg)을 획득하였다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 7.75-7.65 (m, 3 H), 7.14 (m, 2 H), 6.55 (m, 2 H), 6.33 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.30 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.10-1.27 (m, 61 H); MS (ESI), 1133.2 (M+H)+.
단계 2. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(8-(4-모르폴리노-6-(4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)옥탄아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체
고체의(2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(8-(4-모르폴리노-6-(4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)옥탄아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 (10.4 mg, 0.0092 mmol)에 LuCl3 (1.80 mL, 0.00513 mmol/mL, 0.0092 mmol) 및 아세토나이트릴 (0.50 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은, 95 ℃에서 1시간 동안 교반되고, 다음으로, 동결건조되어 백색 고체의 (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(8-(4-모르폴리노-6-(4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)옥탄아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체 (9.9 mg)을 획득하였다. MS (ESI), 1304.9 (M+H)+.
실시예 4. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(8-(4-(4-((4-카르복시-1,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐아미노)-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)옥탄아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체 ((2S)-2-(3-((1S)-1-carboxy-5-(8-(4-(4-((4-carboxy-1,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-2-yl)methyl)phenylamino)-6-(piperazin-1-yl)-1,3,5-triazin-2-ylamino)octanamido)pentyl)ureido)pentanedioic acid lutetium complex)
Figure 112015077657057-pct00091
단계 1. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(8-(4-(4-((4-카르복시-1,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐아미노)-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)옥탄아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산.
Figure 112015077657057-pct00092
DCM (2.0 mL) 내의 p-NH2-Bn-DOTA-테트라(t-Bu-에스테르) (Macrocyclics) (42.4 mg, 0.050 mmol) 및 염화 시아눌산 (9.2 mg, 0.050 mmol)의 용액에 DIPEA (0.10 mL)이 첨가되었다. 반응물은, 2 시간 동안 실온에서 교반되었다. 다음으로, 상기 용매는, 질소 스트림을 사용하여 제거되어 잔류물을 획득한 이후 DMSO (4.0 mL) 내에 용해되고, (S)-디-터트-부틸 2-(3-((S)-6-(8-아미노옥탄아미도)-1-(터트-부톡시)-1-옥소헥산-2-일)우레이도)펜탄디오에이트 (31.43 mg, 0.05 mmol) 및 K2CO3 (100 mg)이 상기 DMSO 용액에 첨가되었다. 생성된 서스펜션은, 실온에서 2시간 동안 교반된 이후에, 피페라진 (100 mg)이 첨가되고, 추가 16시간 동안에 실온에서 연속적으로 교반되었다. 크루드 반응물은, 감압 동결건조된 이후에, 획득된 트리아진 중간체는, TFA (2.0 mL) 및 DCM (1.0 mL)을 사용하여 디프로텍션되었다. 디프로텍션은, 밤새 실온에서 혼합물을 교반하여 수행되고, 다음으로, 상기 용매는 질소 스트림을 사용하여 제거되어 크루드 생성물의 잔류물을 제공하고, 이를 C18 카트리지를 사용하여 Biotage SP4에 의해 정제되어 백색 고체의 (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(8-(4-(4-((4-카르복시-1,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐아미노)-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)옥탄아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 (18.9 mg)을 획득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8.85 (m, 2 H), 7.75-7.65 (m, 4 H), 7.16 (m, 2 H), 6.55 (m, 2 H), 6.32 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.29 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.11-1.23 (m, 61 H); MS (ESI), 1132.2 (M+H)+.
단계 2. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(8-(4-(4-((4-카르복시-1,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐아미노)-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)옥탄아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체
고체의(2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(8-(4-(4-((4-카르복시-1,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐아미노)-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)옥탄아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 (7.8 mg, 0.0069 mmol)에 LuCl3 (1.80 mL의 0.00385 mmol/mL, 0.0069 mmol) 및 아세토나이트릴 (0.5 mL)이 첨가되었다. 반응 혼합물은, 1시간 동안 95 ℃에서 가열되고, 다음으로, 동결건조되어, 백색 고체의 (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(8-(4-(4-((4-카르복시-1,7,10-트리스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐아미노)-6-(피페라진-1-일)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)옥탄아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체 (8.3 mg)를 획득하였다. MS (ESI), 1303.6 (M+H)+.
실시예 5. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(8-(4-(4-(3-카르복시프로필)피페리딘-1-일)-6-(4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)옥탄아미도) 펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체 ((2S)-2-(3-((1S)-1-carboxy-5-(8-(4-(4-(3-carboxypropyl)piperidin-1-yl)-6-(4-((1,4,7,10-tetrakis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-2-yl)methyl)phenylamino)-1,3,5-triazin-2-ylamino)octanamido) pentyl)ureido)pentanedioic acid lutetium complex).
Figure 112015077657057-pct00093
단계 1. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(8-(4-(4-(3-카르복시프로필)피페리딘-1-일)-6-(4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)옥탄아미도) 펜틸)우레이도)펜타디온산.
Figure 112015077657057-pct00094
DIPEA (0.10 mL)이 p-NH2-Bn-DOTA-테트라(t-Bu-에스테르) (Macrocyclics) (42.4 mg, 0.050 mmol) 및 염화 시아눌산 (9.2 mg, 0.050 mmol)/DCM (2.0 mL)의 용액에 첨가되고 혼합물은, 2시간 동안 실온에서 교반되었다. 상기 용매는, 질소 스트림을 사용하여 제거되어 잔류물을 획득한 이후에, DMSO (4.0 mL) 내에 용해 되었다. (S)-디-터트-부틸 2-(3-((S)-6-(8-아미노옥탄아미도)-1-(터트-부톡시)-1-옥소헥산-2-일)우레이도)펜탄디오에이트 (31.43 mg, 0.05 mmol) 및 K2CO3 (100 mg)이 상기 DMSO 용액에 첨가되고, 생성된 서스펜션이, 2시간 동안 실온에서 교반된 이후에, 4-(피페리딘-4-일)부탄산 (30 mg)이 첨가되었다. 실온에서 추가 16시간 동안의 교반 이후에, 반응 혼합물은, 동결건조되어 트리아진 중간체을 획득하였고, 이는, TFA (2.0 mL) 및 DCM (1.0 mL)을 사용하여 디프로텍션되었다. 밤새 실온에서 교반한 이후에, 상기 용매는 질소 스트림을 사용하여 제거되어 표제 크루드의 잔류물을 제공하였다. Biotage SP4 및 C18 카트리지을 사용하여 정제가 이루어지고, 백색 고체의 (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(8-(4-(4-(3-카르복시프로필)피페리딘-1-일)-6-(4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)옥탄아미도) 펜틸)우레이도)펜타디온산 (18.8 mg)을 획득하였다. MS (ESI), 608.8 (M/2+H)+.
단계 2. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(8-(4-(4-(3-카르복시프로필)피페리딘-1-일)-6-(4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)옥탄아미도) 펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체
[0194] 고체의(2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(8-(4-(4-(3-카르복시프로필)피페리딘-1-일)-6-(4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)옥탄아미도) 펜틸)우레이도)펜타디온산 (7.4 mg, 0.006086 mmol)에 LuCl3 (1.58 mL의 0.00385 mmol/mL, 0.006086 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은, 95 ℃에서 1시간 동안 가열되고, 다음으로, 동결건조되어 백색 고체의 (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(8-(4-(4-(3-카르복시프로필)피페리딘-1-일)-6-(4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐아미노)-1,3,5-트리아진-2-일아미노)옥탄아미도) 펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체 (9.0 mg)를 획득하였다. MS (ESI), 1388.8 (M+H)+.
실시예 6. ((2S, 2'S)-2,2'-(((((1S,1'S)-((8,8'-((6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(아자네디일))비스(옥타노일))비스(아자네디일))비스(1-카르복시펜탄-5,1-디일))비스(아자네디일))비스(카르보닐))비스(아자네디일))디펜타디온산 루테튬 복합체(((2S,2'S)-2,2'-(((((1S,1'S)-((8,8'-((6-((4-((1,4,7,10-tetrakis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-2-yl)methyl)phenyl)amino)-1,3,5-triazine-2,4-diyl)bis(azanediyl))bis(octanoyl))bis(azanediyl))bis(1-carboxypentane-5,1-diyl))bis(azanediyl))bis(carbonyl))bis(azanediyl))dipentanedioic acid lutetium complex)
Figure 112015077657057-pct00095
단계 1. ((2S,2'S)-2,2'-(((((1S,1'S)-((8,8'-((6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(아자네디일))비스(옥타노일))비스(아자네디일))비스(1-카르복시펜탄-5,1-디일))비스(아자네디일))비스(카르보닐))비스(아자네디일))디펜타디온산
Figure 112015077657057-pct00096
p-NH2-Bn-DOTA-테트라(t-Bu-에스테르) (Macrocyclics) (42.4 mg, 0.050 mmol) 및 염화 시아눌산 (9.2 mg, 0.050 mmol)/DCM (2.0 mL)의 용액에 DIPEA (0.10 mL)이 첨가되고, 혼합물은, 2시간 동안 실온에서 교반되었다. 교반 이후에, 상기 용매는 질소 스트림을 사용하여 제거되어 잔류물을 제공하였다. 이러한 잔류물은, DMSO (4.0 mL) 내에 용해되고, (S)-디-터트-부틸 2-(3-((S)-6-(8-아미노옥탄아미도)-1-(터트-부톡시)-1-옥소헥산-2-일)우레이도)펜탄디오에이트 (62.8 mg, 0.10 mmol) 및 K2CO3 (100 mg)이 상기 생성된 DMSO 용액 내에 첨가되었다. 다음으로, 획득된 서스펜션은, 실온에서 72시간 동안 교반된 이후에, 동결건조되고 트리아진 중간체를 획득하고, TFA (4.0 mL) 및 DCM (1.0 mL)를 사용하여 디프로텍션되었다. TFA/DCM 혼합물은, 실온에서 밤새 교반된 이후에, 상기 용매는, 질소 스트림을 사용하여 제거되어 고체의 표제 크루드를 제공하였다. 상기 크루드는, C18 카트리지를 사용한 Biotage SP4에 의해 정제되어 백색 고체의 순수 ((2S,2'S)-2,2'-(((((1S,1'S)-((8,8'-((6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(아자네디일))비스(옥타노일))비스(아자네디일))비스(1-카르복시펜탄-5,1-디일))비스(아자네디일))비스(카르보닐))비스(아자네디일))디펜타디온산 (10.0 mg)을 획득하였다. MS (ESI), 753.2 (M/2+H)+.
단계 2. ((2S,2'S)-2,2'-(((((1S,1'S)-((8,8'-((6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(아자네디일))비스(옥타노일))비스(아자네디일))비스(1-카르복시펜탄-5,1-디일))비스(아자네디일))비스(카르보닐))비스(아자네디일))디펜타디온산 루테튬 복합체
고체의(((2S,2'S)-2,2'-(((((1S,1'S)-((8,8'-((6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(아자네디일))비스(옥타노일))비스(아자네디일))비스(1-카르복시펜탄-5,1-디일))비스(아자네디일))비스(카르보닐))비스(아자네디일))디펜타디온산 (8.5 mg, 0.005646 mmol)에 LuCl3 (1.47 mL의 0.00385 mmol/mL, 0.005646 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은, 70 ℃에서 1시간 동안 가열된 이후에 동결건조되어 백색 고체의 (2S,2'S)-2,2'-(((((1S,1'S)-((8,8'-((6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2,4-디일)비스(아자네디일))비스(옥타노일)) 비스(아자네디일))비스(1-카르복시펜탄-5,1-디일))비스(아자네디일))비스(카르보닐))비스(아자네디일)) 디펜타디온산 루테튬 복합체 (8.6 mg)를 획득하였다. MS (ESI), 1678.0 (M+H)+.
실시예 7. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(디메틸아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체((2S)-2-(3-((1S)-1-carboxy-5-(11-(4-(4-(dimethylamino)-6-((4-((1,4,7,10-tetrakis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-2-yl)methyl)phenyl)amino)-1,3,5-triazin-2-yl)piperazin-1-yl)undecanamido)pentyl)ureido)pentanedioic acid lutetium complex)
Figure 112015077657057-pct00097
단계 1. (S)-디-터트-부틸 2-(3-((S)-6-(11-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)운데칸아미도)-1-(터트-부톡시)-1-옥소헥산-2-일)우레이도)펜탄디오에이트.
Figure 112015077657057-pct00098
(S)-디-터트-부틸 2-(3-((S)-6-아미노-1-(터트-부톡시)-1-옥소헥산-2-일)우레이도)펜탄디오에이트 (1.023 g, 2.097 mmol), 11-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)운데카노익산 (0.77 g, 1.9059 mmol), EDCI (0.40 g, 2.097 mmol), HOBt (0.27 g, 2.097 mmol) 및 DIPEA (1.0 mL)/디클로로에탄 (DCE; 25 mL)의 용액은, 실온에서 밤새 교반되었다. 다음날, 상기 용매는, 잔류물을 얻을 때까지 감압증발되고, 용리액으로 DCM/MeOH 혼합물 및 Biotage 컬럼크로파토그래피를 사용하여 정제되어 노란색 고체의 (S)-디-터트-부틸 2-(3-((S)-6-(11-(4-((벤질 옥시)카르보닐)피페라진-1-일)운데칸아미도)-1-(터트-부톡시)-1-옥소헥산-2-일)우레이도)펜탄디오에이트 (1.52 g, 91%)를 획득하였다. MS (ESI), 874.3 (M+H)+.
단계 2. (S)-디-터트-부틸 2-(3-((S)-1-(터트-부톡시)-1-옥소-6-(11-(피페라진-1-일)운데칸아미도)헥산-2-일)우레이도)펜탄디오에이트.
Figure 112015077657057-pct00099
(S)-디-터트-부틸 2-(3-((S)-6-(11-(4-((벤질옥시)카르보닐)피페라진-1-일)운데칸아미도)-1-(터트-부톡시)-1-옥소헥산-2-일)우레이도)펜탄디오에이트 (1.50 g, 1.72 mmol) 및 포름산 암모늄 (ammonium formate, 1.0 g)/에탄올 (60 mL)의 용액에 카본 상의 팔라듐 (palladium on carbon, 300 mg)이 첨가되었다. 반응 혼합물은, 밤새 실온에서 교반되고, 셀라이트 패드를 통하여 여과된 이후에 에틸 아세테이트 (EtOAc)를 사용하여 상기 셀라이트 패드를 세척하였다. 상기 용매는, 감압 하에서 제거되고, 잔류물은, 디클로로메탄 (dichloromethane, DCM)에 용해되었다. DCM 용액은, 포화 탄산수소나트륨을 사용하여 세척된 이후에, 수층으로부터 유기층을 분리하도록 층분리되었다. 감압 하에서 유기층을 농축하여 노란색 고체 (1.2345 g, 97 % 수득율)의 표제 생성물을 제공하였다. MS (ESI), 740.4 (M+H)+.
단계 3. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(디메틸아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸) 우레이도)펜타디온산
Figure 112015077657057-pct00100
p-NH2-Bn-DOTA-테트라(t-Bu-에스테르) (Macrocyclics) (42.4 mg, 0.050 mmol) 및 염화 시아눌산 (9.2 mg, 0.050 mmol)/DCM (2.0 mL)의 용액에 DIPEA (0.10 mL)이 첨가되고, 생성된 혼합물은, 2시간 동안 실온에서 교반되었다. 교반 이후에, 상기 용매는, 질소 스트림 (stream of nitrogen) 하에서 제거되고, 잔류물을 획득하고, 획득된 잔류물은, (S)-디-터트-부틸 2-(3-((S)-1-(터트-부톡시)-1-옥소-6-(11-(피페라진-1-일)운데칸아미도)헥산-2-일)우레이도)펜탄디오에이트 (34 mg, 0.05 mmol) 및 K2CO3 (50 mg)의 첨가 이전에, DMSO (1.0 mL) 내에 용해되었다. 생성된 서스펜션은, 2시간 동안 실온에서 교반된 이후에, 디메틸아민 (0.2 mL, THF 내에서 2.0 M)의 테트라하이드로푸란 용액 (tetrahydrofuran solution)이 첨가되었다. 16시간 동안 실온에서, 반응 혼합물의 교반한 이후에, 반응물은, 동결건조되고, 크루드 트리아진 중간체 (crude triazine intermediate)를 제공하였다. TFA (2.0 mL) 및 DCM (1.0 mL)를 사용한 크루드의 디프로텍션 (deprotection)은, 밤새 실온에서 수행되었다. 다음날, 상기 용매는, 질소 스트림 하에서 제거되어 잔류물을 획득하고, C18 카트리지 (C18 cartridge)를 사용한 Biotage SP4에 의해 정제되어 백색 고체의 (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(디메틸아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 (24 mg)을 획득하였다. MS (ESI), 601.2 (M/2+H)+.
단계 4. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(디메틸아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체
고체의(2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(디메틸아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 (9.4 mg, 0.00783 mmol)에 LuCl3 (1.02 mL의 0.00770 mmol/mL, 0.00783 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은, 1시간 동안 90 ℃에서 가열되고, 다음으로, 동결건조되어 백색 고체의 (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(디메틸아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체 (11.1 mg)를 획득하였다. MS (ESI), 1373.7 (M+H)+.
실시예 8. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(피페리딘-1-일)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체 ((2S)-2-(3-((1S)-1-carboxy-5-(11-(4-(4-(piperidin-1-yl)-6-((4-((1,4,7,10-tetrakis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-2-yl)methyl)phenyl)amino)-1,3,5-triazin-2-yl)piperazin-1-yl)undecanamido)pentyl)ureido)pentanedioic acid lutetium complex)
Figure 112015077657057-pct00101
단계 1. ((2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(피페리딘-1-일)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산.
Figure 112015077657057-pct00102
p-NH2-Bn-DOTA-테트라(t-Bu-에스테르) (Macrocyclics) (42.4 mg, 0.050 mmol) 및 염화 시아눌산 (9.2 mg, 0.050 mmol)/ DCM (2.0 mL)의 용액에 DIPEA (0.10 mL)이 첨가되고 상기 용액은, 2 시간 동안 실온에서 교반되었다. 다음으로, 상기 용매는, 질소 스트림을 사용하여 제거되어 잔류물를 제공하고, 획득한 잔류물은, 피페리딘 (4.25 mg, 0.05 mmol)의 첨가 이전에 DMSO (1.0 mL) 내에 용해되었다. 생성된 서스펜션은, 2 시간 동안 실온에서 교반 되었다. 다음으로, (S)-디-터트-부틸 2-(3-((S)-1-(터트-부톡시)-1-옥소-6-(11-(피페라진-1-일)운데칸아미도)헥산-2-일)우레이도)펜탄디오에이트 (37 mg, 0.05 mmol) 및 K2CO3 (50 mg)이, 상기DMSO 용액에 첨가되었다. 16시간 동안 실온에서 교반한 이후에, 혼합물은, 동결건조되고 크루드 트리아진 중간체를 제공하였고, 이는, TFA (2.0 mL) 및 DCM (1.0 mL)를 사용하여 디프로텍션되었다. 디프로텍션은, 밤새 실온에서 상기 크루드를 교반하여 수행되었다. 다음날 상기 용매는, 질소 스트림을 사용하여 제거되어 잔류물을 제공하고, 이를 C18 카트리지를 사용하여 Biotage SP4에 의해 정제하여, 백색 고체의 ((2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(피페리딘-1-일)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 (22 mg)을 획득하였다. MS (ESI), 621.2 (M/2+H)+.
단계 2. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(피페리딘-1-일)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체
고체의(2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(피페리딘-1-일)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 (12.4 mg, 0.01 mmol)에 LuCl3 (1.30 mL의 0.00770 mmol/mL, 0.01 mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은, 1시간 동안 90 ℃에서 가열된 이후에 동결건조되어 백색 고체의 (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(피페리딘-1-일)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체 (14.0 mg)를 획득하였다. MS (ESI), 1413.7 (M+H)+.
실시예 9. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-((2-(2-(2-카르복시에톡시)에톡시)에틸)아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체((2S)-2-(3-((1S)-1-carboxy-5-(11-(4-(4-((2-(2-(2-carboxyethoxy)ethoxy)ethyl)amino)-6-((4-((1,4,7,10-tetrakis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-2-yl)methyl)phenyl)amino)-1,3,5-triazin-2-yl)piperazin-1-yl)undecanamido)pentyl)ureido)pentanedioic acid lutetium complex)
Figure 112015077657057-pct00103
단계 1. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-((2-(2-(2-카르복시에톡시)에톡시)에틸)아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산.
Figure 112015077657057-pct00104
p-NH2-Bn-DOTA-테트라(t-Bu-에스테르) (Macrocyclics) (42.4 mg, 0.050 mmol) 및 염화 시아눌산 (9.2 mg, 0.050 mmol)의 DCM 용액 (2.0 mL)에 DIPEA (0.10 mL)이 첨가되었다. 2 시간 동안 실온에서 교반한 이후에, 상기 용매는, 질소 스트림 하에서 제거되어 잔류물을 획득하고, DMSO (1.0 mL) 내에 용해되었다. 다음으로, 터트-부틸 3-(2-(2-아미노에톡시)에톡시)프로파노에이트 (Tert-butyl 3-(2-(2-aminoethoxy)ethoxy)propanoate, 11.67 mg, 0.05 mmol) 및 K2CO3 (50 mg)이, 상기DMSO 용액 내에 첨가되고, 생성된 서스펜션 (suspension)은, 2 시간 동안 실온에서 교반되었다. (S)-디-터트-부틸 2-(3-((S)-1-(터트-부톡시)-1-옥소-6-(11-(피페라진-1-일)운데칸아미도)헥산-2-일)우레이도)펜탄디오에이트 (37 mg, 0.05 mmol)이 첨가되었다. 16시간 동안의 교반 이후에, 상기 반응 혼합은, 동결건조되고, TFA (2.0 mL) 및 DCM (1.0 mL)를 사용하여 디프로텍션된 크루드 트리아진 중간체를 제공하였다. 디프로텍션은, 밤새 실온에서 상기 크루드를 교반하여 수행되고, 다음날, 상기 용매는, 질소 스트림에 의해 제거되어, C18 카트리지를 사용하여 Biotage SP4에 의해 정제되는 잔류물은, 백색 고체의 (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-((2-(2-(2-카르복시에톡시)에톡시)에틸)아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 (29.4 mg)을 획득하였다. MS (ESI), 667.2 (M/2+H)+.
단계 2. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-((2-(2-(2-카르복시에톡시)에톡시)에틸)아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체
고형 (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-((2-(2-(2-카르복시에톡시)에톡시)에틸)아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 (13.1 mg, 0.01 mmol)에 LuCl3 (1.30 mL의 0.00770 mmol/mL, 0.01 mmol)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은, 1시간 동안 90 ℃에서 가열되고 동결건조 되어 백색 고체의 (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-((2-(2-(2-카르복시에톡시)에톡시)에틸)아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체 (14.5 mg)를 획득하였다. MS (ESI), 1505.7 (M+H)+.
실시예 10. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-((26-카르복시-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥사헥사코실)아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체 ((2S)-2-(3-((1S)-1-carboxy-5-(11-(4-(4-((26-carboxy-3,6,9,12,15,18,21,24-octaoxahexacosyl)amino)-6-((4-((1,4,7,10-tetrakis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-2-yl)methyl)phenyl)amino)-1,3,5-triazin-2-yl)piperazin-1-yl)undecanamido)pentyl)ureido)pentanedioic acid lutetium complex)
Figure 112015077657057-pct00105
단계 1. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-((26-카르복시-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥사헥사코실)아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산.
Figure 112015077657057-pct00106
p-NH2-Bn-DOTA-테트라(t-Bu-에스테르) (Macrocyclics) (42.4 mg, 0.050 mmol) 및 염화 시아눌산 (9.2 mg, 0.050 mmol)의 DCM (2.0 mL)의 용액에 DIPEA (0.10 mL)이 첨가되었다. 반응물은, 실온에서 2 시간 동안 교반되고, 교반된 용매는, 질소 스트림을 사용하여 제거되었다. 획득된 잔류물은, DMSO (1.0 mL) 내에 용해되고 1-아미노-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥사헵타코산-27-오익 액시드 (1-amino-3,6,9,12,15,18,21,24-octaoxaheptacosan-27-oic acid, 22.1 mg, 0.05 mmol) 및 K2CO3 (50 mg)이 상기 DMSO 용액에 첨가되었다. 생성된 서스펜션은, 실온에서 2 시간 동안 교반되고, 다음으로, (S)-디-터트-부틸 2-(3-((S)-1-(터트-부톡시)-1-옥소-6-(11-(피페라진-1-일)운데칸아미도)헥산-2-일)우레이도)펜탄디오에이트 (37 mg, 0.05 mmol)가 첨가되었다. 실온에서 추가 16시간 동안 교반 이후에, 크루드 반응은, 동결건조되어 트리아진 중간체를 획득하였다. TFA (2.0 mL) 및 DCM (1.0 mL)를 사용하여 실온에서 밤새 디프로텍션되었다. 크루드 생성물은, C18 카트리지를 사용하여 Biotage SP4에 의해 정제되어 백색 고체의 (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-((26-카르복시-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥사헥사코실)아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 (31.4 mg)을 획득하였다. MS (ESI), 799.3 (M/2+H)+.
단계 2. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-((26-carboxy-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥사헥사코실)아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체
LuCl3 (0.69 mL의 0.00770 mmol/mL, 0.00532 mmol)이 고형 (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-((26-카르복시-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥사헥사코실)아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 (8.5 mg, 0.00532 mmol)에 첨가되었다. 반응 혼합물은, 90 ℃에서 1시간 동안 가열되고, 동결건조되어 백색 고체의 2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-((26-카르복시-3,6,9,12,15,18,21,24-옥타옥사헥사코실)아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체 (8.2 mg)를 획득하였다. MS (ESI), 885.2 (M/2+H)+.
실시예 11. (2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(((S)-5-(비스((1-(카르복시메틸)-1H-이미다졸-2-일)메틸)아미노)-1-카르복시펜틸)아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)-1-카르복시펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체 ((2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(((S)-5-(bis((1-(carboxymethyl)-1H-imidazol-2-yl)methyl)amino)-1-carboxypentyl)amino)-6-((4-((1,4,7,10-tetrakis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-2-yl)methyl)phenyl)amino)-1,3,5-triazin-2-yl)piperazin-1-yl)undecanamido)-1-carboxypentyl)ureido)pentanedioic acid lutetium complex)
Figure 112015077657057-pct00107
단계 1. (2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(((S)-5-(비스((1-(카르복시메틸)-1H-이미다졸-2-일)메틸)아미노)-1-카르복시펜틸)아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)-1-카르복시펜틸)우레이도)펜타디온산
Figure 112015077657057-pct00108
DCM (2.0 mL) 내의 p-NH2-Bn-DOTA-테트라(t-Bu-에스테르) (Macrocyclics) (42.4 mg, 0.050 mmol) 및 염화 시아눌산 (9.2 mg, 0.050 mmol) 용액에, DIPEA (0.10 mL)이 첨가되었다. 2 시간 동안 실온에서 교반한 이후에, 상기 용매는, 질소 스트림 가스를 사용하여 제거되고, 잔류물을 획득하였다. 이러한 잔류물은, DMSO (1.0 mL)에 녹여지고, 다음으로, (S)-2-아미도-6-(비스((1-(2-(터트-부톡시)-2-옥소에틸)-1H-이미다졸-2-일)메틸)아미노)헥사노익산 (26.7 mg, 0.05 mmol) 및 K2CO3 (50 mg)이 첨가되었다. 생성된 서스펜션은, 실온에서 밤새 교반되고, 다음날 (S)-디-터트-부틸 2-(3-((S)-1-(터트-부톡시)-1-옥소-6-(11-(피페라진-1-일)운데칸아미도)헥산-2-일)우레이도)펜탄디오에이트 (37 mg, 0.05 mmol)이 첨가되고, 반응 혼합물은, 추가 24시간 동안 실온에서 교반되었다. 동결 건조(Lyophilization)는, 크루드 트리아진 중간체를 제공하였다. 중간체는, TFA (3.0 mL) 및 DCM (1.0 mL)를 사용하여 밤새 디프로텍션되었다. 디프로텍션된 크루드 최종 생성물은, C18 카트리지를 사용하여 Biotage SP4에 의해 정제되어 백색 고체의 (2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(((S)-5-(비스((1-(카르복시메틸)-1H-이미다졸-2-일)메틸)아미노)-1-카르복시펜틸)아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)-1-카르복시펜틸)우레이도)펜타디온산 (41.5 mg)을 획득하였다. MS (ESI), 789.6 (M/2+H)+.
단계 2. (2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(((S)-5-(비스((1-(카르복시메틸)-1H-이미다졸-2-일)메틸)아미노)-1-카르복시펜틸)아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)-1-카르복시펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체.
고형 (2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(((S)-5-(비스((1-(카르복시메틸)-1H-이미다졸-2-일)메틸)아미노)-1-카르복시펜틸)아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)-1-카르복시펜틸)우레이도)펜타디온산 (16.3 mg, 0.0103 mmol)에, LuCl3 (1.0 mL, 0.0103 mmol/mL, 0.0103 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은, 1시간 동안 90 ℃에서 가열되고, 다음으로, 동결건조되어, 백색 고체의 (2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(((S)-5-(비스((1-(카르복시메틸)-1H-이미다졸-2-일)메틸)아미노)-1-카르복시펜틸)아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)-1-카르복시펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체 (15.7 mg)를 획득하였다. MS (ESI), 875.6 (M/2+H)+.
실시예 12. (2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(비스(카르복시메틸)아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)-1-카르복시펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체 ((2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(bis(carboxymethyl)amino)-6-((4-((1,4,7,10-tetrakis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-2-yl)methyl)phenyl)amino)-1,3,5-triazin-2-yl)piperazin-1-yl)undecanamido)-1-carboxypentyl)ureido)pentanedioic acid lutetium complex)
Figure 112015077657057-pct00109
단계 1. (2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(비스(카르복시메틸)아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)-1-카르복시펜틸)우레이도)펜타디온산.
Figure 112015077657057-pct00110
DCM (2.0 mL) 용액의 p-NH2-Bn-DOTA-테트라(t-Bu-에스테르) (Macrocyclics) (42.4 mg, 0.050 mmol) 및 염화 시아눌산 (9.2 mg, 0.050 mmol)에, DIPEA (0.10 mL)이 첨가되고 생성된 혼합물은, 2시간 동안 실온에서 교반되었다. 질소 스트림을 사용한 용매의 제거는 잔류물을 제공하고, 이러한 잔류물은, 추가 디-터트-부틸 2,2'-아잔디일디아세테이트 (di-tert-butyl 2,2'-azanediyldiacetate, 24.5 mg, 0.10 mmol) 및 K2CO3 (50 mg)이 첨가되기 이전에 DMSO (1.0 mL) 내에 용해되었다. 생성된 서스펜션은, 밤새 실온에서 교반되고, 다음날 (S)-디-터트-부틸 2-(3-((S)-1-(터트-부톡시)-1-옥소-6-(11-(피페라진-1-일)운데칸아미도)헥산-2-일)우레이도)펜탄디오에이트 (37 mg, 0.05 mmol)이 첨가되고, 24시간 동안 실온에서 연속적으로 교반되었다. 이러한 서스펜션의 동결 건조는, 트리아진 중간체를 제공하고, TFA (3.0 mL) 및 DCM (1.0 mL)을 사용하여 밤새 실온에서 디프로텍션되었다. 디프로텍션된 크루드 생성물은, C18 카트리지를 사용하여 Biotage SP4에 의해 정제되어 백색 고체의 (2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(비스(카르복시메틸)아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)-1-카르복시펜틸)우레이도)펜타디온산 (27.0 mg)을 획득하였다. MS (ESI), 645.2 (M/2+H)+.
단계 2. (2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(비스(카르복시메틸)아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)-1-카르복시펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체
LuCl3 (0.89 mL의 0.0103 mmol/mL, 0.00915 mmol)이, (2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(비스(카르복시메틸)아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)-1-카르복시펜틸)우레이도)펜타디온산 (11.8 mg, 0.00915 mmol)의 고체 시약에 첨가되었다. 반응 혼합물은, 1 시간 동안 90 ℃에서 가열되고, 동결건조되어, 백색 고체의 (2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(비스(카르복시메틸)아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)-1-카르복시펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체 (12.0 mg)를 획득하였다. MS (ESI), 731.2 (M/2+H)+.
실시예 13. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(methyl아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체 ((2S)-2-(3-((1S)-1-carboxy-5-(11-(4-(4-(methylamino)-6-((4-((1,4,7,10-tetrakis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-2-yl)methyl)phenyl)amino)-1,3,5-triazin-2-yl)piperazin-1-yl)undecanamido)pentyl)ureido)pentanedioic acid lutetium complex)
Figure 112015077657057-pct00111
단계 1. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(methyl아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산
Figure 112015077657057-pct00112
DCM (2.0 mL)용액의 p-NH2-Bn-DOTA-테트라(t-Bu-에스테르) (Macrocyclics) (42.4 mg, 0.050 mmol) 및 염화 시아눌산 (9.2 mg, 0.050 mmol)에 DIPEA (0.10 mL)이 첨가되고, 상기 용액은, 2시간 동안 실온에서 교반되었다. 교반 이후에, 용매는, 잔류물을 제공하도록 질소 스트림에 의해 제거되었다. 이러한 잔류물은, DMSO (1.0 mL) 내에 용해되고 상기 용액은, 메탄아민 (methanamine, 0.10 mL, THF 내에서 2.0 M) 및 K2CO3 (50 mg)과 접촉되었다. 생성된 서스펜션은, 4시간 동안 실온에서 교반되었다. 다음으로, (S)-디-터트-부틸 2-(3-((S)-1-(터트-부톡시)-1-옥소-6-(11-(피페라진-1-일)운데칸아미도)헥산-2-일)우레이도)펜탄디오에이트 (37 mg, 0.05 mmol)이 첨가되고 다음으로 DMSO 용액 내에 첨가되고, 반응 혼합물은, 크루드 트리아진 중간체를 제공하도록 동결 건조 이전에 추가 24시간 동안 실온에서 교반되었다. 밤새 실온에서 TFA (3.0 mL) 및 DCM (1.0 mL)을 사용한 디프로텍션 이후에, 질소 스트림을 사용하여 용매를 제거한 이후 획득된 크루드 생성물은, C18 카트리지를 사용하여 Biotage SP4에 의해 정제되어, 백색 고체의 (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(메틸 아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 (10.8 mg)을 획득하였다. MS (ESI), 594.2 (M/2+H)+.
단계 2. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(methyl아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체
고형 (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(메틸아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 (7.7 mg, 0.00649 mmol)에LuCl3 (0.63 mL 의0.0103 mmol/mL, 0.00649 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은, 1시간 동안 90 ℃에서 가열되고, 다음으로, 동결건조되고, 백색 고체의 (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(메틸 아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체 (7.9 mg)를 획득하였다. 백색 고체. MS (ESI), 680.2 (M/2+H)+.
실시예 14. (2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(4-(3-아미노프로필)피페라진-1-일)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)-1-카르복시펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체 ((2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(4-(3-aminopropyl)piperazin-1-yl)-6-((4-((1,4,7,10-tetrakis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-2-yl)methyl)phenyl)amino)-1,3,5-triazin-2-yl)piperazin-1-yl)undecanamido)-1-carboxypentyl)ureido)pentanedioic acid lutetium complex)
Figure 112015077657057-pct00113
단계 1. (2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(4-(3-아미노프로필)피페라진-1-일)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)-1-카르복시펜틸)우레이도)펜타디온산.
Figure 112015077657057-pct00114
DCM (2.0 mL) 내의 p-NH2-Bn-DOTA-테트라(t-Bu-에스테르) (Macrocyclics) (42.4 mg, 0.050 mmol) 및 염화 시아눌산 (9.2 mg, 0.050 mmol) 용액에, DIPEA (0.10 mL)이 첨가되고 상기 용액은, 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 교반한 이후에, 상기 용매는, 질소 스트림 하에거 제거되어 잔류물을 획득하고, 상기 잔류물은, (S)-디-터트-부틸 2-(3-((S)-1-(터트-부톡시)-1-옥소-6-(11-(피페라진-1-일)운데칸아미도)헥산-2-일)우레이도)펜탄디오에이트 (37 mg, 0.05 mmol) 및 K2CO3 (50 mg)의 첨가 이전에 DMSO (1.0 mL) 내에 용해 되었다. 생성된 서스펜션은, 2시간 동안 실온에서 교반되고, 3-(피페라진-1-일)프로판-1-아민 (47 mg)이 첨가된 이후에, 상기 반응 혼합물은, 실온에서 16시간 동안 추가적으로 교반되었다. 16시간 이후의 동결 건조 후 형성된, 크루드 트리아진 중간체는, TFA (2.0 mL) 및 DCM (1.0 mL)를 사용하여 실온에서 밤새 디프로텍션되었다. 디프로텍션된 생성물 (deprotected product)은, C18 카트리지를 사용하여 Biotage SP4에 의해 정제되어 백색 고체의 (2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(4-(3-아미노프로필)피페라진-1-일)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)-1-카르복시펜틸)우레이도)펜타디온산 (25 mg)을 획득하였다. MS (ESI), 650.3 (M/2+H)+.
단계 2. (2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(4-(3-아미노프필)피페라진-1-일)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)-1-카르복시펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체
고형의 (2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(4-(3-아미노프로필)피페라진-1-일)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)-1-카르복시펜틸)우레이도)펜타디온산 (10.7 mg, 0.00824 mmol)에 LuCl3 (0.0103 mmol/mL의 0.80 mL, 0.00824 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은, 1 시간 동안 90 ℃에서 가열되고, 다음으로 동결건조되고 백색 고체의 (2S)-2-(3-((1S)-5-(11-(4-(4-(4-(3-아미노프로필)피페라진-1-일)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)-1-카르복시펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체 (10.2 mg)을 획득하였다. MS (ESI), 736.2 (M/2+H)+.
실시예 15. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(4-(카르복시메틸)피페라진-1-일)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체 ((2S)-2-(3-((1S)-1-carboxy-5-(11-(4-(4-(4-(carboxymethyl)piperazin-1-yl)-6-((4-((1,4,7,10-tetrakis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-2-yl)methyl)phenyl)amino)-1,3,5-triazin-2-yl)piperazin-1-yl)undecanamido)pentyl)ureido)pentanedioic acid lutetium complex)
Figure 112015077657057-pct00115
단계 1. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(4-(카르복시메틸)피페라진-1-일)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산.
Figure 112015077657057-pct00116
p-NH2-Bn-DOTA-테트라(t-Bu-에스테르) (Macrocyclics), (42.4 mg, 0.050 mmol) 및 염화 시아눌산 (9.2 mg, 0.050 mmol)의 DCM 용액 (2.0 mL)에 DIPEA (0.10 mL)이 첨가되고, 생성된 용액은, 2시간 동안 실온에서 교반되었다. 교반 이후에, 상기 용매는, 질소 스트림으로 제거되고, (S)-디-터트-부틸 2-(3-((S)-1-(터트-부톡시)-1-옥소-6-(11-(피페라진-1-일)운데칸아미도)헥산-2-일)우레이도)펜탄디오에이트 (37 mg, 0.05 mmol) 및 K2CO3 (50 mg)의 첨가 이전에 DMSO (1.0 mL)에 생성된 잔류물은 용해되었다. 이에, 서스펜션은, 2 시간 동안 실온에서 교반되고, 터트-부틸 2-(피페라진-1-일)아세테이트 (50 mg)이 반응 혼합물에 다음으로 첨가되고, 16 시간 동안 추가적으로 실온에서 교반되었다. 16시간 끝에 반응 혼합물의 동결 건조는, 보호화된 최종 생성물의 잔류물을 제공하였다. 이러한 잔류물은, 보호기 (protecting groups)를 제거하기 위한 것으로, 밤새 실온에서 TFA (2.0 mL) 및 DCM (1.0 mL)에 접촉되었고, 다음으로, 상기 용매는, C18 카트리지를 사용하여 Biotage SP4로 정제되는 크루드 디프로텍션된 생성물을 제공하도록 질소 스트림 하에서 제거되었다. 표제 화합물 (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(4-(카르복시메틸)피페라진-1-일)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 (14 mg)은, 백색 고체로 획득되었다. MS (ESI), 650.8 (M/2+H)+.
단계 2. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(4-(카르복시메틸)피페라진-1-일)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체
고형 (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(4-(카르복시메틸)피페라진-1-일)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 (6.0 mg, 0.00426 mmol)에 LuCl3 (0.45 mL의 0.0103 mmol/mL, 0.00462 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은, 1시간 동안 90 ℃에서 가열되고, 동결건조되어 백색 고체의 (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(4-(카르복시메틸)피페라진-1-일)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체 (5.6 mg)를 획득되었다. MS (ESI), 736.8 (M/2+H)+.
실시예 16. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(4-(3-카르복시프로필)피페리딘-1-일)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체 ((2S)-2-(3-((1S)-1-carboxy-5-(11-(4-(4-(4-(3-carboxypropyl)piperidin-1-yl)-6-((4-((1,4,7,10-tetrakis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-2-yl)methyl)phenyl)amino)-1,3,5-triazin-2-yl)piperazin-1-yl)undecanamido)pentyl)ureido)pentanedioic acid lutetium complex)
Figure 112015077657057-pct00117
단계 1. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(4-(3-카르복시프로필)피페리딘-1-일)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산
Figure 112015077657057-pct00118
p-NH2-Bn-DOTA-테트라(t-Bu-에스테르) (Macrocyclics) (42.4 mg, 0.050 mmol) 및 DCM (2.0 mL) 내의 염화 시아눌산 (9.2 mg, 0.050 mmol)의 용액에 DIPEA (0.10 mL)이 첨가되었다. 다음으로, 2 시간 동안 실온에서 교반되었다. 용매는, 질소 스트림을 이용하여 제거되고, (S)-디-터트-부틸 2-(3-((S)-1-(터트-부톡시)-1-옥소-6-(11-(피페라진-1-일)운데칸아미도)헥산-2-일)우레이도)펜탄디오에이트 (37 mg, 0.05 mmol) 및 K2CO3 (50 mg)의 첨가 이전에, 잔류물은 DMSO (1.0 mL) 내에 용해되었다. 형성된 서스펜션은, 2시간 동안에 실온에서 교반되고, 다음으로, 상기 서스펜션에 4-(피페리딘-4-일)부탄산 (160 mg)이 첨가되었다. 72 시간 동안 실온에서 지속적으로 교반한 이후에, 반응은, 보호화된 트리아진 화합물 (protected triazine compound)을 제공하도록 동결건조에 의해 중지되었다. TFA (4.0 mL) 및 DCM (1.0 mL)을 사용하여 밤새도록, 실온에서 디프로텍션하고, 다음으로, Biotage SP4 및 C18 카트리지를 사용하여 정제한 이후에, 백색 고체의 (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(4-(3-카르복시프로필)피페리딘-1-일)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 (15.3 mg)을 획득하였다. MS (ESI), 650.8 (M/2+H)+.
단계 2. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(4-(3-카르복시프로필)피페리딘-1-일)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체
고형 (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(4-(3-카르복시프로필)피페리딘-1-일)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 (6.9 mg, 0.00520 mmol)에 LuCl3 (0.50 mL, 0.0103 mmol/mL, 0.00520 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은, 1시간 동안 90 ℃에서 가열되고, 동결건조되어 백색 고체의 (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(4-(3-카르복시프로필)피페리딘-1-일)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산 루테튬 복합체(7.9 mg)를 획득하였다. MS (ESI), 750.2 (M/2+H)+.
실시예 17. (2S)-2-(3-((1S)-1-카르복시-5-(11-(4-(4-(디메틸아미노)-6-((4-((1,4,7,10-테트라키스(카르복시메틸)-1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-2-일)메틸)페닐)아미도)-1,3,5-트리아진-2-일)피페라진-1-일)운데칸아미도)펜틸)우레이도)펜타디온산의 68Ga 라벨링 (68Ga Labeling of (2S)-2-(3-((1S)-1-carboxy-5-(11-(4-(4-(dimethylamino)-6-((4-((1,4,7,10-tetrakis(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclododecan-2-yl)methyl)phenyl)amino)-1,3,5-triazin-2-yl)piperazin-1-yl)undecanamido)pentyl)ureido)pentanedioic acid)
Figure 112015077657057-pct00119
68Ga는 갈륨-68-생성기 (gallium-68 generator, IDB Holland)를 이용하여 합성되었다. 가장 높은 68Ga 활성(activity)을 포함하는, 생성기 용출액 (0.6 M HCl suprapure를 사용하여 용출된)의 1 mL 프락션은, 2 μL의 표적 화합물 (DMSO 내에서 10 Mm 용액) 및 10 μl의 아스코르브산 (ascorbic acid, 물 내에서 20 %)를 포함하는 반응 혼합물과 혼합되었다. 상기 반응 혼합물의 pH는, 대략 290 μL의 아세트산 나트륨 (물 내에서 2.5 M)의 수용액의 첨가에 의해서, 3.6-3.9 범위의 pH 내에 있도록 조정되었다.
상기 혼합물은, 교반하면서 90 ℃에서 10 분동안 가열 되었다. 상기 반응 혼합물의 테스트 샘플은, 복합체 형성의 완료를 확인하기 위해서 HPLC에 의해 분석되었다. 다음으로, 반응 혼합물은, 2 ml 식염수 (saline, 0.9% 염화나트륨)로 묽혀지고, "pre-diseased Plexa Cartridge (60 mg, Varian, Bond Elut Plexa)" 상에 로딩되었다. 카트리지는, 0.5 mL 에탄올을 사용하여 원하는 복합체의 용리 이전에 2 mL 식염수로 세척되었다. 용리액은, 5 mL의 식염수 및 200 μL의 인산 완충액을 퉁과하여 필터를 세척한 이후에, 장착된 살균 필터 (sterile filter, Millipore, Millex-GV)를 통하여 통과되었다.
방사성 동위 윈소로 식별화된 화합물 (radio-labelled compound)은, 5분 이상 물 (0.1% TFA이 함께 포함하는) 내에서 0 % 내지 100 % 아세토나이트릴의 선형 그레이디언트(linear gradient)를 사용하여 "Chromolith Performance RP-18e column (100 × 3 mm Merck KGaA, Darmstadt, Germany)" 상의 HPLC에 의해 분리되었다. UV 흡광도 (UV absorbance)는, 214 nm에서 감지되었다. 이러한 조건 하에서, 68Ga-MIP-1558는, 약 2.25 분에 용출되었다. 평균 RCP = 87 % (방사성 붕괴에 대한 교정 데이타), 77 % - 97 % 범위의 방사화학 수율(radiochemical yields)이 획득되었다.
균등물
특정 실시예가 예시되고 기술되었으나, 변경 및 변형은, 첨부된 청구항에 정의된 바와 같은, 광범위한 관점 내의 기술로부터 벗어나는 것 없이, 통상의 기술자에 따라 본 출원서에서 이루어질 수 있는 것으로 이해된다.
본 발명의 개시는, 본 출원서에 기술된 특정 구현예로 제한되지 않는다. 많은 변형 및 변화는, 본 발명의 기술 분야의 통상의 기술자에 의해 이해될 수 있는 것으로, 본 발명의 본질 및 범위 내에서 벗어남이 없이 이루어질 수 있다. 본 출원서에 열거된 것에 추가하여, 본 개시의 범위 내의 균등한 방법 및 조성물은, 통상의 기술자가 전술한 설명으로부터 이해될 수 있다. 이러한 변경 및 변화는, 첨구된 청구항의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 본 발명의 개시는, 청구항에 부과되는 균등물의 전체 범위와 함께, 첨부된 청구항에 의해서 제한되지 않는다. 본 개시는, 당연히 변화될 수 있는, 특정 방법, 시약, 화합물, 조성물 또는 생물학적 시스템에 제한되지 않는 것으로 이해된다. 본 출원서에 사용된 전문 용어는, 단지, 특정 구현예의 기술을 위한 목적일 뿐, 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
추가적으로, 본 개시의 양상 및 특징은, Markush 그룹으로 기술되었지만, 통상의 기술자는, 본 개시가 Markush 그룹의 서브그룹 구성 또는 임의의 개별적 구성에 관해 기술된다는 것으로 인식될 수 있다.
통상의 기술자에 의해 이해될 수 있는 것처럼, 임의 및 모든 목적에 대해서, 특히, 서면적 서술을 제공하는 것으로, 본 출원서에 개시된 모든 범위는 또한, 이의 서브범위의 조합, 및 모든 및 일부의 가능한 서브범위를 포함한다. 일부 나열된 범위는, 충분히 서술되고, 적어도 동등한 절반, 삼분의 일, 사분에 일, 오분의 일, 십분의 일, 등으로 나누어질 수 있는 범위가 가능한 것으로 용이하게 인식될 수 있다. 비제한적 실시예, 본 출원서에 논의된 각 범위는, 하위 삼분의 일, 중앙 삼분의 일 및 상위 삼분의 일 등으로 쉽게 나누어질 수 있다. 통상의 기술자에 의해 이해될 수 있는 것으로, "까지", "적어도", "초과", " 미만" 등과 같은 모든 단어는, 상기 논의된 바와 같이, 실질적으로 서브범위로 나누어질 수 있는 범위를 나타내고, 열거된 수를 포함한다. 최종적으로, 통상의 기술자에 의해 이해될 수 있는 것으로, 범위는, 범위에 나열된 처음 및 마지막 수를 포함하는, 각 개별적 수를 포함한다.
만약, 각 개별적 공개물, 특허 출원, 등록 특허 또는 다른 서류는, 특별히 및 개별적으로 이의 전체로 참조로서 결합되는 것으로 명시되는 것이라면, 본 상세한 설명에서 참조된 모든 공개물, 특허 출원, 등록 특허, 및 다른 서류는, 참조로서 본 출원서에 결합된다. 참조에 의해 결합된 텍스트 내에 포함된 정의는, 이들이 본 개시 내의 정의에 반하는 것인 경우에 제외된다.
다른 구현예는, 다음의 청구항에 제시된다.

Claims (29)

  1. 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112020035099495-pct00194

    I
    (여기서:
    A는, -(CHR1)m- 또는 -C(O)-이고;
    W는, -C(O)-(CH2)p-이며;
    Y는, -NH-, -NR2-, 또는,
    Figure 112020035099495-pct00121
    이고;
    X는, -(C1-C10)알킬렌-(C3-C10)아릴렌-, -(C3-C10)아릴렌-, -(C3-C10)아릴렌-(C1-C10)알킬렌-, 페닐렌, -(C1-C10)알킬렌-(C3-C10)사이클로알킬렌-, -(C3-C10)사이클로알킬렌-, 또는 -(C3-C10)사이클로알킬렌-(C1-C10)알킬렌-이며;
    R1 및 R2는, 각각, 독립적으로 H, -(C1-C10)알킬, -C(O)-(C1-C10)알킬, 벤질, -(C3-C10)사이클로알킬, 또는 -(C3-C10)아릴이고;
    Ra 및 Rb는, 각각, 독립적으로, H, -OH, -(C1-C10)알킬, -[CH2-CH2-O]n-(CH2)2-T, -C(O)-(C1-C10)알킬, -(C1-C10)알킬렌-C(O)-Z, 벤질, -(C3-C10)사이클로알킬, -(C3-C10)아릴-(C1-C10)알킬, -(C3-C10)아릴, 할로-(C1-C10)알킬, 하이드록시-(C1-C10)알킬, -NH-(C1-C10)알킬, 또는 -(C1-C10)알킬렌-NRd(Re)이거나, 또는, Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 질소와 함께 (C3-C6)-헤테로아릴 또는 (C3-C6)-헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 상기 -(C1-C10)알킬렌-NRd(Re) 중 알킬렌은 -COOH로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 (C3-C6)-헤테로사이클로알킬은 -(C1-C10)알킬렌-COOH 또는 -(C1-C10)알킬렌-NRd(Re)으로 치환되거나 치환되지 않으며;
    Z는, -OH, -O(C1-C10)알킬,
    Figure 112020035099495-pct00122
    , 또는
    Figure 112020035099495-pct00123
    이고;
    Rc는, -OH, -O(C1-C10)알킬, -O벤질, -O(C3-C10)사이클로알킬, -O(C3-C10)아릴, -O-(C1-C10)알킬렌-(C3-C10)아릴, 또는 -O-(C1-C10)알킬렌-(C3-C10)사이클로알킬이고,
    R3는, H, 할로겐, -OH, -NH2, -(CH2)p-COOH, 또는 -(CH2)p- NH2이며;
    T는, -H, -OH, -COOH, 또는 -NRd(Re)이고;
    Rd 및 Re는, 각각, 독립적으로, H, -OH, -(C1-C10)알킬, -(C3-C10)헤테로아릴-(C1-C10)알킬, 또는
    Figure 112020035099495-pct00195
    이며;
    m, n, p, 및 r은, 각각, 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
    D는,
    Figure 112020035099495-pct00124
    ,
    Figure 112020035099495-pct00126
    ,
    Figure 112020035099495-pct00127
    , 또는
    Figure 112020035099495-pct00128
    이다).
  2. 제1항에 있어서,
    상기 X는 페닐렌(phenylene)이고, r은 1이고, D는
    Figure 112015077657057-pct00133
    인 것인, 화합물.
  3. 제2항에 있어서, 상기 화합물은, 화학식 II에 따른 화합물인 것인, 화합물:
    Figure 112020035099495-pct00134
    II
    (여기서,
    A는, -(CHR1)m- 또는 -C(O)-이고;
    W는, -C(O)-(CH2)p-이고
    Y는, -NH-, -NR2- 또는
    Figure 112020035099495-pct00135
    으로부터 선택되고;
    R1 및 R2는, 각각, 독립적으로, H, -(C1-C10)알킬, -C(O)-(C1-C10)알킬, 벤질, -(C3-C10)사이클로알킬, 또는 -(C3-C10)아릴로부터 선택되며;
    Ra 및 Rb는, 각각, 독립적으로, H, -OH, -(C1-C10)알킬, -[CH2-CH2-O]n-(CH2)2-T, -C(O)-(C1-C10)알킬, -(C1-C10)알킬렌-C(O)-Z, 벤질, -(C3-C10)사이클로알킬, -(C3-C10)아릴-(C1-C10)알킬, -(C3-C10)아릴, 할로-(C1-C10)알킬, 하이드록시-(C1-C10)알킬, -NH-(C1-C10)알킬, 및 -(C1-C10)알킬렌-NRd(Re)-로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는, Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 질소와 함께 (C3-C6)-헤테로아릴 또는 (C3-C6)-헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 상기 -(C1-C10)알킬렌-NRd(Re) 중 알킬렌은 -COOH로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 (C3-C6)-헤테로사이클로알킬은 -(C1-C10)알킬렌-COOH 또는 -(C1-C10)알킬렌-NRd(Re)으로 치환되거나 치환되지 않고;
    Z는, -OH, -O(C1-C10)알킬,
    Figure 112020035099495-pct00138
    , 또는
    Figure 112020035099495-pct00139
    으로부터 선택되며;
    Rc는, -OH, -O(C1-C10)알킬, -O벤질, -O(C3-C10)사이클로알킬, -O(C3-C10)아릴, -O-(C1-C10)알킬렌-(C3-C10)아릴, 또는 -O-(C1-C10)알킬렌-(C3-C10)사이클로알킬로부터 선택되고,
    R3는, H, 할로겐, -OH, -NH2, -(CH2)p-COOH, 또는 -(CH2)p-NH2로부터 선택되며;
    T는, -H, -OH, -COOH, 또는 -NRd(Re)로부터 선택되고;
    Rd 및 Re는, 각각, 독립적으로, H, -OH, -(C1-C10)알킬, -(C3-C10)헤테로아릴-(C1-C10)알킬, 또는
    Figure 112020035099495-pct00196
    으로부터 선택되며;
    m, n, p, 및 x는, 각각, 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다).
  4. 제3항에 있어서, 상기 A는 -(CHR1)m-인 것인, 화합물.
  5. 제4항에 있어서, 상기 W는, -C(O)-(CH2)7- 또는 -C(O)-(CH2)10-인 것인, 화합물.
  6. 제4항에 있어서, 상기 R1은 수소이고, m은 2인 것인, 화합물.
  7. 제3항에 있어서, 상기 Y는, -NH- 또는
    Figure 112015077657057-pct00140
    인 것인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, 상기 Y는
    Figure 112015077657057-pct00141
    인 것인, 화합물.
  9. 제3항에 있어서, 상기 Ra 및 Rb는, 각각, 독립적으로, 수소 또는 메틸이고, 상기 Rc는 -OH인 것인 화합물.
  10. 제3항에 있어서, 상기 Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 질소와 함께, (C3-C6)-헤테로사이클로알킬을 형성하는 것인, 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 (C3-C6)-헤테로사이클로알킬은, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 티오모폴린, 이소티아조리딘, 이소옥사졸리딘, 피롤리딘, 이미다졸리딘, 티아졸리딘 또는 옥사졸리딘으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 (C3-C6)-헤테로사이클로알킬은, 피페리딘 또는 4-(피페리딘-4-일)부탄산인 것인, 화합물.
  13. 제3항에 있어서, 상기 Ra는 -H이고, Rb는
    Figure 112019002463638-pct00142
    인 것인, 화합물.
  14. 제3항에 있어서, 상기 Rd 및 Re는, 각각, 독립적으로,
    Figure 112019002463638-pct00172
    인 것인, 화합물.
  15. 제3항에 있어서, 다음의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되는 것인, 화합물:
    Figure 112020035099495-pct00144

    Figure 112020035099495-pct00145

    Figure 112020035099495-pct00146

    Figure 112020035099495-pct00147
    .
  16. 방사성핵종 및 제1항에 기재된 화합물을 포함하는 금속 복합체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 제16항에 있어서, 상기 화합물은,
    Figure 112020035099495-pct00148
    인 것인, 금속 복합체:
    (여기서:
    A는, -(CHR1)m- 또는 -C(O)-이고;
    W는, -C(O)-(CH2)p-이고;
    Y는, -NH-, -NR2-, 및
    Figure 112020035099495-pct00149
    으로부터 선택되고;
    R1 및 R2는, 각각, 독립적으로, H, -(C1-C10)알킬, -C(O)-(C1-C10)알킬, 벤질, -(C3-C10)사이클로알킬, 또는 -(C3-C10)아릴로부터 선택되며;
    Ra 및 Rb는, 각각, 독립적으로, H, -OH, -(C1-C10)알킬, -[CH2-CH2-O]n-(CH2)2-T, -C(O)-(C1-C10)알킬, -(C1-C10)알킬렌-C(O)-Z, 벤질, -(C3-C10)사이클로알킬, -(C3-C10)아릴-(C1-C10)알킬, -(C3-C10)아릴, 할로-(C1-C10)알킬, 하이드록시-(C1-C10)알킬, -NH-(C1-C10)알킬, 및 -(C1-C10)알킬렌-NRd(Re)-로 이루어진 군으로부터 선택되거나 또는, Ra 및 Rb는, 이들이 결합된 질소와 함께 (C3-C6)-헤테로아릴 또는 (C3-C6)-헤테로사이클로알킬을 형성하고, 이때 상기 -(C1-C10)알킬렌-NRd(Re) 중 알킬렌은 -COOH로 치환되거나 치환되지 않고, 상기 (C3-C6)-헤테로사이클로알킬은 -(C1-C10)알킬렌-COOH 또는 -(C1-C10)알킬렌-NRd(Re)으로 치환되거나 치환되지 않고;
    Z는, -OH, -O(C1-C10)알킬,
    Figure 112020035099495-pct00152
    , 또는
    Figure 112020035099495-pct00153
    로부터 선택되며;
    Rc는, -OH, -O(C1-C10)알킬, -O벤질, -O(C3-C10)사이클로알킬, -O(C3-C10)아릴, -O-(C1-C10)알킬렌-(C3-C10)아릴, 또는 -O-(C1-C10)알킬렌-(C3-C10)사이클로알킬로부터 선택되고,
    R3는, H, 할로겐, -OH, -NH2, -(CH2)p-COOH, 또는 -(CH2)p-NH2로부터 선택되며;
    T는, -H, -OH, -COOH, 또는 -NRd(Re)로부터 선택되고;
    Rd 및 Re는, 각각, 독립적으로, H, -OH, -(C1-C10)알킬, -(C3-C10)헤테로아릴-(C1-C10)알킬, 또는
    Figure 112020035099495-pct00197
    으로부터 선택되며;
    m, n, p, 및 x는, 각각, 독립적으로, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이며;
    상기 방사성 핵종은, 111In, 90Y, 68 Ga, 64Cu 153Gd, 155Gd, 157Gd, 59Fe, 225Ac, 212Bi, 213Bi, 55Co, 67Cu, 165Dy, 166Ho, 192Ir, 223Ra, 186Re, 188Re, 105Rh, 212Pb, 213Pb, 149Tb, 227Th, 153Sm, 89Sr, 117mSn, 169Yb, 90Y, 86Y, 89Zr 및 177Lu로 이루어진 군으로부터 선택된다).
  18. 제17항에 있어서, 다음의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것인, 금속 복합체:
    Figure 112020035099495-pct00173

    Figure 112020035099495-pct00174

    Figure 112020035099495-pct00175

    Figure 112020035099495-pct00176

    Figure 112020035099495-pct00177

    Figure 112020035099495-pct00178

    Figure 112020035099495-pct00179

    Figure 112020035099495-pct00180

    Figure 112020035099495-pct00181

    Figure 112020035099495-pct00182

    Figure 112020035099495-pct00183

    Figure 112020035099495-pct00184

    Figure 112020035099495-pct00185

    Figure 112020035099495-pct00186

    Figure 112020035099495-pct00187

    Figure 112020035099495-pct00188

    Figure 112020035099495-pct00189

    Figure 112020035099495-pct00190
    .
  19. 제3항에 기재된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용가능한 담체;를 포함하는, 전립선 암 치료용 약학 조성물.
  20. 제17항에 기재된 금속 복합체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 약학적으로 허용가능한 담체;를 포함하는, 전립선 암 치료용 약학 조성물.
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 제17항에 있어서, 하기의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인, 금속 복합체:
    Figure 112020035099495-pct00198

    Figure 112020035099495-pct00199

    Figure 112020035099495-pct00200
    .
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
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